CN1578767A - 哌啶－2－酮衍生化合物及包含其作为活性成分的药学组合物 - Google Patents

哌啶－2－酮衍生化合物及包含其作为活性成分的药学组合物 Download PDF

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CN1578767A
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difluorobenzyl
dichlorophenyl
xylyl
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高桥宽治
山本真吾
仲正夫
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明提供一种由式(I)(其中所有符号的描述参见说明书)表示的哌啶－2－酮衍生化合物或其无毒性盐；式(I)化合物抑制p38MAP激酶的激活并可用于预防和/或治疗多种炎性疾病、风湿性关节炎、骨关节炎、关节炎、骨质疏松症、自身免疫性疾病、传染病、脓毒症、恶病质、脑梗塞、阿尔茨海默氏病、哮喘、慢性肺炎性疾病、再灌注损伤、血栓症、血管球性肾炎、糖尿病、移植－宿主排斥、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、肿瘤的生长与转移、多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、Castleman疾病、心房粘液瘤、银屑病、皮炎、痛风、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、动脉硬化、经皮透照冠状动脉血管成形术(PTCA)后的再狭窄或胰腺炎。

Description

哌啶-2-酮衍生化合物及包含其作为活性成分的药学组合物
技术领域
本发明涉及哌啶-2-酮衍生物。
特别是，本发明涉及：
(1)一种由式(I)表示的哌啶-2-酮衍生物或其无毒性盐，
(其中所有符号具有与以下描述相同的含义)
(2)一种制备哌啶-2-酮衍生物的方法，和
(3)包含哌啶-2-酮衍生物作为活性成分的药学组合物。
背景技术
人们克隆了p38有丝分裂原激活蛋白(MAP)激酶(p38α/Mpk2/RK/SAPK2a/CSBP)(以下简称为p38MAP激酶)作为酶，在用脂多糖(LPS)刺激后的单核细胞中诱导酪氨酸磷酸化(Nature，372，739(1994))，并通过各种细胞外刺激(物理刺激源：渗压休克、热休克、UV辐射；化学刺激源：内毒素、过氧化氢、三氧化二砷、炎性细胞因子和生长因子)被激活。另外，由于p38MAP激酶与炎性细胞因子和化学素如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素1(IL-1)、IL-6或IL-8的产生有关，强烈地表明这种酶的激活与疾病之间有联系。因此，期望通过抑制p38MAP激酶的激活对由炎性疾病代表的多种疾病症状产生改善效果。
因此，期望p38MAP激酶抑制剂可用于预防和/或治疗各种疾病，所述疾病的产生或恶化被认为与炎性细胞因子或化学素的反常产生或与对它们的超常应答有关，所述疾病为如多种炎性疾病、风湿性关节炎、骨关节炎、关节炎、骨质疏松症、自身免疫性疾病、传染病、脓毒症、  恶病质、脑梗塞、阿尔茨海默氏病、哮喘、慢性肺炎性疾病、再灌注损伤、血栓症、血管球性肾炎、糖尿病、移植-宿主排斥、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、肿瘤的生长与转移、多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、Castleman疾病、心房粘液瘤、银屑病、皮炎、痛风、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、动脉硬化、经皮透照冠状动脉血管成形术(PTCA)后的再狭窄和胰腺炎。
对于p38MAP激酶抑制剂，例如，WO99/64400公开了式(A)到(G)的化合物，用作p38MAP激酶抑制剂：
其中Q1A和Q2A每个独立地选自5到6元芳烃环、杂环等；
Q1A每个可独立地被1到4个选自卤素原子、选择性地被NR’2、OR’、CO2R’或CONR’2取代的C1-C3烷基等的取代基取代；
Q2A每个可独立地被最多4个选自卤素原子、或选择性地被NR’2、OR’、CO2R’、S(O2)N(R’)2、N＝C-N(R’)2、R3或CONR’2取代的C1-C3直链或支链烷基的取代基取代；
XA，当存在时，选自-S-、-O-、-N(R2)-等；
R1A选自氢原子、(C1-C3)烷基、OH、或O-(C1-C3)烷基；
其中摘录了基团中一些必要的符号。
另外，DE10002509公开了式(H)化合物，用作IL-12抑制剂：
其中R1B和R2B每个表示氢原子、氯原子、氟原子、OH等；
R3B表示氢原子、OH或CH2NR6BR7B；
R6B和R7B一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉等；
R4B表示氢原子、C1-3烷基、氟原子、三氟甲基或二氟甲基。
XB表示(CH2)n-NR8B、(CH2)n-S、(CH2)q等；
其中摘录了基团中一些必要的符号。
发明公开
为寻找作为本发明主题的通过抑制p38MAP的激活用作治疗疾病的药剂的化合物，本发明人经过广泛研究，结果是发现通过由以下式(I)表示的新的哌啶-2-酮衍生物可实现上述目的，从而完成了本发明。
即，本发明涉及：
[1]一种由式(I)表示的哌啶-2-酮衍生化合物或其无毒性的盐：
其中A环表示C5-10的单碳环或双碳环，或表示具有1到5个氮原子、1到2个氧原子和/或1个硫原子的5到10元单杂环或双杂环；
R1表示：
(1)C1-8烷基；
(2)C2-8烯基；
(3)C2-8炔基；
(4)卤素原子；
(5)-OR4；
(6)-NR5R6；
(7)-NR7COR8；
(8)-CONR9R10；
(9)-COOR11；
(10)-SO2NR12R13；
(11)-NR14SO2R15；
(12)-SR16；
(13)-S(O)R17；
(14)-SO2R18；
(15)-NR22COOR23；
(16)-NR24CONR25R26；
(17)-COR27；
(18)-NO2；
(19)-CN；
(20)-CF3；
(21)-OCF3；
(22)Cyc1；或
(23)被1到5个选自(a)卤素原子、(b)-OR4、(c)-NR5R6、(d)-NR7COR8、(e)-CONR9R10、(f)-COOR11、(g)-SO2NR12R13、(h)-NR14SO2R15、(i)-SR16、(j)-S(O)R17、(k)-SO2R18、(l)-NR22COOR23、(m)-NR24CONR25R26、(n)-COR27、(o)-NO2、(p)-CN、(q)-CF3、(r)-OCF3、和(s)Cyc1的取代基取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；
R4-R18或R22-R27每个独立地表示：
(1)氢原子；
(2)C1-8烷基；
(3)Cyc1；或
(4)被1到5个选自(a)-OR28、(b)-NR29R30、(c)-NR31COR32、(d)-CONR33R34、(e)-COOR35、(f)-SO2NR36R37、(g)-NR38SO2R39、(h)-CONR40NR41R42、(i)-CONR43OR44、和(j)Cyc1的取代基取代的C1-8烷基；
R28-R44每个独立地表示：
(1)氢原子；
(2)C1-8烷基；
(3)Cyc1；或
(4)被1到5个选自-OR45、-NR46R47和Cyc1的取代基取代的C1-8烷基
R45-R47每个独立地表示氢原子、C1-8烷基、Cyc1或被Cyc1取代的C1-8烷基；
Cyc1表示C5-10的单碳环或双碳环，或表示具有1到5个氮原子、1到2个氧原子和/或1个硫原子的5到10元单杂环或双杂环，其中碳环或杂环可被1到5个R48取代；
R48表示：
(1)C1-8烷基；
(2)卤素原子；
(3)-NO2；
(4)-CN；
(5)-OR49；
(6)-NR50R51；
(7)-COOR52；
(8)-COR53；
(9)-CONR54R55；
(10)-NR56COR57；
(11)-SO2NR58R59；
(12)-NR60SO2R61；
(13)-SR62；
(14)-SO2R63；
(15)氧代；
(16)-CF3；
(17)-OCF3；或
(18)被1到5个选自(a)卤素原子、(b)-NO2、(c)-CN、(d)-OR49、(e)-NR50R51、(f)-COOR52、(g)-COR53、(h)-CONR54R55、(i)-NR56COR57、(j)-SO2NR58R59、(k)-NR60SO2R61、(l)-SR62、(m)-SO2R63、(n)氧代、(o)-CF3和(p)-OCF3的取代基取代的C1-8烷基；
R49-R63每个独立地表示氢原子、C1-8烷基、苯基、或被苯基取代的C1-8烷基；
R2表示：
(1)C1-8烷基；
(2)-OR20；
(3)-NR64R65；
(4)-COOR66；
(5)-CONR67R68；
(6)-NR69COR70；
(7)-SO2R71；
(8)-SO2NR72R73；
(9)-NR74SO2R75；
(10)-NR76COOR77；
(11)Cyc2；或
(12)被1到5个选自(a)-OR20、(b)-NR64R65、(c)-COOR66、(d)-CONR67R68、(e)-NR69COR70、(f)-SO2R71、(g)-SO2NR72R73、(h)-NR74SO2R75、(i)-NR76COOR77、和(j)Cyc2的取代基取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；
R20和R64-R77每个独立地表示(1)氢原子、(2)C1-8烷基、(3)Cyc2、或(4)被Cyc2取代的C1-8烷基；
Cyc2表示C5-6的单碳环，或表示具有1到4个氮原子、1到2个氧原子和/或1个硫原子的5到6元单杂环，其中碳环或杂环可被1到5个选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素原子、-CF3和OCF3的取代基取代；
G或J每个独立地表示碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；
E表示C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、-O-、-S-、-NR21-、插入PP7，上式(空2行)、插入PP7下式(空3行)、-NR79SO2-或-SO2NR80-，其中C1-4亚烷基可被1到5个C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素原子或羟基取代；
R21和R78-R80每个独立地表示(1)氢原子、(2)C1-8烷基、(3)Cyc3、或(4)被1到5个Cyc3或羟基取代的C1-8烷基；
Cyc3表示C5-6的单碳环，或表示具有1到4个氮原子、1到2个氧原子和/或1个硫原子的5到6元单杂环，其中碳环或杂环可被1到5个C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素原子、-CF3或-OCF3取代；
B环表示C5-10的单碳环或双碳环，或表示具有1到5个氮原子、1到2个氧原子和/或1个硫原子的5到10元单杂环或双杂环；
R3表示：
(1)C1-8烷基；
(2)C2-8烯基；
(3)C2-8炔基；
(4)卤素原子；
(5)-OR81；
(6)-NR82R83；
(7)-NR84COR85；
(8)-CONR86R87；
(9)-COOR88；
(10)-SO2NR89R90；
(11)-NR91SO2R92；
(12)-SR93；
(13)-S(O)R94；
(14)-SO2R95；
(15)-NR96COOR97；
(16)-NR98CONR99R100；
(17)-OCONR101R102；
(18)-NO2；
(19)-CN；
(20)-CF3；
(21)-OCF3；
(22)Cyc4；或
(23)被1到5个选自(a)卤素原子、(b)-OR81、(c)-NR82R83、(d)-NR84COR85、(e)-CONR86R87、(f)-COOR88、(g)-SO2NR89R90、(h)-NR91SO2R92、(i)-SR93、(j)-S(O)R94、(k)-SO2R95、(l)-NR96COOR97、(m)-NR98CONR99R100、(n)-OCONR101R102、(o)-NO2、(p)-CN、(q)-CF3、(r)-OCF3、和(s)Cyc4的取代基取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；
R81-R102每个独立地表示(1)氢原子、(2)C1-8烷基、(3)Cyc4、或(4)被1到5个选自Cyc4、-OR103、-CONR104R105和-COOR106的取代基取代的C1-8烷基；
R103-R106每个独立地表示(1)氢原子、(2)C1-8烷基、(3)Cyc4、或(4)被1到5个选自Cyc4和-OR107的取代基取代的C1-8烷基；
R107表示(1)氢原子、(2)C1-8烷基、(3)Cyc4、或(4)被Cyc4取代的C1-8烷基；
Cyc4表示C5-10的单碳环或双碳环，或表示具有1到5个氮原子、1到2个氧原子和/或1个硫原子的5到10元单杂环或双杂环，其中碳环或杂环可被1到5个C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素原子、-CF3或-OCF3取代；
m表示0或1到5的整数；
n表示0或1到7的整数；
i表示0或1到12的整数；
其中，
(1)当m为2或更大时，R1相同或不同，
(2)当n为2或更大时，R2相同或不同，
(3)当i为2或更大时，R3相同或不同，
(4)当E为C1-4亚烷基时， 为单键或双键，
(5)当E不是C1-4亚烷基时， 为单键；
[2]一种制备所述哌啶-2-酮衍生物的方法；和
[3]包含所述哌啶-2-酮衍生物作为活性成分的药学组合物。
在本发明中，C1-8烷基指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基或其异构体基团。
C2-8烯基指乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、庚二烯基、辛烯基、辛二烯基或其异构体基团。
C2-8炔基指乙炔基、丙炔基、丁炔基、丁二炔基、戊炔基、戊二炔基、己炔基、己二炔基、庚炔基、庚二炔基、辛炔基、辛二炔基或其异构体基团。
C1-8烷氧基指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或其异构体基团。
C1-4亚烷基指亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或其异构体基团。
C2-4亚烯基指亚乙烯基、1，3-亚丙烯基、1，4-亚丁烯基或其异构体基团。
卤素原子指氯、溴、氟和碘原子。
C5-10单碳环或双碳环指，如，环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、环辛二烯、苯、并环戊二烯、全氢化并环戊二烯、甘菊环、全氢化甘菊环、茚、全氢化茚、茚满、萘、二氢化萘、四氢化萘、全氢化萘等。
C5-6单碳环指，如，环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、苯等。
包含1-5个氮原子、1-2个氧原子和/或1个硫原子的5到10元单杂环指包含1-5个氮原子、1-2个氧原子和/或1个硫原子的5到10元单环杂芳基，和部分或完全饱和的环。其包括，如，吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂卓、二氮杂卓、呋喃、吡喃、氧杂卓、噻吩、噻喃、硫杂卓、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧氮杂卓、氧二氮杂卓、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫氮杂卓、硫二氮杂卓、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢氮杂卓、四氢氮杂卓、全氢氮杂卓、二氢二氮杂卓、四氢二氮杂卓、全氢二氮杂卓、环氧乙烷、氧杂环丁烷、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢氧杂卓、四氢氧杂卓、全氢氧杂卓、硫杂丙环、硫杂环丁烷、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢硫代吡喃、四氢硫代吡喃、二氢硫杂卓、四氢硫杂卓、全氢硫杂卓、二氢噁唑、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑(噁二唑烷)、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢氧氮杂卓、四氢氧氮杂卓、全氢氧氮杂卓、二氢氧二氮杂卓、四氢氧二氮杂卓、全氢氧二氮杂卓、二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫氮杂卓、四氢硫氮杂卓、全氢硫氮杂卓、二氢硫二氮杂卓、四氢硫二氮杂卓、全氢硫二氮杂卓、吗啉、硫代吗啉、氧硫杂环己烷、二氧戊环、二氧杂环己烷等。
包含1-5个氮原子、1-2个氧原子和/或1个硫原子的5到10元双杂环指包含1-5个氮原子、1-2个氧原子和/或1个硫原子的5到10元双环杂芳基，和部分或完全饱和的环。其包括，如，吲哚、异吲哚、中氮茚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、嘌呤、2，3-二氮杂萘、喋啶、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、1，2-二氮杂萘、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并吡喃、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、二氢吲哚、二氢异吲哚、二氢苯并呋喃、全氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、全氢异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、全氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、全氢异苯并噻吩、二氢吲唑、全氢吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢异喹啉、二氢-2，3-二氮杂萘、四氢-2，3-二氮杂萘、全氢-2，3-二氮杂萘、二氢-1，5-二氮杂萘、四氢-1，5-二氮杂萘、全氢-1，5-二氮杂萘、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢喹唑啉、二氢-1，2-二氮杂萘、四氢-1，2-二氮杂萘、全氢-1，2-二氮杂萘、苯并氧硫杂环己烷、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻嗪、吡嗪并吗啉、二氢苯并噁唑、全氢苯并噁唑、二氢苯并噻嗪、全氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢苯并咪唑、二氢茚满、苯并二氧杂环己烷、苯并二氢吡喃等。
包含1-4个氮原子、1-2个氧原子和/或1个硫原子的5到6元单杂环指包含1-4个氮原子、1-2个氧原子和/或1个硫原子的5到6元单环杂芳基，和部分或完全饱和的环。其包括，如，吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、吡喃、噻吩、噻喃、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、噻唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢噁唑、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑(噁二唑烷)、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、吗啉、硫代吗啉、氧硫杂环己烷、二氧戊环、二氧杂环己烷等。
除非另外说明，在本发明中包括所有异构体。例如，烷基、烷氧基和亚烷基包括直链或支链的。另外，在本发明中还包括双键、环、稠环上的异构体(E-、Z-、顺式、反式的异构体)；由不对称碳原子产生的异构体(R-、S-、α-、β-异构体、对映异构体、非对映异构体)；光学活性异构体(D-、L-、d-、1-异构体)；通过色谱分离产生的极性化合物(极性较大的化合物、极性较小的化合物)；平衡化合物；其随意比例的混和物和消旋混合物。
除非另外说明和对于本领域技术人员是明显的，在本发明中，符号
Figure A0282311000341
表示键合到纸的背面(即，α-构型)、符号 表示键合到纸的前面(即，β-构型)、符号
Figure A0282311000343
表示其为α-、β-或其混合物，和符号
Figure A0282311000344
表示其为α-构型和β-构型的混合物。
[盐]
在本发明中，无毒性盐包括所有药学可接受盐。包括，例如，普通盐、酸加成盐等。
可通过常规方式使本发明的式(I)化合物转化为相应盐。优选无毒性盐和水溶性盐。适合的盐包括，例如，碱金属(如钾、钠等)的盐、碱土金属(如钙、镁等)的盐、铵盐、药学可接受的有机胺(如四甲基铵、三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)胺、赖氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡糖胺等)的盐等。
可通过常规方式使本发明的式(I)化合物转化为相应的酸加成盐。优选无毒性盐和水溶性盐。适合的酸加成盐包括，例如，无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等；有机酸盐如乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐等。
可通过常规方式使本发明的式(I)化合物及其盐转化为相应的溶剂合物。
优选无毒性的和水溶性的溶剂合物。适合的溶剂合物包括，例如，水化物、醇(如乙醇等)的溶剂合物等。
在本发明中，优选所有由R1、R2和R3表示的基团。
在式(I)中，优选R1为C1-8烷基、卤素原子、-NR5R6、-NR7COR8、-COOR11、-SO2NR12R13、-NR14SO2R15或由-OR4取代的C1-4烷基，更优选C1-4烷基、卤素原子、-NR5R6或-NR7COR8，和最优选甲基、乙基、氟原子或氯原子。
在式(I)中，优选R2为C1-8烷基、-OR20、-COOR66或由Cyc2取代的C1-4烷基，更优选C1-4烷基、-OR20或-COOR66，和最优选甲基、乙基、羟基、甲氧基、-COOH或-COOCH3。
在式(I)中，优选R3为C1-8烷基、卤素原子、-OR81、-NR98CONR99R100、-OCONR101R102、由-NR98CONR99R100取代的C1-8烷基或由-OCONR101R102取代的C1-8烷基，更优选C1-4烷基、卤素原子、由-NR98CONR99R100取代的C1-4烷基、或由-OCONR101R102取代的C1-4烷基，和最优选甲基、氟原子、氯原子、-CH2-NR98CONR99R100或--CH2-OCONR101R102。
在式(I)中，优选A环表示C5-10的单碳环或双碳环，或表示具有1到2个氮原子、1到2个氧原子和/或1个硫原子的单杂环或双杂环；优选C5-6单碳环，或含有1到2个氮原子、1个氧原子和/或1个硫原子的5到6元单杂环；和最优选苯环、吡啶环、噻吩环、或环己烷环。
在式(I)中，优选B环为C5-10的单碳环或双碳环，最优选为苯环或萘环。
在式(I)中，优选G为碳原子、氮原子、氧原子、或硫原子。
在式(I)中，优选J为碳原子、氧原子、或硫原子。
在式(I)中，优选E为C1-4亚烷基、羟基取代的亚烷基、C1-4烷氧基或-S-取代的C1-4亚烷基、或
Figure A0282311000371
和最优选为亚甲基、羟基亚甲基、甲氧基亚甲基、和羟亚氨基亚甲基。
在式(I)中，优选m为0或1到3的整数。
在式(I)中，优选n为0或1到3的整数。
在式(I)中，优选i为0或1到3的整数。
在本发明中，当m为2或更大、n为2或更大、和i为2或更大时，每个R1、每个R2和每个R3分别相同或不同。
在式(I)中，优选Cyc1优选为C5-6单碳环，或具有1到5个氮原子、1到2个氧原子和/或1个硫原子的5到6元单杂环，更优选为C5-6单碳环，和最优选为苯环。
在式(I)中，优选Cyc2优选为C5-6单碳环、或具有1到4个氮原子、1到2个氧原子和/或1个硫原子的5到6元单杂环，更优选为C5-6单碳环，和最优选为苯环。
在式(I)中，优选Cyc3为C5-6单碳环、或具有1到4个氮原子、1到2个氧原子和/或1个硫原子的5到6元单杂环，和最优选为苯环。
在式(I)化合物中，优选的化合物包括：
式(I-A-1)化合物：
Figure A0282311000381
(其中式中所有符号同以上定义)；
式(I-A-2)化合物：
Figure A0282311000382
(其中式中所有符号同以上定义)；
式(I-A-3)化合物：
(其中式中所有符号同以上定义)；
式(I-A-4)化合物：
Figure A0282311000391
(其中式中所有符号同以上定义)；
式(I-B-1)化合物：
Figure A0282311000392
(其中式中所有符号同以上定义)；
式(I-B-2)化合物：
Figure A0282311000393
(其中式中所有符号同以上定义)；
式(I-B-3)化合物：
Figure A0282311000401
(其中式中所有符号同以上定义)；
式(I-B-4)化合物：
Figure A0282311000402
(其中式中所有符号同以上定义)；
式(I-C-1)化合物：
Figure A0282311000403
(其中式中所有符号同以上定义)；
式(I-C-2)化合物：
(其中式中所有符号同以上定义)；
式(I-C-3)化合物：
Figure A0282311000412
(其中式中所有符号同以上定义)；
式(I-C-4)化合物：
(其中式中所有符号同以上定义)；
式(I-D-1)化合物：
Figure A0282311000421
(其中式中所有符号同以上定义)；
式(I-D-2)化合物：
(其中式中所有符号同以上定义)；
式(I-D-3)化合物：
Figure A0282311000423
(其中式中所有符号同以上定义)；
式(I-D-4)化合物：
(其中式中所有符号同以上定义)；
式(I-E-1)化合物：
(其中式中所有符号同以上定义)；
式(I-E-2)化合物：
(其中式中所有符号同以上定义)。
本发明具体优选的化合物包括表1到42中所示的化合物、实施例中描述的化合物、及其无毒性盐。
在表中，Ph表示苯基，其它符号同以上定义。
                           表1
No.      R1                  No.          R1
1        H                     8           4-OH
2        3-OH                  9           4-CH2OH
3        3-CH2OH              10          4-NH2
4        3-NH2                11          4-NHCH3
5        3-NHCH3              12          4-NHCOCH3
6        3-NHCOCH3            13          4-NHCOCH2Ph
7        3-NHCOCH2Ph
                           表2
Figure A0282311000451
No.      
Figure A0282311000452
      No.               No.      
Figure A0282311000454
1        
Figure A0282311000455
            8          15       
2                   9     
Figure A0282311000459
        16       
Figure A02823110004510
3                 10                   17        
Figure A02823110004513
4        
Figure A02823110004514
      11    
5        
Figure A02823110004516
        12    
6                  13    
7        
Figure A02823110004520
      14      
                           表3
Figure A0282311000461
No.       R1                  No.         R1
1         H                     8          4-OH
2         3-OH                  9          4-CH2OH
3         3-CH2OH              10         4-NH2
4         3-NH2                11         4-NHCH3
5         3-NHCH3              12         4-NHCOCH3
6         3-NHCOCH3            13         4-NHCOCH2Ph
7         3-NHCOCH2Ph
                           表4
No.         
Figure A0282311000472
        No.                      No.       
1                         8         
Figure A0282311000476
        15        
2            
Figure A0282311000478
          9                      16        
3                     10                            17        
Figure A02823110004713
4            
Figure A02823110004714
      11          
5                     12          
6            
Figure A02823110004718
         13        
Figure A02823110004719
7                   14          
                           表5
Figure A0282311000481
No.       R1                 No.    R1
1         H                    8      4-OH
2         3-OH                 9      4-CH2OH
3         3-CH2OH             10     4-NH2
4         3-NH2               11     4-NHCH3
5         3-NHCH3             12     4-NHCOCH3
6         3-NHCOCH3           13     4-NHCOCH2Ph
7         3-NHCOCH2Ph
                           表6
Figure A0282311000491
No.         
Figure A0282311000492
          No.               No.   
Figure A0282311000494
1                          8     
Figure A0282311000496
      15   
Figure A0282311000497
2           
Figure A0282311000498
            9                16  
Figure A02823110004910
3                      10                      17  
4                    11    
5                      12    
6                       13    
Figure A02823110004919
7           
Figure A02823110004920
        14    
                           表7
Figure A0282311000501
No.        R1                   No.       R1
1          H                     8         5-OH
2          4-OH                  9         5-CH2OH
3          4-CH2OH              10        5-NH2
4          4-NH2                11        5-NHCH3
5          4-NHCH3              12        5-NHCOCH3
6          4-NHCOCH3            13        5-NHCOCH2Ph
7          4-NHCOCH2Ph
                           表8
No.            No.         
Figure A0282311000513
              No.       
Figure A0282311000514
1        
Figure A0282311000515
         8                    15       
2        
Figure A0282311000518
        9                        16       
3               10           
Figure A02823110005112
                 17        
4        
Figure A02823110005114
    11           
Figure A02823110005115
5                12           
Figure A02823110005117
6        
Figure A02823110005118
        13           
7        
Figure A02823110005120
     14           
                           表9
Figure A0282311000521
No.        R1                  No.      R1
1          H                    8        5-OH
2          4-OH                 9        5-CH2OH
3          4-CH2OH             10       5-NH2
4          4-NH2               11       5-NHCH3
5          4-NHCH3             12       5-NHCOCH3
6          4-NHCOCH3           13       5-NHCOCH2Ph
7          4-NHCOCH2Ph
                           表10
No.             No.                     No.    
1        
Figure A0282311000535
          8          
Figure A0282311000536
       15   
Figure A0282311000537
2                  9           
Figure A0282311000539
          16  
3                10            
Figure A02823110005312
              17  
Figure A02823110005313
4        
Figure A02823110005314
     11              
5                12            
Figure A02823110005317
6                 13           
Figure A02823110005319
7              14              
Figure A02823110005321
                           表11
No.      R1                      No.        R1
1        H                         8          5-OH
2        4-OH                      9          5-CH2OH
3        4-CH2OH                  10         5-NH2
4        4-NH2                    11         5-NHCH3
5        4-NHCH3                  12         5-NHCOCH3
6        4-NHCOCH3                13         5-NHCOCH2Ph
7        4-NHCOCH2Ph
                           表12
No.           
Figure A0282311000552
      No.          
Figure A0282311000553
           No.        
Figure A0282311000554
1                        8                   15          
2                      9            
Figure A0282311000559
          16          
3             
Figure A02823110005511
      10             
Figure A02823110005512
              17          
4                  11               
5                    12             
6                     13            
Figure A02823110005519
7                  14               
                           表13
No.              R1
1                H
2                OH
3                CH2OH
4                NH2
5                NHCH3
6                NHCOCH3
7                NHCOCH2Ph
                           表14
Figure A0282311000571
No.      
Figure A0282311000572
    No.       
Figure A0282311000573
        No.          
Figure A0282311000574
1                   8           15            
2                 9     
Figure A0282311000579
          16           
Figure A02823110005710
3               10      
Figure A02823110005712
              17            
4        
Figure A02823110005714
    11        
5               12      
6        
Figure A02823110005718
       13     
7             14        
                           表15
No.            R1
1              H
2              OH
3              CH2OH
4              NH2
5              NHCH3
6              NHCOCH3
7              NHCOCH2Ph
                           表16
No.     
Figure A0282311000592
   No.     
Figure A0282311000593
        No.       
Figure A0282311000594
1       
Figure A0282311000595
        8         15          
2       
Figure A0282311000598
      9              16          
3       
Figure A02823110005911
    10                    17           
4       
Figure A02823110005914
  11        
5       
Figure A02823110005916
    12      
Figure A02823110005917
6             13     
Figure A02823110005919
7       
Figure A02823110005920
  14        
Figure A02823110005921
                           表17
Figure A0282311000601
No.              R1
1                H
2                OH
3                CH2OH
4                NH2
5                NHCH3
6                NHCOCH3
7                NHCOCH2Ph
                           表18
No.     
Figure A0282311000612
       No.                      No.     
Figure A0282311000614
1       
Figure A0282311000615
            8        
Figure A0282311000616
        15        
Figure A0282311000617
2       
Figure A0282311000618
          9          
Figure A0282311000619
          16         
3                10           
Figure A02823110006112
               17         
4       
Figure A02823110006114
      11             
5       
Figure A02823110006116
        12           
Figure A02823110006117
6       
Figure A02823110006118
         13          
Figure A02823110006119
7              14         
Figure A02823110006121
                           表19
No.              R1
1                H
2                OH
3                CH2OH
4                NH2
5                NHCH3
6                NHCOCH3
7                NHCOCH2Ph
                           表20
No.       
Figure A0282311000632
      No.       
Figure A0282311000633
       No.      
Figure A0282311000634
1         
Figure A0282311000635
           8    
Figure A0282311000636
     15         
Figure A0282311000637
2         
Figure A0282311000638
         9               16         
Figure A02823110006310
3         
Figure A02823110006311
       10                     17         
Figure A02823110006313
4               11       
5                 12       
Figure A02823110006317
6         
Figure A02823110006318
        13       
7               14       
Figure A02823110006321
                           表21
No.              R1
1                H
2                OH
3                CH2OH
4                NH2
5                NHCH3
6                NHCOCH3
7                NHCOCH2Ph
                           表22
Figure A0282311000651
No.     
Figure A0282311000652
     No.                No.      
1                  8   
Figure A0282311000656
       15       
Figure A0282311000657
2       
Figure A0282311000658
        9                16       
3              10                     17       
4            11      
5              12     
Figure A02823110006517
6               13    
Figure A02823110006519
7       
Figure A02823110006520
    14       
Figure A02823110006521
                           表23
Figure A0282311000661
No.              R1
1                H
2                OH
3                CH2OH
4                NH2
5                NHCH3
6                NHCOCH3
7                NHCOCH2Ph
                           表24
No.   
Figure A0282311000672
    No.     
Figure A0282311000673
           No.      
1     
Figure A0282311000675
         8              15      
Figure A0282311000677
2             9      
Figure A0282311000679
            16      
Figure A02823110006710
3     
Figure A02823110006711
     10      
Figure A02823110006712
                 17        
Figure A02823110006713
4     
Figure A02823110006714
   11      
Figure A02823110006715
5           12      
Figure A02823110006717
6            13      
7          14      
                           表25
No.          R1                  No.        R1
1            H                    8          4-OH
2            3-OH                 9          4-CH2OH
3            3-CH2OH             10         4-NH2
4            3-NH2               11         4-NHCH3
5            3-NHCH3             12         4-NHCOCH3
6            3-NHCOCH3           13         4-NHCOCH2Ph
7            3-NHCOCH2Ph
                           表26
No.       
Figure A0282311000692
     No.              No.       
Figure A0282311000694
1                     8          15       
2                   9              16       
3         
Figure A02823110006911
       10                   17       
Figure A02823110006913
4         
Figure A02823110006914
     11   
5                  12    
Figure A02823110006917
6         
Figure A02823110006918
         13     
Figure A02823110006919
7                14    
                           表27
No.          R1                  No.        R1
1            H                    8          4-OH
2            3-OH                 9          4-CH2OH
3            3-CH2OH             10         4-NH2
4            3-NH2               11         4-NHCH3
5            3-NHCH3             12         4-NHCOCH3
6            3-NHCOCH3           13         4-NHCOCH2Ph
7            3-NHCOCH2Ph
                           表28
Figure A0282311000711
No.         No.    
Figure A0282311000713
           No.       
1      
Figure A0282311000715
          8           15      
Figure A0282311000717
2      
Figure A0282311000718
        9               16        
3             10  
Figure A02823110007112
                 17         
4      
Figure A02823110007114
    11  
Figure A02823110007115
5      
Figure A02823110007116
      12  
Figure A02823110007117
6      
Figure A02823110007118
       13   
Figure A02823110007119
7      
Figure A02823110007120
    14    
Figure A02823110007121
                           表29
Figure A0282311000721
No.          R1                  No.           R1
1            H                    8             4-OH
2            3-OH                 9             4-CH2OH
3            3-CH2OH             10            4-NH2
4            3-NH2               11            4-NHCH3
5            3-NHCH3             12            4-NHCOCH3
6            3-NHCOCH3           13            4-NHCOCH2Ph
7            3-NHCOCH2Ph
                           表30
Figure A0282311000731
No.            No.                No.     
1       
Figure A0282311000735
            8           15      
Figure A0282311000737
2       
Figure A0282311000738
          9               16       
Figure A02823110007310
3       
Figure A02823110007311
        10                    17       
Figure A02823110007313
4       
Figure A02823110007314
      11   
Figure A02823110007315
5                12      
Figure A02823110007317
6                 13      
Figure A02823110007319
7              14      
Figure A02823110007321
                           表31
No.         R1                      No.           R1
1           H                        8             4-OH
2           3-OH                     9             4-CH2OH
3           3-CH2OH                 10            4-NH2
4           3-NH2                   11            4-NHCH3
5           3-NHCH3                 12            4-NHCOCH3
6           3-NHCOCH3               13            4-NHCOCH2Ph
7           3-NHCOCH2Ph
                           表32
Figure A0282311000751
No.            No.        
Figure A0282311000753
           No.     
1        
Figure A0282311000755
          8        
Figure A0282311000756
      15      
Figure A0282311000757
2        
Figure A0282311000758
       9                     16      
Figure A02823110007510
3              10       
Figure A02823110007512
                   17     
Figure A02823110007513
4            11       
5         
Figure A02823110007516
     12       
6               13       
Figure A02823110007519
7             14       
                           表33
Figure A0282311000761
No.           R1                  No.           R1
1             H                    8             4-OH
2             3-OH                 9             4-CH2OH
3             3-CH2OH             10            4-NH2
4             3-NH2               11            4-NHCH3
5             3-NHCH3             12            4-NHCOCH3
6             3-NHCOCH3           13            4-NHCOCH2Ph
7             3-NHCOCH2Ph
                           表34
No.       No.               No.    
Figure A0282311000774
1              8       
Figure A0282311000776
   15     
Figure A0282311000777
2     
Figure A0282311000778
      9               16    
Figure A02823110007710
3          10                    17    
4     
Figure A02823110007714
  11      
5          12      
6           13      
7     
Figure A02823110007720
  14      
Figure A02823110007721
                           表35
Figure A0282311000781
No.           R1                  No.           R1
1             H                    8             4-OH
2             3-OH                 9             4-CH2OH
3             3-CH2OH             10            4-NH2
4             3-NH2               11            4-NHCH3
5             3-NHCH3             12            4-NHCOCH3
6             3-NHCOCH3           13            4-NHCOCH2Ph
7             3-NHCOCH2Ph
                           表36
Figure A0282311000791
No.        No.      
Figure A0282311000793
        No.     
Figure A0282311000794
1       
Figure A0282311000795
       8            15      
2             9    
Figure A0282311000799
           16      
Figure A02823110007910
3       
Figure A02823110007911
   10                     17    
Figure A02823110007913
4         11    
5           12     
Figure A02823110007917
6            13     
7       
Figure A02823110007920
 14       
                           表37
No.          R1                  No.           R1
1            H                    8             4-OH
2            3-OH                 9             4-CH2OH
3            3-CH2OH             10            4-NH2
4            3-NH2               11            4-NHCH3
5            3-NHCH3             12            4-NHCOCH3
6            3-NHCOCH3           13            4-NHCOCH2Ph
7            3-NHCOCH2Ph
                           表38
No.      
Figure A0282311000812
  No.     
Figure A0282311000813
             No.     
1        
Figure A0282311000815
        8       
Figure A0282311000816
      15      
2        
Figure A0282311000818
      9       
Figure A0282311000819
          16     
3             10                       17     
4        
Figure A02823110008114
  11      
5              12      
6        
Figure A02823110008118
      13      
Figure A02823110008119
7        
Figure A02823110008120
   14      
Figure A02823110008121
                           表39
Figure A0282311000821
No.        R1                      No.       R1
1          H                        8         4-OH
2          3-OH                     9         4-CH2OH
3          3-CH2OH                 10        4-NH2
4          3-NH2                   11        4-NHCH3
5          3-NHCH3                 12        4-NHCOCH3
6          3-NHCOCH3               13        4-NHCOCH2Ph
7          3-NHCOCH2Ph
                           表40
No.            No.                  No.   
Figure A0282311000834
1                  8              15     
Figure A0282311000837
2                9                  16     
3              10      
Figure A02823110008312
                 17      
4            11     
5              12      
Figure A02823110008317
6       
Figure A02823110008318
       13      
Figure A02823110008319
7       
Figure A02823110008320
    14      
                          表41
No.        R1                      No.       R1
1          H                        8         4-OH
2          3-OH                     9         4-CH2OH
3          3-CH2OH                 10        4-NH2
4          3-NH2                   11        4-NHCH3
5          3-NHCH3                 12        4-NHCOCH3
6          3-NHCOCH3               13        4-NHCOCH2Ph
7          3-NHCOCH2Ph
                           表42
Figure A0282311000851
No.    
Figure A0282311000852
     No.               No.    
Figure A0282311000854
1      
Figure A0282311000855
          8          15     
2               9     
Figure A0282311000859
        16    
3             10     
Figure A02823110008512
             17    
4           11     
5     
Figure A02823110008516
       12     
6      
Figure A02823110008518
       13     
Figure A02823110008519
7           14     
Figure A02823110008521
[制备本发明化合物的方法]
可通过以下方法或实施例中描述的方法制备本发明的式(I)化合物。
[A]可通过以下方法生产其中 为单键的本发明的式(I)化合物，即式(I-A)化合物：
Figure A0282311000862
(其中式中所有符号同以上定义)。
[1]式(I)化合物的生产可通过使式(II)化合物经历环合反应，从而产生式(I-1)化合物，如果必要，然后是保护基的脱保护：
Figure A0282311000863
(其中X表示离去基团(如氯原子、溴原子、碘原子、甲苯磺酰基、甲磺酰基)和R1-1、R2-1、R3-1和E1分别表示与R1、R2、R3和E相同的含义，其中，如果必要，在由R1-1、R2-1、R3-1和E1表示的基团中包含的羟基、氨基、硫羟基、或羧基可被选择性地保护，其它符号同以上定义)；
(其中所有符号同以上定义)。
式(II)化合物的环合反应是已知的，可通过，例如，使式(II)化合物在有机溶剂中(如乙醚、四氢呋喃等)在碱(叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钾等)的存在下在-20到40℃的温度下反应进行。
可通过如下方法进行保护基的脱保护反应。
用于羟基、氨基、硫羟基或羧基的保护基的脱保护反应为已知的，包括：
(1)碱水解；
(2)在酸性条件下脱保护；
(3)通过氢解脱保护；
(4)甲硅烷基的脱保护；等。
这些方法具体描述如下。
(1)通过碱水解的脱保护反应，例如，在有机溶剂(甲醇、四氢呋喃、二氧杂环己烷、或其混合物等)中，用碱金属的氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土金属的氢氧化物(氢氧化钡或氢氧化钙等)、碳酸盐(碳酸钠或碳酸钾等)、其水溶液、或其混合物在0到40℃的温度下进行。
(2)在酸性条件下的脱保护反应，例如，在有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、苯甲醚等)中或不用有机溶剂，在有机酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等)中、无机酸(盐酸、硫酸等)、或其混合物(盐酸/乙酸等)中，在0到100℃的温度下进行。
(3)通过氢解的脱保护反应，例如，在溶剂(醚类(四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、乙醚等)、醇类(甲醇、乙醇等)、苯类(苯、甲苯等)、酮类(丙酮、甲基乙基酮等)、腈类(乙腈等)、酰胺类(二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸、或这些溶剂中至少两种的混和溶剂)中，在催化剂(钯-碳、钯黑、氢氧化钯、氧化铂、阮内镍等)的存在下，在常压或加压的氢气氛围下、或在甲酸铵的存在下在0到200℃的温度下进行。
(4)甲硅烷基的脱保护反应，例如，在与水混溶的有机溶剂中(四氢呋喃、乙腈等)用四丁基氟化铵在0到40℃的温度下进行。
羟基的保护基包括甲氧甲基、2-四氢吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基、苄基和三苯甲基。
氨基的保护基包括苄氧羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基和9-芴甲氧羰基。
硫羟基的保护基包括苄基、甲氧苄基、乙酰胺甲基、三苯甲基和乙酰基。
羧基的保护基包括甲基、乙基、叔丁基和苄基。
羟基、氨基、硫羟基和羧基的保护基不受具体上述基团的限制，只要其能容易地并选择性地离去即可。例如，可使用在T.W.Greene，的Protective Groups in Organic Synthesis 3rd版，Wiley，New York，1999中描述的那些。
本领域技术人员可容易地明白，可根据应用通过使用不同的脱保护反应生产本发明的目标化合物。
[2]式(I-A)化合物的生产可通过使式(III)化合物经历环合反应，从而产生式(I-1)化合物，如果必要，然后是保护基的脱保护：
Figure A0282311000891
(其中所有符号同以上定义)。
上述环合反应是已知的，可通过，例如，在有机溶剂中(二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯等)，在偶氮化合物(偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶、1，1’-偶氮(N，N’-二甲基甲酰胺)等)和膦化合物(三苯膦、三丁基膦、三甲基膦等)的存在下，在到0到60℃的温度下反应进行。
可以与上述相同的方式进行保护基的脱保护反应。
[3]在本发明的式(I-A)化合物中，其中E2表示氧原子或硫原子的化合物，即，式(I-2)化合物的生产可通过使式(IV)化合物与式(V)化合物反应，从而得到式(I-2’)化合物，然后，如果必要，进行保护基的脱保护：
Figure A0282311000901
(其中E2表示氧原子或硫原子，其它符号同以上定义)；
(其中所有符号同以上定义)；
Figure A0282311000903
(其中G表示羟基或硫羟基，其它符号同以上定义)；
(其中所有符号同以上定义)。
式(IV)化合物与式(V)化合物的反应是已知的，可通过，例如，在有机溶剂中(二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯等)，在偶氮化合物(偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶、1，1’-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)等)和膦化合物(三苯膦、三丁基膦、三甲基膦等)的存在下，在0到到60℃的温度下反应进行。
可以与上述相同的方式进行保护基的脱保护反应。
[4]在本发明的式(I-A)化合物中，其中G表示碳原子和只有一个R2键合于哌啶-2-酮的3位的化合物，即，式(I-3)化合物的生产可通过使通过上述方法生产的式(I-1)化合物(其中n表示0)，即式(I-1-4)化合物与式(VI)化合物反应，从而得到式(I-4)化合物，然后，如果必要，进行保护基的脱保护：
(其中所有符号同以上定义)；
Figure A0282311000912
(其中所有符号同以上定义)；
R2-1-X  (VI)
(其中所有符号同以上定义)；
Figure A0282311000921
(其中所有符号同以上定义)。
式(I-1-4)化合物与式(VI)化合物的反应是已知的，可通过，例如，在有机溶剂中(乙醚、四氢呋喃等)，在碱(双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、二异丙氨基锂、丁基锂、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钾等)的存在下，在-80到20℃的温度下反应进行。
可以与上述相同的方式进行保护基的脱保护反应。
[5]在本发明的式(I-A)化合物中，其中至少一个R1表示氨基的化合物，即，式(I-5)化合物的生产可通过使通过上述方法生产的、其中至少一个R1表示硝基的式(I-1)化合物中的一个化合物，即式(I-1-5)化合物还原，从而得到式(I-6)化合物，然后，如果必要，进行保护基的脱保护：
Figure A0282311000922
(其中j表示0或1、2、3、或4的整数，其它符号同以上定义)；
(其中所有符号同以上定义)；
(其中所有符号同以上定义)。
硝基的还原反应是已知的，可通过，例如，加氢反应和使用金属的还原反应。
加氢反应是已知的，通过加氢的脱保护反应可通过，例如，在不活泼的溶剂[醚类(如四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、乙醚等)、醇类(如甲醇、乙醇等)、苯类(如苯、甲苯等)、酮类(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈类(如乙腈等)、酰胺类(如二甲基聚酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸、或这些溶剂中至少两种的混和溶剂]中，在加氢催化剂(如钯-碳、钯黑、钯、氢氧化钯、二氧化铂、镍、阮内镍、氯化钌等)的存在下，在有或没有无机酸(如盐酸、硫酸、次氯酸、硼酸、四氟硼酸等)或有机酸(如乙酸、对甲苯磺酸、草酸、三氟乙酸、甲酸等)的存在下，在常压或加压的氢气氛围下、或在甲酸铵的存在下，在0到200℃的温度下进行。当使用酸时，可使用其盐。
使用金属的还原反应是已知的，可通过，例如，在与水混溶的有机溶剂(乙醇、甲醇、乙酸等)中，在有或没有盐酸水溶液的存在下，使用金属(锌、铁、锡、氯化锡、氯化铁等)在50到150℃的温度下进行。
可以以相同方式生产本发明的式(I-A)化合物中的其中至少一个R3表示氨基的化合物。
[6]在本发明的式(I-A)化合物中，其中至少一个R1表示-NR5R6、R5表示C1-4烷基或被1到3个Cyc1(其中与氮原子相邻的碳原子被一个Cyc1取代)取代的C1-4烷基、R6表示氢原子的化合物，即，式(I-7)化合物的生产可通过使上述方法生产的式(I-6)化合物与式(VII)化合物进行还原氨化反应，从而得到式(I-8)化合物，然后，如果必要，进行保护基的脱保护：
(其中Ra表示氢原子、C1-3烷基、Cyc1或被1到3个Cyc1取代的C1-3烷基，其它符号同以上定义)；
Ra-1-CHO    (VII)
(其中Ra-1与Ra相同，然而，当需要保护时，保护Cyc1中包含的羟基、氨基、硫羟基或羧基，其它符号同以上定义)；
(其中所有符号同以上定义)。
可在使从式(I-6)化合物和式(VII)化合物产生的亚胺分离后进行还原氨化反应，或在产生亚胺的反应体系中无需分离进行还原(一锅烩)。
上述产生亚胺的反应是已知的，可通过，例如，在有机溶剂(如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯等)中，在有或没有脱水试剂(如无水硫酸镁、分子筛(专利商品名)等)的存在下，在有或没有酸(如盐酸、乙酸等)的存在下，在20℃到回流温度的温度下进行。
上述亚胺的还原反应是已知的，可通过，例如，在有机溶剂(如四氢呋喃、乙醚、二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基聚酰胺、乙酸、甲醇、乙醇、其混合物等)中，在还原剂(三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锌、二异丁基氢化铝等)的存在下，在0到40℃的温度下进行；或在溶剂(醚类(四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、乙醚等)、醇类(甲醇、乙醇等)、苯类(苯、甲苯等)、酮类(丙酮、甲基乙基酮等)、腈类(乙腈等)、酰胺类(二甲基聚酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸、或这些溶剂中至少两种的混和溶剂)中，在催化剂(钯-碳、钯黑、氢氧化钯、氧化铂、阮内镍等)的存在下，在常压或加压的氢气氛围下在0到200℃的温度下进行。
上述还原氨化反应是已知的，可通过，例如，在有机溶剂(如二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基聚酰胺、乙酸或其混合物等)中，在还原剂(三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠)的存在下，在0到40℃的温度下进行。
可以与上述相同方式进行保护基的脱保护反应。
[7]在本发明的式(I-A)化合物中，其中至少一个R1表示-NR7COR8和R7表示氢原子的化合物，即，式(I-9)化合物的生产可通过使上述方法生产的式(I-6)化合物与式(VIII)化合物进行酰胺化反应，从而得到式(I-10)化合物，然后，如果必要，进行保护基的脱保护：
(其中所有符号同以上定义)；
(其中R8-1与R8相同，然而，当需要保护时，保护由R8-1表示的基团中包含的羟基、氨基、硫羟基或羧基)；
(其中所有符号同以上定义)。
上述酰胺化反应是己知的，其包括，例如：
(1)使用酰基卤的方法；
(2)使用混和酸酐的方法；
(3)使用缩合剂的方法等。
这些方法具体描述如下。
(1)使用酰基卤的方法可通过，例如，在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中，或不使用溶剂，在-20℃到回流的温度下使羧酸与酸卤化试剂(草酰氯、亚硫酰氯等)反应，然后使得到的酰基卤在叔胺(吡啶、三乙胺、二甲苯胺、二甲氨基吡啶等)的存在下，在胺和不活泼有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中在0到40℃的温度下反应。另外该方法也可在有机溶剂中(二氧杂环己烷、四氢呋喃等)，使用碱水溶液(碳酸氢钠水溶液、氢氧化钠水溶液)与酰基卤在0到40℃的温度下进行。
(2)使用混和酸酐的方法可通过，例如，在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中，或不使用溶剂，在叔胺(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶等)的存在下，在0到40℃的温度下使羧酸与酸卤化试剂(新戊酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等)或酸衍生物(氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等)反应，使得到的混和酸酐在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中在0到40℃的温度下与胺反应。
(3)使用缩合剂的方法可通过，例如，在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃等)中，或不使用溶剂，在有或没有叔胺(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶等)的存在下，在0到40℃的温度下使羧酸和胺在缩合剂(1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)、1，1’-碳酰二咪唑(CDI)、碘化-2-氯-1-甲基吡啶盐、1-丙基环磷酸酐(PPA)等)的存在下在有或没有1-羟基苯并三唑(HOBt)下进行。
优选这些(1)、(2)和(3)的反应在惰性气体(氩气、氮气等)氛围和无水条件下进行。
可以与上述相同方式进行保护基的脱保护反应。
[8]在本发明的式(I-A)化合物中，其中至少一个R1表示-NR7COR8和R7不表示氢原子的化合物，即，式(I-11)化合物的生产也可通过使式(I-10)化合物与式(IX)化合物进行反应，从而得到式(I-12)化合物，然后，如果必要，进行保护基的脱保护：
Figure A0282311000981
(其中R7-11与R7相同，而R7-11不表示氢原子，其它符号同以上定义)；
R7-11-1-X  (IX)
(其中R7-11-1与R7-11相同，然而，当需要保护时，保护由R7-11-1表示的基团中包含的羟基、氨基、硫羟基或羧基)；
(其中所有符号同以上定义)。
式(I-11)化合物与式(IX)化合物的反应是已知的，可通过，例如，在有机溶剂(乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等)中，在碱(氢化钠、氢化钾等)的存在下，在-20到60℃的温度下反应进行。
可以与上述相同方式进行保护基的脱保护反应。
[9]在本发明的式(I-A)化合物中，其中E2表示-NR21，即，式(I-13)化合物的生产也可通过使式(II-13)化合物与式(III-13)化合物进行还原氨化反应，从而得到式(I-13’)化合物，然后，如果必要，进行保护基的脱保护：
(其中所有符号同以上定义)；
Figure A0282311000992
(其中所有符号同以上定义)；
(其中所有符号同以上定义)；
(其中R21-1与R21相同，然而，当需要保护时，保护由R21表示的基团中包含的羟基、氨基、硫羟基或羧基，其它符号同以上定义)。
可以与上述相同方式进行还原氨化反应和保护基的脱保护反应。
[10]在本发明的式(I-A)化合物中，其中E2表示-NR79SO2-，即，式(I-14)化合物的生产也可通过使式(II-13)化合物与式(III-13)化合物进行磺酰胺化反应，从而得到式(I-14’)化合物，然后，如果必要，进行保护基的脱保护：
Figure A0282311001002
(其中所有符号同以上定义)；
(其中所有符号同以上定义)；
(其中所有符号同以上定义)；
(其中R79-1与R21相同，然而，当需要保护时，保护由R79表示的基团中包含的羟基、氨基、硫羟基或羧基，其它符号同以上定义)。
磺酰胺化反应是已知的，可通过，例如，使磺酰基卤与胺在碱(二异丙基乙基胺、吡啶、三乙胺、二甲基苯胺。二甲基氨基吡啶等)的存在下，在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃等)的存在下在0到40℃的温度下反应进行。
可以与上述相同方式进行保护基的脱保护反应。
[11]在本发明的式(I-A)化合物的生产也可通过使式(I-15-1)化合物，或式(II-15-2)化合物与式(III-15)化合物进行反应，然后环合，从而得到式(I-15’)化合物，然后，如果必要，进行保护基的脱保护：
(其中X表示离去基团(如氯原子、溴原子、碘原子、甲苯磺酰基、甲磺酰基)，其它符号同以上定义)；
Figure A0282311001021
(其中X表示离去基团(如氯原子、溴原子、碘原子、甲苯磺酰基、甲磺酰基)，其它符号同以上定义)；
(其中所有符号同以上定义)；
Figure A0282311001023
(其中所有符号同以上定义)。
这个反应是已知的，可在有机溶剂(苯、甲苯、二甲苯等)中在20到150℃的温度下与胺反应进行。
可以与上述相同方式进行保护基的脱保护反应。
[B]在其中
Figure A0282311001024
为双键的本发明的式(I)化合物中，即式(I-B)化合物的生产可通过使上述方法生产的化合物，即，式(I-16)化合物经历消除反应，得到式(I-B’)化合物，然后，如果必要，进行保护基的脱保护：
(其中EB表示C1-3亚烷基，其它符号同以上定义)；
(其中X表示离去基团(如氯原子、溴原子、碘原子、甲苯磺酰基、甲磺酰基)，其它符号同以上定义)；
Figure A0282311001033
(其中所有符号同以上定义)。
消除反应是已知的，可通过在有机溶剂(甲醇、乙醇等)中与碱(氢氧化钠、氢氧化钾或其水溶液等)在0到40℃的温度下反应进行。
可以与上述相同方式进行保护基的脱保护反应。
式(II)到(IX)化合物本身是已知的，或可通过已知方法容易地生产。
例如，可通过以下反应工艺1中描述的方法生产式(II)和式(III)化合物。
在反应工艺中，Et表示乙基，其它符号同以上定义的。
反应工艺1
通过已知方法进行以上反应工艺中的每个反应。在反应工艺中，用作起始原料的式(X)、(XI)、和(XII)化合物或是已知的，或是可通过已知方法容易地制备。
在本说明书的每个反应中，可通过普通纯化方法如常压或减压蒸馏、使用硅胶或硅酸镁的高速液相色谱、薄层色谱或柱色谱、洗涤、重结晶等纯化反应产品。纯化可在每个反应进行或完成几个步骤后进行。
本发明的其它的起始原料和每种试剂或本身是已知的，或可通过已知方法容易地生产。
[附图简述]
图1表示实施例1(1)生产的本发明的化合物通过p38αMAP激酶抑制ATF-2磷酸化的图。
[本发明化合物的药理学活性]
以下实验表明本发明化合物具有抑制p38αMAP激酶的活性。
(1)p38αMAP激酶抑制活性的研究(1)
通过使用抗磷酸化ATF-2抗体(Cell Signaling Inc.，#9221L)的蛋白印迹法，使用p38αMAP激酶的底物—转录激活因子2(转录激活因子2；ATF-2，Cell Signaling Inc.，#9224L)，研究了本发明化合物通过重组人p38αMAP激酶(Upstate Biotechnology Inc.，#14-251)对ATF-2磷酸化的抑制效果。换句话说，把已知浓度的10μL的本发明化合物的溶液加入到含重组人p38αMAP激酶(100ng/试管)的10μL的激酶缓冲液中(Cell Signaling Inc.，#9802)，在30℃下预培养10分钟。然后，加入20μL的腺苷三磷酸(ATP)/ATF-2混合物，在30℃培养30分钟后加入20μL的SDS缓冲液(187.5 mM Tris/6％SDS/30％甘油/150mM DTT/0.03％溴酚兰)，以停止酶反应。在100℃加热5分钟后，进行混和及离心。重新混和后，将20μL的样品在SDS-PAGE凝胶(10-20％，Daiichi Pure Chemicals Co.，Ltd.)上进行电泳。电泳后，通过常规方法在PVDF膜(Sequi-Blot(专利商品名)，0.2μm，BIO-RAD)上进行印迹。然后用Block Ace(Snow Brand Milk ProductCo.，Ltd.)处理PVDF膜(在室温，1小时)。在其与抗磷酸化的ATF-2抗体反应1.5小时后，用TBS-T溶液(0.02M Tris/0.137M NaCl/0.05％吐温20，pH 7.6)洗。另外，与第二个抗体(抗兔IgG，辣根过氧化物交联全抗体，Amersham LIFE SCIENCE)反应1小时。用TBS-T溶液洗后，使用蛋白印迹检测试剂(Amersham Pharmacia Biotech)检测磷酸化的ATF-2。
图1表示使用实施例1生产的本发明的化合物的结果。
如图1所示，实施例1生产的本发明的化合物在0.3μM或更高的浓度下通过p38αMAP激酶抑制ATF-2磷酸化。另外，本发明的其它化合物在1μM或更高的浓度下通过抑制p38αMAP激酶抑制ATF-2磷酸化。
(2)p38αMAP激酶抑制活性的研究(2)
使用p38αMAP激酶的底物—转录激活因子2(下文简称为ATF-2)，检测本发明的化合物通过重组人p38αMAP激酶对ATF-2磷酸化的抑制作用。
实验方法：
把含重组人p38αMAP激酶(Upstate Biotechnology #14-251)的激酶缓冲液(25mM Tris-HCl(pH7.5)，5mMβ-甘油磷酸酯，2mM二硫苏糖醇，0.1mM Na3VO4，10mM MgCl2)(5μL)加到一个384孔的板上，进行荧光检测(6.25μg蛋白/孔)。另外，加入含本发明化合物的激酶溶液(5μL)，并在室温培养20分钟。分别地加入由激酶缓冲液制备的底物混合物(生物素化的ATF-2(5μg/mL)(UpstateBiotechnology #14-432)、腺苷三磷酸(90μmol/L)(Sigma #FL-AAS)和抗磷酸化的ATF-2抗体(20倍稀释)(Cell SignalingTechnology，#9221L)，并在30℃进行酶反应30分钟。反应完成后，通过加入含0.25％BSA和100mM EDTA的5μL Hepes缓冲液终止酶反应。使用Alpha ScreenTM Rabbit Detection试剂盒(Packard #6760607)检测由该反应产生的磷酸化的ATF2和抗磷酸化的ATF2的复合体的量。
通过下式计算抑制率(％)，作为本发明化合物对p38MAP激酶的酶抑制活性：
抑制率(％)＝{(AC-AX)/(AC-AB)}×100
AB：不加入酶的测量值
AC：在没有化合物的存在下，加入酶的测量值
AX：在化合物的存在下，加入酶的测量值
结果是，本发明化合物的IC50为10μM或更低。例如，实施例1(1)所述化合物的IC50为42.9nM。
(3)对小鼠细胞因子生成的影响
把悬浮于0.5％甲基纤维素(MC)中的本发明的化合物口服给予雄性Balb/c小鼠(Charles River Japan，Inc.)，0.5小时后，以1mg/kg的剂量腹膜内给予脂多糖(LPS，0.55：B5，Difco)(5只动物/组)。对对照组(5只动物)口服给予MC(0.5％)。LPS治疗90分钟后，在乙醚麻醉下通过腹部主静脉收集肝素化的血液，并通过离心(12,000rpm，3分钟，4℃)得到血浆。在使用前将血浆样品储存在-80℃下。分别使用得自R&D Inc.的ELISA试剂盒(#MTA00)和得自EndogenInc.的ELISA试剂盒(#EM2IL6)测量血浆中的TNF-α和IL-6。
从以上测量结果发现，本发明的化合物可显著抑制细胞因子的产生。
(4)使用人细胞系测量对TNF-α生成的抑制活性
使用人单核细胞系—THP-1，研究本发明的化合物对由脂多糖(LPS)刺激诱导的TNF-α生成的抑制作用。
实验方法：
把使用含10％胎牛血清的RPMI-1640介质(以下简称为RPMI-1640)和含本发明化合物的RPMI-1640制备的浓度为40ng/mL的每份为50μL的脂多糖(LPS；Difco #3120-25-0)加到组织培养用的96孔板上，加入使用RPMI-1640以细胞密度为2×106个细胞/mL制备的THP-1(Dainippon Pharmaceutical Co.，Ltd.，#06-202)的细胞悬浮溶液(100μL)，并在培养箱(5％CO2，95％空气)中在37℃培养90分钟。反应完成后，回收培养介质上清夜。并使用ELISA试剂盒(Invirtogen，#850090192)检测TNF-α的生成量。
通过下式计算抑制率(％)，作为本发明化合物对TNF-α生成的抑制活性：
抑制率(％)＝{(AC-AX)/(AC-AB)}×100
AB：不使用LPS诱导的测量值
AC：在没有化合物的存在下使用LPS诱导的测量值
AX：在化合物的存在下使用LPS诱导的测量值。
结果是，本发明化合物的IC50为10μM或更低。例如，实施例1(1)所述化合物的IC50为14.5nM。
[毒性]
本发明的式(I)化合物的毒性十分低，已经证明其可足够安全地用作药物。
[药学应用]
本发明的式(I)化合物抑制p38MAP激酶活性，因此，期望其可用于预防和/或治疗多种炎性疾病、风湿性关节炎、骨关节炎、关节炎、骨质疏松症、自身免疫性疾病、传染病、脓毒症、恶病质、脑梗塞、阿尔茨海默氏病、哮喘、慢性肺炎性疾病、再灌注损伤、血栓症、血管球性肾炎、糖尿病、移植-宿主排斥、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、肿瘤的生长与转移、多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、Castleman疾病、心房粘液瘤、银屑病、皮炎、痛风、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、动脉硬化、经皮透照冠状动脉血管成形术(PTCA)后的再狭窄和胰腺炎。
式(I)化合物或其无毒性盐可与其它药物联合给药，目的在于1)补充和/或增强预防和/或治疗效果；2)改善化合物的动力学和吸收，并降低剂量；和/或3)减轻化合物的副作用。
式(I)化合物可与其它药物在一种药物产品中作为包含这些成分的组合物联合给药、或与其它药物单独给药。当它们单独给药时，可同时给药或按时间间隔给药。按时间间隔给药包括在给予其它药物之前给予式(I)化合物的方法，反之亦然；它们可以以相同的或不同的途径进行给药。
以上组合药物的效果通过式(I)化合物对任一疾病的预防/或治疗效果得到补充和/或增强。
对式(I)化合物与其它药物的重量比没有具体限制。
可在组合物中给予任意两种或多种其它药物。
用于补充和/或增强式(I)化合物的预防/或治疗效果的其它药物的例子不仅包括至今已经发现的那些，而且包括在前述机理的基础上将要发现的那些。
用于补充和/或增强式(I)化合物对风湿性关节炎、骨关节炎、关节炎等的预防/或治疗效果的其它药物包括甾体药物、弹性酶抑制剂、大麻素-2受体激动剂、前列腺素、前列腺素合成酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、粘附分子抑制剂、抗TNF-α剂、免疫抑制剂、缓解病情抗风湿药物、非甾体抗炎药等。
用于补充和/或增强式(I)化合物对炎性肠疾病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的预防/或治疗效果的其它药物包括甾体药物、弹性酶抑制剂、大麻素-2受体激动剂、前列腺素、前列腺素合成酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、粘附分子抑制剂、抗TNF-α剂、免疫抑制剂、白三烯受体拮抗剂、抗胆碱剂、5-脂氧酶抑制剂、一氧化氮合成酶抑制剂、白细胞介素8拮抗剂、聚(ADP)核糖聚合酶抑制剂、线粒体苯并二氮杂卓受体拮抗剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、用于消化道溃疡的药物、防御因子增强剂、美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶等。
用于补充和/或增强式(I)化合物对哮喘、慢性肺炎性疾病或成人呼吸窘迫综合征(ARDS)的预防/或治疗效果的其它药物包括甾体药物、弹性酶抑制剂、大麻素-2受体激动剂、前列腺素、前列腺素合成酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、粘附分子抑制剂、白三烯受体拮抗剂、抗胆碱剂、血栓素A2受体拮抗剂、血栓素合成酶抑制剂、β2肾上腺素受体激动剂、黄嘌呤衍生物、祛痰药、抗生素、抗组胺药、细胞因子抑制剂、锦紫苏药物、介质释放抑制剂等。
甾体药物包括丙酸氯贝米松、双醋二氟拉松、醋酸氟轻松、莫米松糠酸酯、二丙酸倍他米松、倍他米松丁丙酯、戊酸倍他米松、二氟泼尼松、戊酸二氟米龙、醋酸环戊酮缩去炎松、氯氟松、丙酸地塞米松、戊酸地塞米松、醋酸地塞米松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、氢化可的松丁丙酯、丙酸deprodone、强的松龙戊乙酯、氟轻松、二丙酸贝氯米松、丙酮缩去炎松、特戊酸氟米龙、二丙酸阿氯米松、丁氯贝氟松、强的松龙、氟氢可的松、醋酸可的松、氢化可的松、氢化可的松磷酸酯钠、氢化可的松琥珀酸钠、醋酸氟氢可的松、醋酸强的松龙、强的松龙琥珀酸钠、强的松龙叔丁乙酯、强的松龙磷酸钠、醋酸卤泼尼松、甲基强的松龙、醋酸6-甲强的松龙、丁二酸钠6-强的松龙、去炎松、醋酸去炎松、磷酸钠地塞米松、棕榈酸地塞米松、醋酸帕拉米松、倍他米松、氟替卡松丙酸酯、布地萘德、氟尼缩松、ST-126P、环索奈德、棕榈酸地塞米松、糠酸莫米松、去氧异雄甾酮硫酸酯、地夫可特、6-甲强的松龙suleputanate、丁二酸钠6-甲强的松龙等。
弹性酶抑制剂包括ONO-5046、ONO-6818、MR-889、PBI-1101、EPI-HNE-4、R-665、ZD-0892、ZD-8321、GW-311616、DMP-777、L-659286、L-658758、L-680833、L-683845、AE-3763等。
前列腺素(下文称作“PG”)包括PG受体激动剂、PG受体拮抗剂等。
PG受体包括PGE受体(EP1、EP2、EP3、EP4)、PGD受体(DP、CRTH2)、PGF受体(FP)、PGI受体(IP)、TX受体(TP)等。
前列腺素合成酶抑制剂包括柳氮磺胺吡啶、氨水杨酸、奥沙拉秦、4-氨基水杨酸、JTE-522、金诺芬、卡洛芬、difenpiramide、flunoxaprofen、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、氯诺昔康、氯索洛芬、美罗昔康、噁西嗪、parsalmide、piproxen、吡罗昔康、吡罗昔康betadex、吡罗昔康肉桂酸酯、托品indometacinate、扎托洛芬、普南扑灵等。
磷酸二酯酶抑制剂包括PDE 4抑制剂如咯利普兰、西洛司特(专利商品名：Ariflo)、Bay19-8004、NIK-616、罗氟司特(BY-217)、cipamfylline(BRL-61063)、atizoram(CP-80633)、SCH-351591、YM-976、V-11294A、PD-168787、D-4396或IC-485，和PDE 5抑制剂如西地那非。
粘附分子抑制剂包括拮抗剂如α4整合素等。
抗TNF-α剂包括抗TNF-α的抗体、可溶性TNF-α受体、抗TNF-α受体的抗体等，和抗TNF-α-药物，包括因福利梅、西那依普等。
免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、环孢菌素、子囊霉素、来氟米特、布溪那明、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、泰克利玛、环磷酰胺等。
缓解病情抗风湿药物包括金硫葡糖、硫代苹果酸金钠、金诺芬、阿克他利、D-青霉胺制剂、氯苯扎利二钠、布溪那明、羟氯喹、柳氮磺胺吡啶等。
非甾体抗炎药包括sasapyrine、水杨酸钠、阿司匹林、阿司匹林二铝酸盐结合物、二氟尼柳、吲哚美辛、舒洛芬、ufenamate、二甲基异丙基甘菊环烃、丁苯羟酸、联苯乙酸、双氯芬酸、痛灭定钠、奇诺力、芬布芬、napumetone、proglumetacin、吲哚美辛法尼西、阿西美辛、马来酸proglumetacin、amfenac钠、mofezolac、伊托多雷、布洛芬、布洛芬频钠醇、奈普生、氟比洛芬、氟比洛芬axetil、酮基布洛芬、苯氧布洛芬钙、tiaprofen、噁丙嗪、普拉洛芬、洛索洛芬钠、阿明洛芬、扎托洛芬、甲灭酸、甲灭酸铝、托灭酸、floctafenine、酮苯基丁唑酮、氧苯丁唑酮、吡罗昔康、替诺昔康、安吡昔康、联苯乙酸软膏、依匹唑、盐酸噻拉米特、盐酸tinoridine、依莫法宗、sulpyrine、migrenin、散利痛、Sedes G、Amipylo N、sorbone、用于咳嗽和感冒制剂的纤毛蛋白衍生物、乙酰氨基酚、对乙醯胺基苯乙醚、甲磺酸二甲替嗪、simetride结合物、用于咳嗽和感冒制剂的非纤毛蛋白衍生物等。
白三烯受体拮抗剂包括水合普仑司特、孟鲁司特、雅乐得、塞曲司特、MCC-847、KCA-757、CS-615、YM-158、L-740515、CP-195494、LM-1484、RS-635、A-93178、S-36496、BIIL-284、ONO-4057等。
抗胆碱剂包括异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴胺、西托溴铵、替米维林、硫托溴铵、瑞伐托酯(UK-112166)等。
局部麻醉剂包括盐酸可卡因、盐酸普鲁卡因、利多卡因、盐酸二丁卡因、盐酸丁卡因等。
防御因子增强剂包括硫糖铝、aldioxa、替普瑞酮、盐酸catraxate、奥诺前列素等。
血栓素A2受体拮抗剂包括塞曲司特、雷马曲班、水合多米曲班钙、KT-2-962等。
血栓素合成酶抑制剂包括盐酸奥扎格雷、伊米曲司特钠等。
β2肾上腺素受体兴奋剂包括氢溴酸非诺特罗、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林、延胡索酸福莫特罗、沙美特罗羟萘甲酸盐、硫酸异丙肾上腺素、硫酸奥西那林、硫酸氯丙那林、肾上腺素、盐酸trimetoquinol、硫酸hexoprenalinemesyl、盐酸丙卡特罗、盐酸妥洛特罗、妥洛特罗、盐酸吡布特罗、盐酸克仑特罗、盐酸马布特罗、盐酸多培沙明、酒石酸meruadrine、AR-C68397、左旋沙丁胺醇、R，R-福莫特罗、KUR-1246、KUL-7211、AR-C89855、S-1319等。
黄嘌呤衍生物包括氨茶碱、茶碱、多索茶碱、sipamphylline、甘油茶碱等。
祛痰剂包括Foeniculated Ammonia Spirit、碳酸氢钠、盐酸溴己新、碳酰半胱氨酸、盐酸氨溴索、盐酸氨溴索缓释制剂、盐酸机阿机半胱氨酸、乙酰基半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯盐酸盐、四丁酚醛等。
抗生素包括头孢呋辛钠、三水合美罗培南、硫酸奈替米星、硫酸西索米星、头孢布烯、PA-1806、IB-367、妥布霉素、PA-1420、阿霉素、硫酸强壮霉素、盐酸头孢他美酯等。对于可吸入的抗生素，包括如PA-1806、IB-367、妥布霉素、PA-1420、阿霉素、硫酸强壮霉素、盐酸头孢他美酯等。
抗组胺剂包括延胡索酸酮替芬、美喹他嗪、盐酸氮卓斯汀、奥沙米特、特非那定、二延胡索酸依米司汀、盐酸依匹斯汀、阿斯咪唑、依巴斯汀、盐酸西替利嗪、bepotastine、非索非那定、氯雷他定、地洛他定、盐酸奥洛他定、TAK-427、ZCR-2060、NIP-530、莫美他松糠酸酯、咪唑斯汀、BP-294、andolast、金诺芬、阿伐斯丁等。
细胞因子抑制剂包括磺司特(专利商品名：IPD)等。
介质释放抑制剂包括曲尼司特、色甘酸钠、氨来占诺、瑞吡司特、异丁司特、dazanolast、吡嘧司特钾等。
为使用式(I)表示的本发明化合物及其无毒性盐，这些化合物通常进行全身或局部的口服或非肠道给药。
这些化合物的剂量取决于患者的年龄、体重和症状、治疗值、给药方法、治疗时间等。然而，在实践中，这些化合物对成人以1μg到10mg的量每天口服给药一次或多次，或以0.1μg到10mg的量每天非肠道给药一次或多次，或每天连续静脉给药1小时到24小时。
理所当然，因为如上所述，剂量随情况不同而不同，因此这些化合物的剂量可低于上述值或可能需要超过上述范围。
本发明的化合物可以以组合物的形式给药：如用于口服给药的固体组合物、液体组合物、或其它组合物，或用于非肠道给药的注射剂、擦剂或栓剂。
用于口服给药的固体制剂包括压片、丸剂、胶囊、散剂和颗粒剂。
胶囊包括硬胶囊和软胶囊。
在所述固体制剂中，可使用一种或多种活性物质与至少一种以下的稀释剂组合：如乳糖、甘露醇、mannnit、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、铝硅酸镁等。
根据本领域的常识，固体组合物可包括除稀释剂外的其它添加物，如润滑剂(如硬脂酸镁等)、崩解剂(如纤维素乙醇酸钙等)、增溶剂(如谷氨酸、天冬氨酸等)等。如果必要，压片或丸剂可用胃膜或肠膜(如蔗糖、凝胶、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯等)包衣，或具有两层或多层包衣。另外，包括由能够在体内吸收的物质如凝胶制成的胶囊。
用于口服给药的液体制剂包括药学可接受的乳剂、溶液、糖浆、西也剂等。在所述液体制剂中，在通常使用的惰性稀释剂(如纯净水、乙醇等)中可溶解、悬浮、或乳化一种或多种活性物质。除稀释剂外，组合物可包括惰性稀释剂、保湿剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、芳香剂和防腐剂。
用于口服给药的其它组合物包括喷雾剂，其包括一种或多种活性成分并可通过本身已知的方法制备。除常规使用的稀释剂外，喷雾剂可包括稳定剂如硫酸氢钠、和等渗缓冲剂如氯化钠、柠檬酸钠和柠檬酸。喷雾剂的制备在如US 2,868,691和3,095,355中有详细描述。
用于非肠道给药的注射剂包括无菌水溶液或非水溶液、悬浮剂和乳剂。用于水溶液或悬浮剂的溶剂可包括如注射用蒸馏水、生理盐水。用于非水溶液或悬浮剂的溶剂可包括如丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油等)、醇类(如乙醇等)、POLYSORBATE80(注册商标)等。
另外，这些注射剂可包括某些添加物，如防腐剂、保湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、溶液助剂(如谷氨酸、天冬氨酸等)。它们可通过细菌滤膜过滤、与杀菌物质混合、或辐射消毒。它们也可以以无菌固体形式生产，其可在使用前立即溶解于注射用无菌水或某些其它无菌稀释剂中。
用于非肠道给药的其它组合物包括外用液体组合物、膏剂、擦涂剂、直肠给药用栓剂和阴道栓等，其包括一种或多种活性物质并可通过本身已知的方法制备。
实现本发明的最佳方式
以以下参考实施例和实施例为基础详细说明本发明，但是本发明不受这些参考实施例和实施例的限制。
圆括号中的溶剂表示展开剂或稀释剂，在色谱分离或TLC中所用溶剂的比例为体积比，NMR中圆括号中的溶剂表示测试用溶剂。
参考实施例1
4-[N-(2，6-二氯苯基)氨甲酰基]丁酸乙酯
在氩气气氛下，在冰浴中，向2，6-二氯苯胺(5.96g)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的溶液中加入乙基戊二酰基氯(9.87g)，混合物室温搅拌5小时，将反应混合物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到的残余物用异丙基醚洗涤，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(7.67g)。
TLC：Rf0.41(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.37(d，J＝7.8Hz，2H)，7.23-7.05(m，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，
2.60-2.42(m，4H)，2.18-2.00(m，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H).
参考实施例2
4-[N-(2，6-二氯苯基)氨甲酰基]-2-苄基丁酸乙酯
在氩气气氛下，将参考实施例1制备的化合物(909mg)在无水四氢呋喃(20ml)的溶液冷却到-78℃，向其中滴加二异丙基氨基锂(1.5M的环己烷溶液，4.4ml)，混合物搅拌30分钟并向其中加入溴苄(0.39ml)，混合物在-60℃搅拌1小时，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4→3∶7)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(188mg)。
TLC：Rf0.53(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30-7.13(m，6H)，7.07(s，1H)，4.10(q，J＝
7.2Hz，2H)，3.04-2.77(m，3H)，2.60-2.30(m，2H)，2.11-1.97(m，2H)，1.17(t，J＝7.2
Hz，3H).
参考实施例3
4-[N-(2，6-二氯苯基)氨甲酰基]-2-苄基丁醇
在氩气气氛下，在冰浴中，向参考实施例2制备的化合物(180mg)在无水四氢呋喃(5ml)的溶液中加入硼氢化锂(170mg)，混合物室温搅拌48小时，将反应混合物倾入到冰水中并向其中加入1N盐酸，反应混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(117mg)。
TLC：Rf0.17(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34-7.15(m，6H)，7.10(s，1H)，3.64(m，
1H)，3.57(m，1H)，2.78-2.40(m，4H)，2.17(br，1H)，2.01-1.75(m，3H).
参考实施例4
4-[N-(2，6-二氯苯基)氨甲酰基]-2-苄基丁基溴
在氩气气氛下，向参考实施例3制备的化合物(115mg)在二氯甲烷(5ml)的溶液中加入三苯基膦(155mg)和四溴化碳(247mg)，混合物室温搅拌1.5小时，向反应混合物中加入乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(112mg)。
TLC：Rf0.61(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.37(d，J＝7.8Hz，2H)，7.37-7.14(m，6H)，6.91(s，1H)，3.48(m，
1H)，3.38(m，1H)，2.81-2.62(m，2H)，2.60-2.40(m，2H)，2.12(m，1H)，2.00-1.87(m，
2H).
实施例1
1-(2，6-二氯苯基)-5-苄基哌啶-2-酮
在氩气气氛下，在冰浴中，向参考实施例4制备的化合物(110mg)在无水四氢呋喃(5ml)的溶液中加入叔丁醇钾(33mg)，反应混合物在0℃搅拌15分钟，向反应混合物中加入1N盐酸，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(87mg)。
TLC：Rf0.47(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.40-7.16(m，8H)，3.39-3.29(m，2H)，2.77-2.62(m，3H)，2.58-2.30
(m，2H)，2.01(m，1H)，1.72(m，1H).
实施例1(1)-1(12)
通过参考实施例2→参考实施例3→参考实施例4→实施例1所述的相同步骤，使用相应的卤化物代替苄基溴，得到以下本发明的化合物。
实施例1(1)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001201
TLC：Rf0.34(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.42-7.34(m，2H)，7.24-7.08(m，2H)，6.87-6.77(m，2H)，3.36(d，J
＝8.1Hz，2H)，2.77-2.62(m，3H)，2.60-2.29(m，2H)，1.99(m，1H)，1.73(m，1H).
实施例1(2)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-萘基甲基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.39(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.83-7.75(m，3H)，7.63(s，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.39-7.30(m，
3H)，7.18(t，J＝8.1Hz，1H)，3.42-3.30(m，2H)，2.97-2.82(m，2H)，2.70(ddd，J＝
18.0，6.0，3.6Hz，1H)，2.61-2.42(m，2H)，2.02(m，1H)，1.78(m，1H).
实施例1(3)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二甲基苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001211
TLC：Rf0.42(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.41-7.34(m，2H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，7.03-6.91(m，3H)，
3.43-3.30(m，2H)，2.74-2.58(m，3H)，2.49(m，1H)，2.40-2.23(m，7H)，2.01(m，1H)，
1.72(m，1H).
实施例1(4)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-三氟甲氧苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001212
TLC：Rf0.20(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7)
NMR(CDCl3)：d 7.42-7.36(m，2H)，7.25-7.12(m，5H)，3.41-3.29(m，2H)，2.80-2.63
(m，3H)，2.52(ddd，J＝17.4，10.8，6.3Hz，1H)，2.38(m，1H)，2.01(m，1H)，1.72(m，
1H).
实施例1(5)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-三氟甲基苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001221
TLC：Rf0.27(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDC213)：d 7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，
7.21(m，1H)，3.36(d，J＝7.8Hz，2H)，2.79(d，J＝7.2Hz，2H)，2.69(ddd，J＝17.7，
5.7，3.6Hz，1H)，2.60-2.32(m，2H)，2.00(m，1H)，1.72(m，1H).
实施例1(6)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(3，5-二氟苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.36(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.42-7.34(m，2H)，7.21(m，1H)，6.80-6.63(m，3H)，3.41-3.28(m，
2H)，2.75-2.62(m，3H)，2.54(ddd，J＝17.7，11.1，6.3Hz，1H)，2.38(m，1H)，2.00(m，
1H)，1.72(m，1H).
实施例1(7)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氯苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.38(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.42-7.34(m，3H)，7.25-7.14(m，4H)，3.46-3.34(m，2H)，2.94-2.77
(m，2H)，2.69(ddd，J＝17.7，5.7，3.3Hz，1H)，2.59-2.40(m，2H)，2.00(m，1H)，1.77
(m，1H).
实施例1(8)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001232
TLC：Rf0.29(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.41-7.34(m，2H)，7.23-7.09(m，3H)，7.04-6.95(m，2H)，3.37-3.27
(m，2H)，2.74-2.61(m，3H)，2.52(ddd，J＝17.7，11.4，6.3Hz，1H)，2.37(m，1H)，
2.00(m，1H)，1.69(m，1H).
实施例1(9)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氟苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.36(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.41-7.34(m，2H)，7.25-7.15(m，3H)，7.14-6.99(m，2H)，3.38(d，J
＝8.1Hz，2H)，2.76(d，J＝6.9Hz，2H)，2.69(ddd，J＝18.3，6.0，3.6Hz，1H)，2.60-
2.34(m，2H)，2.00(m，1H)，1.74(m，1H).
实施例1(10)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-萘甲基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001242
TLC：Rf0.48(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，
7.58-7.48(m，2H)，7.43-7.32(m，4H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，3.53-3.40(m，2H)，3.22
(dd，J＝6.6Hz，12.8Hz，1H)，3.11(dd，J＝7.8Hz，12.8Hz，1H)，2.73-2.42(m，3H)，
2.08-1.97(m，1H)，1.88-1.74(m，1H).
实施例1(11)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001251
TLC：Rf0.46(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.41-7.34(m，2H)，7.25-7.08(m，3H)，6.92-6.84(m，2H)，3.83(s，
3H)，3.35(d，J＝8.4Hz，2H)，2.75-2.62(m，3H)，2.59-2.37(m，2H)，1.98(m，1H)，
1.70(m，1H).
实施例1(12)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-乙基苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001252
TLC：Rf0.28(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7)
NMR(CDCl3)：d 7.40-7.35(m，2H)，7.19(m，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J
＝8.7Hz，2H)，3.42-3.28(m，2H)，2.73-2.60(m，5H)，2.50(m，1H)，2.38(m，1H)，
2.00(m，1H)，1.70(m，1H)，1.23(t，J＝7.8Hz，3H).
实施例2
1-(2，6-二氯苯基)-5-苄基哌啶-2-酮
在氩气气氛下，将参考实施例3制备的化合物(3.65g)在四氢呋喃(50ml)的溶液在冰浴中冷却，向其中加入三苯基膦(4.92g)和偶氮二羧酸二乙酯(40％的甲苯溶液，7.41m1)，反应混合物在0℃搅拌15分钟，之后浓缩，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7)，用叔丁基甲基醚洗涤，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(1.89g)。
TLC：Rf0.47(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.40-7.16(m，8H)，3.39-3.29(m，2H)，2.77-2.62(m，3H)，2.58-2.30
(m，2H)，2.01(m，1H)，1.72(m，1H).
实施例3
1-(2-氯苯基)-5-苄基哌啶-2-酮
通过参考实施例1→参考实施例2→参考实施例3→参考实施例4→实施例1所述的相同步骤，使用2-氯苯胺代替2，6-二氯苯胺，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.30(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.48-7.43，7.33-7.16(m，9H)，3.49-3.39，3.29-3.22(m，2H)，
2.73-2.27(m，5H)，2.07-1.95(m，1H)，1.79-1.65(m，1H).
实施例4
1-(2，6-二氟苯基)-5-苄基哌啶-2-酮
Figure A0282311001271
通过参考实施例1→参考实施例2→参考实施例3→参考实施例4→实施例1所述的相同步骤，使用2，6-二氟苯胺代替2，6-二氯苯胺，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.53(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.33-7.17(m，6H)，6.99-6.91(m，2H)，3.46(ddd，J＝1.3Hz，5.1Hz，
11.4Hz，1H)，3.37(dd，J＝9.3Hz，11.4Hz，1H)，2.71(d，J＝7.5Hz，2H)，2.68-2.62(m，
1H)，2.58-2.46(m，1H)，2.44-2.30(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)，1.79-1.65(m，1H).
实施例5
1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001281
通过参考实施例1→参考实施例2→参考实施例3→参考实施例4→实施例1所述的相同步骤，使用2，6-二甲基苯胺代替2，6-二氯苯胺，和使用2，4-二氟苄基溴代替苄基溴，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.31(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)
NMR(CDCl3)：d 7.17-7.05(m，4H)，6.87-6.75(m，2H)，3.29-3.18(m，2H)，2.75-2.62
(m，3H)，2.52(ddd，J＝18.3，11.7，6.6Hz，1H)，2.30(m，1H)，2.21(s，3H)，2.12(s，
3H)，2.00(m，1H)，1.66(m，1H).
参考实施例5
2，6-二氯-4-羟基甲基苯胺
Figure A0282311001282
在氩气气氛下，在冰浴下，向4-氨基-3，5-二氯苯甲酸(2.5g)在无水四氢呋喃(100ml)的溶液中加入硼烷-四氢呋喃络合物(1.04M的四氢呋喃溶液，35ml)，混合物室温搅拌1小时，向反应混合物中加入甲醇并浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯中，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到具有以下物理数据的化合物，所得化合物无需纯化即可用于下一步骤。
TLC：Rf0.32(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7)
NMR(CDCl3)：d 7.21(s，2H)，4.54(d，J＝4.5Hz，2H)，4.43(s，2H)，1.59(t，J＝4.5
Hz，1H).
参考实施例6
2，6-二氯-4-(1，1，1-三苯基甲氧基甲基)苯胺
Figure A0282311001291
在氩气气氛下，在冰浴下，向参考实施例5制备的化合物在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中加入三乙胺(3.68ml)、三苯基甲基氯(3.71g)和N，N-二甲基氨基吡啶(65mg)，混合物室温搅拌12小时，向反应混合物中加入乙酸乙酯，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到具有以下物理数据的化合物(3.0g)。
TLC：Rf0.49(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9)
NMR(CDCl3)：d 7.50-7.43(m，6H)，7.37-7.20(m，9H)，7.16(s，2H)，4.40(s，2H)，
4.01(s，2H).
实施例6
1-[2，6-二氯-4-(1，1，1-三苯基甲氧基甲基)苯基]-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过参考实施例1→参考实施例2→参考实施例3→参考实施例4→实施例1所述的相同步骤，使用参考实施例6制备的化合物代替2，6-二氯苯胺和使用2，4-二氟苄基溴代替苄基溴，得到具有以下物理数据的化合物。
TLC：Rf0.32(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.50-7.43(m，6H)，7.39-7.20(m，11H)，7.17(m，1H)，6.81(m，2H)，
4.14(s，2H)，3.34(d，J＝7.8Hz，2H)，2.76-2.62(m，3H)，2.52(ddd，J＝17.7，11.1，
6.3Hz，1H)，2.38(m，1H)，1.99(m，1H)，1.72(m，1H).
实施例7
1-(2，6-二氯-4-羟基甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
将实施例6制备的化合物(380mg)溶解在二氯甲烷(1ml)和水(0.1ml)的混合溶液中，向处于冰浴中的混合溶液中加入三氟乙酸(1ml)，混合物在0℃搅拌1小时，将反应混合物倾入到冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)并用异丙基醚洗涤，得到具有以下物理数据的标题化合物(162mg)。
TLC：Rf0.40(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)
NMR(CDCl3)：d 7.34(s，2H)，7.14(m，1H)，6.87-6.75(m，2H)，4.62-4.53(m，2H)，
3.34(d，J＝7.8Hz，2H)，2.77-2.61(m，3H)，2.59-2.28(m，3H)，1.99(m，1H)，1.72(m，
1H).
参考实施例7
4-[N-(2，6-二氯苯基)氨甲酰基]-2-羟基丁酸乙酯
Figure A0282311001311
在氩气气氛下，将参考实施例1制备的化合物(2.09g)在无水四氢呋喃(15ml)的溶液冷却到-78℃，向其中加入二(三甲基甲硅烷基四)氨基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，15.2ml)，混合物搅拌30分钟，向其中加入2-(苯磺酰基)-3-苯基oxaziridine(2.16g)在无水四氢呋喃(10ml)的溶液，在-70～-60℃搅拌4小时，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7→2∶3)，得到具有以下物理数据的标题化合物(1.03g)。
TLC：Rf0.30(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)
NMR(CDCl3)：d 7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.19(t，J＝8.1Hz，1H)，
4.38-4.19(m，3H)，3.18(br，1H)，2.77-2.51(m，2H)，2.37(m，1H)，2.03(m，1H)，1.31
(t，J＝7.8Hz，3H).
参考实施例8
4-[N-(2，6-二氯苯基)氨甲酰基]-2-甲氧基甲氧基丁酸乙酯
在氩气气氛下，在冰浴中，向参考实施例7制备的化合物(650mg)在二氯甲烷(5ml)的溶液中加入二异丙基乙胺(2.1ml)和氯甲基甲基醚(0.70ml)，混合物室温搅拌12小时，向其中加入乙酸乙酯，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7→2∶3)，得到具有以下物理数据的标题化合物(330mg)。
TLC：Rf0.43(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.19(t，J＝8.1Hz，1H)，
4.79-4.68(m，2H)，4.49(m，1H)，4.21(q，J＝7.8Hz，2H)，3.43(s，3H)，2.72-2.48(m，
2H)，2.40-2.08(m，2H)，1.32(t，J＝7.8Hz，3H).
参考实施例9
4-[N-(2，6-二氯苯基)氨甲酰基]-2-甲氧基甲氧基丁醇
通过参考实施例3所述的相同步骤，使用参考实施例8制备的化合物代替参考实施例2制备的化合物，得到具有以下物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.22(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.19(t，J＝8.1Hz，1H)，
4.91-4.68(m，2H)，3.78(m，1H)，3.78-3.50(m，2H)，3.46(s，3H)，3.01(br，1H)，
2.65-2.50(m，2H)，2.05-1.86(m，2H).
参考实施例10
4-甲基苯磺酸-4-[N-(2，6-二氯苯基)氨甲酰基]-2-甲氧基甲氧基丁基酯
Figure A0282311001331
在氩气气氛下，将参考实施例9制备的化合物(190mg)在吡啶(5ml)的溶液冷却到0℃，向其中加入对甲苯磺酰氯(180mg)，混合物室温搅拌12小时，用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠、水和盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到具有以下物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.44(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42-7.32(m，5H)，7.19(m，1H)，4.75-4.60
(m，2H)，4.08-4.02(m，2H)，3.97(m，1H)，3.38(s，3H)，2.61-2.47(m，2H)，2.45(s，
3H)，2.02-1.80(m，2H).
参考实施例11
1-(2，6-二氯苯基)-5-甲氧基甲氧基哌啶-2-酮
通过实施例1所述的相同步骤，使用参考实施例10制备的化合物代替参考实施例4制备的化合物，得到具有以下物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.39(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.41-7.38(m，2H)，7.22(m，1H)，4.79-4.74
3.67(dd，J＝12.0，4.5Hz，1H)，3.54(dd，J＝12.0，5.4Hz，
2.87-2.74(m，1H)，2.56(dt，J＝17.7，6.3Hz，1H)，2.20-2.10(m，2H).
参考实施例12
1-(2，6-二氯苯基)-5-羟基哌啶-2-酮
将参考实施例11制备的化合物(178mg)溶于甲醇(5ml)和水(1ml)的混合溶剂中，向其中加入浓盐酸(0.12ml)，混合物在70℃搅拌6小时，用饱和碳酸氢钠中和并浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂并用异丙基醚洗涤，得到具有以下物理数据的标题化合物(102mg)。
TLC：Rf0.21(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)
NMR(CDCl3)：d 7.42-7.38(m，2H)，7.22(m，1H)，4.38(m，1H)，3.74(dd，J＝12.0，
4.2，1H)，3.45(dd，J＝12.0，4.8Hz，1H)，2.83(ddd，J＝18.0，8.4，6.6Hz，1H)，2.59
(dt，J＝18.0，6.3Hz，1H)，2.20-2.07(m，2H)，1.91(d，J＝4.8Hz，1H).
实施例8
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-2-酮
在氩气气氛下，将参考实施例12制备的化合物(100mg)溶于四氢呋喃(5ml)中，向其中加入2，4-二氟苯酚(64mg)和三苯基膦(232mg)并且反应混合物使用冰冷却。向反应混合物中加入偶氮二羧酸二乙酯(40％的甲苯溶液，0.35ml)，室温搅拌12小时，浓缩反应混合物，得到的残余物在硅胶上用柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7)，得到具有以下物理数据的标题化合物(51mg)。
TLC：Rf0.41(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.43-7.38(m，2H)，7.23(m，1H)，7.04(m，1H)，6.93-6.76(m，2H)，
4.77(m，1H)，3.83-3.68(m，2H)，2.92(ddd，J＝17.4，9.6，6.0Hz，1H)，2.61(dt，J＝
17.4，6.0Hz，1H)，2.41-2.18(m，2H).
实施例8(1)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟硫代苯氧基)哌啶-2-酮
通过实施例8所述的相同步骤，使用2，4-二氟苯硫酚代替2，4-二氟苯酚，得到具有以下物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.47(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.60(m，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.21(m，1H)，6.94-6.83(m，2H)，
3.65(m，1H)，3.62-3.53(m，2H)，2.81(ddd，J＝17.7，6.0，4.8Hz，1H)，2.61(ddd，J＝
17.7，9.6，6.3Hz，1H)，2.28(m，1H)，1.98(m，1H).
实施例9
1-(2，6-二氯-4-硝基苯基)-5-苄基哌啶-2-酮
Figure A0282311001361
通过参考实施例1→参考实施例2→参考实施例3→实施例2所述的相同步骤，使用2，6-二氯-4-硝基苯胺代替2，4-二氯苯酚，得到具有以下物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.63(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 8.26-8.23(m，2H)，7.34-7.17(m，5H)，3.38-3.32(m，2H)，2.80-2.65
(m，3H)，2.60-2.36(m，2H)，2.08-2.01(m，1H)，1.80-1.67(m，1H).
实施例9(1)
1-(2，6-二氯-4-硝基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001371
通过参考实施例1→参考实施例2→参考实施例3→实施例2所述的相同步骤，使用2，6-二氯-4-硝基苯胺代替2，6-二氯苯酚，使用2，4-二氟苄基溴代替苄基溴，得到具有以下物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.57(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 8.26(dd，J＝2.3Hz，4.1Hz，2H)，7.18-7.10(m，1H)，6.87-6.78(m，
2H)，3.40-3.29(m，2H)，2.74(d，J＝6.9Hz，2H)，2.68(dd，J＝3.3Hz，5.7Hz，1H)，
2.60-2.48(m，1H)，2.45-2.32(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)，1.82-1.68(m，1H).
实施例10
1-(2，6-二氯-4-氨基苯基)-5-苄基哌啶-2-酮
将实施例9制备的化合物(421mg)溶于醋酸(11ml)和水(2ml)的混合溶剂中，向其中加入铁粉(470mg)，混合物室温搅拌10分钟，用乙酸乙酯稀释，通过Celite(专利商品名)过滤，浓缩滤液，通过Floridil(专利商品名)过滤，浓缩滤液，得到的残余物用异丙基醚洗涤，得到具有以下物理数据的标题化合物(373mg)。
TLC：Rf0.14(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.33-7.17(m，5H)，6.62-6.59(m，2H)，3.87(s，2H)，3.35-3.26(m，
2H)，2.74-2.60(m，3H)，2.54-2.42(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.01-1.92(m，1H)，
1.73-1.62(m，1H).
实施例10(1)
1-(2，6-二氯-4-氨基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001381
通过实施例10所述的相同步骤，使用实施例9(1)制备的化合物，得到具有以下物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.21(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.18-7.10(m，1H)，6.85-6.76(m，2H)，6.60-6.58(m，2H)，3.92(s，
2H)，3.31(d，J＝7.8Hz，2H)，2.72-2.62(m，3H)，2.55-2.43(m，1H)，2.38-2.29(m，1H)，
1.99-1.92(m，1H)，1.75-1.65(m，1H).
实施例11
1-[2，6-二氯-4-(N-(4-甲基咪唑-5-基甲基)氨基)苯基]-5-苄基哌啶-2-酮
将实施例10制备的化合物(100mg)、4-甲基-5-甲酰基咪唑(158mg)和无水硫酸镁(35mg)悬浮在甲苯(3ml)中，混合物回流1.5小时，浓缩反应混合物，将残余物悬浮在甲醇(3ml)中，向悬浮液中加入硼氢化钠(55mg)，搅拌30分钟，反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到的残余物用乙酸乙酯洗涤，得到具有以下物理数据的标题化合物(93mg)。
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 11.70(s，1H)，7.42(s，1H)，7.30-7.15(m，5H)，6.71(s，2H)，6.43
(t，J＝5.1Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.22-3.12(m，2H)，2.66(d，J＝7.5Hz，2H)，2.41-2.23
(m，3H)，2.15(s，3H)，1.90-1.80(m，1H)，1.62-1.48(m，1H).
实施例11(1)
1-[2，6-二氯-4-(N-甲基氨基)苯基]-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001392
通过实施例11所述的相同步骤，使用低聚甲醛代替4-甲基-5-甲酰基咪唑，得到具有以下物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.44(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)
NMR(CDCl3)∶d 7.18-7.10(m，1H)，6.85-6.76(m，2H)，6.52-6.50(m，2H)，4.17-4.08
(m，1H)，3.32(d，J＝8.1Hz，2H)，2.76(d，J＝4.8Hz，3H)，2.72-2.61(m，3H)，2.55-2.43
(m，1H)，2.37-2.28(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)，1.75-1.62(m，1H).
实施例12
1-[2，6-二氯-4-(2-苯基乙酰基氨基)苯基]-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
将实施例10(1)制备的化合物(115mg)和三乙胺(50μl)在二氯甲烷(3ml)中的溶液用冰冷却，向其中加入苯基乙酰基氯(48μl)，混合物室温搅拌过夜，向反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取，有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠水溶液、水和盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到的残余物用异丙基醚洗涤，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(104mg)。
TLC：Rf0.36(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 9.03(s，1H)，7.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32-7.28
(m，5H)，7.16-7.08(m，1H)，6.85-6.76(m，2H)，3.58(s，2H)，3.32-3.29(m，2H)，
2.78-2.70(m，3H)，2.63-2.51(m，1H)，2.44-2.30(m，1H)，2.05-1.94(m，1H)，
1.80-1.70(m，1H).
实施例12(1)
1-(2，6-二氯-4-乙酰基氨基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001411
通过实施例12所述的相同步骤，使用乙酰基氯代替苯基乙酰基氯，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.23(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)
NMR(CDCl3)：d 9.12(s，1H)，7.35(d，J＝2.3Hz，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.17-7.09
(m，1H)，6.86-6.77(m，2H)，3.31(d，J＝8.4Hz，2H)，2.75-2.67(m，3H)，2.57(m，1H)，
2.37(m，1H)，2.05-1.94(m，4H)，1.73(m，1H).
实施例13
1-(2，6-二氯-4-(N-甲基-2-苯基乙酰基氨基)苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001412
向实施例12制备的化合物(65mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1.3ml)的溶液中加入氢化钠(5mg)和碘甲烷(9μl)，混合物室温搅拌1小时，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯，有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液、1N盐酸和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(34mg)。
TLC：Rf0.30(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.26-7.01(m，8H)，6.87-6.79(m，2H)，3.57(s，2H)，3.36(d，J＝9.0Hz，
2H)，3.25(s，3H)，2.76-2.65(m，3H)，2.59-2.47(m，1H)，2.46-2.32(m，1H)，2.05-1.96
(m，1H)，1.81-1.71(m，1H).
实施例14
(3RS，5RS)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮
在氩气气氛下，将实施例1(1)制备的化合物(130mg)在无水四氢呋喃(10ml)的溶液冷却到-78℃，向其中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，0.39ml)，混合物搅拌30分钟，向反应混合物中加入碘甲烷(24μl)，在-70～-60℃下搅拌30分钟，向其中加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，用异丙基醚-正己烷洗涤，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(29mg)和实施例14a代表的本发明的化合物(20mg)。
TLC：Rf0.58(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.36(d，J＝7.8Hz，2H)，7.22-7.08(m，2H)，6.88-6.77(m，2H)，
3.42-3.24(m，2H)，2.67(d，J＝7.2Hz，2H)，2.61-2.35(m，2H)，2.02(m，1H)，1.51(m，
1H)，1.30(d，J＝7.2Hz，3H).
实施例14a
(3RS，5SR)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮
TLC：Rf0.50(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.41-7.34(m，2H)，7.23-7.12(m，2H)，6.88-6.77(m，2H)，3.37(d，J
＝7.5Hz，2H)，2.83-2.63(m，3H)，2.54(m，1H)，1.91(ddd，J＝13.8，9.3，6.3Hz，1H)，
1.77(dt，J＝13.8，4.5Hz，1H)，1.33(d，J＝7.5Hz，3H).
实施例14(1)
(3RS，5SR)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-乙基哌啶-2-酮
Figure A0282311001432
通过实施例14所述的相同步骤，使用碘乙烷代替碘甲烷，得到具有以下物理数据的本发明的化合物，和由实施例14(1)代表的本发明的化合物。
TLC：Rf0.60(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21-7.08(m，2H)，6.87(m，2H)，3.36(t，J＝
11.4Hz，1H)，3.23(ddd，J＝11.4，4.8，2.1Hz，1H)，2.78-2.61(m，2H)，2.51-2.33(m，
2H)，2.00(m，1H)，1.89(m，1H)，1.76(m，m，1H)，1.57(m，1H)，0.97(t，J＝7.5Hz，
3H).
实施例14(1)a
(3RS，5SR)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-乙基哌啶-2-酮
TLC：Rf0.56(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.41-7.36(m，2H)，7.23-7.12(m，2H)，6.87-6.77(m，2H)，3.41(dd，J
＝11.7，5.7Hz，1H)，3.32(dd，J＝11.7，8.4Hz，1H)，2.84-2.70(m，2H)，2.60-2.42(m，
2H)，2.02-1.76(m，3H)，1.62(m，1H)，0.96(t，J＝7.8Hz，3H).
实施例14(2)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲氧基甲基哌啶-2-酮
Figure A0282311001442
通过实施例14所述的相同步骤，使用溴甲基甲基醚代替碘甲烷，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.51(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.40-7.34(m，2H)，7.22-7.08(m，2H)，6.87-6.76(m，2H)，3.80-3.68
(m，2H)，3.45-3.21(m，5H)，2.98-2.34(m，4H)，2.12(m，1H)，1.90-1.65(m，1H).
实施例15
1-(2，6-二氯苯基)-5，5-二(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过参考实施例3→实施例2所述的相同步骤，使用4-[N-(2，6-二氯苯基)氨甲酰基]-2，2-二(2，4-二氟苄基)丁酸乙基酯代替参考实施例2制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.30(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 7.60-7.50(m，2H)，7.42-7.30(m，3H)，7.25-7.15(m，2H)，
7.08-6.98(m，2H)，3.34(s，2H)，3.00(d，J＝14.1Hz，2H)，2.71(d，J＝14.1Hz，2H)，
2.60(t，J＝6.9Hz，2H)，1.58(t，J＝6.9Hz，2H).
实施例16(1)～16(13)
通过参考实施例1→参考实施例2→参考实施例3→实施例2所述相同步骤，使用相应的胺衍生物和相应的卤代苄基衍生物，得到以下本发明的化合物。
实施例16(1)
1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001461
TLC：Rf0.40(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.24(s，2H)，7.15-7.07(m，1H)，6.87-6.73(m，2H)，3.27-3.10(m，2H)，2.73-2.60(m，3H)，2.55-2.42(m，1H)，2.35-1.92(m，8H)，1.74-1.60(m，1H).
实施例16(2)
1-(2-甲基萘-1-基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001462
TLC：Rf0.27(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.88-7.80(m，1H)，7.78-7.60(m，2H)，7.53-7.33(m，3H)，7.19-7.07
(m，1H)，6.88-6.72(m，2H)，3.53-3.25(m，2H)，2.88-2.25(m，8H)，2.14-2.04(m，1H)，
1.93-1.68(m，1H).
实施例16(3)
1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲氧基苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001471
TLC：Rf0.28(乙酸乙酯∶正己烷＝7∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.22-7.04(m，6H)，6.93(m，1H)，5.29(s，2H)，3.78-3.72(m，2H)，
3.54-3.49(m，2H)，3.37(s，3H)，3.31-3.17(m，2H)，2.70(d，J＝6.9Hz，2H)，2.67
(ddd，J＝18.3，5.7，3.0Hz，1H)，2.49(ddd，J＝18.3，12.0，6.6Hz，1H)，2.35(m，1H)，
2.22(s，3H)，2.10(s，3H)，2.00(m，1H)，1.66(m，1H).
实施例16(4)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-硝基苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001472
TLC：Rf0.40(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)
NMR(CDCl3)：d 8.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45-7.32(m，4H)，7.26-7.18(m，1H)，
3.40-3.30(m，2H)，2.90-2.86(m，2H)，2.75-2.65(m，1H)，2.61-2.35(m，2H)，
2.08-1.93(m，1H)，1.86-1.68(m，1H).
实施例16(5)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氰基苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.39(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.82(m，1H)2.00(m，1H)2.52(m，2H)2.70(m，1H)2.96(m，2
H)3.40(m，2H)7.21(m，1H)7.37(m，4H)7.56(m，1H)7.67(m，1H).
实施例16(6)
1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-溴苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001482
TLC：Rf0.35(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 1.75(m，1H)2.04(m，1H)2.12(s，3H)2.23(s，3H)2.50(m，2H)
2.69(m，1H)2.81(m，2H)3.27(m，2H)7.10(m，4H)7.21(m，2H)7.56(dd，
J＝7.97，1.10Hz，1H).
实施例16(7)
1-(噻唑-2-基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001491
TLC：Rf0.73(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)
NMR(CDCl3)：d 1.62(m，1H)1.95(m，1H)2.26(m，1H)2.73(m，4H)3.66(dd，
J＝13.00，10.44Hz，1H)4.51(m，1H)6.85(m，2H)7.01(d，J＝3.48Hz，1H)7.16(m，
1H)7.51(d，J＝3.66Hz，1H).
实施例16(8)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基甲氧基甲基苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001492
TLC：Rf0.61(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 1.75(m，1H)，2.01(m，1H)，2.60-2.36(m，2H)，2.86-2.63(m，3H)，
3.45-3.32(m，5H)，4.60(d，J＝9.6Hz，1H)，4.64(d，J＝9.6Hz，1H)，4.69(s，2H)，
7.32-7.17(m，4H)，7.41-7.36(m，3H).
实施例16(9)
1-(4-叔丁氧羰基氨基-2-氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001501
TLC：Rf0.33(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)
NMR(CDCl3)：d 7.58(s，1H)，7.20-.7.02(m，3H)，6.90-6.70(m，3H)，3.45-3.30(m，
2H)，2.78-2.42(m，4H)，2.40-2.20(m，1H)，2.02-1.90(m，1H)，1.78-1.60(m，1H)，
1.51(s，9H).
实施例16(10)
1-(4-叔丁氧羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001502
TLC：Rf0.48(正己烷∶丙酮＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.66-7.53(m，2H)，7.20-7.08(m，1H)，6.93-6.74(m，2H)，6.45-6.32
(m，1H)，3.13-3.28(m，2H)，2.73-2.69(m，2H)，2.67-2.61(m，1H)，2.55-2.45(m，1H)，
2.40-2.28(m，1H)，2.03-1.90(m，1H)，1.75-1.65(m，1H)，1.50(s，9H).
实施例16(11)
1-(3-叔丁氧羰基氨基-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.29(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.53-7.47(m，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.18-7.08(m，1H)，7.06-7.01
(m，1H)，6.84-6.72(m，3H)，3.43-3.25(m，2H)，2.71-2.20(m，5H)，2.04-1.91(m，1H)，
1.76-1.64(m，1H)，1.50-1.49(m，9H).
实施例16(12)
1-(4-叔丁氧羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2-氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001512
TLC：Rf0.55(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)
NMR(CDCl3)：d 1.49(s，9H)1.72(m，1H)1.98(m，1H)2.38(m，1H)2.52(m，1
H)2.71(m，3H)3.33(d，J＝8.00Hz，2H)7.06(m，2H)7.19(m，2H)7.35(m，3H).
实施例16(13)
1-(4-溴-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001521
TLC：Rf0.56(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)
NMR(CDCl3)：d 1.71(m，1H)1.98(m，1H)2.35(m，1H)2.51(m，1H)2.68(m，3
H)3.32(m，2H)6.83(m，2H)7.14(m，1H)7.54(m，2H).
实施例17
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-5-羟基甲基哌啶-2-酮
通过参考实施例1→参考实施例2→实施例2所述相同步骤，使用4，4-二(乙氧羰基)-5-苯基戊酸代替乙基戊二酰基氯，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.37(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.43-7.37(m，2H)，7.30-7.20(m，2R)，6.90-6.78(m，2H)，3.70(d，J
＝5.0Hz，2H)，3.55(d，J＝12.0Hz，1H)，3.31(dd，J＝12.0，1.5Hz，1H)，2.92(dd，J＝
13.8，1.8Hz，1H)，2.83(dd，J＝13.8，1.8Hz，1H)，2.69(ddd，J＝18.9，6.9，5.1Hz，
1H)，2.56(ddd，J＝18.9，9.9，6.9Hz，1H)，1.93-1.75(m，3H).
实施例18
1-(2，6-二甲基苯基)-5-(3-苯基丙-1-烯基)-5-羟基甲基哌啶-2-酮
通过参考实施例1→参考实施例2→参考实施例3→实施例2所述相同步骤，使用2，6-二甲基苯胺和((1E)-3-溴丙-1-烯基)苯，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.33(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)
NMR(CDCl3)：d 7.38-7.18(m，5H)，7.16-7.04(m，3H)，6.42(d，J＝15.9，1H)，6.18
(dt，J＝15.9，7.5Hz，1H)，3.34(m，1H)，3.21(dd，J＝11.9，9.3Hz，1H)，2.68(m，1H)，
2.57(m，1H)，2.43-2.25(m，2H)，2.23-2.02(m，8H)，1.69(m，1H).
参考实施例13
3-(2，6-二氯苯基氨基羰基氨基)-2-(2，4-二氟苯基甲基)丙酸乙酯
Figure A0282311001532
在氩气气氛下，在0℃下，向3-氨基-2-(2，4-二氟苯基甲基)丙酸乙酯(837mg)和异氰酸-2，6-二氯苯基酯(617mg)在四氢呋喃(20ml)的溶液中加入三乙胺(415μl)，反应混合物室温搅拌2小时，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，残余物用异丙基醚和甲醇制成粉末，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(803mg)。
TLC：Rf0.37(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)
NMR(CDCl3)：d 7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21-7.11(m，2H)，6.82-6.70(m，2H)，6.15
(br，1H)，5.06(br，1H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，3.53(m，1H)，3.39(m，1H)，
3.02-2.79(m，3H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例19
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)四氢嘧啶-2(1H)-酮
通过参考实施例3→实施例2所述的相同步骤，使用参考实施例19制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.32(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.41-7.35(m，2H)，7.22-7.13(m，2H)，6.88-6.77(m，2H)，4.98(br，
1H)，3.45-3.35(m，3H)，3.19(m，1H)，2.88-2.72(m，2H)，2.59(m，1H).
实施例20
1-(4-溴-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)四氢嘧啶-2(1H)-酮
Figure A0282311001551
通过参考实施例13→实施例19所述的相同步骤，使用异氰酸-4-溴-2，6-二氯苯基酯代替异氰酸-2，6-二氯苯基酯，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.47(乙酸乙酯∶甲苯＝2∶1)
NNR(CDCl3)：d 2.15(s，3H)2.25(s，3H)2.51(m，1H)2.74(m，J＝7.83，7.83Hz，2
H)3.27(m，4H)4.88(m，J＝3.02Hz，1H)6.83(m，2H)7.13(m，1H)7.22(s，2H).
参考实施例14
3-(2，6-二氯苯基氨基羰基氧基)-2-(2，4-二氟苯基甲基)丙酸乙酯
Figure A0282311001552
通过参考实施例13所述的相同步骤，使用3-羟基-2-(2，4-二氟苯基甲基)丙酸苄基酯代替3-氨基-2-(2，4-二氟苯基甲基)丙酸乙酯，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.43(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)
NMR(CDCl3)：d 2.96(m，3H)4.37(m，2H)5.09(s，2H)6.20(m，1H)6.74(m，2
H)7.06(m，1H)7.23(m，3H)7.35(m，5H).
参考实施例15
3-(2，6-二氯苯基氨基羰基氧基)-2-(2，4-二氟苯基甲基)丙酸
Figure A0282311001561
向参考实施例14制备的化合物(256mg)在甲醇(5ml)的溶液中加入5％钯碳(50mg)，混合物在氢气气氛下在室温下搅拌30分钟，反应混合物通过Celite(专利商品名)过滤并浓缩，得到具有以下物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.15(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 3.03(m，3H)4.36(m，2H)6.44(m，1H)6.81(m，2H)7.17(m，2
H)7.35(m，2H).
参考实施例16
3-(2，6-二氯苯基氨基羰基氧基)-2-(2，4-二氟苯基甲基)丙酸
Figure A0282311001562
通过参考实施例5所述相同步骤，使用参考实施例15制备的化合物代替4-氨基-3，5-二氯苯甲酸，得到具有以下物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.35(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)
NMR(CDCl3)：d 2.12(m，1H)2.44(t，J＝6.59Hz，1H)2.65(m，2H)3.60(m，2H)
4.17(m，1H)4.32(m，1H)6.33(m，1H)6.80(m，2H)7.15(m，2H)7.40(m，2H).
实施例21
3-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-1，3-四氢噁嗪-2-酮
Figure A0282311001571
通过实施例2所述相同步骤，使用参考实施例16制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.39(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶4)
NMR(CDCl3)：d 2.64(m，1H)2.86(m，2H)3.40(m，J＝10.99，7.42Hz，1H)3.56(m，
1H)4.19(dd，J＝10.99，7.69Hz，1H)4.39(m，1H)6.85(m，2H)7.23(m，2H)7.41
(m，2H).
参考实施例17
2-((2，6-二氯苯基)氨基羰基甲基氨基)-3-(2，4-二氟苯基)丙酸甲酯
Figure A0282311001572
室温下，向2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙酸甲酯(1g)在二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中加入三乙胺(1.1ml)和N-(2，6-二氯苯基)-2-溴乙酰胺(1.69g)，反应混合物在90℃下搅拌3小时，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→3∶2)，得到具有以下物理数据的标题化合物(0.92g)。
TLC：Rf0.50(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d231(m，1H)2.86(m，1H)3.09(m，1H)3.20(d，J＝17.86Hz，1H)
3.57(m，2H)3.77(s，3H)6.69(m，2H)7.16(m，2H)7.33(d，J＝8.24Hz，2H)8.25
(s，1H).
参考实施例18
2-(N-((2，6-二氯苯基)氨基羰基)甲基-N-乙酰氨基)-3-(2，4-二氟苯基)丙酸甲酯
在0℃下，向参考实施例17制备的化合物(130mg)在二氯甲烷的溶液中加入乙酰基氯(24μl)和三乙胺(42μl)，反应混合物搅拌15分钟，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到具有以下物理数据的标题化合物(93mg)。
TLC：Rf0.52(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 2.18(s，3H)3.52(m，3H)3.87(s，3H)4.02(m，2H)6.87(m，2H)
7.16(m，2H)7.39(m，2H)10.06(s，1H).
实施例22
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-4-乙酰基哌嗪-2-酮
Figure A0282311001591
TLC：Rf0.40(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶7)
NMR(CDCl3)：d 2.05 and 1.80(s and s，3H)，3.45-3.05(m，3H)，4.12 and 3.97(m，
1H)，4.27 and 3.96(d and d，J＝18.1Hz and J＝19.5Hz，1H)，5.08 and 4.43(d and d，
参考实施例19
2-((2，6-二氯苯基)氨基羰基)甲氧基)-3-(2，4-二氟苯基)丙酸乙酯
Figure A0282311001592
在氩气气氛下，在-78℃下，向1-((2，6-二氯苯基)氨基羰基)甲氧基乙酸甲酯(290mg)和2，4-二氟苄基溴(134μl)在四氢呋喃(10ml)的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，2.09ml)，反应混合物在-60℃以下搅拌15分钟，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→7∶3)，得到具有以下物理性质的标题化合物(53mg)。
TLC：Rf0.56(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.96(s，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，2H)，7.32-7.15(m，2H)，6.85-6.72
(m，2H)，4.34-4.04(m，5H)，3.27(m，1H)，3.08(m，1H)，1.28(t，J＝7.8Hz，3H).
实施例23
4-(2，6-二氯苯基)-6-(2，4-二氟苄基)吗啉-3-酮
通过参考实施例3→实施例2所述的相同步骤，使用参考实施例19制备的化合物，得到具有以下物理性质的本发明的化合物。
TLC：Rf0.49(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 2.92(m，2H)3.29(dd，J＝11.40，2.88Hz，1H)3.70(t，J＝11.40Hz，1
H)4.19(m，1H)4.30(d，J＝17.03Hz，1H)4.48(d，J＝17.03Hz，1H)6.82(m，2H)
7.24(m，2H)7.40(m，2H).
参考实施例20
4-((2，6-二氯苯基)氨基羰基)-2-((2，4-二氟苯基)羟甲基)丁酸乙酯
Figure A0282311001602
在氩气气氛下，在-78℃下，向参考实施例1制备的化合物(1.52g)在四氢呋喃(15ml)的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，11.0ml)，混合物搅拌30分钟，并向其中加入2，4-二氟苯甲醛(602μl)，反应混合物在-60℃搅拌4小时，向其中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)，得到具有以下物理性质的本发明的化合物(1.90g)。
TLC：Rf0.36(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)
NMR(CDCl3)：d 7.53-7.32(m，3H)，7.18(m1H)，7.04(s，1H)，6.85(m，1H)，6.79(m，
1H)，5.23 and 5.18(mand m，1H)，4.22-4.00(m，2H)，3.37 and 3.28(m and d，J＝6.9
Hz，1H)，2.99(m，1H)，2.65-2.32(m，2H)，2.30-1.85(m，2H)，1.30-1.00(m，3H).
参考实施例21
4-((2，6-二氯苯基)氨基羰基)-2-(1-(2，4-二氟苯基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)丁酸乙酯
Figure A0282311001611
在氩气气氛下，在室温，向参考实施例20制备的化合物(1.85g)在二甲基甲酰胺(15ml)的溶液中加入咪唑(15ml)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.37g)，反应混合物室温搅拌36小时，用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到具有以下物理性质的标题化合物(2.16g)。
TLC：Rf0.73(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)
NMR(CDCl3)：d 7.46-7.32(m，3H)，7.20-7.00(m，2H)，6.86(m，1H)，6.76(m，1H)，
5.23 and 5.18(d，J＝5.7Hz and d，J＝7.5Hz，1H)，4.27-398(m，2H)，3.02-1.75(m，
5H)，1.32 and 1.17(t，J＝6.9Hz and t，J＝6.9Hz，3H)，0.86 an
参考实施例22
1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶-2-酮
通过参考实施例3→实施例2所述的相同步骤，使用参考实施例21制备的化合物，得到具有以下物理性质的标题化合物。
TLC：Rf0.39(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.49-7.32(m，3H)，7.20(m，1H)，6.89(m，1H)，6.78(m，1H)，
4.97-4.90(m，1H)，3.54 and 3.47(t，J＝11.4Hz and t，J＝11.4Hz，1H)，3.38 and 3.12
(m and ddd，J＝11.4，4.8，1.8Hz，1H)，2.68(m，1H)，2.49(m，1H)，2.36(m，1H)，2.12
(m，1H)，1.86-1.68(m，1H)，0.89 and 0.86(s and s，9H)，0.046 and 0.020(s and s，
3H)，-0.19 and-0.22(s and s，3H).
实施例24
1-(2，6-二氯苯基)-5-((2，4-二氟苯基)羟基甲基)吡啶-2-酮
在氩气气氛下，在室温下，向参考实施例22制备的化合物(870mg)在四氢呋喃(15ml)的溶液中加入三水合叔丁基氟化胺(1.10g)，反应混合物室温搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到具有以下物理性质的本发明的化合物(1)(59mg)和化合物(2)(353mg)。
实施例24(1)
TLC：Rf0.50(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)
NMR(CDCl3)：d 7.48(m，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，2H)，7.22(m，1H)，6.94(m，1H)，
6.82(m，1H)，4.96(dd，J＝8.4，4.2Hz，1H)，3.70-3.57(m，2H)，2.63(ddd，J＝17.7，
5.4，4.2Hz，1H)，2.53-2.38(m，2H)，2.09(d，J＝4.2Hz，1H)，1.82-1.62(m，2H).
实施例24(2)
TLC：Rf0.42(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)
NMR(CDCl3)：d 7.44(m，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.19(m，1H)，6.80(m，1H)，6.92
(m，1H)，4.95(dd，J＝6.9，4.5Hz，1H)，3.46(t，J＝11.4Hz，1H)，3.13(ddd，J＝11.4，
5.4，2.1Hz，1H)，2.73(ddd，J＝17.7，5.4，2.7Hz，1H)，2.60-2.40(m，2H)，2.22(m，
1H)，2.09(d，J＝4.5Hz，1H)，1.85(m，1H).
实施例25(1)～25(4)
通过参考实施例20→参考实施例21→参考实施例22→实施例24所述的相同步骤，使用相应的酰胺衍生物代替醛衍生物，得到以下的化合物。
实施例25(1)
1-(4-叔丁氧羰基胺-2，6-二氯苯基)-5-((2，4-二氟苯基)羟基甲基)吡啶-2-酮
TLC：Rf0.35和0.20(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.50 and 1.51(s and s，9H)，1.90-1.60(m，1H)，1.99(m，1H)，
2.56-2.10(m，3H)，3.07(m，1H)，3.42(t，J＝10.2Hz，1H)，3.60(m，1H)，4.95(m，
1H)，6.98-6.70(m，3H)，7.55-7.35(m，3H).
实施例25(2)和实施例25(3)
1-(4-溴-2，6-二氯苯基)-5-((2-噻酚基)羟基甲基)吡啶-2-酮
实施例25(2)
TLC：Rf0.52(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.76(m，2H)2.28(br.s.，1H)2.54(m，3H)3.58(dd，J＝11.90，9.52
Hz，1H)3.70(dd，J＝11.90，5.49Hz，1H)4.90(d，J＝8.42Hz，1H)7.02(m，2H)7.32
(d，J＝4.94Hz，1H)7.57(m，2H).
实施例25(3)
TLC：Rf0.35(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.88(m，1H)2.35(m，J＝3.48，1.46Hz，2H)2.52(m，J＝17.76Hz，2
H)2.69(m，J＝1.83Hz，1H)3.17(m，1H)3.32(dd，J＝11.53，10.44Hz，1H)4.89(d，
J＝7.69Hz，1H)6.98(m，2H)7.29(m，1H)7.51(m，2H).
实施例25(4)
1-(4-溴-2，6-二氯苯基)-5-((2，4-二氟苯基)羟基甲基)吡啶-2-酮
TLC：Rf0.22和0.11(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 2.78-1.64(m，6H)，3.61-3.08(m，2H)，4.97(m，1H)，6.98-6.77(m，
2H)，7.60-7.40(m，3H).
参考实施例23
4-((2，6-二氯苯基)氨基羰基)-2-(2-苯基-1-羟基乙基)丁酸乙酯
Figure A0282311001661
通过参考实施例20所述相同步骤，使用2-苯基乙醛代替2，4-二氟苯甲醛，得到具有以下物理数据的标题化合物。
TLC：Rf 0.46(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36-7.02(m，7H)，4.31-3.94(m，3H)，
2.94-2.10(m，8H)，1.38-1.20(m，3H).
参考实施例24
4-((2，6-二氯苯基)氨基羰基)-2-(2-苯基-1-((咪唑-1-基)硫代甲氧基)乙基)丁酸乙酯
室温下，向参考实施例23制备的化合物(1.32g)在二氯乙烷(20ml)的溶液中加入1，1’-硫代羰基二咪唑(1.22g)，反应混合物室温搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释，用2N盐酸和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(1.32g)。
TLC：Rf0.32(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)。
参考实施例25
4-((2，6-二氯苯基)氨基羰基)-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯
Figure A0282311001671
参考实施例24制备的化合物(1.3g)、2，2’-偶氮二异丁腈(80mg)和三丁基氢化锡(1.29ml)在甲苯(20ml)中的溶液在120℃下搅拌2小时，浓缩反应混合物，用乙腈稀释和用正己烷洗涤，浓缩乙腈层，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(867mg)。
TLC：Rf0.21(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33-7.14(m，6H)，7.04(s，1H)，4.24-4.15
(m，2H)，2.70-2.30(m，5H)，2.12-1.90(m，3H)，1.81(m，1H)，1.38-1.20(m，3H).
实施例26
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-苯基乙基)哌啶-2-酮
通过参考实施例3→实施例2所述的相同步骤，使用参考实施例25制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.35(甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.43-7.36(m，2H)，7.35-7.16(m，6H)，3.48(ddd，J＝11.4，5.1，1.8
Hz，1H)，3.31(dd，J＝11.4，9.9Hz，1H)，2.73-2.60(m，3H)，2.54(ddd，J＝16.8，10.8，
6.3Hz，1H)，2.18-2.00(m，2H)，1.81-1.62(m，3H).
参考实施例26
4-(2，4-二氟苯基甲基)-5-羟基戊酸乙酯
Figure A0282311001681
通过参考实施例5所述的相同步骤，使用2-(2，4-二氟苯基甲基)-4-乙氧羰基丁酸，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.41(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.25(t，J＝7.14Hz，3H)1.71(m，4H)2.38(m，2H)2.65(m，2H)
3.50(m，2H)4.13(q，J＝7.14Hz，2H)6.80(m，2H)7.14(m，1H).
参考实施例27
4-(2，4-二氟苯基甲基)-5-甲磺酰氧戊酸乙酯
Figure A0282311001682
在0℃，向参考实施例26制备的化合物(1g)在吡啶(6ml)的溶液中加入甲磺酰氯(0.76ml)，反应混合物室温搅拌30分钟，将反应混合物倾入到1N盐酸中并用叔丁基甲基醚萃取，萃取液用1N盐酸、水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥和浓缩，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(1.21g)。
TLC：Rf0.50(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.25(t，J＝7.14Hz，3H)1.77(m，2H)2.08(m，1H)2.41(m，2H)
2.71(m，2H)3.01(s，3H)4.10(m，4H)6.82(m，2H)7.16(m，1H).
参考实施例28
4-(2，4-二氟苯基甲基)-5-环己基氨基戊酸乙酯
Figure A0282311001691
向环己胺(0.52ml)在甲苯(2ml)的溶液中加入参考实施例27制备的化合物(150mg)在甲苯(1ml)的溶液，反应混合物回流3.5小时，将反应混合物倾入到1N盐酸中并用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(120mg)。
TLC：Rf0.18(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.03(m，2H)1.24(t，J＝7.14Hz，3H)1.41(m，2H)1.71(m，8H)
2.34(m，4H)2.61(m，4H)4.11(q，J＝7.14Hz，2H)6.80(m，2H)7.15(m，1H).
实施例27
1-环己基-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001692
TLC：Rf0.25(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.06(m，1H)1.36(m，5H)1.62(m，3H)1.79(m，3H)2.02(m，1
H)2.32(m，1H)2.48(m，1H)2.63(m，2H)2.87(m，J＝11.95，9.75Hz，1H)3.21(m，
J＝12.09，4.67，1.65Hz，1H)4.46(m，1H)6.82(m，2H)7.11(m，1H).
实施例28(1)和28(2)
通过参考实施例28→实施例27所述相同方法使用相应的胺衍生物代替环己胺，获得本发明的以下化合物。
实施例28(1)
1-(2-(2-羟乙基)苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001701
TLC：Rf0.44(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.73(m，1H)2.01(m，1H)2.33(m，1H)2.63(m，7H)3.41(m，2
H)3.87(m，2H)6.82(m，2H)7.10(m，2H)7.36(m，3H).
实施例28(2)
1-(3，5-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001711
TLC：Rf0.60(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.67(m，1H)1.99(m，1H)2.28(m，1H)2.51(m，1H)2.66(m，3
H)3.45(m，2H)6.83(m，2H)7.11(m，1H)7.16(d，J＝1.80Hz，2H)7.25(t，J＝1.80
Hz，1H).
参考实施例29
(2S)-4-苄氧羰基-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸-2-(三甲基甲硅烷基氧)乙酯
Figure A0282311001712
室温下，向(2S)-4-苄氧羰基-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(5g)在二甲基甲酰胺(3ml)的溶液中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(1.77g)、1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺(3.08ml)和二甲氨基吡啶(183ml)。室温搅拌反应混合物2小时，反应混合物用乙酸乙酯/正己烷稀释，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到标题化合物(1)(6.5g)，该化合物具有以下物理数据。
TLC：Rf0.37(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 0.04(s，9H)1.00(m，2H)1.43(s，9H)1.98(m，1H)2.21(m，1H)
2.46(m，2H)4.20(m，3H)5.12(s，3H)7.36(m，5H).
参考实施例30
(2S，4S)-4-苄氧羰基-5-(2，4-二氟苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)戊酸-2-(三甲基甲硅烷基氧)乙酯
通过参考实施例2所述相同方法使用二(三甲基甲硅烷基)氨基锂以及参考实施例29制备的化合物代替二异丙基氨基锂，制备具有以下物理数据的化合物。
TLC：Rf0.43(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 0.04(s，9H)0.98(m，2H)1.42(s，9H)2.02(m，2H)2.88(m，3H)
4.17(m，2H)4.38(m，1H)4.95(m，2H)5.05(d，J＝12.36Hz，1H)6.70(m，2H)
7.02(m，1H)7.18(m，2H)7.31(m，3H).
参考实施例31
(2S，4S)-4-苄氧羰基-5-(2，4-二氟苯基)-2-氨基戊酸-2-(三甲基甲硅烷基氧)乙酯
向参考实施例30制备的化合物(1.3g)中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5m1)，反应混合物室温搅拌30分钟，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到具有以下物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.27(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 0.04(s，9H)0.97(m，2H)1.87(m，2H)2.90(m，3H)3.43(m，1H)4.17(m，2H)5.02(m，2H)6.73(m，2H)7.03(m，1H)7.21(m，2H)7.32(m，3H).
参考实施例32
(2S，4S)-4-苄氧羰基-5-(2，4-二氟苯基)-2-羰基氨基戊酸-2-(三甲基甲硅烷基氧)乙酯
Figure A0282311001732
在0℃，向参考实施例31制备的化合物在甲酸(6.23ml)的溶液中加入乙酸酐(1.95ml)，反应混合物室温搅拌30分钟，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯稀释，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到具有以下物理数据的标题化合物(1.15g)。
TLC：Rf0.55(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 0.04(s，9H)0.99(m，2H)2.10(m，2H)2.87(m，2H)4.17(m，3
H)4.73(m，1H)4.99(s，2H)5.97(d，J＝8.24Hz，1H)6.73(m，2H)7.03(m，1H)
7.21(m，2H)7.35(m，3H)8.02(s，1H).
参考实施例33
(2S，4S)-4-苄氧羰基-5-(2，4-二氟苯基)-2-异氰戊酸-2-(三甲基甲硅烷基氧)乙酯
Figure A0282311001741
向参考实施例32制备的化合物(180mg)在二氯甲烷的溶液中加入三乙胺(135μl)和磷酰氯(87mg)在二氯甲烷(1ml)的溶液，反应混合物室温搅拌2小时，将反应混合物倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到具有以下物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.55(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 0.05(s，9H)1.02(m，2H)2.02(m，1H)2.33(m，1H)2.97(m，3H)4.22(m，3H)5.08(m，2H)6.73(m，2H)7.00(m，1H)7.30(m，5H).
参考实施例34
(4S)-4-苄氧羰基-5-(2，4-二氟苯基)戊酸-2-(三甲基甲硅烷基氧)乙酯
向三丁基氢化锡(148mg)在甲苯(20m1)的溶液中加入参考实施例33制备的化合物和2，2’-偶氮二异丁腈(4mg)，反应混合物在100℃搅拌30分钟，浓缩反应混合物，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→9∶1)，得到本发明的具有以下物理数据的化合物(132mg)。
TLC：Rf0.62(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 0.03(s，9H)0.95(m，2H)1.92(m，2H)2.29(m，2H)2.81(m，3H)4.14(m，2H)5.04(m，2H)6.72(m，2H)7.03(m，1H)7.21(m，2H)7.32(m，3H).
参考实施例35
(4S)-4-苄氧羰基-5-(2，4-二氟苯基)戊酸
Figure A0282311001752
通过参考实施例24所述相同方法使用参考实施例24制备的化合物，获得具有以下物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.41(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.93(m，2H)2.39(m，2H)2.85(m，3H)5.05(m，2H)6.72(m，2
H)7.03(m，1H)7.22(m，2H)7.33(m，3H).
参考实施例36
(2S)-4-(2，6-二氯苯基氨基羰基)-2-(2，4-二氟苯基甲基)丁酸苄基酯
通过参考实施例1相同方法，使用由参考实施例35制备的化合物和亚硫酰氯制得的酰基氯，获得具有以下物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.37(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)
NMR(CDCl3)：d 2.02(m，2H)2.37(m，2H)2.89(m，3H)5.10(m，2H)6.75(m，3
H)7.05(m，1H)7.19(m，1H)7.31(m，7H).
实施例29
(5R)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001762
通过参考实施例3→实施例2的相同步骤，使用参考实施例36制备的化合物，获得本发明的具有以下物理数据的化合物。
TLC：Rf0.34(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 1.73(m，1H)1.98(m，1H)2.38(m，1H)2.52(m，1H)2.68(m，3
H)3.36(d，J＝7.97Hz，2H)6.82(m，2H)7.17(m，2H)7.38(m，2H).
实施例30
(5S)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001771
通过参考实施例29→参考实施例30→参考实施例3 1→参考实施例32→参考实施例33→参考实施例34→参考实施例35→参考实施例36→参考实施例3→实施例2的相同步骤，使用(2R)-4-甲氧羰基-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸代替(2S)-4-苄氧羰基-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸，获得本发明的具有以下物理数据的化合物。
TLC：Rf0.34(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 1.71(m，1H)1.97(m，1H)2.37(m，1H)2.51(m，1H)2.67(m，3H)3.35(d，J＝7.97Hz，2H)6.81(m，2H)7.17(m，2H)7.37(m，2H).
参考实施例37
Figure A0282311001772
通过参考实施例19所述的相同步骤，使用(2R)-4-(甲氧羰基)-2-甲基丁酸和2，4-二氟苄基溴，获得具有以下物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.40(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.19(d，J＝7.2Hz，3H)，1.50-1.61(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，
2.45-2.55(m，1H)，2.70-2.95(m，3H)，3.59(s，3H)，6.75-6.85(m，2H)，7.05-7.15(m，
1H).
实施例31
(3R，5R)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮
通过使用参考实施例36→参考实施例3→实施例2所述的相同步骤，使用参考实施例37制备的化合物和2，6-二氯苯胺，获得具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.84(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.32(m，3H)1.53(m，1H)2.02(m，1H)2.46(m，2H)2.67(m，
J＝7.14Hz，2H)3.35(m，J＝10.99Hz，2H)6.82(m，2H)7.19(m，J＝8.52，7.42Hz，2
H)7.36(m，J＝8.52Hz，2H).
实施例31(1)和31(2)
通过使用参考实施例36→参考实施例3→实施例2所述的相同步骤，使用参考实施例37制备的化合物和相应的胺衍生物，获得以下本发明的化合物。
实施例31(1)
(3R，5R)-1-(4-硝基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮
Figure A0282311001791
TLC：Rf0.70(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.30(d，J＝7.14Hz，3H)1.54(m，1H)2.05(m，1H)2.55(m，
J＝6.59Hz，2H)2.69(d，J＝7.14Hz，2H)3.32(m，2H)6.83(m，2H)7.12(m，J＝8.10，
6.46Hz，1H)8.25(s，2H).
实施例31(2)
(3R，5R)-1-(4-溴-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮
Figure A0282311001792
TLC：Rf0.41(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)
NMR(CDCl3)：d 1.29(d，J＝6.87Hz，3H)1.46(m，1H)2.06(m，J＝7.14Hz，1H)
2.07(s，3H)2.15(s，3H)2.32(m，1H)2.51(m，1H)2.65(d，J＝7.14Hz，2H)3.19
(m，J＝11.26Hz，2H)6.81(m，2H)7.10(m，1H)7.22(s，2H).
实施例32
(3S，5R)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-(苄氧羰基氨基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.28(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)
NMR(CDCl3)：d 1.95(m，1H)2.42(m，1H)2.74(m，3H)3.30(dd，J＝12.91，5.77
Hz，1H)3.58(dd，J＝12.91，8.79Hz，1H)4.54(m，1H)5.14(s，2H)5.81(m，1H)
6.82(m，2H)7.22(m，3H)7.36(m，6H).
实施例33
(3S，5R)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-氨基哌啶-2-酮
Figure A0282311001802
向实施例32制备的化合物(125mg)在甲醇(5ml)的溶液中加入10％钯碳(36mg)，反应混合物在氢气氛中搅拌10分钟，反应混合物通过Celite(专利商品名)过滤并浓缩，得到的残余物通过制备TLC纯化(氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(24mg)。
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.92(m，1H)2.09(m，1H)2.64(m，1H)2.81(m，2H)3.42(d，
J＝6.87Hz，2H)3.71(dd，J＝7.69，6.59Hz，1H)6.82(m，2H)7.20(m，2H)7.39(m，
2H).
参考实施例37
(4S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-N-(2，6-二甲苯基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)戊胺
Figure A0282311001811
向(4S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)戊酸(10g)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的溶液中加入2，6-二甲基苯胺(4.5g)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(27g)、1-羟基苯并三唑(18g)和三乙胺(18ml)，反应混合物室温搅拌过夜，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(11g)。
TLC：Rf0.53(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.45(s，9H)1.96(m，2H)2.24(s，6H)2.48(m，2H)3.39(s，3H)
3.65(m，6H)3.94(m，1H)4.72(s，2H)5.13(m，1H)7.10(m，3H)8.06(s，1H).
参考实施例38
(4S)-4-氨基-N-(2，6-二甲苯基)-5-羟基戊胺
通过参考实施例31所述的相同步骤，使用参考实施例37制备的化合物，获得具有以下物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.27(乙酸乙酯∶甲醇∶28％氨水＝16∶3∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 2.15-2.30(m，1H)2.45-2.60(m，1H)3.10-3.30(m，2H)
3.40-3.50(m，1H)3.95-4.20(m，2H)5.40(br，s，1H)7.84(s，3H)10.05(s，1H).
参考实施例39
(4S)-4-(叔丁氧羧基氨基)-N-(2，6-二甲苯基)-5-羟基戊胺
Figure A0282311001822
向参考实施例38制备的化合物(200mg)在叔丁基醇(2ml)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1ml)、催化量的N，N-二甲基氨基吡啶，反应混合物室温搅拌2.5小时，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥和浓缩，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(200mg)。
TLC：Rf0.63(乙酸乙酯∶甲醇∶28％氨水＝8∶1∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.53(s，9H)1.80-2.05(m，2H)2.22(s，6H)2.53(m，2H)2.84(m，
1H)3.59-3.80(m，3H)5.14(m，1H)7.02-7.20(m，3H)7.61(s，1H).
参考实施例40
(5S)-1-(2，6-二甲苯基)-5-氨基哌啶-2-酮
通过参考实施例27→实施例1所述的相同步骤，使用参考实施例30制备的化合物，获得具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.41(乙酸乙酯∶甲醇∶28％氨水＝8∶1∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 2.08(s，3H)2.16(s，3H)2.47(m，3H)3.07(m，1H)3.61(m，2
H)4.11(m，1H)7.16(m，3H)8.07(m，2H).
实施例34
(5S)-1-(2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苯基磺酰氨基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001832
TLC：Rf0.60(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 2.03(m，1H)2.15(s，3H)2.18(s，3H)2.53(m，3H)3.04(m，2H)
4.10(m，J＝14.28，7.14Hz，1H)4.45(m，J＝1.10Hz，1H)6.95(m，2H)7.16(m，3H)
7.79(m，1H).
实施例35
1-(4-(3-乙氧羰基丙基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001841
通过参考实施例1所述的相同步骤，使用实施例10(1)制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.54(丙酮∶正己烷＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 8.95-8.90(m，1H)，7.44-7.32(m，2H)，7.18-7.07(m，1H)，6.87-6.75
(m，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.32-3.25(m，2H)，2.75-2.65(m，3H)，2.62-2.47(m，
1H)，2.42-2.27(m，5H)，2.07-1.89(m，3H)，1.80-1.65(m，1H)，1.26(t，J＝7.2Hz，
3H).
实施例36
1-(4-(3-羧基丙基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
向实施例35制备的化合物(114mg)在乙醇(2.2ml)的溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(0.26ml)，反应混合物室温搅拌2.5小时，向反应混合物中加入水，用叔丁基甲基醚萃取，水层用1N盐酸酸化，反应混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥和浓缩，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(88mg)。
TLC：Rf0.39(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 12.13-11.80(m，1H)，10.26(s，1H)，7.73(s，2H)，7.45-7.33(m，
1H)，7.23-7.10(m，1H)，7.07-6.96(m，1H)，3.30-3.14(m，2H)，2.70(d，J＝6.9Hz，
2H)，2.50-2.17(m，7H)，1.92-1.72(m，3H)，1.68-1.48(m，1H).
实施例37
1-(4-(4-羟基丁基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过参考实施例5所述的相同步骤，使用实施例36制备的化合物，获得具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.51(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)
NMR(CDCl3)：d 9.07(brs，1H)，7.37和7.31(每个d，J＝2.1Hz，每个1H)，
7.18-7.08(m，1H)，6.88-6.74(m，2H)，3.70-3.60(m，2H)，3.35-3.25(m，2H)，
2.80-2.48(m，4H)，2.44-2.23(m，3H)，2.07-1.93(m，2H)，1.82-1.67(m，4H).
实施例38
1-(4-(2-乙氧羰基)乙基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过参考实施例1所述的相同步骤，使用实施例10(1)制备的化合物和3-氯羰基丙酸乙酯，获得具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf 0.46(丙酮∶正己烷＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 9.14(brs，1H)，7.38和7.33(每个d，J＝2.4Hz，每个1H)，
7.33-7.17(m，1H)，6.87-6.74(m，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.34-3.25(m，2H)，
2.80-2.47(m，8H)，2.45-2.28(m，1H)，2.07-1.93(m，1H)，1.80-1.67(m，1H)，1.26(t，
J＝7.2Hz，3H).
实施例39
1-(4-(2-羧基乙基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例36所述的相同步骤，使用实施例38制备的化合物，获得具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.38(乙酸乙酯∶甲醇∶水＝7∶2∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 12.32-12.00(m，1H)，10.36(s，1H)，7.73和7.72(每个s，每个
1H)，7.46-7.34(m，1H)，7.26-7.13(m，1H)，7.06-6.97(m，1H)，3.30-3.13(m，2H)，
2.70(d，J＝6.3Hz，2H)，2.66-2.37(m，6H)，2.34-2.18(m，1H)，1.92-1.79(m，1H)，
1.70-1.50(m，1H).
实施例40
1-(4-(3-羟基丙基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例37所述的相同步骤，使用实施例39制备的化合物，获得具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.55(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)
NMR(CDCl3)：d 9.17(s，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.18-7.08(m，1H)，6.88-6.74(m，
2H)，3.72-3.61(m，2H)，3.37-3.25(m，2H)，3.02-2.91(m，1H)，2.80-2.49(m，4H)，
2.46-2.28(m，3H)，2.08-1.65(m，4H).
实施例41
1-(4-甲磺酰氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001881
在0℃，向实施例10(1)制备的化合物(124mg)在二氯甲烷(3.2ml)的溶液中加入吡啶(0.13ml)和甲磺酰氯(0.026ml)，反应混合物室温搅拌1小时，向反应混合物中加入1N盐酸，用叔丁基甲基醚萃取，萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥和浓缩，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3→1∶3)，获得具有以下物理数据的本发明的化合物(121mg)。
TLC：Rf0.32(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)
NMR(CDCl3)：d 8.26-8.12(m，1H)，7.19-7.02(m，3H)，6.78-6.73(m，2H)，3.35-3.25
(m，2H)，3.00(s，3H)，2.79-2.49(m，4H)，2.46-2.28(m，1H)，2.07-1.93(m，1H)，
1.80-1.64(m，1H).
实施例42
1-(2，6-二氯-4-(吡咯烷-2，5-二酮-1-基)苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
向实施例10(1)制备的化合物(76mg)在甲苯(4ml)的溶液中加入3，5-二氢呋喃-2，5-二酮(21mg)，反应混合物搅拌2小时，浓缩反应混合物，向得到的残余物中加入乙酰氯(5ml)，反应混合物搅拌45分钟，浓缩反应混合物，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3→0∶1)，获得具有以下物理数据的本发明的化合物(61mg)。
TLC：Rf0.40(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 7.47-7.40(m，2H)，7.20-7.10(m，1H)，6.88-6.73(m，2H)，3.35-3.28
(m，2H)，2.90(s，4H)，2.79-2.65(m，3H)，2.60-2.47(m，1H)，2.45-2.28(m，1H)，
2.08-1.93(m，1H)，1.80-1.65(m，1H).
实施例43
1-(2，6-二氯-4-(哌啶-2，6-二酮-1-基)苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例42所述的相同步骤，使用3，4，5-三氢吡喃-2，6-二酮代替3，5-二氢呋喃-2，5-二酮，获得具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.32(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 7.20-7.10(m，3H)，6.88-6.76(m，2H)，3.34(d，J＝7.8Hz，2H)，2.81
(t，J＝6.6Hz，4H)，2.75-2.65(m，3H)，2.60-2.27(m，2H)，2.13-1.93(m，3H)，
1.80-1.67(m，1H).
实施例44
1-(4-叔丁基羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过参考实施例1所述的相同步骤，使用实施例10(1)制备的化合物和新戊酰氯，获得具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.46(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.25(m，9H)1.74(m，2H)1.97(m，1H)2.33(m，1H)2.51(m，1
H)2.68(m，2H)3.29(m，2H)6.80(m，2H)7.14(m，1H)7.46(d，J＝2.20Hz，1H)
7.53(d，J＝2.20Hz，1H)8.33(s，1H).
实施例45
1-(4-甲氧基羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001902
通过参考实施例1所述的相同步骤，使用实施例10(1)制备的化合物和氯甲酸甲基酯，获得具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.36(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.75(m，1H)1.99(m，1H)2.36(m，1H)2.55(m，1H)2.70(m，3
H)3.31(d，J＝7.69Hz，2H)3.72(s，3H)6.82(m，2H)7.13(m，1H)7.13(m，J＝6.59
Hz，1H)7.27(m，1H)7.33(d，J＝2.20Hz，1H)8.19(s，1H).
实施例46
1-(4-(N，N-二乙氨基)甲基羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过参考实施例1→参考实施例17所述的相同步骤，使用实施例10(1)制备的化合物和氯乙酰氯，获得具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.33(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.08(t，J＝7.14Hz，6H)1.72(m，1H)1.95(m，1H)2.35(m，1H)
2.51(m，1H)2.67(m，7H)3.15(s，2H)3.33(m，2H)6.82(m，2H)7.14(m，1H)
7.68(m，2H)9.55(m，1H).
实施例47
1-((4-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
在室温下，在24小时内，向实施例10(1)制备的化合物(100mg)在二氯乙烷(2ml)的溶液中加入1-甲基哌啶-4-酮(44mg)、乙酸(75μl)和三乙氧基硼氢化钠(165mg)。向反应混合物中加入乙酸乙酯，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到的残余物用制备TLC纯化(氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到获得具有以下物理数据的本发明的化合物(19mg)。
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.50(m，2H)1.66(m，1H)1.97(m，3H)2.14(m，2H)2.34(m，4
H)2.49(m，1H)2.65(m，3H)2.80(m，2H)3.19(m，1H)3.31(d，J＝7.97Hz，2H)
3.79(d，J＝7.42Hz，1H)6.53(m，2H)6.81(m，2H)7.15(m，1H).
实施例47(1)-(4)
通过实施例47所述的相同步骤，使用相应的酮或醛化合物代替1-甲基哌啶-4-酮，得到以下本发明的化合物。
实施例47(1)
1-(4-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001931
TLC：Rf0.27(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.33(m，2H)1.69(m，1H)2.00(m，6H)2.33(m，1H)2.49(m，1
H)2.66(m，3H)2.86(m，1H)3.21(m，1H)3.38(m，3H)3.79(m，1H)3.98(d，
J＝7.69Hz，1H)4.45(m，1H)6.52(m，2H)6.81(m，2H)7.14(m，1H).
实施例47(2)
1-(4-((2-羟基苄基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001932
TLC：Rf0.60(乙酸乙酯∶正己烷＝7∶3)
NMR(CDCl3)：d 1.67(m，1H)1.96(m，1H)2.33(m，1H)2.50(m，1H)2.67(m，3
H)3.30(t，J＝5.95Hz，2H)4.17(d，J＝5.68Hz，2H)4.63(t，J＝5.68Hz，1H)6.60(m，
2H)6.82(m，4H)7.14(m，3H)7.41(s，1H).
实施例47(3)
1-(4-((2-甲基咪唑-4-基)甲基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001941
TLC：Rf0.28(二氯甲烷∶乙醇＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.71(m，1H)1.97(m，1H)2.33(m，4H)2.51(m，1H)2.67(m，3
H)3.32(d，J＝7.69Hz，2H)4.03(d，J＝5.13Hz，2H)4.70(m，1H)6.41(m，3H)6.81
(m，2H)7.14(m，1H)10.11(m，1H).
实施例47(4)
1-(4-((1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.55(乙酸乙酯∶正己烷＝7∶3)
NMR(CDCl3)：d 1.32(m，2H)1.47(s，9H)1.68(m，1H)1.96(m，3H)2.33(m，1
H)2.52(m，1H)2.66(m，3H)2.92(m，2H)3.31(m，3H)3.77(d，J＝7.87Hz，1H)
4.03(m，2H)6.54(m，2H)6.82(m，2H)7.14(m，1H).
实施例48
1-(4-(哌啶-4-基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001951
在0℃，向实施例47(4)制备的化合物(193mg)在二氯甲烷(1ml)和水(0.1ml)的溶液中加入三氟乙酸(1ml)，反应混合物室温搅拌1小时，浓缩反应混合物，溶于叔丁基甲基醚/四氢呋喃中，用1N氢氧化钠溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(159mg)。
TLC：Rf0.13(氯仿∶甲醇∶氨水＝90∶10∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.39(m，2H)1.68(m，1H)1.97(m，3H)2.33(m，1H)2.52(m，2
H)2.68(m，5H)3.16(m，2H)3.29(m，3H)3.92(d，J＝7.87Hz，1H)6.53(m，2H)
6.81(m，2H)7.14(m，1H).
实施例49
1-(4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例41所述的相同步骤，使用实施例48制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.26(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.62(m，3H)1.95(m，1H)2.11(m，2H)2.33(m，1H)2.49(m，1H)2.66(m，3H)2.81(s，3H)2.90(m，2H)3.31(m，3H)3.74(m，2H)3.92(d，J＝7.69Hz，1H)6.53(m，2H)6.82(m，2H)7.15(m，1H).
实施例50
1-(4-乙基氨基羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过参考实施例13所述的相同步骤，使用实施例10(1)制备的化合物和异氰酸乙酯，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.25(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)
NMR(CDCl3)：d 1.10(t，J＝7.28Hz，3H)1.73(m，1H)1.99(m，1H)2.35(m，1H)
2.53(m，1H)2.69(m，3H)3.19(m，2H)3.35(d，J＝7.69Hz，2H)5.25(t，J＝5.36Hz，
1H)6.83(m，2H)7.15(m，3H)7.78(s，1H).
实施例51
1-(4-(N，N-二甲基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311001971
通过实施例13所述的相同步骤，使用实施例10(1)制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.57(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 1.69(m，1H)1.95(m，1H)2.34(m，1H)2.50(m，1H)2.67(m，3
H)2.94(s，6H)3.33(d，J＝8.00Hz，2H)6.64(m，2H)6.81(m，2H)7.15(m，1H).
实施例52
1-(4-((2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苄氧丙酰氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过参考实施例37所述的相同步骤，使用实施例10(1)制备的化合物和N-(叔丁氧羰基)-O-苄基-L-丝氨酸，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.34(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)
NMR(CDCl3)：d 9.27-9.17(m，1H)，7.73-7.22(m，6H)，7.20-7.04(m，2H)，6.88-6.74
(m，2H)，5.64-5.50(m，1H)，4.60-4.38(m，3H)，3.91-3.60(m，2H)，3.34-3.25(m，2H)，
2.78-2.63(m，3H)，2.62-2.47(m，1H)，2.43-2.26(m，1H)，2.05-1.82(m，1H)，
1.80-1.60(m，1H)，1.51-1.40和0.98-0.91(每个m，总共9H).
实施例53
1-(4-((2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基丙酰氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过参考实施例15所述的相同步骤，使用实施例52制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.29(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 9.37-9.24(m，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.46-7.08(m，3H)，6.88-6.74
(m，2H)，5.70-5.58(m，1H)，4.08-3.60(m，3H)，3.40-3.20(m，2H)，2.80-2.25(m，
5H)，2.07-1.87(m，1H)，1.80-1.57(m，1H)，1.53-1.40(m，9H).
实施例54
1-(4-(L-丝氨酰氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例48所述的相同步骤，使用实施例53制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.18(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.71(m，1H)2.23(m，6H)2.64(m，1H)2.72(m，2H)3.32(m，2
H)3.60(m，1H)3.80(m，1H)3.93(m，1H)6.81(m，2H)7.14(m，1H)7.58(s，1
H)7.71(s，1H)9.70(m，1H).
实施例55
1-(4-(L-酪氨酰氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002001
通过实施例52→实施例53→实施例54所述的相同步骤，使用N-(叔丁氧羰基)-O-苄基-L-酪氨酸代替N-(叔丁氧羰基)-O-苄基-L-丝氨酸，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.51(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.82(m，5H)2.36(m，1H)2.53(m，1H)2.72(m，4H)3.14(dd，
J＝13.70，4.20Hz，1H)3.35(m，2H)3.66(dd，J＝8.60，4.20Hz，1H)6.70(d，J＝8.40
Hz，2H)6.82(m，2H)7.01(d，J＝8.40Hz，2H)7.14(m，1H)7.52(m，1H)7.74(m，
1H)9.56(m，1H).
实施例56
1-(4-(L-天冬氨酰氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002011
通过实施例52→实施例53→实施例54所述的相同步骤，使用N-(叔丁氧羰基)-L-天冬酰氨酸代替N-(叔丁氧羰基)-O-苄基-L-丝氨酸，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.22(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.82(m，4H)2.34(m，1H)2.51(m，1H)2.69(m，5H)3.32(m，2
H)3.76(t，J＝6.00Hz，1H)5.42(m，1H)5.99(m，1H)6.82(m，2H)7.14(m，1H)
7.62(s，1H)7.69(s，1H)9.77(m，1H).
实施例57
1-(4-(N-(吡啶-2-基甲基)-N-(叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，6-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002012
通过实施例13所述的相同步骤，使用实施例16(10)制备的化合物和2-溴甲基吡啶，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.26(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.37(s，9H)1.70(m，1H)1.97(m，1H)2.35(m，1H)2.50(m，1
H)2.69(m，3H)3.30(d，J＝8.24Hz，2H)4.90(s，2H)6.82(m，2H)7.19(m，3H)
7.46(m，2H)7.69(m，1H)8.58(m，1H).
实施例58
1-(4-(吡啶-2-基甲基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，6-二氟苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.34(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.69(m，1H)1.92(m，1H)2.32(m，1H)2.49(m，1H)2.66(m，3
H)3.32(d，J＝7.97Hz，2H)4.37(d，J＝4.94Hz，2H)5.29(t，J＝5.22Hz，1H)6.63(m，
2H)6.81(m，2H)7.20(m，3H)7.67(td，J＝7.69，1.92Hz，1H)8.58(m，1H).
实施例59
1-(4-(N-乙氧羰基甲基N-叔丁氧羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002031
通过实施例13所述的相同步骤，使用实施例16(10)制备的化合物和2-溴乙酸乙酯，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.38(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 7.36(s，2H)，7.20-7.08(m，1H)，6.89-6.75(m，2H)，4.33-4.19(m，
4H)，3.38-3.26(m，2H)，2.80-2.30(m，5H)，2.07-1.93(m，1H)，1.80-1.63(m，1H)，
1.47(s，9H)，1.38-1.22(m，3H).
实施例60
1-(4-(乙氧羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002032
通过实施例31所述的相同步骤，使用实施例59制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.35(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.31(t，J＝7.14Hz，3H)1.69(m，1H)1.95(m，1H)2.33(m，1H)
2.49(m，1H)2.66(m，3H)3.31(d，J＝7.69Hz，2H)3.83(d，J＝5.22Hz，2H)4.26(q，
J＝7.14Hz，2H)4.55(t，J＝4.94Hz，1H)6.56(s，2H)6.81(m，2H)7.14(m，1H).
实施例61
1-(4-羧甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002041
通过实施例36所述的相同步骤，使用实施例60制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.16(乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 1.57(m，1H)1.84(m，1H)2.24(m，1H)2.39(m，2H)2.69(m，
2H)3.18(m，2H)3.85(m，2H)6.55(m，1H)6.66(s，2H)7.02(m，1H)7.18(m，1
H)7.38(m，1H)12.68(m，1H).
实施例62
1-(4-(N-羧甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002051
通过实施例36所述的相同步骤，使用实施例59制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.18(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 1.45(s，9H)1.72(m，1H)2.00(m，1H)2.36(m，1H)2.55(m，1
H)2.71(m，3H)3.33(d，J＝7.97Hz，2H)4.19(s，2H)6.82(m，2H)7.14(m，1H)
7.37(m，2H).
实施例63
1-(4-(N-(2-羟乙基)-N-叔丁氧羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002052
室温下，在1小时内，向实施例59制备的化合物(3.28g)在二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(1.53g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(2.08g)，将反应混合物倾入到水中，用乙酸乙酯和正己烷(1∶1)萃取，萃取液用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩。在0℃，向所得的残余物在四氢呋喃(20ml)的溶液中加入硼氢化钠(447mg)和水(870μl)，反应混合物室温搅拌30分钟，向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到的残余物用异丙醚/正己烷洗涤，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(2.08g)。
TLC：Rf0.37(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)
NMR(CDCl3)：d 1.47(s，9H)1.71(m，1H)1.99(m，1H)2.17(m，1H)2.36(m，1
H)2.51(m，1H)2.68(m，3H)3.33(d，J＝7.69Hz，2H)3.79(m，4H)6.83(m，2H
7.15(m，1H)7.35(m，2H).
实施例64
1-(4-(2-羟乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二-氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002061
通过参考实施例31所述的相同步骤，使用实施例63制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.28(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 1.69(m，1H)1.95(m，1H)2.10(t，J＝5.49Hz，1H)2.33(m，1H)
2.49(m，1H)2.66(m，3H)3.17(q，J＝5.49Hz，2H)3.33(d，J＝7.97Hz，2H)3.78(m，
2H)4.44(t，J＝5.49Hz，1H)6.53(s，2H)6.81(m，2H)7.15(m，1H).
实施例65
1-(4-(N-氨基羰基甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002071
向实施例59制备的化合物(395mg)在二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(168mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(228mg)，反应混合物室温搅拌1小时，将反应混合物倾入到水中，用乙酸乙酯和正己烷(1∶1)萃取，萃取液用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩。向所得的残余物在四氢呋喃(10ml)的溶液中加入氨水(5.0ml)，反应混合物室温搅拌15分钟，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶9→0∶1)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(348mg)。
TLC：Rf0.22(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶9)
NMR(CDCl3)：d 1.48(s，9H)1.70(m，1H)1.98(m，1H)2.35(m，1H)2.51(m，1
H)2.69(m，3H)3.32(d，J＝7.97Hz，2H)4.17(s，2H)5.46(br.s.，1H)5.91(br.s.，1
H)6.83(m，2H)7.14(m，1H)7.40(m，2H).
实施例66
1-(4-氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例48所述的相同步骤，使用实施例65制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.39(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.70(m，1H)1.97(m，1H)2.35(m，1H)2.50(m，1H)2.66(m，3
H)3.32(d，J＝7.69Hz，2H)3.47(d，J＝5.22Hz，2H)5.26(t，J＝5.22Hz，1H)5.40(m，
1H)6.44(s，2H)6.66(m，1H)6.82(m，2H)7.14(m，1H).
实施例67
1-(4-(N，N-二甲基氨基)羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002082
通过参考实施例37→实施例48所述的相同步骤，使用实施例59制备的化合物和二甲胺，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.29(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 1.68(m，1H)1.95(m，1H)2.34(m，1H)2.49(m，1H)2.66(m，3
H)3.03(s，3H)3.04(s，3H)3.33(d，J＝7.69Hz，2H)3.78(d，J＝4.12Hz，2H)5.19
(m，1H)6.58(m，2H)6.82(m，2H)7.15(m，1H).
实施例67(1)-67(8)
通过实施例67所述的相同步骤，使用相应的胺衍生物代替二甲胺，得到以下本发明的化合物，
实施例67(1)
1-(4-甲基氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002091
TLC：Rf0.38(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.69(m，1H)1.97(m，1H)2.34(m，1H)2.50(m，1H)2.66(m，3
H)2.81(d，J＝4.94Hz，3H)3.32(d，J＝7.69Hz，2H)3.56(d，J＝5.49Hz，2H)5.01(t，
J＝5.49Hz，1H)6.47(s，2H)6.54(m，1H)6.82(m，2H)7.15(m，1H).
实施例67(2)
1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002101
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.67(m，1H)1.95(m，1H)2.31(m，4H)2.44(m，5H)2.66(m，3
H)3.32(d，J＝7.97Hz，2H)3.45(m，2H)3.68(m，2H)3.80(d，J＝3.85Hz，2H)5.20
(t，J＝3.85Hz，1H)6.58(m，2H)6.82(m，2H)7.15(m，1H).
实施例67(3)
1-(4-(N，N-二甲氨基)氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.70(m，1H)1.95(m，1H)2.33(m，1H)2.49(m，7H)2.69(m，3
H)3.32(m，2H)3.42和3.95(d，J＝5.22Hz，和d，J＝4.40Hz，1H)4.94和5.07(t，
J＝4.40Hz，和m，1H)6.22 and 7.49(s和s，1H)6.45 and 6.60(s和m，2H)6.82
(m，2H)7.15(m，1H).
实施例67(4)
1-(4-氨基氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.68(m，1H)1.97(m，1H)2.34(m，1H)2.50(m，1H)2.65(m，3
H)3.32(d，J＝7.69Hz，2H)3.53(d，J＝5.49Hz，2H)3.82(m，2H)5.18(m，1H)6.46
(m，2H)6.83(m，2H)7.14(m，1H)7.89(br.s.，1H).
实施例67(5)
1-(4-(2-羟基乙基氨基)羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002121
TLC：Rf0.25(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.65(m，1H)1.97(m，1H)2.33(m，1H)2.51(m，1H)2.66(m，3
H)3.18(m，1H)3.33(d，J＝7.51Hz，2H)3.39(m，2H)3.50(d，J＝5.49Hz，2H)3.64
(m，2H)5.10(m，1H)6.48(s，2H)6.82(m，2H)7.06(m，1H)7.14(m，1H).
实施例67(6)
1-(4-叔丁基氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002122
TLC：Rf0.36(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 1.31(s，9H)1.71(m，1H)1.96(m，1H)2.35(m，1H)2.50(m，1
H)2.67(m，3H)3.34(m，4H)5.11(m，1H)6.42(m，3H)6.82(m，2H)7.14(m，1
H).
实施例67(7)
1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002131
TLC：Rf0.29(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.70(m，1H)1.93(m，1H)2.17(s，6H)2.35(m，3H)2.49(m，1
H)2.66(m，3H)3.33(m，4H)3.62(d，J＝5.13Hz，2H)5.02(t，J＝5.22Hz，1H)6.49
(m，2H)6.81(m，3H)7.14(m，1H).
实施例67(8)
1-(4-苄氧基氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.26(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.70(m，1H)1.95(m，1H)2.47(m，3H)2.71(d，J＝7.14Hz，2H)
3.31(d，J＝7.69Hz，2H)3.44(m，2H)4.91(m，3H)6.41(m，2H)6.82(m，2H)7.14
(m，1H)7.37(m，5H)9.43(br.s.，1H).
实施例68
1-(4-羟基氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002142
通过参考实施例15所述的相同步骤，使用实施例67(8)制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 1.56(m，1H)1.85(m，1H)2.27(m，3H)2.69(d，J＝7.14Hz，2
H)3.28(m，2H)3.60(d，J＝6.04Hz，2H)6.66(m，3H)7.02(m，1H)7.18(m，1H)
7.37(m，1H)8.91(br.s.，1H)10.59(br.s.，1H).
实施例69
1-(4-(3-N，N-二甲氨基)丙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002151
通过参考实施例13→参考实施例15→参考实施例27→参考实施例28→实施例48所述的相同步骤，使用实施例16(10)制备的化合物和3-溴-1-苄氧丙烷，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.13(氯仿∶甲醇＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.71(m，3H)1.94(m，1H)2.24(s，6H)2.35(m，3H)2.49(m，1
H)2.66(m，3H)3.12(m，2H)3.32(d，J＝7.97Hz，2H)5.16(m，1H)6.52(m，2H)
6.81(m，2H)7.15(m，1H).
实施例70
1-((4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮(化合物1)和1-(4-(N-(2-(N’，N’-二甲氨基)乙基)-N-(叔丁氧羰基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮(化合物2)
通过参考实施例27→参考实施例28所述的相同步骤，使用实施例63制备的化合物和二甲胺，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(1)和(2)。
实施例70(1)
TLC：Rf0.22(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.71(m，1H)1.98(m，1H)2.37(m，1H)2.51(m，1H)2.68(m，3
H)3.34(d，J＝7.69Hz，2H)3.99(m，2H)4.49(m，2H)6.82(m，2H)7.15(m，1H)
7.61(m，2H).
实施例70(2)
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.48(s，9H)1.70(m，1H)1.99(m，1H)2.26(s，6H)2.36(m，1H)
2.51(m，3H)2.69(m，3H)3.32(d，J＝7.97Hz，2H)3.68(t，J＝7.42Hz，2H)6.82(m，
2H)7.14(m，1H)7.36(m，2H).
实施例71
1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过参考实施例31所述的相同步骤，使用实施例70(2)制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.69(m，1H)1.95(m，1H)2.23(s，6H)2.34(m，1H)2.49(m，3
H)2.66(m，3H)3.05(q，J＝5.04Hz，2H)3.33(d，J＝7.69Hz，2H)4.61(t，J＝4.53Hz，
1H)6.57(s，2H)6.81(m，2H)7.15(m，1H).
实施例72
1-(4-(2-(吗啉-4-基)乙氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例70所述的相同步骤，使用吗啉基替二甲胺，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.67(m，1H)1.95(m，1H)2.33(m，1H)2.49(m，5H)2.65(m，5
H)3.09(q，J＝4.85Hz，2H)3.33(d，J＝7.69Hz，2H)3.71(m，4H)4.60(m，1H)6.59
(m，2H)6.81(m，2H)7.15(m，1H).
实施例72(1)-72(5)
通过实施例72所述的相同步骤，使用相应的胺衍生物代替吗啉，得到以下本发明的化合物。
实施例72(1)
1-(4-(2-(N，N-二乙氨基)乙基)氨基-2，6--氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002181
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.01(t，J＝7.14Hz，6H)1.69(m，1H)1.92(m，1H)2.33(m，1H)
2.51(m，5H)2.65(m，5H)3.02(m，2H)3.32(d，J＝8.24Hz，2H)4.67(m，1H)6.57
(m，2H)6.81(m，2H)7.14(m，1H).
实施例72(2)
1-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.46(m，2H)1.65(m，5H)1.94(m，1H)2.33(m，5H)2.50(m，3
H)2.66(m，3H)3.06(m，2H)3.33(d，J＝7.97Hz，2H)4.72(m，1H)6.58(m，2H)
6.81(m，2H)7.15(m，1H).
实施例72(3)
1-(4-(2-(咪唑-1-基)乙氨基)-2，4-二氯苯基)-5-(2，6-二氟苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.69(m，1H)1.95(m，1H)2.33(m，1H)2.50(m，1H)2.66(m，3
H)3.33(m，4H)4.11(m，2H)4.67(m，1H)6.42(s，2H)6.82(m，2H)6.95(s，1H)
7.07(s，1H)7.14(m，1H)7.51(s，1H).
实施例72(4)
1-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氨基)-2，6-二氧苯基-5-(2，4-二-氟苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.19(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.74(m，5H)1.94(m，1H)2.33(m，1H)2.49(m，5H)2.67(m，5
H)3.10(m，2H)3.32(d，J＝7.69Hz，2H)4.64(t，J＝4.67Hz，1H)6.57(m，2H)6.81
(m，2H)7.15(m，1H).
实施例72(5)
1-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氨基)-2，6-二氯苯基-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002202
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.68(m，1H)1.96(m，1H)2.38(m，12H)2.64(m，6H)3.07(m，2
H)3.33(d，J＝7.69Hz，2H)4.63(m，1H)6.57(m，2H)6.81(m，2H)7.15(m，1H).
实施例73
1-(4-(N-(2-氨基乙基)-N-(叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯苯基-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002211
向实施例63制备的化合物(667mg)在四氢呋喃(15ml)的溶液中加入三苯基膦(658mg)、苯邻二甲酰亚胺(206mg)和偶氮二羧酸二乙酯(40％的甲苯溶液，1.02ml)，反应混合物室温搅拌1小时，浓缩，残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到苯邻二甲酰亚胺衍生物(776mg)，向得到的苯邻二甲酰亚胺衍生物(241mg)在甲醇(5ml)的溶液中加入—水合肼(90μl)，反应混合物室温搅拌16小时，过滤，浓缩滤液，得到的残余物通过制备TLC纯化(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(112mg)。
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.47(s，9H)1.71(m，1H)1.98(m，1H)2.35(m，1H)2.51(m，1
H)2.69(m，3H)2.90(m，2H)3.32(d，J＝7.69Hz，2H)3.66(t，J＝6.87Hz，2H)6.82
(m，2H)7.16(m，1H)7.33(m，2H).
实施例74
1-(4-(2-甲磺酰氨基乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例41→实施例48所述的相同步骤，使用实施例73制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.68(m，1H)1.95(m，1H)2.34(m，1H)2.51(m，1H)2.68(m，3
H)2.93(s，3H)3.12(m，2H)3.26(m，2H)3.33(d，J＝7.69Hz，2H)4.85(m，1H)
5.41(m，1H)6.41(s，2H)6.82(m，2H)7.15(m，1H).
实施例75
1-(4-(N-(2-甲基羰基氨基乙基)-N-(叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯苯基-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
向实施例73制备的化合物(279mg)在四氢呋喃(5ml)的溶液中加入三乙胺(220μl)和乙酸酐(162mg)，反应混合物室温搅拌30分钟，向反应混合物中加入乙酸乙酯，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩。得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(148mg)。
TLC：Rf0.49(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.47(s，9H)1.71(m，1H)1.98(m，4H)2.36(m，1H)2.51(m，1
H)2.68(m，3H)3.33(d，J＝7.69Hz，2H)3.45(m，2H)3.76(t，J＝5.77Hz，2H)5.92
(m，1H)6.83(m，2H)7.15(m，1H)7.30(m，2H).
实施例76
1-(4-(2-甲基羰基氨基乙基)氨基-2，6-二氯苯基-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002241
通过实施例48所述的相同步骤，使用实施例75制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.29(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.70(m，1H)1.95(m，4H)2.33(m，1H)2.49(m，1H)2.66(m，3
H)3.04(m，2H)3.36(m，4H)4.88(t，J＝4.94Hz，1H)6.42(s，2H)6.57(m，1H)
6.82(m，2H)7.14(m，1H).
实施例77
1-(4-(N-(2-氨基羰基氨基乙基)-N-(叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
向实施例73制备的化合物(203mg)在乙酸(1ml)和水(1ml)的溶液中加入氰酸钠(200mg)，反应混合物在80℃下搅拌1小时，向反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到的残余物通过制备TLC纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(92mg)。
TLC：Rf0.42(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.48(s，9H)1.71(m，1H)2.00(m，1H)2.36(m，1H)2.50(m，1
H)2.67(m，3H)3.37(m，4H)3.75(m，2H)4.53(br.s.，2H)4.90(m，1H)6.84(m，
2H)7.14(m，1H)7.33(m，2H).
实施例78
1-(4-(2-氨基羰基氨基乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002251
通过实施例48所述的相同步骤，使用实施例77制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.36(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.69(m，1H)1.96(m，1H)2.33(m，1H)2.49(m，1H)2.65(m，3
H)3.04(m，2H)3.31(m，4H)4.67(s，2H)5.03(m，1H)5.67(m，1H)6.45(m，2
H)6.82(m，2H)7.15(m，1H).
实施例79
1-(4-(2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002261
向实施例63制备的化合物(200mg)在四氢呋喃(10ml)的溶液中加入三苯基膦(195mg)、4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷(58mg)和偶氮二羧酸二乙酯(40％的甲苯溶液，302μl)，混合物室温搅拌1小时，浓缩反应混合物，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶7)，得到咪唑烷化合物。在0℃下，向咪唑烷化合物在二氯甲烷(2ml)和水(0.2ml)的溶液中加入三氟乙酸(2ml)，反应混合物室温搅拌1小时，浓缩反应混合物并溶于乙酸乙酯中，乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，残余物用制备TLC纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(145mg)。
TLC：Rf0.33(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.39(s，6H)1.68(m，1H)1.94(m，1H)2.33(m，1H)2.48(m，1
H)2.65(m，3H)3.31(m，4H)3.77(m，2H)4.49(t，J＝5.31Hz，1H)5.46(s，1H)
6.56(m，2H)6.81(m，2H)7.14(m，1H).
实施例80
1-(3-氨基-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002271
通过参考实施例31所述的相同步骤，使用实施例16(11)制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.55(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.25-7.06(m，2H)，6.87-6.76(m，2H)，6.61-6.46(m，2H)，3.79-3.60
(m，2H)，3.47-3.14(m，2H)，2.74-2.20(m，5H)，2.05-1.90(m，1H)，1.79-1.60(m，1H).
实施例81
1-(3-甲基羰基氨基-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002272
通过实施例75所述的相同步骤，使用实施例80制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.55(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)
NMR(CDCl3)：d 8.73-8.63(m，1H)，7.53-7.41(m，1H)，7.27-7.19(m，1H)，7.17-7.08
(m，1H)，7.02-6.90(m，1H)，6.88-6.64(m，2H)，3.50-3.25(m，2H)，2.75-2.25(m，5H)，
2.08-1.91(m，4H)，1.82-1.67(m，1H).
实施例82
1-(3-甲磺酰基氨基-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例41所述的相同步骤，使用实施例80制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.41(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 7.44-7.28(m，2H)，7.19-6.93(m，3H)，6.88-6.72(m，2H)，3.52-3.18
(m，2H)，3.07-2.90(m，3H)，2.78-2.48(m，4H)，2.41-2.26(m，1H)，2.10-1.92(m，1H)，
1.83-1.67(m，1H).
实施例83
1-(3-乙氧羰基甲基氨基-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002282
通过实施例51所述的相同步骤，使用溴乙酸乙酯和实施例80制备的化合物代替碘化钾，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.24(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.26-7.08(m，2H)，6.88-6.74(m，2H)，6.53-6.39(m，2H)，4.47-4.34
(m，1H)，4.30-4.18(m，2H)，3.90-3.78(m，2H)，3.50-3.18(m，2H)，2.74-2.20(m，5H)，
2.08-1.90(m，1H)，1.80-1.62(m，1H)，1.37-1.22(m，3H).
实施例84
1-(3-羧基甲基氨基-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例36所述的相同步骤，使用实施例83制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.51(乙酸乙酯∶甲醇∶水＝6∶3∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.45-7.32(m，1H)，7.25-7.12(m，2H)，7.08-6.98(m，1H)，6.53-6.45
(m，2H)，3.82-3.72(m，2H)，3.25-3.15(m，2H)，2.74-2.66(m，2H)，2.41-2.13(m，3H)，
1.90-1.78(m，1H)，1.70-1.47(m，1H).
实施例85
1-(3-(2-羟基乙基氨基)-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002301
通过实施例37所述的相同步骤，使用实施例84制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.46(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.14-7.05(m，2H)，6.84-6.67(m，2H)，6.28-6.10(m，2H)，3.92-3.75
(m，2H)，3.27-3.123(m，3H)，2.61-2.47(m，4H)，2.39-2.25(m，2H)，1.85-1.62(m，
2H).
实施例86
1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2-氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例13→实施例48所述的相同步骤，使用实施例16(12)制备的化合物和2-(N，N-二甲氨基)-1-氯乙烷，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.39(氯仿∶甲醇＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.70(m，1H)1.96(m，1H)2.23(m，6H)2.39(m，2H)2.52(t，
J＝5.70Hz，2H)2.66(m，1H)2.74(d，J＝7.10Hz，2H)3.05(q，J＝4.80Hz，2H)3.35
(d，J＝8.00Hz，2H)4.62(m，1H)6.57(m，2H)7.05(m，2H)7.19(m，2H).
实施例87
1-(-2，6-二氯苯基)-5-(4-氨基苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002311
通过实施例10所述的相同步骤，使用实施例16(4)制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.31(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.41-7.33(m，2H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，6.97 and 6.63(each d，J
＝8.4Hz，each 2H)，3.66-3.52(m，2H)，3.37-3.25(m，2H)，2.73-2.42(m，4H)，
实施例88
1-(-2，6-二氯苯基)-5-(4-环己基羰基氨基苄基)哌啶-2-酮
通过实施例12所述的相同步骤，使用实施例87制备的化合物和环基羰基氯，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 9.72(s，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(t，
J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H)，3.26-3.16(m，2H)，2.66-2.59(m，2H)，
2.50-2.39(m，2H)，2.38-2.20(m，2H)，1.98-1.51(m，7H)，1.48-1.11(m，5H).
实施例89
1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲基羰基氨基苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002322
通过实施例75所述的相同步骤，使用实施例87制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 9.85(s，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(t，
J＝8.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，3.25-3.16(m，2H)，2.66-2.60(m，2H)，
2.50-2.39(m，2H)，2.33-2.19(m，1H)，2.00(s，3H)，1.94-1.82(m，1H)，1.67-1.51(m，
1H).
实施例90
1-(4-氨基-2-氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002331
通过参考实施例31所述的相同步骤，使用实施例16(9)制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.22(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 1.70(m，1H)1.94(m，1H)2.26(m，1H)2.56(m，4H)3.30(m，2
H)3.76(m，2H)6.54(m，1H)6.77(m，3H)6.95(dd，J＝13.32，8.38Hz，1H)7.12
(m，1H).
实施例91
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-羟基甲基苄基)哌啶-2-酮
向实施例16(8)制备的化合物(3.86g)在甲醇(20ml)的溶液中加入浓盐酸(0.5ml)，反应混合物在65℃下搅拌3.5小时，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后反应混合物浓缩并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到的残余物用异丙醚洗涤，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(2.74g)。
TLC：Rf0.26(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 1.77(m，1H)，2.01(m，1H)，2.57-2.35(m，2H)，2.66(m，1H)，
2.87-2.67(m，2H)，3.45-3.32(m，2H)，4.75(d，J＝10.2Hz，2H)，7.33-7.17(m，
4H)，7.43-7.35(m，3H).
实施例92
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氨基甲基苄基)哌啶-2-酮.盐酸盐
Figure A0282311002341
通过实施例73→参考实施例31所述的相同步骤，使用实施例91制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CD3OD)：d 1.80(m，1H)2.01(m，1H)2.37(m，1H)2.52(m，1H)2.63(m，1
H)2.86(m，2H)3.38(m，1H)3.49(m，1H)4.22(s，2H)7.35(m，4H)7.42(m，1
H)7.49(m，2H).
实施例93
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(1-甲基-3-叔丁基吡唑-5-基)氨基羰基氨基甲基苄基)哌啶-2-酮
在室温下，向实施例92制备的化合物(130mg)在四氢呋喃(5ml)的溶液中加入N-(3-叔丁基-1-甲基吡唑-5-基)-1-(4-二亚甲基氢化吡啶基)碳酰胺(108mg)，反应混合物室温搅拌15分钟，向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取，萃取液用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥和浓缩，得到的残余物用制备TLC纯化(氯仿∶甲醇＝9∶1，两次)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.25(s，9H)1.73(m，1H)1.95(m，1H)2.56(m，5H)3.38(d，
J＝7.69Hz，2H)3.62(s，3H)4.45(d，J＝5.49Hz，2H)5.11(m，1H)5.97(s，1H)
6.37(s，1H)7.26(m，7H).
实施例94
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-苄基氨基羰基氨基甲基苄基)哌啶-2-酮
通过参考实施例13所述的相同步骤，使用实施例92制备的化合物和异氰酸苄基酯，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 1.65(m，1H)，1.89(m，1H)，2.38(m，3H)，2.71(m，2H)，3.29
(m，2H)，4.21(d，J＝5.49Hz，2H)，4.28(d，J＝4.94Hz，2H)，6.38(m，2H)，7.24(m，
10H)，7.57(m，2H).
实施例94(1)-94(6)
通过实施例94所述的相同步骤，使用相应的异氰酸酯代替异氰酸苄基酯，得到以下的本发明的化合物。
实施例94(1)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-苯基氨基羰基氨基甲基苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝19∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 1.64(m，1H)，1.92(m，1H)，2.39(m，3H)，2.76(d，J-6.87Hz，2
H)，3.28(m，2H)，4.33(d，J＝5.49Hz，2H)，6.49(t，J＝5.49Hz，1H)，6.88(t，J＝7.28
Hz，1H)，7.27(m，9H)，7.54(m，2H)，8.46(s，1H).
实施例94(2)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-环己基氨基羰基氨基甲基苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇＝19∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 1.15(m，6H)，1.67(m，7H)，2.37(m，3H)，2.73(m，2H)，3.30
(m，2H)，4.22(m，2H)，5.76(d，J＝7.69Hz，1H)，6.05(t，J＝5.49Hz，1H)，7.15(m，4
H)，7.37(t，J＝7.97Hz，1H)，7.55(m，2H).
实施例94(3)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(3-三氟甲基苯基)氨基羰基氨基甲基苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002381
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇＝19∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.38(m，3H)，2.76(m，2H)，3.27
(m，2H)，4.36(d，J＝5.22Hz，2H)，6.67(t，J＝5.22Hz，1H)，7.37(m，10H)，7.96(s，1
H)，8.88(s，1H).
实施例94(4)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-乙基氨基羰基氨基甲基苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇＝19∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 0.97(t，J＝7.00Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.88(m，1H)，2.35(m，3
H)，2.73(m，2H)，3.00(m，2H)，3.28(m，2H)，4.23(d，J＝5.49Hz，2H)，5.81(t，
J＝4.67Hz，1H)，6.16(t，J＝5.49Hz，1H)，7.18(m，4H)，7.38(t，J＝7.97Hz，1H)，
7.58(m，2H).
实施例94(5)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(3-甲基苯基)氨基羰基氨基甲基苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002391
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝19∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 1.66(m，1H)，1.89(m，1H)，2.22(s，3H)，2.37(m，3H)，2.76(d，
J＝6.87Hz，2H)，3.25(m，2H)，4.33(d，J＝5.08Hz，2H)，6.47(t，J＝5.08Hz，1H)，
6.70(d，J＝7.14Hz，1H)，7.20(m，8H)，7.53(m，2H)，8.37(s，1H).
实施例94(6)
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(2-三氟甲基苯基)氨基羰基氨基甲基苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝19∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 1.67(m，1H)，1.88(m，1H)，2.35(m，3H)，2.77(m，2H)，3.29
(m，2H)，4.35(d，J＝5.22Hz，2H)，7.25(m，7H)，7.57(m，4H)，7.80(s，1H)，7.97(d，
J＝8.24Hz，1H).
实施例95
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲基羰基氨基甲基苄基)哌啶-2-酮
通过实施例75所述的相同步骤，使用实施例92制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.6l(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.75(m，1H)1.99(s，3H)2.00(m，1H)2.33(m，1H)2.48(m，1
H)2.69(m，3H)3.38(m，2H)4.47(d，J＝5.49Hz，2H)5.67(s，1H)7.23(m，5H)
7.37(m，2H).
实施例96
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(3，8，8-三甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)氨基羰基氨基甲基苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002411
在0℃下，向1，1’-羰基咪唑(45mg)在四氢呋喃(3ml)的溶液中加入实施例92制备的化合物(100mg)在四氢呋喃(1ml)中的溶液，反应混合物室温搅拌30分钟，向反应混合物中加入3，8，8-三甲基-2-5，6，7，8-四氢化萘基胺(55mg)在四氢呋喃(1ml)的溶液，反应混合物室温搅拌过夜，向反应混合物中加入乙酸乙酯和随后加入1N盐酸并萃取，水层用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，水层用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥和浓缩，得到的残余物用制备TLC纯化(氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到具有以下物理参数的本发明的化合物(12mg)。
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝40∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.18(s，6H)，1.67(m，5H)，1.95(m，1H)，2.17(s，3H)，2.37(m，2
H)，2.72(m，5H)，3.38(d，J＝7.69Hz，2H)，4.48(d，J＝5.22Hz，2H)，4.71(t，J＝5.22
Hz，1H)，5.91(s，1H)，6.89(s，1H)，7.20(m，6H)，7.37(m，2H).
实施例97
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(1-甲基-3-叔丁基吡唑-5-基)氨基羰氧基甲基苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002421
通过实施例93所述的相同步骤，使用实施例91制备的化合物，得到具有以下物理参数的本发明的化合物。
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝19∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 1.17(s，9H)，1.66(m，1H)，1.85(m，1H)，2.36(m，3H)，2.78
(m，2H)，3.29(m，2H)，3.53(s，3H)，5.20(s，2H)，5.93(s，1H)，7.26(m，3H)，7.39
(m，2H)，7.54(m，2H)，9.57(s，1H).
实施例98
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲酰基苄基)哌啶-2-酮
在0℃下，向实施例91制备的化合物(170mg)在乙酸乙酯(3ml)和二甲基亚砜(3ml)的溶液中加入三乙胺(387μl)和三氧化硫-吡啶络合物(223mg)，反应混合物室温搅拌30分钟，向反应混合物中加入乙酸乙酯，反应混合物用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(169mg)。
TLC：Rf0.49(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)
NMR(CDCl3)：d 1.79(m，1H)1.99(m，1H)2.35(m，1H)2.48(m，1H)2.67(m，1
H)3.07(dd，J＝12.91，7.42Hz，1H)3.21(dd，J＝12.91，6.04Hz，1H)3.42(d，J＝7.97
Hz，2H)7.20(t，J＝7.97Hz，1H)7.29(m，1H)7.38(m，2H)7.50(m，2H)7.84(m，
1H)10.19(s，1H).
实施例99
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(2-甲氧羰基乙烯基)苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002431
向实施例98制备的化合物(165mg)在乙腈(10ml)的溶液中加入二异丙基乙胺(120μl)、氯化锂(26mg)和二甲基甲氧羰基甲基磷酸酯(125mg)，反应混合物室温搅拌24小时，向反应混合物中加入乙酸乙酯，反应混合物用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(190mg)。
TLC：Rf0.49(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)
NMR(CDCl3)：d 1.72(m，1H)1.99(m，1H)2.30(m，1H)2.49(m，1H)2.68(m，1
H)2.85(m，2H)3.38(m，2H)3.83(s，3H)6.39(d，J＝15.66Hz，1H)7.30(m，6H)
7.59(m，1H)8.00(d，J＝15.66Hz，1H).
实施例100
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(2-甲氧羰基乙烯基)苄基)哌啶-2-酮
通过实施例36所述的相同步骤，使用实施例99制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.43(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 1.76(m，1H)1.99(m，1H)2.32(m，1H)2.51(m，1H)2.69(m，1
H)2.87(m，2H)3.36(m，2H)6.41(d，J＝15.66Hz，1H)7.29(m，6H)7.64(dd，
J＝7.42，1.37Hz，1H)8.09(d，J＝15.66Hz，1H).
实施例101
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(1-甲基-3-叔丁基吡唑-5-基)氨基羰基)乙基哌啶-2-酮
通过参考实施例37→参考实施例15所述的相同步骤，使用实施例100制备的化合物和5-氨基-1-甲基-3-叔丁基吡唑，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.52(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 1.26(s，9H)1.74(m，1H)2.00(m，1H)2.39(m，2H)2.68(m，5
H)3.07(t，J＝7.55Hz，2H)3.38(m，2H)3.51(s，3H)6.04(s，1H)7.17(m，6H)
7.35(m，2H).
实施例102
1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-羟基苄基)哌啶-2-酮
通过实施例48所述的相同步骤，使用实施例16(3)制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.37(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)
NMR(CDCl3)：d 1.62(m，1H).1.98(m，1H)，2.09(s，3H)，2.21(s，3H)，2.55-2.35(m，
2H)，2.73-2.62(m，3H)，3.30-3.19(m，2H)，6.12(s，1H)，6.65(m，1H)，6.80(m，1H)，
7.14-6.99(m，5H).
实施例103
1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-异丁基氧基苄基)哌啶-2-酮
通过实施例51所述的相同步骤，使用实施例102制备的化合物和1-吲哚-2-甲基丙烷，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.56(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.18(m，1H)，7.16-7.04(m，4H)，6.88-6.81(m，2H)，3.79-3.68(m，
2H)，3.30-3.20(m，2H)，2.76(dd，J＝12.9，6.3Hz，1H)，2.71-2.58(m，2H)，2.48(ddd，
J＝18.3，12.0，6.6Hz，1H)，2.41(m，1H)，2.22(s，3H)，2.15-1.94(m，5H)，1.63(m，
1H)，1.04(d，J＝6.9Hz，6H).
实施例104
1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-乙氧羰基甲氧基苄基)哌啶-2-酮
通过实施例103所述的相同步骤，使用溴乙酸乙酯代替1-吲哚-2-甲基丙烷，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.35(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 1.27(t，J＝7.14Hz，3H)1.71(m，1H)2.01(m，1H)2.12(s，3H)
2.22(s，3H)2.49(m，2H)2.66(m，1H)2.77(d，J＝7.14Hz，2H)3.26(m，2H)4.24
(q，J＝7.14Hz，2H)4.63(s，2H)6.73(m，1H)6.93(m，1H)7.12(m，5H).
实施例105
1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-羧基甲氧基苄基)哌啶-2-酮
通过实施例36所述的相同步骤，使用实施例104制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.67(m，1H)2.01(m，1H)2.11(s，3H)2.22(s，3H)2.56(m，2H)
2.74(m，3H)3.26(m，2H)4.65(m，2H)6.74(m，1H)6.91(m，1H)7.12(m，5H).
实施例106
1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-(1-甲基-3-叔丁基吡唑-5-基)氨基羰基甲基氧苯基甲基)哌啶-2-酮
通过实施例37所述的相同步骤，使用实施例105制备的化合物和5-氨基-1-甲基-3-叔丁基吡唑，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.28(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 1.29(s，9H)1.70(m，1H)2.04(m，4H)2.20(s，3H)2.45(m，2H)
2.68(m，1H)2.78(d，J＝7.42Hz，2H)3.27(m，2H)3.61(s，3H)4.69(s，2H)6.14
(s，1H)6.88(d，J＝8.24Hz，1H)7.07(m，4H)7.23(m，2H)7.92(s，1H).
实施例107
1-(4-甲氧羰基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
向实施例16(1)制备的化合物(0.93g)在二甲基甲酰胺(4.6ml)的溶液中加入甲醇(4.6ml)、三乙胺(0.96ml)、1，1’-二(二苯基膦酰基)二茂铁(126mg)和乙酸钯(51mg)，在一氧化碳气氛下，反应混合物在70℃下搅拌2.5小时，反应混合物用乙酸乙酯稀释，通过Celite(专利商品名)过滤，向滤液中加入水，并用叔丁基甲基醚萃取，萃取液用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→0∶1)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(670mg)。
TLC：Rf0.23(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.80-7.73(m，2H)，7.17-7.07(m，1H)，6.87-6.73(m，2H)，3.89(s，
3H)，3.27-3.12(m，2H)，2.74-2.62(m，3H)，2.60-2.45(m，1H)，2.40-2.22(m，4H)，
2.16(s，3H)，2.07-1.95(m，1H)，1.78-1.61(m，1H).
实施例108
1-(4-羧基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002491
通过实施例36所述的相同步骤，使用实施例107制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.40(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 13.00-12.70(m，1H)，7.66(s，2H)，7.43-7.33(m，1H)，7.23-7.13
(m，1H)，7.07-6.95(m，1H)，3.30-3.05(m，2H)，2.76-2.65(m，2H)，2.47-2.35(m，2H)，
2.30-2.20(m，1H)，2.16 and 2.07(each s，each 3H)，1.90-1.79(m，1H)，1.74-1.55(m，
1H).
实施例109
1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基羰基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002501
向实施例108制备的化合物(60mg)在甲苯(1ml)的溶液中加入草酰氯(15μl)和二甲基甲酰胺(2滴)，反应混合物室温搅拌1.5小时，室温下，将所得溶液加入到2-(N，N-二甲氨基)乙胺(21μl)、二甲基甲酰胺(1ml)和三乙胺(68μl)的溶液中，反应混合物搅拌过夜，将反应混合物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到的残余物用叔丁基甲基醚/正己烷洗涤，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(21mg)。
TLC：Rf0.49(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝10∶9∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.48(s，2H)，7.18-7.07(m，1H)，6.88-6.67(m，3H)，3.49(brq，J＝
5.7Hz，2H)，3.29-3.12(m，2H)，2.77-2.62(m，3H)，2.60-2.45(m，4H)，2.26(s，9H)，
2.16(s，3H)，2.08-1.96(m，1H)，1.75-1.67(m，1H).
实施例109(1)-109(7)
通过实施例109所述的相同步骤，使用相应的胺衍生物代替2-(N，N-二甲氨基)乙胺，得到以下的本发明的化合物。
实施例109(1)
1-(4-(3-(N，N-二甲氨基)丙基氨基羰基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.32(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝10∶9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.67(m，1H)1.81(m，2H)2.00(m，1H)2.15(s，3H)2.25(s，3H)
2.35(m，7H)2.53(m，3H)2.69(m，3H)3.20(m，2H)3.53(m，2H)6.80(m，2H)
7.11(m，1H)7.51(m，2H)8.29(m，1H).
实施例109(2)
1-(4-甲基氨基羰基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.61(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.70(m，1H)2.01(m，1H)2.14(s，3H)2.23(s，3H)2.31(m，1H)
2.52(m，1H)2.68(m，3H)2.97(m，3H)3.20(m，2H)6.13(m，1H)6.82(m，2H)
7.12(m，1H)7.44(s，2H).
实施例109(3)
1-(4-(N，N-二甲氨基)羰基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002521
TLC：Rf0.25(乙酸乙酯∶三乙胺＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.69(m，1H)2.01(m，1H)2.11(s，3H)2.21(s，3H)2.29(m，1H)
2.52(m，1H)2.69(m，3H)3.07(m，8H)6.82(m，2H)7.11(m，3H).
实施例109(4)
1-(4-(吗啉-4-基)羰基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.28(乙酸乙酯∶三乙胺＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.69(m，1H)2.01(m，1H)2.12(s，3H)2.22(s，3H)2.31(m，1H)
2.52(m，1H)2.69(m，3H)3.16(m，2H)3.63(m，8H)6.81(m，2H)7.11(m，3H).
实施例109(5)
1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮.盐酸盐
Figure A0282311002531
TLC：Rf0.51(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 1.64(m，1H)1.84(m，1H)2.06(s，3H)2.15(s，3H)2.28(m，1
H)2.41(m，4H)2.73(m，7H)3.06(m，4H)3.25(m，2H)7.03(m，1H)7.19(m，3
H)7.40(m，1H)10.97(m，1H).
实施例109(6)
1-(4-(3-乙氧羰基丙基)氨基羰基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.47(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.48(brs，2H)，7.19-7.06(m，1H)，6.88-6.73(m，2H)，6.50-6.40(m，
1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.48(brq，J＝6.6Hz，2H)，3.28-3.11(m，2H)，2.74-2.62
(m，3H)，2.59-2.46(m，1H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，2.36-2.21(m，4H)，2.15(s，3H)，
2.06-1.87(m，3H)，1.75-1.65(m，1H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例109(7)
1-(4-(2-乙氧羰基乙基)氨基羰基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.52(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.47(brs，2H)，7.18-7.07(m，1H)，6.90-6.68(m，3H)，4.17(q，J＝
7.2Hz，2H)，3.70(brq，J＝6.0Hz，2H)，3.29-3.10(m，2H)，2.75-2.45(m，6H)，
2.39-2.22(m，4H)，2.15(s，3H)，2.07-1.94(m，1H)，1.76-1.65(m，1H)，1.28(t，J＝7.2
Hz，3H).
实施例110(1)和110(2)
通过实施例36所述的相同步骤，使用实施例109(6)或实施例109(7)制备的化合物，得到以下本发明的化合物。
实施例110(1)
1-(4-(3-羧基丙基)氨基羰基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002551
TLC：Rf0.37(乙酸乙酯∶甲醇∶水＝7∶2∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.49(s，2H)，7.19-7.08(m，1H)，7.07-6.93(m，1H)，6.89-6.65(m，
2H)，3.47-3.32(m，2H)，3.28-3.12(m，2H)，2.75-2.63(m，3H)，2.60-2.45(m，1H)，
2.40-2.26(m，3H)，2.21 and 2.17(each s，each 3H)，2.08-1.94(m，1H)，1.92-1.79(m，
2H)，1.75-1.59(m，1H).
实施例110(2)
1-(4-(2-羧基乙基)氨基羰基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.29(乙酸乙酯∶甲醇∶水＝7∶2∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.45(s，2H)，7.18-7.07(m，1H)，6.90-6.73(m，3H)，3.68-3.55(m，
2H)，3.27-3.12(m，2H)，2.76-2.65(m，3H)，2.62-2.46(m，3H)，2.40-2.26(m，1H)，
2.23 and 2.14(each s，each 3H)，2.07-1.93(m，1H)，1.75-1.63(m，1H).
实施例111
1-(4-(叔丁氧羰基)氨基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
向实施例108制备的化合物(500mg)在甲苯(5ml)的溶液中加入丁醇(5ml)、三乙胺(0.23ml)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.35ml)，反应混合物在90℃下搅拌3小时，向反应混合物中加入溴乙酸乙酯(0.14ml)，室温搅拌反应混合物，浓缩，得到的残余物在硅胶上进行柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→1∶3)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(486mg)。
TLC：Rf0.27(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.16-7.05(m，3H)，6.87-6.73(m，2H)，6.55(s，1H)，3.26-3.10(m，
2H)，2.74-2.60(m，3H)，2.53-2.45(m，1H)，2.33-2.21(m，1H)，2.16(s，3H)，2.06(s，
3H)，2.05-1.92(m，1H)，1.73-1.60(m，1H)，1.50(s，9H).
实施例112
1-(4-氨基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002571
通过参考实施例31所述的相同步骤，使用实施例111制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.42(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.64(m，1H)1.94(m，1H)2.01(s，3H)2.11(s，3H)2.28(m，1H)
2.49(m，1H)2.67(m，3H)3.19(m，2H)3.55(m，2H)6.40(s，2H)6.83(m，2H)
7.12(m，1H).
实施例112(1)
1-(4-氨基甲基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002572
通过参考实施例3→实施例73所述的相同步骤，使用实施例107制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.34(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.67(m，1H)1.87(m，2H)2.00(m，1H)2.11(s，3H)2.20(s，3H)
2.32(m，1H)2.51(m，1H)2.68(m，3H)3.21(m，2H)3.79(s，2H)6.81(m，2H)
7.05(m，2H)7.13(m，1H).
实施例113
1-(4-(4-(四氢呋喃-2-基氧)丁-1-炔基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002581
在氩气气氛下，向实施例16(1)制备的化合物(5g)在二甲基甲酰胺(36ml)的溶液中加入3-丁炔基氧四氢-2-吡喃(2.38g)和三乙胺(12ml)，向混合物中加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.86g)，反应混合物在90℃下搅拌1小时，将反应混合物倾入到冰水中并用叔丁基甲基醚萃取，萃取液用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥和浓缩，得到的残余物在硅胶上用柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2→3∶1)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(5.09g)。
TLC：Rf0.24(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 7.16-7.07(m，3H)，6.87-6.76(m，2H)，4.70-4.57(m，1H)，3.96-3.80
(m，2H)，3.67-3.40(m，2H)，3.30-3.13(m，2H)，2.75-2.60(m，5H)，2.58-2.40(m，1H)，
2.36-2.23(m，1H)，2.18 and 2.16(每个s，总共3H)，2.08和2.07(每个s，总共
3H)，2.02-1.94(m，1H)，1.89-1.77(m，2H)，1.74-1.46(m，5H).
实施例114
1-(4-(4-羟基丁-1-炔基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
向实施例113制备的化合物(5.09g)在甲醇(50m1)的溶液中加入2N盐酸(11ml)，反应混合物室温下搅拌10分钟，将反应混合物倾入到水中并用叔丁基甲基醚萃取，萃取液用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥和浓缩，得到的残余物在硅胶上用柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3→甲醇∶乙酸乙酯＝1∶3)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(0.94g)。
TLC：Rf0.29(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 1.69(m，1H)1.87(m，1H)1.98(m，1H)2.08(s，3H)2.17(s，3H)
2.29(m，1H)2.50(m，1H)2.66(m，5H)3.20(m，2H)3.77(m，2H)6.81(m，2H)
7.12(m，3H).
实施例115
1-(4-(4-(N，N-二甲氨基)丁-1-炔基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002601
通过实施例70所述的相同步骤，使用实施例114制备的化合物和二甲胺，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.53(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.65(m，1H)1.97(m，1H)2.07(s，3H)2.16(s，3H)2.29(m，7H)
2.51(m，5H)2.66(m，3H)3.18(m，2H)6.81(m，2H)7.11(m，3H).
实施例115(1)和115(2)
通过实施例115所述的相同步骤，使用相应的胺衍生物代替二甲胺，得到以下本发明的化合物。
实施例115(1)
1-(4-(4-吗啉基丁-1-炔基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002602
TLC：Rf0.62(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.67(m，1H)1.98(m，1H)2.07(s，3H)2.16(s，3H)2.29(m，1H)
2.57(m，12H)3.19(m，2H)3.72(m，4H)6.82(m，2H)7.11(m，3H).
实施例115(2)
1-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
TLC：Rf0.40(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.66(m，1H)1.98(m，1H)2.06(s，3H)2.16(s，3H)2.30(m，4H)
2.55(m，16H)3.19(m，2H)6.81(m，2H)7.13(m，3H).
实施例116
1-(4-(4-(N，N-二甲氨基)丁基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过参考实施例15所述的相同步骤，使用实施例115制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.44(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.58(m，5H)1.98(m，1H)2.07(s，3H)2.17(s，3H)2.21(s，6H)
2.30(m，3H)2.50(m，3H)2.69(m，3H)3.20(m，2H)6.80(m，2H)6.89(s，2H)
7.13(m，1H).
实施例117
(E)-1-(4-(2-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)乙烯基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002622
向实施例115制备的化合物(74mg)在四氢呋喃(3.4ml)的溶液中加入喹啉(11mg)和钯-硫酸钡(22mg)，在氩气气氛下，反应混合物室温搅拌4小时，反应混合物通过Celite(专利商品名)过滤和浓缩，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝1∶0∶0→20∶1∶1)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(57mg)。
TLC：Rf0.51(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.69(m，1H)2.00(m，1H)2.10(s，3H)2.20(s，3H)2.24(s，6H)
2.29(m，1H)2.39(m，2H)2.52(m，3H)2.67(m，3H)3.21(m，2H)5.63(m，1H)
6.36(m，1H)6.82(m，2H)7.01(s，2H)7.13(m，1H).
实施例118
1-(4-(5-羟基戊-1-炔基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
向实施例16(1)制备的化合物(408mg)在二甲基甲酰胺(2.5ml)的溶液中加入三乙胺(2.5ml)和4-戊炔-1-醇(168mg)，在氩气气氛下，向混合物中加入四(三苯基膦)钯(O)(46mg)和碘化铜(23mg)，反应混合物在80℃下搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥和浓缩，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶7→1∶9)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(276mg)。
TLC：Rf0.28(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)
NMR(CDCl3)：d 1.51(m，1H)1.68(m，1H)1.83(m，2H)2.00(m，1H)2.07(s，3
H)2.16(s，3H)2.29(m，1H)2.50(m，3H)2.66(m，3H)3.18(m，2H)3.80(m，2
H)6.81(m，2H)7.14(m，3H).
实施例119
1-(4-(5-羟基戊基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002641
通过参考实施例15所述的相同步骤，使用实施例118制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.28(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 1.41(m，2H)1.65(m，6H)1.99(m，1H)2.08(s，3H)2.17(s，3H)
2.29(m，1H)2.50(m，3H)2.67(m，3H)3.21(m，2H)3.64(q，J＝6.23Hz，2H)6.81
(m，2H)6.89(s，2H)7.12(m，1H).
实施例120
1-(4-(4-甲酰基丁基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例98所述的相同步骤，使用实施例119制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.52(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 1.68(m，5H)2.00(m，1H)2.08(s，3H)2.17(s，3H)2.30(m，1H)
2.45(m，2H)2.53(m，3H)2.67(m，3H)3.23(m，2H)6.81(m，2H)6.89(s，2H)
7.13(m，1H)9.77(t，J＝1.92Hz，1H).
实施例121
1-(4-(4-羧基丁基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002652
向实施例120制备的化合物(133mg)在叔丁醇(3.0ml)和水(0.8ml)的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(99mg)、磷酸二氢钠(38mg)和85％亚氯酸钠(99mg)，反应混合物室温搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥和浓缩，得到的残余物用制备TLC纯化(乙酸乙酯)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(108mg)。
TLC：Rf0.28(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 1.66(m，5H)1.99(m，1H)2.08(s，3H)2.17(s，3H)2.31(m，3H)
2.53(m，3H)2.66(m，3H)3.22(m，2H)6.80(m，2H)6.88(s，2H)7.11(m，1H).
实施例122
(E)-1-(4-(2-(甲氧羰基)乙烯基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002661
通过实施例113所述的相同步骤，使用2-丙烯酸甲酯代替2-(3-丁炔氧基)四氢-2H-吡喃，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.27(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.68(m，1H)2.01(m，1H)2.13(s，3H)2.23(s，3H)2.32(m，1H)
2.51(m，1H)2.68(m，3H)3.21(m，2H)3.80(s，3H)6.37(d，J＝15.90Hz，1H)
6.81(m，2H)7.12(m，1H)7.25(m，2H)7.60(d，J＝15.90Hz，1H).
实施例123
(E)-1-(4-(2-(羧基)乙烯基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例36所述的相同步骤，使用实施例122制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.43(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 1.63(m，1H)1.82(m，1H)2.03(s，3H)2.13(s，3H)2.25(m，1
H)2.42(m，2H)2.69(m，2H)3.09(m，1H)3.23(m，1H)6.46(d，J＝16.10Hz，1H)
7.03(m，1H)7.18(m，1H)7.38(m，3H)7.48(d，J＝16.10Hz，1H)12.36(m，1H).
实施例124
1-(4-甲氧羰基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002672
通过实施例107所述的相同步骤，使用实施例16(13)制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.34(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.75(m，1H)2.01(m，1H)2.38(m，1H)2.53(m，1H)2.70(m，3
H)3.35(m，2H)3.93(s，3H)6.83(m，2H)7.15(m，1H)8.04(m，2H).
实施例125
1-(4-羧基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例36所述的相同步骤，使用实施例124制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.33(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 1.63(m，1H)1.87(m，1H)2.30(m，1H)2.45(m，2H)2.72(m，
2H)3.27(m，2H)7.02(m，1H)7.19(m，1H)7.39(m，1H)7.97(m，2H)13.64(m，
1H).
实施例126
1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基羰基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例109所述的相同步骤，使用实施例125制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.47(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.73(m，1H)2.00(m，1H)2.27(s，6H)2.38(m，1H)2.53(m，3
H)2.70(m，3H)3.35(m，2H)3.49(q，J＝4.80Hz，2H)6.84(m，3H)7.15(m，1H)
7.78(m，2H).
实施例127
1-(4-(N，N-二甲氨基)甲基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例70所述的相同步骤，使用实施例7制备的化合物和二甲胺，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.42(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.72(m，1H)1.98(m，1H)2.25(s，6H)2.36(m，1H)2.51(m，1
H)2.69(m，3H)3.35(m，J＝5.77Hz，4H)6.82(m，2H)7.15(m，1H)7.35(m，2H).
实施例127(1)
1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例127所述的相同步骤，使用1-甲基哌嗪代替二甲胺，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.23(乙酸乙酯∶三乙胺＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.73(m，1H)1.98(m，1H)2.30(s，3H)2.45(m，10H)2.65(m，1
H)2.72(m，2H)3.34(d，J＝7.90Hz，2H)3.43(s，2H)6.82(m，2H)7.15(m，1H)
7.36(m，2H).
实施例128
1-(4-(哌嗪-1-基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
在氩气气氛下，向实施例16(13)制备的化合物(500mg)在甲苯(5ml)的溶液中加入哌嗪(766mg)和叔丁醇钠(160mg)，向混合物中加入二氯二(三-邻甲苯基膦)钯(II)(44mg)，反应混合物在100℃下搅拌4小时，用乙酸乙酯萃取，通过Celite(专利商品名)过滤和过滤，滤液浓缩，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝1∶0∶0→10∶2∶1)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(96mg)。
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.70(m，1H)1.95(m，1H)2.33(m，1H)2.49(m，1H)2.67(m，3
H)2.99(m，4H)3.15(m，4H)3.33(d，J＝7.40Hz，2H)6.83(m，4H)7.14(m，1H).
实施例128(1)
1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例128所述的相同步骤，使用1-甲基哌嗪代替哌嗪，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.58(氯仿∶甲醇＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.71(m，1H)1.95(m，1H)2.34(m，4H)2.52(m，5H)2.67(m，3
H)3.21(m，4H)3.32(d，J＝7.70Hz，2H)6.81(m，4H)7.14(m，1H).
实施例129
1-(4-(3-羟基-1-丙炔基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例118所述的相同步骤，使用实施例16(3)制备的化合物和2-丙炔-1-醇，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.45(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.70(m，1H)1.78(t，J＝6.30Hz，1H)1.98(m，1H)2.37(m，1H)
2.51(m，1H)2.69(m，3H)3.33(d，J＝8.00Hz，2H)4.47(d，J＝6.30Hz，2H)6.82(m，
2H)7.14(m，1H)7.43(m，2H).
实施例130
1-(4-(3-(N，N-二甲氨基)丙基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例70→参考实施例15所述的相同步骤，使用实施例129制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.46(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝8∶1∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.74(m，3H)1.97(m，1H)2.23(s，6H)2.29(t，J＝7.20Hz，2H)
2.38(m，1H)2.56(m，4H)2.72(m，2H)3.34(d，J＝7.70Hz，2H)6.82(m，2H)7.14
(m，1H)7.20(m，2H).
实施例131
1-(4-(3-氨基丙基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮.盐酸盐
通过参考实施例15→实施例73所述的相同步骤，使用实施例129制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇∶氨水＝90∶10∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.72(m，1H)1.98(m，3H)2.46(m，7H)2.92(m，2H)3.33(d，
J＝7.42Hz，2H)6.81(m，2H)7.14(m，1H)7.28(m，2H)8.16(m，3H).
实施例132
1-(4-(4-羟基丁-1-炔基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过参考实施例118所述的相同步骤，使用实施例16(3)制备的化合物和3-丁炔-1-醇，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.70(m，1H)1.82(t，J＝6.20Hz，1H)1.98(m，1H)2.35(m，1H)
2.50(m，1H)2.68(m，5H)3.33(d，J＝8.00Hz，2H)3.79(q，J＝6.20Hz，2H)6.82(m，
2H)7.14(m，1H)7.41(m，2H).
实施例133
1-(4-(4-(N，N-二甲氨基)丁基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例130所述的相同步骤，使用实施例132制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.50(m，2H)1.68(m，3H)1.98(m，1H)2.21(s，6H)2.27(m，2
H)2.36(m，1H)2.55(m，4H)2.72(m，2H)3.33(d，J＝7.69Hz，2H)6.81(m，2H)
7.16(m，3H).
实施例134
(E)-1-(4-(2-(甲氧羰基)乙烯基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002751
通过实施例122所述的相同步骤，使用实施例16(3)制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.50(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.73(m，1H)2.00(m，1H)2.38(m，1H)2.53(m，1H)2.66(m，1
H)2.73(m，2H)3.35(m，2H)3.82(s，3H)6.41(d，J＝15.90Hz，1H)6.82(m，2H)
7.15(m，1H)7.53(m，3H).
实施例135
(E)-1-(4-(2-氨基羰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例108→实施例109所述的相同步骤，使用氨水代替实施例134制备的化合物以及2-(N，N-二甲氨基)乙胺，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.54(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.74(m，1H)2.00(m，1H)2.38(m，1H)2.54(m，1H)2.71(m，3
H)3.36(m，2H)5.46(m，1H)6.04(m，1H)6.24(d，J＝15.60Hz，1H)6.82(m，2H)
7.15(m，1H)7.42(m，3H).
实施例136
(E)-1-(4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
在0℃和氩气气氛下，向实施例135制备的化合物(312mg)在二氯甲烷(7.1ml)的溶液中加入吡啶(0.34ml)和无水三氟甲磺酸(0.24ml)，反应混合物室温搅拌20分钟，将反应混合物倾入到1N盐酸中并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥和浓缩，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(296mg)。
TLC：Rf0.52(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.74(m，1H)1.99(m，1H)2.37(m，1H)2.53(m，1H)2.70(m，3
H)3.33(m，2H)5.89(d，J＝16.50Hz，1H)6.82(m，2H)7.15(m，1H)7.27(d，
J＝16.50Hz，1H)7.46(m，2H).
实施例137
1-(4-(2-氰乙基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002771
通过参考实施例15所述的相同步骤，使用实施例136制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.38(乙酸乙酯：正己烷)
NMR(CDCl3)：d 1.73(m，1H)1.98(m，1H)2.36(m，1H)2.51(m，1H)2.68(m，5
H)2.92(t，J＝7.40Hz，2H)3.34(m，2H)6.82(m，2H)7.15(m，1H)7.26(m，2H).
实施例138
1-(4-(2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过参考实施例15所述的相同步骤，使用实施例134制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.46(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.71(m，1H)1.97(m，1H)2.35(m，1H)2.51(m，1H)2.63(m，3
H)2.72(m，2H)2.90(t，J＝7.80Hz，2H)3.33(d，J＝8.00Hz，2H)3.69(s，3H)6.82
(m，2H)7.15(m，1H)7.23(m，2H).
实施例139
1-(4-(2-甲氨基羰基)乙基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例108→实施例109所述的相同步骤，使用实施例138制备的化合物和甲胺代替2-(N，N-二甲氨基)乙胺，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.41(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.74(m，1H)1.98(m，1H)2.37(m，3H)2.52(m，1H)2.65(m，1
H)2.72(m，2H)2.78(d，J＝4.90Hz，3H)2.92(m，2H)3.33(d，J＝7.90Hz，2H)5.61
(m，1H)6.82(m，2H)7.14(m，1H)7.21(s，2H).
实施例140
(3R，5R)-1-(4-甲氧羰基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例107所述的相同步骤，使用实施例31(2)制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.33(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.30(d，J＝7.14Hz，3H)1.46(m，J＝12.64Hz，1H)2.06(m，1H)
2.15(s，3H)2.22(s，3H)2.36(m，1H)2.52(m，1H)2.66(d，J＝7.14Hz，2H)3.22
(d，J＝11.26Hz，2H)3.89(s，3H)6.82(m，2H)7.12(m，J＝6.59Hz，1H)7.76(s，2
H).
实施例141
(3R，5R)-1-(4-羧基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮
Figure A0282311002801
通过实施例36所述的相同步骤，使用实施例140制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.15(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.32(d，J＝7.14Hz，3H)1.48(m，1H)2.07(m，1H)2.15(s，3H)
2.22(s，3H)2.37(m，1H)2.56(m，1H)2.66(d，J＝7.14Hz，2H)3.24(m，J＝11.54
Hz，2H)6.82(m，2H)7.11(m，1H)7.71(s，2H).
实施例142
(3R，5R)-1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基氨基羰基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮
通过实施例109所述的相同步骤，使用实施例141制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.15(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.30(d，J＝7.14Hz，3H)1.46(m，1H)2.14(s，3H)2.22(s，3H)
2.25(m，J＝15.93Hz，1H)2.27(s，6H)2.51(m，4H)2.65(d，J＝7.14Hz，2H)3.18
(m，2H)3.50(m，J＝5.77Hz，2H)6.79(m，3H)7.11(m，1H)7.47(s，2H).
实施例143
(3R，5R)-1-(4-(3-(N，N-二甲氨基)-1-丙炔基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮
Figure A0282311002811
通过实施例118所述的相同步骤，使用N，N-二甲基-2-丙炔基胺和实施例32(2)制备的化合物代替4-戊炔-1-醇，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.15(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.30(d，J＝7.14Hz，3H)1.45(m，J＝12.64Hz，1H)2.06(m，1H)
2.06(s，3H)2.14(s，3H)2.33(m，J＝10.16Hz，1H)2.34(s，6H)2.52(m，1H)2.65
(d，J＝7.14Hz，2H)3.20(m，J＝11.54Hz，2H)3.45(s，2H)6.81(m，2H)7.11(m，
J＝6.32Hz，1H)7.16(s，2H).
实施例144
(3R，5R)-1-(4-(3-(N，N-二甲氨基)丙炔基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮
通过参考实施例15所述的相同步骤，使用实施例143制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.30(d，J＝6.87Hz，3H)1.45(m，1H)1.75(m，2H)2.07(m，1H)
2.07(s，3H)2.14(s，3H)2.23(s，6H)2.30(m，3H)2.53(m，3H)2.64(d，J＝7.14
Hz，2H)3.22(m，J＝11.26Hz，2H)6.81(m，2H)6.89(s，2H)7.11(m，1H).
实施例145
1-(4-羧基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)四氢嘧啶-2(1H)-酮
通过实施例107→实施例108所述的相同步骤，使用实施例20制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.45(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 2.10(s，3H)2.20(s，3H)2.35(m，1H)2.71(d，J＝7.14Hz，2H)
3.12(m，4H)6.58(m，J＝3.30Hz，1H)7.03(m，1H)7.19(m，1H)7.39(m，1H)
7.63(s，2H).
实施例146
1-(4-叔丁氧羰基氨基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)四氢嘧啶-2(1H)-酮
通过实施例111所述的相同步骤，使用实施例145制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.43(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 1.50(s，9H)2.14(s，3H)2.23(s，3H)2.50(m，1H)2.73(m，2H)
3.26(m，4H)4.77(d，J＝1.10Hz，1H)6.40(s，1H)6.82(m，2H)7.12(m，3H).
实施例147
1-(4-氨基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)四氢嘧啶-2(1H)-酮
通过参考实施例31所述的相同步骤，使用实施例146制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.43(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 2.08(s，3H)2.17(s，3H)2.49(m，J＝2.75Hz，1H)2.72(m，2H)
3.26(m，4H)3.55(s，2H)4.92(s，1H)6.38(s，2H)6.81(m，2H)7.13(m，1H).
实施例148
1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基氨基羰基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)四氢嘧啶-2(1H)-酮
TLC：Rf0.45(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝8∶1∶1)
NMR(CDCl3)：d 2.22(s，3H)2.27(s，6H)2.31(s，3H)2.51(m，3H)2.74(m，
J＝6.87Hz，2H)3.28(m，4H)3.50(m，2H)4.84(m，J＝3.85Hz，1H)6.73(m，1H)
6.83(m，2H)7.14(m，J＝6.59Hz，1H)7.46(s，2H).
实施例149
1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-甲氧羰基苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002851
通过实施例107所述的相同步骤，使用实施例16(5)制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.32(乙酸乙酯∶甲苯＝3∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.66(m，1H)2.04(m，1H)2.11(s，3H)2.23(s，3H)2.33(m，1H)
2.46(m，1H)2.66(m，1H)2.94(m，1H)3.12(m，1H)3.28(m，2H)3.88(m，3H)
7.09(m，3H)7.27(m，2H)7.43(m，1H)7.96(dd，J＝7.97，1.37Hz，1H).
实施例150
1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-羧基苄基)哌啶-2-酮
通过实施例36所述的相同步骤，使用实施例149制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.36(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)
NMR(DMSO-d6)：d 1.64(m，1H)1.83(m，1H)1.99(m，3H)2.13(m，3H)2.32(m，
2H)2.99(m，3H)3.29(m，2H)7.07(s，3H)7.30(m，2H)7.46(m，1H)7.82(d，
J＝8.06Hz，1H)12.93(m，1H).
实施例151
1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-(2-甲氧羰基乙烯基)苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002861
通过实施例122所述的相同步骤，使用实施例16(5)制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.35(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 1.65(m，1H)2.00(m，4H)2.21(m，4H)2.46(m，1H)2.66(m，1
H)2.84(m，2H)3.25(m，2H)3.82(s，3H)6.39(d，J＝15.66Hz，1H)7.04(m，2H)
7.17(m，1H)7.30(m，2H)7.59(m，2H)7.99(d，J＝15.66Hz，1H).
实施例152
(3R，5R)-1-(4-氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮
通过实施例10所述的相同步骤，使用实施例31(1)制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.73(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.28(d，J＝7.14Hz，3H)1.46(m，J＝12.36Hz，1H)1.99(m，1H)
2.43(m，2H)2.65(d，J＝7.42Hz，2H)3.31(m，J＝10.71Hz，2H)3.85(s，2H)6.61(s，
2H)6.81(m，2H)7.12(m，1H).
实施例153
(3R，5R)-1-(4-(叔丁氧羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮
Figure A0282311002871
通过参考实施例39所述的相同步骤，使用实施例152制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.52(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.32(d，J＝6.87Hz，3H)1.50(m，1H)1.48(s，9H)2.05(m，1H)
2.37(m，1H)2.53(m，1H)2.65(d，J＝7.42Hz，2H)3.27(m，2H)6.82(m，2H)7.10
(m，2H)7.51(m，J＝2.20Hz，1H)7.75(s，1H).
实施例154
(3R，5R)-1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮
Figure A0282311002881
通过实施例57→实施例58所述的相同步骤，使用实施例153制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.02(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.28(d，J＝7.14Hz，3H)1.46(m，1H)1.98(m，1H)2.23(s，6H)
2.53(m，4H)2.64(d，J＝7.69Hz，2H)3.06(m，J＝6.32Hz，2H)3.29(m，2H)4.60
(m，1H)6.56(s，2H)6.81(m，2H)7.12(m，1H).
实施例155
1-(2，6-二甲基苯基)-5-(3-苯基丙基)哌啶-2-酮
通过参考实施例15所述的相同步骤，使用实施例18制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.45(乙酸乙酯∶甲醇＝3∶2)
NMR(CDCl3)：d 7.32-7.22(m，3H)，7.21-7.06(m，5H)，3.28(ddd，J＝，12.0，5.1，1.8
Hz，1H)，3.12(dd，J＝12.0，10.2Hz，1H)，2.70-2.59(m，3H)，2.51(ddd，J＝17.4，11.1，
5.7Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.17(s，3H)，2.07-1.92(m，2H)，1.78-1.55(m，3H)，
1.49-1.36(m，2H).
实施例156
(3RS，5RS)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-氢哌啶-2-酮(化合物1)和(3RS，5SR)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-氢哌啶-2-酮(化合物2)
Figure A0282311002891
在-78℃下，在氩气气氛下，向实施例1(1)制备的化合物(315mg)在四氢呋喃(5ml)的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，900μl)，混合物在相同温度搅拌30分钟，在-70℃下，向混合物中加入3-苯基-2-(苯磺酰基)-1，2-oxaziridine(245mg)在四氢呋喃(3ml)中的溶液，反应混合物在-70℃下搅拌6小时，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，分别得到具有以下物理数据的本发明的化合物(1)(29mg)和化合物(2)(37mg)。
实施例156(1)
TLC：Rf0.56(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 1.78(m，1H)2.36(m，1H)2.52(m，1H)2.75(m，2H)3.39(m，2
H)3.50(s，1H)4.21(dd，J＝11.81，5.77Hz，1H)6.83(m，2H)7.14(m，1H)7.26(m，
1H)7.40(m，2H).
实施例156(2)
TLC：Rf0.51(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 2.11(m，2H)2.76(m，3H)3.43(m，3H)4.44(m，1H)6.83(m，2
H)7.21(m，2H)7.39(d，J＝7.97Hz，2H).
实施例157
(3RS，5RS)-1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮(化合物1)和(3RS，5SR)-1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮(化合物2)
通过实施例14所述的相同步骤，使用实施例5制备的化合物，分别得到具有以下物理数据的本发明的化合物(1)和化合物(2)。
实施例157(1)
TLC：Rf0.53(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.18-7.02(m，4H)，6.88-6.75(m，2H)，3.23(dd，J＝12.0，11.1Hz，
1H)，3.16(ddd，J＝12.0，5.1，1.8Hz，1H)，2.65(d，J＝7.2Hz，2H)，2.60-2.45(m，1H)，
2.45-2.25(m，1H)，2.18(s，3H)，2.15-2.00(m，4H)，1.46(ddd，J＝12.6，12.3，12.3Hz，
1H)，1.31(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例157(2)
TLC：Rf0.40(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.18-7.02(m，4H)，6.88-6.75(m，2H)，3.30-3.15(m，2H)，2.82-2.60
(m，3H)，2.60-2.40(m，1H)，2.20(s，3H)，2.10(s，3H)，1.88(ddd，J＝13.5，10.2，6.6
Hz，1H)，1.77(dddd，J＝13.5，3.9，3.9，1.5Hz，1H)，1.34(d，J＝7.2Hz，3H).
实施例158
(5S)-1-(2，6-二甲基苯基)-5-(甲基(2，4-二氟苯基磺酰基)氨基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002911
通过实施例15所述的相同步骤，使用实施例34制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf 0.40(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)
NMR(CDCl3)：d 2.17(s，3H)2.23(m，1H)2.24(s，3H)2.63(m，4H)2.66(s，3H)
3.51(m，J＝12.64，10.16Hz，1H)4.14(m，1H)6.94(m，2H)7.13(m，3H)7.78(m，
1H).
实施例158(1)
(5S)-1-(2，6-二甲基苯基)-5-((2-羟基乙基)(2，4-二氟苯基磺酰基)氨基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002921
通过实施例51所述的相同步骤，使用2-溴甲醇代替碘化钾，和实施例34制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf 0.22(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)
NMR(CDCl3)：d 1.84(m，1H)2.17(s，3H)2.22(s，3H)2.54(m，4H)2.92(dd，
J＝14.01，3.02Hz，1H)3.06(m，1H)3.23(m，1H)3.66(m，3H)4.25(m，1H)6.95
(m，2H)7.12(m，3H)7.77(m，1H).
实施例159
1-(4-(N-甲基羰基-N-甲基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002922
通过实施例13所述的相同步骤，使用实施例12(1)制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.33(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：d 1.74(m，1H)2.04(m，4H)2.39(m，1H)2.53(m，1H)2.66(dd，
J＝5.77，3.57Hz，1H)2.73(d，J＝7.14Hz，2H)3.26(s，3H)3.36(d，J＝7.14Hz，2H)
6.83(m，2H)7.16(m，1H)7.26(m，2H).
实施例160
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮
Figure A0282311002931
通过实施例13所述的相同步骤，使用实施例19制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.53(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.40-7.34(m，2H)，7.21-7.12(m，2H)，6.88-6.77(m，2H)，3.47-3.37
(m，2H)，3.32(m，1H)，3.20(dd，J＝12.0，8.7Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.89-2.71(m，
2H)，2.63(m，1H).
实施例161
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮
通过实施例114所述的相同步骤，使用实施例19制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.19(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 2.85(m，2H)3.36(m，1H)3.50(m，2H)3.68(d，J＝17.58Hz，1H)
3.81(d，J＝17.58Hz，1H)6.85(m，2H)7.23(m，2H)7.40(m，2H).
实施例162
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-4-甲基哌嗪-2-酮.盐酸盐
通过实施例47→参考实施例31所述的相同步骤，使用实施例161制备的化合物和甲醛，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.31(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)
NMR(CD3OD)：d 3.18(m，4H)3.50(dd，J＝14.28，4.40Hz，1H)3.60(dd，J＝14.01，
4.12Hz，1H)3.95(dd，J＝14.01，9.61Hz，1H)4.34(m，3H)7.03(m，2H)7.49(m，4
H).
实施例163
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苯基羰基)哌啶-2-酮
通过实施例98所述的相同步骤，使用实施例24制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.33(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.94(m，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.23(m，1H)，7.01(m，1H)，6.94
(m，1H)，3.99-3.79(m，2H)，3.62(m，1H)，2.80(ddd，J＝17.7，5.7，3.9Hz，1H)，2.69
(m，ddd，J＝17.7，11.1，6.3Hz，1H)，2.33(m，1H)，2.15(m，1H).
实施例164
1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-1-羟乙基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002952
         较小极性(1)                         较大极性(2)
在0℃和氩气气氛下，向实施例163制备的化合物(300mg)在四氢呋喃(5ml)的溶液中加入甲基溴化镁(0.93M的四氢呋喃溶液，1.85ml)，反应混合物室温搅拌3小时，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→3∶2)，分别得到具有以下物理数据的本发明的化合物(1)(125mg)和化合物(2)(85mg)。
实施例164(1)
TLC：Rf0.50(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)
NMR(CDCl3)：d 7.58(m，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，6.94-6.78
(m，2H)，3.71(t，J＝11.1Hz，1H)，3.48(ddd，J＝11.1，5.4，2.1Hz，1H)，2.69-2.56(m，
2H)，2.42(ddd，J＝18.3，11.7，6.0Hz，1H)，1.92(d，J＝1.2Hz，1H)，1.81(m，1H)，
1.66(d，J＝1.2Hz，3H)，1.61(m，1H).
实施例164(2)
TLC：Rf0.32(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)
NMR(CDCl3)：d 7.56(m，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88-6.77
(m，2H)，3.47(t，J＝11.4Hz，1H)，2.87-2.63(m，3H)，2.58(ddd，J＝18.0，11.7，6.3
Hz，1H)，2.16(m，1H)，1.99(m，1H)，1.88(d，J＝1.2Hz，1H)，1.71(d，J＝1.2Hz，
3H).
实施例165
1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)乙烯基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002961
向实施例164(1)制备的化合物(75mg)在甲苯(3ml)的溶液中加入对甲苯磺酸(7mg)，反应混合物在130℃搅拌12小时，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到的残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(70mg)。
TLC：Rf0.45(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23-7.14(m，2H)，6.90-6.78(m，2H)，5.37
(s，1H)，5.26(s，1H)，3.51(t，J＝11.1Hz，1H)，3.40(ddd，J＝11.1，5.1，2.1Hz，1H)，
3.19(m，1H)，2.76(ddd，J＝18.0，5.7，2.7Hz，1H)，2.62(ddd，J＝18.0，11.4，6.3Hz，
1H)，2.18(m，1H)，1.93(m，1H).
实施例166
1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)乙基)哌啶-2-酮
通过参考实施例15所述的相同步骤，使用实施例165制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.47(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 7.43-7.38(m，2H)，7.25-7.16(m，2H)，6.92-6.77(m，2H)，3.56(ddd，
J＝11.7，5.4，2.1Hz，1H)，3.40(t，J＝11.7Hz，1H)，3.03(m，1H)，2.59(ddd，J＝17.7，
5.4，3.6Hz，1H)，2.41(ddd，J＝17.7，11.1，6.3Hz，1H)，2.25(m，1H)，1.75(m，1H)，
1.58(m，1H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例167
1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-1-羟基亚氨基甲基)哌啶-2-酮
Figure A0282311002981
向实施例163制备的化合物(107mg)在吡啶(3ml)的溶液中加入盐酸羟胺(58mg)，反应混合物在60℃搅拌8小时，用乙酸乙酯稀释，用2N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，得到的残余物用异丙基醚洗涤，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(96mg)。
TLC：Rf0.27(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 8.12 and 7.51(s和s，1H)，7.42-7.33(m，2H)，7.29-7.17(m，2H)，
7.01-6.83(m，2H)，4.00-3.16(m，3H)，2.81-2.50(m，2H)，2.23-1.91(m，2H).
实施例168
1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-1-甲氧基甲基)哌啶-2-酮
通过实施例13所述的相同步骤，使用实施例24制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.31(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 7.40-7.32(m，3H)，7.19(t，J＝8.4Hz，1H)，7.94(m，1H)，6.81(m，
1H)，4.43(d，J＝6.9Hz，1H)，3.45(t，J＝11.4Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.10(ddd，J＝
11.4，5.1，1.8Hz，1H)，2.70(ddd，J＝17.7，5.4，3.0Hz，1H)，2.57-2.36(m，2H)，2.20
(m，1H)，1.82(m，1H).
实施例169
1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-1-氯甲基)哌啶-2-酮
向实施例24制备的化合物(12mg)在甲苯(1ml)的溶液中加入亚硫酰氯(10μl)，反应混合物在100℃搅拌30分钟，浓缩，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(12mg)。
TLC：Rf0.72(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)
NMR(CDCl3)：d 1.71(m，1H)1.92(m，1H)2.62(m，3H)3.16和3.62(m和dd J
＝11.81，9.43Hz，1H)3.34和3.38(t和m，J＝11.17Hz，1H)5.15(d和d，J＝9.34
和J＝8.42Hz，1H)6.90(m，2H)7.37(m，4H).
实施例170
(5E)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟亚苄基)哌啶-2-酮
向实施例169制备的化合物(12mg)在乙醇(2ml)的溶液中加入氢氧化钾(110mg)，反应混合物在80℃搅拌3小时，用1N盐酸中和，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和浓缩，反应混合物通过制备TLC纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1，两次)，得到具有以下物理数据的本发明的化合物(1.9mg)。
TLC：Rf0.46(乙酸乙酯∶甲苯＝3∶7)
NMR(CDCl3)：d 2.66(m，2H)2.78(m，2H)4.30(d，J＝1.46Hz，2H)6.44(s，1H)
6.88(m，2H)7.25(m，2H)7.42(m，2H).
实施例171
(5E)-1-(4-溴-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟亚苄基)哌啶-2-酮
Figure A0282311003002
通过实施例1 69→实施例170所述的相同步骤，使用实施例25(4)制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.40(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7)
NMR(CDCl3)：d 2.64(m，2H)2.77(m，2H)4.27(d，J＝1.28Hz，2H)6.44(s，1H)
6.88(m，2H)7.24(m，1H)7.59(s，2H).
实施例172
1-(4-氨基-2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-1-羟基亚氨基甲基)哌啶-2-酮
Figure A0282311003011
通过实施例163→参考实施例31→实施例168所述的相同步骤，使用实施例25(1)制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.35(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)
NMR(CDCl3)：d 2.07(m，2H)2.65(m，2H)3.80-3.11(m，3H)3.91(s，2H)6.60(m，
2H)6.92(m，2H)7.23(m，1H)7.68和8.23(s和s，1H).
参考实施例42
1-(2，6-二氯苯基)哌啶-2，5-二酮
Figure A0282311003012
通过实施例98所述的相同步骤，使用参考实施例12制备的化合物，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.40(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)：d 2.91(m，4H)4.16(s，2H)7.28(m，1H)7.43(m，2H).
实施例173
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苯基氨基)哌啶-2，5-二酮
Figure A0282311003021
通过实施例47所述的相同步骤，使用参考参考实施例42制备的化合物和2，4-二氟苯胺，得到具有以下物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.33(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶4)
NMR(CDCl3)：d 2.12(m，1H)2.26(m，1H)2.73(m，2H)3.42(dd，J＝11.95，6.18
Hz，1H)3.85(m，1H)4.00(m，2H)6.76(m，3H)7.22(m，1H)7.39(m，2H).
[制剂实施例1]
将以下成分以常规方法混合，冲压得到每片含50mg活性成分的100片片剂：
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮  (5.0g)
羧甲基纤维素(崩解剂)  (0.2g)
硬脂酸镁(润滑剂)  (0.1g)
微晶纤维素  (4.7g)。
[制剂实施例2]
将以下成分以常规方法混合，溶液用常规方法消毒，以每份5ml装入安瓿中，并使用常规方法冷冻干燥，得到每瓶含20mg活性成分的100瓶安瓿：
1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮  (2.0g)
甘露醇  (20g)
蒸馏水  (1000ml)。

Claims (12)

1.一种由式(I)表示的哌啶-2-酮衍生化合物或其无毒性盐：
其中A环表示C5-10的单碳环或双碳环，或表示具有1到5个氮原子、1到2个氧原子和/或1个硫原子的5到10元单杂环或双杂环；
R1表示：
(1)C1-8烷基；
(2)C2-8烯基；
(3)C2-8炔基；
(4)卤素原子；
(5)-OR4；
(6)-NR5R6；
(7)-NR7COR8；
(8)-CONR9R10；
(9)-COOR11；
(10)-SO2NR12R13；
(11)-NR14SO2R15；
(12)-SR16；
(13)-S(O)R17；
(14)-SO2R18；
(15)-NR22COOR23；
(16)-NR24CONR25R26；
(17)-COR27；
(18)-NO2；
(19)-CN；
(20)-CF3；
(21)-OCF3；
(22)Cyc1；或
(23)被1到5个选自(a)卤素原子、(b)-OR4、(c)-NR5R6、(d)-NR7COR8、(e)-CONR9R10、(f)-COOR11、(g)-SO2NR12R13、(h)-NR14SO2R15、(i)-SR16、(j)-S(O)R17、(k)-SO2R18、(l)-NR22COOR23、(m)-NR24CONR25R26、(n)-COR27、(o)-NO2、(p)-CN、(q)-CF3、(r)-OCF3、和(s)Cyc1的取代基取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；
R4-R18或R22-R27每个独立地表示：
(1)氢原子；
(2)C1-8烷基；
(3)Cyc1；或
(4)被1到5个选自(a)-OR28、(b)-NR29R30、(c)-NR31COR32、(d)-CONR33R34、(e)-COOR35、(f)-SO2NR36R37、(g)-NR38SO2R39、(h)-CONR40NR41R42、(i)-CONR43OR44、和(j)Cyc1的取代基取代的C1-8烷基；
R28-R44每个独立地表示：
(1)氢原子；
(2)C1-8烷基；
(3)Cyc1；或
(4)被1到5个选自-OR45、-NR46R47和Cyc1的取代基取代的C1-8烷基；
R45-R47每个独立地表示氢原子、C1-8烷基、Cyc1、或被Cyc1取代的C1-8烷基；
Cyc1表示C5-10的单碳环或双碳环，或表示具有1到5个氮原子、1到2个氧原子和/或1个硫原子的5到10元单杂环或双杂环，其中碳环或杂环可被1到5个R48取代；
R48表示：
(1)C1-8烷基；
(2)卤素原子；
(3)-NO2；
(4)-CN；
(5)-OR49；
(6)-NR50R51；
(7)-COOR52；
(8)-COR53；
(9)-CONR54R55；
(10)-NR56COR57；
(11)-SO2NR58R59；
(12)-NR60SO2R61；
(13)-SR62；
(14)-SO2R63；
(15)氧代；
(16)-CF3；
(17)-OCF3；或
(18)被1到5个选自(a)卤素原子、(b)-NO2、(c)-CN、(d)-OR49、(e)-NR50R51、(f)-COOR52、(g)-COR53、(h)-CONR54R55、(i)-NR56COR57、(j)-SO2NR58R59、(k)-NR60SO2R61、(l)-SR62、(m)-SO2R63、(n)氧代、(o)-CF3和(p)-OCF3的取代基取代的C1-8烷基；
R49-R63每个独立地表示氢原子、C1-8烷基、苯基、或被苯基取代的C1-8烷基；
R2表示：
(1)C1-8烷基；
(2)-OR20；
(3)-NR64R65；
(4)-COOR66；
(5)-CONR67R68；
(6)-NR69COR70；
(7)-SO2R71；
(8)-SO2NR72R73；
(9)-NR74SO2R75；
(10)-NR76COOR77；
(11)Cyc2；或
(12)被1到5个选自(a)-OR20、(b)-NR64R65、(c)-COOR66、(d)-CONR67R68、(e)-NR69COR70、(f)-SO2R71、(g)-SO2NR72R73、(h)-NR74SO2R75、(i)-NR76COOR77、和(j)Cyc2的取代基取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；
R20和R64-R77每个独立地表示(1)氢原子、(2)C1-8烷基、(3)Cyc2、或(4)被Cyc2取代的C1-8烷基；
Cyc2表示C5-6的单碳环，或表示具有1到4个氮原子、1到2个氧原子和/或1个硫原子的5到6元单杂环，其中碳环或杂环可被1到5个选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素原子、-CF3和-OCF3的取代基取代；
G或J每个独立地表示碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；
E表示C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、-O-、-S-、-NR21-、
Figure A028231100005C2
-NR79SO2-或-SO2NR80-，其中C1-4亚烷基可被1到5个C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素原子或羟基取代；
R21和R78-R80每个独立地表示(1)氢原子、(2)C1-8烷基、(3)Cyc3、(4)被1到5个Cyc3或羟基取代的C1-8烷基；
Cyc3表示C5-6的单碳环，或表示具有1到4个氮原子、1到2个氧原子和/或1个硫原子的5到6元单杂环，其中碳环或杂环可被1到5个C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素原子、-CF3或-OCF3取代；
B环表示C5-10的单碳环或双碳环，或表示具有1到4个氮原子、1到2个氧原子和/或1个硫原子的5到10元单杂环或双杂环；
R3表示：
(1)C1-8烷基；
(2)C2-8烯基；
(3)C2-8炔基；
(4)卤素原子；
(5)-OR81；
(6)-NR82R83；
(7)-NR84COR85；
(8)-CONR86R87；
(9)-COOR88；
(10)-SO2NR89R90；
(11)-NR91SO2R92；
(12)-SR93；
(13)-S(O)R94；
(14)-SO2R95；
(15)-NR96COOR97；
(16)-NR98CONR99R100；
(17)-OCONR101R102；
(18)-NO2；
(19)-CN；
(20)-CF3；
(21)-OCF3；
(22)Cyc4；或
(23)被1到5个选自(a)卤素原子、(b)-OR81、(c)-NR82R83、(d)-NR84COR85、(e)-CONR86R87、(f)-COOR88、(g)-SO2NR89R90、(h)-NR91SO2R92、(i)-SR93、(j)-S(O)R94、(k)-SO2R95、(l)-NR96COOR97、(m)-NR98CONR99R100、(n)-OCONR101R102、(o)-NO2、(p)-CN、(q)-CF3、(r)-OCF3、和(s)Cyc4的取代基取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；
R81-R102每个独立地表示(1)氢原子、(2)C1-8烷基、(3)Cyc4、或(4)被1到5个选自Cyc4、-OR103、-CONR104R105和-COOR106的取代基取代的C1-8烷基；
R103-R106每个独立地表示(1)氢原子、(2)C1-8烷基、(3)Cyc4、或(4)被1到5个选自Cyc4和-OR107的取代基取代的C1-8烷基；
R107表示(1)氢原子、(2)C1-8烷基、(3)Cyc4、或(4)被Cyc4取代的C1-8烷基；
Cyc4表示C5-10的单碳环或双碳环，或表示具有1到5个氮原子、1到2个氧原子和/或1个硫原子的5到10元单杂环或双杂环，其中碳环或杂环可被1到5个C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素原子、-CF3或-OCF3取代；
m表示0或1到5的整数；
n表示0或1到7的整数；
i表示0或1到12的整数；
其中，
(1)当m为2或更大时，R1相同或不同，
(2)当n为2或更大时，R2相同或不同，
(3)当i为2或更大时，R3相同或不同，
(4)当E为C1-4亚烷基时， 为单键或双键，
(5)当E不是C1-4亚烷基时， 为单键。
2.权利要求1的化合物或其无毒性盐，其中G为碳原子，J为碳原子。
3.权利要求1的化合物或其无毒性盐，其中G为氮原子、氧原子或硫原子，J为碳原子。
4.权利要求1的化合物或其无毒性盐，其中G为碳原子，J为氮原子、氧原子或硫原子。
5.权利要求1的化合物或其无毒性盐，其中A环为C5-10单碳环或双碳环。
6.权利要求1的化合物或其无毒性盐，其中A环为具有1到5个氮原子、1到2个氧原子和/或一个硫原子的5到10元单杂环或双杂环。
7.权利要求1的化合物或其无毒性盐，其中B环为C5-10单碳环或双碳环。
8.权利要求1的化合物或其无毒性盐，其中B环为具有1到5个氮原子、1到2个氧原子和/或一个硫原子的5到10元单杂环或双杂环。
9.权利要求1的化合物或其无毒性盐，所述化合物为：
(1)1-(2，6-二氯苯基)-5-苄基哌啶-2-酮；
(2)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(3)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-萘甲基)哌啶-2-酮；
(4)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二甲基苄基)哌啶-2-酮；
(5)1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-2-酮；
(6)1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-三氟甲基苄基)哌啶-2-酮；
(7)1-(2，6-二氯苯基)-5-(3，5-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(8)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氯苄基)哌啶-2-酮；
(9)1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-氟苄基)哌啶-2-酮；
(10)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氟苄基)哌啶-2-酮；
(11)1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-萘甲基)哌啶-2-酮；
(12)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苄基)哌啶-2-酮；
(13)1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-乙基苄基)哌啶-2-酮；
(14)1-(2，6-二氯苯基)-5-苄基哌啶-2-酮；
(15)1-(2-氯苯基)-5-苄基哌啶-2-酮；
(16)1-(2，6-二氟苯基)-5-苄基哌啶-2-酮；
(17)1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(18)1-[2，6-二氯-4-(1，1，1-三苯甲氧基甲基)苯基]-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(19)1-(2，6-二氯-4-羟甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(20)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-2-酮；
(21)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟硫代苯氧基)哌啶-2-酮；
(22)1-(2，6-二氯-4-硝基苯基)-5-苄基哌啶-2-酮；
(23)1-(2，6-二氯-4-硝基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(24)1-(2，6-二氯-4-氨基苯基)-5-苄基哌啶-2-酮；
(25)1-(2，6-二氯-4-氨基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(26)1-[2，6-二氯-4-(N-(4-甲基咪唑-5-基甲基)氨基)苯基]-5-苄基哌啶-2-酮；
(27)1-[2，6-二氯-4-(N-(4-甲基氨基)苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(28)1-[2，6-二氯-4-(2-苯乙酰氨基)苯基]-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(29)1-(2，6-二氯-4-乙酰氨基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(30)1-[2，6-二氯-4-(N-甲基-2-苯乙酰氨基)苯基]-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(31)(3RS，5RS)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮；
(32)(3RS，5SR)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮；
(33)(3RS，5RS)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-乙基哌啶-2-酮；
(34)(3RS，5SR)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-乙基哌啶-2-酮；
(35)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲氧基甲基哌啶-2-酮；
(36)1-(2，6-二氯苯基)-5，5-双(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(37)1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(38)1-(2-甲基萘-1-基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(39)1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲氧基苄基)哌啶-2-酮；
(40)1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-硝基苄基)哌啶-2-酮；
(41)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氰基苄基)哌啶-2-酮；
(42)1-(2，6-二甲苯基)-5-(2-溴苄基)哌啶-2-酮；
(43)1-(噻唑-2-基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(44)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基甲氧基甲基苄基)哌啶-2-酮；
(45)1-(4-叔丁氧羰基氨基-2-氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(46)1-(4-叔丁氧羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(47)1-(3-叔丁氧羰基氨基-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(48)1-(4-叔丁氧羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2-氟苄基)哌啶-2-酮；
(49)1-(4-溴-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(50)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-5-羟甲基哌啶-2-酮；
(51)1-(2，6-二甲苯基)-5-(3-苯丙-1-烯基)-5-羟甲基哌啶-2-酮；
(52)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)四氢嘧啶-2(1H)-酮；
(53)1-(4-溴-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)四氢嘧啶-2(1H)-酮；
(54)3-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-1，3-四氢噁嗪-2-酮；
(55)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-4-乙酰基哌嗪-2-酮；
(56)4-(2，6-二氯苯基)-6-(2，4-二氟苄基)吗啉-3-酮；
(57)1-(2，6-二氯苯基)-5-((2，4-二氟苯基)羟甲基)哌啶-2-酮；
(58)1-(4-叔丁氧羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-((2，4-二氟苯基)羟甲基)哌啶-2-酮；
(59)1-(4-溴-2，6-二氯苯基)-5-((2-噻吩)羟甲基)哌啶-2-酮；
(60)1-(4-溴-2，6-二氯苯基)-5-((2，4-二氟苯基)羟甲基)哌啶-2-酮；
(61)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-苯乙基)哌啶-2-酮；
(62)1-环己烷基-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(63)1-(2-(2-羟乙基)苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(64)1-(3，5-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(65)(5R)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(66)(5S)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(67)(3R，5R)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮；
(68)(3R，5R)-1-(4-硝基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮；
(69)(3R，5R)-1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮；
(70)(3S，5R)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-(苄氧羰基氨基)哌啶-2-酮；
(71)(3S，5R)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-氨基哌啶-2-酮；
(72)(5S)-1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苯磺酰氨基)哌啶-2-酮；
(73)1-(4-(3-乙氧羰基丙基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(74)1-(4-(3-羧基丙基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(75)1-(4-(4-羟基丁基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(76)1-(4-(2-(乙氧羰基)乙基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(77)1-(4-(2-羧基乙基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(78)1-(4-(3-羟丙基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(79)1-(4-甲磺酰氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(80)1-(2，6-二氯-4-(吡咯烷-2，5-二酮-1-基)苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(81)1-(2，6-二氯-4-(哌啶-2，6-二酮-1-基)苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(82)1-(4-叔丁基羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(83)1-(4-甲氧羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(84)1-(4-(N，N-二乙基氨基)甲基羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(85)1-((4-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，6-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(86)1-(4-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(87)1-(4-(2-羟基苄基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(88)1-(4-((2-甲基咪唑-4-基)甲基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(89)1-(4-((1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(90)1-(4-(哌啶-4-基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(91)1-(4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(92)1-(4-乙氨基羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(93)1-(4-(N，N-二甲基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(94)1-(4-((2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苄氧丙酰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(95)1-(4-((2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基丙酰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(96)1-(4-(L-丝氨酰氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(97)1-(4-(L-酪氨酰氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(98)1-(4-(L-天冬氨酰氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(99)1-(4-(N-(吡啶-2-基甲基)-N-(叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，6-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(100)1-(4-(吡啶-2-基甲基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，6-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(101)1-(4-(N-乙氧羰基甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(102)1-(4-乙氧羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(103)1-(4-羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(104)1-(4-(N-羧基甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(105)1-(4-(N-(2-羟乙基)-N-叔丁氧羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(106)1-(4-(2-羟乙基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(107)1-(4-(N-氨基羰基甲基-N-叔丁羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(108)1-(4-氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(109)1-(4-(N，N-二甲氨基)羰基甲基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(110)1-(4-甲基氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(111)1-(4-(4-甲基哌啶-1-基羰基甲基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(112)1-(4-(N，N-二甲氨基)氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(113)1-(4-氨基氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(114)1-(4-(2-羟乙基氨基)羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(115)1-(4-N-叔丁氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(116)1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(117)1-(4-苄氧氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(118)1-(4-羟基氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(119)1-(4-(3-(N，N-二甲氨基)丙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(120)1-(4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(121)1-(4-(N-(2-(N’，N’-二甲氨基)乙基)-N-(叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(122)1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(123)1-(4-(2-(吗啉-4-基)乙基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(124)1-(4-(2-(N，N-二乙氨基)乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(125)1-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(126)1-(4-(2-(咪唑-1-基)乙基氨基)-2，4-二氯苯基)-5-(2，6-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(127)1-(4-(2-吡咯烷-1-基)乙基氨基-2，4-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(128)1-(4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(129)1-(4-N-(2-氨基乙基)-N-(叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(130)1-(4-(2-甲磺酰氨基乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(131)1-(4-N-(2-甲基羰基氨基乙基)-N-(叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(132)1-(4-(2-甲基羰基氨基乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(133)1-(4-N-(2-氨基羰基氨基乙基)-N-(叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(134)1-(4-(2-氨基羰基氨基乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(135)1-(4-(2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(136)1-(3-氨基-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(137)1-(3-甲基羰基氨基-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(138)1-(3-甲磺酰基氨基-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(139)1-(3-乙氧基羰基甲基氨基-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(140)1-(3-羧基甲基氨基-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(141)1-(3-(2-羟乙基氨基)-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(142)1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2-氟苄基)哌啶-2-酮；
(143)1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-氨基苄基)哌啶-2-酮；
(144)1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-环己基羰基氨基苄基)哌啶-2-酮；
(145)1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲基羰基氨基苄基)哌啶-2-酮；
(146)1-(4-氨基-2-氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(147)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-羟甲基苄基)哌啶-2-酮；
(148)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氨甲基苄基)哌啶-2-酮；
(149)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(1-甲基-3-叔丁基吡唑-5-基)氨基羰基氨基甲基苄基)哌啶-2-酮；
(150)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-苄氨基羰基氨基甲基苄基)哌啶-2-酮；
(151)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-苯氨基羰基氨基甲基苄基)哌啶-2-酮；
(152)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-环己基氨基羰基氨基甲基苄基)哌啶-2-酮；
(153)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(3-三氟甲基苯基)氨基羰基氨基甲基苄基)哌啶-2-酮；
(154)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-乙基氨基羰基氨基甲基苄基)哌啶-2-酮；
(155)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(3-甲基苯基)氨基羰基氨基甲基苄基)哌啶-2-酮；
(156)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(2-三氟甲基苯基)氨基羰基氨基甲基苄基)哌啶-2-酮；
(157)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲基羰基氨基甲基苄基)哌啶-2-酮；
(158)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(3，8，8-三甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基羰基氨基甲基苄基)哌啶-2-酮；
(159)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(1-甲基-3-叔丁基吡唑-5-基)氨基羰基氧基甲基苄基)哌啶-2-酮；
(160)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲酰基苄基)哌啶-2-酮；
(161)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(2-甲氧基羰基乙烯基)苄基)哌啶-2-酮；
(162)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(2-甲氧基羰基乙烯基)苄基)哌啶-2-酮；
(163)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(1-甲基-3-叔丁基吡唑-5-基)氨基羰基)乙基哌啶-2-酮；
(164)1-(2，6-二甲苯基)-5-(2-羟基苄基)哌啶-2-酮；
(165)1-(2，6-二甲苯基)-5-(2-异丁氧基苄基)哌啶-2-酮；
(166)1-(2，6-二甲苯基)-5-(2-乙氧基羰基甲氧基苄基)哌啶-2-酮；
(167)1-(2，6-二甲苯基)-5-(2-羧基甲氧基苄基)哌啶-2-酮；
(168)1-(2，6-二甲苯基)-5-(2-(1-甲基-3-叔丁基吡唑-5-基)氨基羰基甲氧基苯基甲基)哌啶-2-酮；
(169)1-(4-甲氧羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(170)1-(4-羧基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(171)1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(172)1-(4-(3-(N，N-二甲氨基)丙基氨基羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(173)1-(4-甲基氨基羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(174)1-(4-(N，N-二甲氨基)羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(175)1-(4-(吗啉-4-基)羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(176)1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(177)1-(4-(3-乙氧羰基丙基)氨基羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(178)1-(4-(2-乙氧羰基乙基)氨基羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(179)1-(4-(3-羧丙基)氨基羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(180)1-(4-(2-羧乙基)氨基羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(181)1-(4-(叔丁氧羰基)氨基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(182)1-(4-氨基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(183)1-(4-氨基甲基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(184)1-(4-(4-四氢吡喃-2-基氧)丁-1-炔基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(185)1-(4-(4-羟基丁-1-炔基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(186)1-(4-(4-(N，N-二甲氨基)丁-1-炔基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(187)1-(4-(4-吗啉基丁-1-炔基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(188)1-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(189)1-(4-(4-(N，N-二甲氨基)丁基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(190)(E)-1-(4-(2-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)乙烯基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(191)1-(4-(5-羟基戊-1-炔基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(192)1-(4-(5-羟基戊基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(193)1-(4-(4-甲酰基丁基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(194)1-(4-(4-羧基丁基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(195)(E)-1-(4-(2-(甲氧基羰基)乙烯基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(196)(E)-1-(4-(2-(羧基)乙烯基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(197)1-(4-甲氧基羰基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(198)1-(4-羧基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(199)1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)氨基羰基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(200)1-(4-(N，N-二甲基氨基)甲基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(201)1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(202)1-(4-哌嗪-1-基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，6-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(203)1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(204)1-(4-(3-羟基-1-丙炔基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(205)1-(4-(3-(N，N-二甲氨基)丙基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(206)1-(4-(3-氨基丙基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(207)1-(4-(4-羟基丁-1-炔基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(208)1-(4-(4-(N，N-二甲氨基)丁基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(209)(E)-1-(4-(2-(甲氧羰基)乙烯基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(210)(E)-1-(4-(2-氨基羰基乙烯基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(211)(E)-1-(4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(212)1-(4-(2-氰基乙基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(213)1-(4-(2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(214)1-(4-(2-甲基氨基羰基)乙基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(215)(3R，5R)-1-(4-甲氧羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮；
(216)(3R，5R)-1-(4-羧基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮；
(217)(3R，5R)-1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基氨基羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮；
(218)(3R，5R)-1-(4-(3-(N，N-二甲氨基)-1-丙炔基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮；
(219)(3R，5R)-1-(4-(3-(N，N-二甲氨基)丙基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮；
(220)1-(4-羧基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)四氢嘧啶-2(1H)-酮；
(221)1-(4-叔丁氧羰基氨基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)四氢嘧啶-2(1H)-酮；
(222)1-(4-氨基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)四氢嘧啶-2(1H)-酮；
(223)1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基氨基羰基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)四氢嘧啶-2(1H)-酮；
(224)1-(2，6-二甲苯基)-5-(2-甲氧羰基苄基)哌啶-2-酮；
(225)1-(2，6-二甲苯基)-5-(2-羧基苄基)哌啶-2-酮；
(226)1-(2，6-二甲苯基)-5-(2-(2-甲氧羰基乙烯基)苄基)哌啶-2-酮；
(227)(3R，5R)-1-(4-氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮；
(228)(3R，5R)-1-(4-(叔丁氧羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮；
(229)(3R，5R)-1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮；
(230)1-(2，6-二甲苯基)-5-(3-苯丙基)哌啶-2-酮；
(231)(3RS，5RS)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-羟基哌啶-2-酮；
(232)(3RS，5SR)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-羟基哌啶-2-酮；
(233)(3RS，5RS)-1-(2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮；
(234)(3RS，5SR)-1-(2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基哌啶-2-酮；
(235)(5S)-1-(2，6-二甲苯基)-5-(甲基(2，4-二氟苯磺酰基)氨基)哌啶-2-酮；
(236)(5S)-1-(2，6-二甲苯基)-5-((2-羟乙基)(2，4-二氟苯磺酰基)氨基)哌啶-2-酮；
(237)1-(4-(N-甲基羰基-N-甲氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(238)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮；
(239)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)哌嗪-2-酮；
(240)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苄基)-4-甲基哌嗪-2-酮；
(241)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苯基羰基)哌啶-2-酮；
(242)1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-1-羟乙基)哌啶-2-酮；
(243)1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)乙烯基)哌啶-2-酮；
(244)1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)乙基)哌啶-2-酮；
(245)1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-1-羟亚氨基甲基)哌啶-2-酮；
(246)1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-1-甲氧基甲基)哌啶-2-酮；
(247)1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-1-氯甲基)哌啶-2-酮；
(248)(5E)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟亚苄基)哌啶-2-酮；
(249)(5E)-1-(4-溴-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟亚苄基)哌啶-2-酮；
(250)1-(4-氨基-2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-1-羟亚氨基甲基)哌啶-2-酮；
(251)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苯基氨基)哌啶-2-酮。
10.一种药学组合物，其包括权利要求1的由式(I)表示的哌啶-2-酮衍生化合物或其无毒性盐作为活性成分。
11.一种抑制p38MAP激酶的药剂，其包括权利要求1的由式(I)表示的哌啶-2-酮衍生化合物或其无毒性盐作为活性成分。
12.一种用于预防和/或治疗多种炎性疾病、风湿性关节炎、骨关节炎、关节炎、骨质疏松症、自身免疫性疾病、传染病、脓毒症、  恶病质、脑梗塞、阿尔茨海默氏病、哮喘、慢性肺炎性疾病、再灌注损伤、血栓症、血管球性肾炎、糖尿病、移植的宿主排斥、发炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、肿瘤的生长与转移、多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、Castleman疾病、心房粘液瘤、银屑病、皮炎、痛风、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、动脉硬化、经皮透照冠状动脉血管成形术(PTCA)后的再狭窄或胰腺炎的药物，其包括权利要求1的由式(I)表示的哌啶-2-酮衍生化合物或其无毒性盐作为活性成分。
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