CN1950089A - 吗啉化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I化合物，其中R1、R2、R3和n具有任意如说明书所定义的数值，及其药学上可接受的盐，它们可用作病症的治疗剂，包括泌尿障碍、疼痛、早泄、ADHD和纤维肌痛。也提供了包含一种或多种式I化合物的药物组合物。

Description

吗啉化合物
发明背景
单胺类去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)和血清素(5-HT)作为神经递质具有多种神经系统效应。这些单胺类在被释放到突触间隙后被神经元吸收。去甲肾上腺素和血清素从突触间隙被它们各自的去甲肾上腺素和血清素转运蛋白所吸收。
抑制去甲肾上腺素和/或血清素转运蛋白的药物已经用于治疗多种神经系统障碍。例如，血清素转运蛋白抑制剂氟西汀已经发现可用于治疗抑郁和其他中枢神经系统障碍。去甲肾上腺素再摄取抑制剂托莫西汀已被批准用于治疗注意涣散多动症(ADHD)。另外，去甲肾上腺素与血清素转运蛋白抑制剂米那普仑正在被开发用于治疗纤维肌痛。
本领域一直需要这样的化合物，它们是去甲肾上腺素转运蛋白抑制剂、血清素转运蛋白抑制剂，并且抑制去甲肾上腺素和血清素转运蛋白两者，用于治疗如下病症，包括ADHD、尿失禁症、抑郁、泛化性焦虑症、纤维肌痛和疼痛。
发明概述
本发明涉及新颖的抑制单胺再摄取的吗啉化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们在医药中的用途。
本发明化合物表现作为血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的活性，因此在多种治疗领域中都有应用。例如，本发明化合物用于治疗其中牵涉有单胺转运蛋白功能调节的障碍；更确切为其中牵涉有血清素或去甲肾上腺素再摄取抑制的障碍；尤其是其中牵涉有血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制的障碍，例如尿失禁。
按照第一方面，本发明提供如下整数1至10所定义的式I化合物。
项目1：式(I)化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗哺乳动物其中牵涉有单胺转运蛋白功能调节的障碍，其中该障碍选自泌尿障碍、疼痛、早泄、ADHD和纤维肌痛，该式(I)化合物是：
及其药学上和/或兽医上可接受的衍生物，其中：
R1是H或C1-6烷基；
R2是芳基、het、(CH2)z芳基或R4，其中每个芳基、het和R4基团可选地被至少一个独立选自如下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)C1-6烷基、CON(C1-6烷基)2、羟基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、SCF3、C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-S-C1-4烷基、C1-4烷基-S-、C1-4烷基NR10R11和NR10R11；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)C1-6烷基、CON(C1-6烷基)2、羟基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、SCF3、C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-S-C1-4烷基、C1-4烷基-S-、C1-4烷基NR10R11和NR10R11；
n是0与4之间的整数，其中当n是2时，两个R3基团与它们所连接的苯基环一起可以代表苯并稠合的二环，包含与5-或6-元碳环基团稠合的苯基、或者与含有至少一个N、O或S杂原子的5-或6-元杂环基团稠合的苯基；
R4是与5-或6-元碳环基团稠合的苯基、或者与含有至少一个N、O或S杂原子的5-或6-元杂环基团稠合的苯基；
R10和R11是相同或不同的，独立地是H或C1-4烷基；
y是1或2；
z是1至3的整数；
芳基是苯基、萘基、蒽基或菲基；
het是芳族或非芳族4-、5-或6-元杂环，它含有至少一个N、O或S杂原子，可选地与5-或6-元碳环基团或者第二个含有至少一个N、O或S杂原子的4-、5-或6-元杂环稠合；
其条件是该化合物不是2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉。
项目2：根据项目1的化合物的用途，其中R1是H。
项目3：根据项目1或整数2的化合物的用途，其中R2是芳基或het，各自可选地被至少一个独立选自如下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)C1-6烷基、CON(C1-6烷基)2、羟基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、SCF3、C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-S-C1-4烷基、C1-4烷基-S-、C1-4烷基NR10R11和NR10R11。
项目4：根据项目3的化合物的用途，其中R2是苯基、吡啶基或噻唑，其中每个苯基、吡啶基和噻唑基团可选地被至少一个独立选自如下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)C1-6烷基、CON(C1-6烷基)2、羟基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、SCF3、C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-S-C1-4烷基、C1-4烷基-S-、C1-4烷基NR10R11和NR10R11。
项目5：根据项目4的化合物的用途，其中R2是苯基。
项目6：根据任意项目1至5的化合物的用途，其中R2的可选取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基-C1-6烷基。
项目7：根据任意项目1至6的化合物的用途，其中每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基-C1-6烷基，或者当n是2时，两个R3基团与它们所连接的苯基环一起可以代表苯并稠合的二环，包含与5-或6-元碳环基团稠合的苯基、或者与含有至少一个N、O或S杂原子的5-或6-元杂环基团稠合的苯基。
项目8：根据项目7的化合物的用途，其中每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基-C1-6烷基。
项目9：根据项目8的化合物的用途，其中每个R3独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、OH、F、Cl、CF3、OCF3、OCHF2、CN和C1-3烷氧基-C1-3烷基。
项目10：根据任意项目1至9的化合物的用途，其中n是1、2或3。
项目11：根据项目10的化合物的用途，其中n是2或3。
按照本发明的第二方面，提供了治疗泌尿障碍、疼痛、早泄、ADHD或纤维肌痛的方法，该方法包括对需要这类治疗的哺乳动物患者给予治疗有效量的如任意整数1至11所定义的式I化合物。
按照本发明的第三方面，提供了制备如任意整数1至11所定义的式I化合物的方法，该方法包括(i)使式VIII化合物：
Figure A20058001378000171
其中PG是适合的保护基团，
与式(R3)nPhOH酚化合物在适合的条件下反应，继之以根据需要去保护；或者
(ii)环化式XVII化合物：
Figure A20058001378000172
得到式XVIII化合物
Figure A20058001378000173
继之以从吗啉酮基团上除去羰基氧(＝O)。
按照本发明的第四方面，提供了式Ia化合物：
Figure A20058001378000181
及其药学上和/或兽医上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R4、R10、R11、y、z、芳基和het是如上关于式I任意整数1至10所定义的；
R5是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、羟基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、SCF3、C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-S-C1-4烷基或C1-4烷基-S-；
R6、R7和R8各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、羟基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、SCF3、C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-S-C1-4烷基或C1-4烷基-S-；
或者两个R6、R7或R8与它们所连接的苯基环一起可以代表苯并稠合的二环，包含与5-或6-元碳环基团稠合的苯基或者与含有至少一个N、O或S杂原子的5-或6-元杂环基团稠合的苯基，
其条件是至少一个R6、R7或R8不是H。
在本发明第四方面的某些实施方式中，R5是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2、CN或C1-4烷氧基-C1-6烷基。
在进一步的实施方式中，R6、R7和R8各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基-C1-6烷基。当然，本发明具体包括这样的化合物，它们具有如前段所定义的R5的有限定义，以及如本段所定义的R6、R7和R8的有限定义。
本发明第四方面的更进一步实施方式包括其中R1是H的化合物。这类化合物仍然也可以包括如前两段所定义的R5和/或R6、R7和R8的更有限定义。
在更进一步的实施方式中，提供了根据本发明第四方面的化合物，
其中：
R1是H；
R2是苯基，可选地被至少一个选自如下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2和CN；
R5是C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3或OCHF2；
R6、R7和R8各自独立地选自H和卤代基。
在本发明第四方面范围内的具体实例化合物包括：
2-[(4-氯-2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氯-2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(3-氯-2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氯-2-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，3-二氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氯-2-甲基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，4-二氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(3-氯-2-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-氯-4-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，3-二氯苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，4-二氯苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
5-氯-2-[吗啉-2-基(苯基)甲氧基]苄腈；
3-甲氧基-4-[吗啉-2-基(苯基)甲氧基]苄腈；
8-[吗啉-2-基(苯基)甲氧基]喹啉；
2-[(3-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氟-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-{苯基[3-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}吗啉；
2-[[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氟-2-甲基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
3-氯-4-{[吗啉-2-基(苯基)甲基]氧基}苄腈；
2-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，5-二氯苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(3-氯苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-氯-3，5-二氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(4-氟苯基)甲基]吗啉；和
2-[(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉。
在本发明范围的其他化合物包括：
2-[(2，3-二氯苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，4-二氯苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，3-二氯苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2，3-二氯苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-{苯基[2-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}吗啉；
2-[[2-(二氟甲氧基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(3-氯-2-乙氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2，4-二氯苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(3-氯-2-乙氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2，3-二氟苯氧基)(4-氟苯基)甲基]吗啉；
2-[[4-氯-2-(甲氧基甲基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[苯基(2，3，4-三氟苯氧基)甲基]吗啉；
2-[(5-氟-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(3-氯-4-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[苯基(2，3，5-三氟苯氧基)甲基]吗啉；
2-[(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(2-氟苯基)甲基]吗啉；
5-{[吗啉-2-基(苯基)甲基]氧基}异喹啉；
2-[(4-氯-3-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
6-{[吗啉-2-基(苯基)甲基]氧基}喹啉；
2-[(2，3-二氟苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氟-2-甲氧基苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉；
7-{[吗啉-2-基(苯基)甲基]氧基}喹啉；
7-{[吗啉-2-基(苯基)甲基]氧基}异喹啉；
2-[(4-氟-2-甲氧基苯氧基)(4-氟苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氯-3-甲基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，4-二氯苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-氯-4-氟苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，4-二氟苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉；
2-((4-氯-2-甲氧基苯氧基)(2-氟苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，5-二氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(3-氯-2-甲基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-氯-5-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(5-氟-2-甲基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(5-氯-2-甲基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-氯-3-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(3-氟-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；和
2-[[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯氧基](苯基)甲基]吗啉。
在第五方面，本发明提供式Ib化合物：
Figure A20058001378000211
或其药学上可接受的盐；其中：
标以“*”的两个碳都是S构象；
R1是H或C1-6烷基；
R2是苯基或吡啶基，它可选地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2或CN；
n是1至5的整数；
R3独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2或CN；
其条件是该化合物不是2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉。
在式Ib化合物的某些实施方式中，R2是苯基，它可选地被一至三个独立选自氟、氯、甲基或甲氧基的取代基取代，R3是甲氧基、氯、溴、氟、甲基、CF3、正丙基或CN，R1是H。在式Ib化合物的其他实施方式中，n是1至3的整数，R2是苯基，它可选地被一至三个独立选自氟、氯、甲基或甲氧基的取代基取代；R3是甲氧基、氯、溴、氟、甲基、CF3、正丙基或CN；R1是H。在式Ib化合物的其他实施方式中，所述化合物选自下组：
(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(1S)-(2，3-二氟苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(1S)-(3-氯-2-氟苯氧基)苯基甲基]吗啉；
(2S)-2-[(1S)-(3-氟苯基)-邻甲苯氧基-甲基]吗啉；
(2S)-2-[(1S)-(2-氯-4-氟苯氧基)-(3-甲氧基苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(1S)-(3-氟苯基)(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)-甲基]吗啉；
(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(1S)-(2-氯-4-氟苯氧基)-(3-氟苯基)甲基]吗啉；和
(2S)-2-[(1S)-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉。
式Ib化合物的一种实施方式是(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉或其药学上可接受的盐。另一种式Ib化合物是(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉。(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉可以是苯磺酸盐——(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉苯磺酸盐。(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉苯磺酸盐可以以结晶形式存在。
在某些实施方式中，结晶性(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉苯磺酸盐具有包含下列2-θ值±0.1的X-射线粉末衍射光谱：16.6、18.9和22.4，利用CuKα照射法测量。在某些实施方式中，结晶性(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉苯磺酸盐具有包含下列2-θ值±0.1的X-射线粉末衍射光谱：16.6、18.9、19.4、22.4和22.9，利用CuKα照射法测量。
在某些实施方式中，结晶性(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉盐酸盐具有包含下列2-θ值±0.1的X-射线粉末衍射光谱：20.1、20.9、23.5、24.2和24.7，利用CuKα照射法测量。
在某些实施方式中，结晶性(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉樟脑磺酸盐具有包含下列2-θ值±0.1的X-射线粉末衍射光谱：12.1、15.1、16.4、18.1和25.7°，利用CuKα照射法测量。
在某些实施方式中，结晶性(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉柠檬酸盐具有包含下列2-θ值±0.1的X-射线粉末衍射光谱：11.7、19.7、22.7和24.5，利用CuKα照射法测量。
在某些实施方式中，结晶性(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉酒石酸盐具有包含下列2-θ值±0.1的X-射线粉末衍射光谱：13.1、20.0、21.9和22.9，利用CuKα照射法测量。
在某些实施方式中，结晶性(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉富马酸盐具有包含下列2-θ值±0.1的X-射线粉末衍射光谱：18.4、20.0、23.9和27.4，利用CuKα照射法测量。
在某些实施方式中，结晶性(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉氢溴酸盐具有包含下列2-θ值±0.1的X-射线粉末衍射光谱：20.5、21.1、23.1、23.8和25.4，利用CuKα照射法测量。
在某些实施方式中，结晶性(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉乙二磺酸盐具有包含下列2-θ值±0.1的X-射线粉末衍射光谱：3.4、4.7、5.2、18.5和19.9，利用CuKα照射法测量。
在某些实施方式中，结晶性(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉琥珀酸盐具有包含下列2-θ值±0.1的X-射线粉末衍射光谱：11.8、18.2、20.0和23.5°，利用CuKα照射法测量。
式Ib化合物可以存在于包含如下的组合物中：治疗有效量的根据式Ib的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
式Ib化合物可以用于制造治疗选自如下的病症的药物：ADHD、真性精神紧张性失禁、精神紧张性尿失禁、抑郁、泛化性焦虑症、纤维肌痛和疼痛。在特定的实施方式中，该化合物是(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉或其药学上可接受的盐。
按照本发明的第六方面，提供了用作药物的如上所定义的式Ia或式Ib化合物。
按照本发明的第七方面，提供了用于治疗其中牵涉有哺乳动物单胺转运蛋白功能调节的障碍的式I、Ia或Ib化合物。
按照本发明的第八方面，提供了如上所定义的式Ia或Ib化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗其中牵涉有哺乳动物单胺转运蛋白功能调节的障碍。
本发明第八方面的实施方式包括其中牵涉有哺乳动物血清素或去甲肾上腺素调节的障碍的治疗。
进一步的实施方式包括其中牵涉有血清素和去甲肾上腺素调节的障碍的治疗。
更进一步的实施方式包括治疗哺乳动物泌尿障碍、抑郁、疼痛、早泄、ADHD或纤维肌痛的药物的制造，特别是哺乳动物尿失禁的治疗，例如GSI或SUI，和纤维肌痛的治疗。
按照本发明的第九方面，提供了治疗其中牵涉有单胺转运蛋白功能调节的障碍的方法，该方法包括对需要这类治疗的患者给予治疗有效量的如上所定义的式Ia或Ib化合物。
本发明第九方面的实施方式包括治疗其中牵涉有血清素或去甲肾上腺素调节的障碍的方法。
进一步的实施方式包括治疗其中牵涉有血清素和去甲肾上腺素调节的障碍的方法。
更进一步的实施方式包括治疗泌尿障碍、抑郁、疼痛、早泄、ADHD或纤维肌痛的方法，该方法包括对需要这类治疗的患者给予治疗有效量的如上所定义的式Ia化合物，特别是尿失禁，例如GSI或SUI，和纤维肌痛。
在第十方面，本发明提供治疗选自如下的病症的方法：ADHD、真性精神紧张性失禁、精神紧张性尿失禁、抑郁、泛化性焦虑症、纤维肌痛和疼痛，包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的式Ib化合物和药学上可接受的载体。在某些实施方式中，该化合物是(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉或其药学上可接受的盐。在其他实施方式中，该病症是纤维肌痛，该式I化合物是(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉或其药学上可接受的盐。
按照本发明的第十一方面，提供了制备如上所定义的式Ia化合物的方法，该方法包括(i)使式VIII化合物：
Figure A20058001378000251
其中PG是适合的保护基团，
与下式酚化合物：
在适合的条件下反应，继之以根据需要去保护；或者
(ii)环化式XVIIa化合物：
Figure A20058001378000253
得到式XVIIIa化合物
Figure A20058001378000261
继之以从吗啉酮基团上除去羰基氧(＝O)。
取代基R4如上被定义为与5-或6-元碳环基团稠合的苯基或者与含有至少一个N、O或S杂原子的5-或6-元杂环基团稠合的苯基。不过，关于上文提到的任意实施方式，R4可以是与6-元碳环基团稠合的苯基或者与含有至少一个N或O杂原子的5-或6-元杂环基团稠合的苯基。
在式I或式Ia化合物的上述定义中，术语“芳基”表示苯基、萘基、蒽基或菲基。不过，关于上文提到的任意实施方式，“芳基”可以是苯基或萘基。
术语“het”如上被定义为芳族或非芳族4-、5-或6-元杂环，它含有至少一个N、O或S杂原子，可选地与5-或6-元碳环基团或者第二个含有至少一个N、O或S杂原子的4-、5-或6-元杂环稠合。不过，关于上文提到的任意实施方式，het可以是芳族或非芳族5-或6-元杂环，它含有至少一个N或O杂原子，可选地与5-或6-元碳环基团或者第二个含有至少一个N或O杂原子的5-或6-元杂环稠合；或者芳族或非芳族5-或6-元杂环，它含有至少一个N杂原子，可选地与5-或6-元碳环基团或者第二个含有至少一个N杂原子的5-或6-元杂环稠合。在前文的定义中，可与第一个杂环稠合的第二个杂环可以是芳族或非芳族的。
在式I或Ia化合物中，当R2含有环烷基、芳基或het基团时，R2可以可选地被至少一个独立选自如下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、卤代基、CF3、CN。
作为替代选择，R2可以是芳基、含有至少一个N或O杂原子的5-或6-元芳族或非芳族杂环或者-(CH2)z芳基，其中z是1至3的整数，芳基是如上所定义的。
按照本发明的进一步方面，提供了在体内生成的式I、Ia或Ib化合物的一种或多种代谢产物。
药学上和/或兽医上可接受的衍生物表示式I、Ia或Ib化合物的任意药学上或兽医上可接受的盐或溶剂化物。
就药学或兽医用途而言，上文提到的盐将是药学上或兽医上可接受的盐，但是其他盐也可能有用，例如在式I、Ia或Ib化合物及其药学上或兽医上可接受的盐的制备中。
上述药学上或兽医上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。
适合的酸加成盐是从生成无毒性盐的酸生成的。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、半乙二磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、hibenzate、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖质酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。
适合的碱盐是从生成无毒性盐的碱生成的。实例包括铝、精氨酸、苯乍生、钙、胆碱、二乙胺、二醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。
关于适合的盐的综述，参见″Handbook of Pharmaceutical Salts：Properies，Selection，and Use″，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，2002)。
将化合物的溶液与酌情所需的酸或碱混合在一起，可以容易地制备式I、Ia或Ib化合物的药学上可接受的盐。盐可以从溶液中沉淀出来，过滤收集或者可以借助溶剂的蒸发回收。盐中离子化的程度可以从完全离子化到几乎未离子化不等。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括式I、Ia或Ib化合物的水合物和溶剂化物。
在本发明的范围内还有复合物，例如包合物，即药物-宿主包含复合物，其中与上述溶剂化物相反，药物和宿主是以化学计算量或非化学计算量存在的。在本发明中也包括含有两种或多种有机和/或无机组分的药物复合物，它们可以是化学计算量或非化学计算量。所得复合物可以是离子化的、部分离子化的或非离子化的。关于这类复合物的评述，参见J Pharm Sci，64(8)，1269-1288，Haleblian(August1975)。
式I、Ia或Ib化合物经过修饰，可以在化合物中任意官能团上提供其药学上或兽医上可接受的衍生物。这类衍生物的实例参见：Drugsof Today，Volume 19，Number 9，1983，pp 499-538；Topics inChemistry，Chapter 31，pp 306-316；和″Design of Prodrugs″，H.Bundgaard，Elsevier，1985，Chapter 1(这些文献的公开内容引用在此作为参考)，包括：酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、糖苷、醚、缩醛和缩酮。
进一步将被本领域技术人员所领会的是某些在本领域中被称为“前体部分”的部分，例如H.Bundgaard在″Design of Prodrugs″(出处同上)中所述，可以被置于适当的官能度上，当这类官能度存在于本发明化合物内时。
式I、Ia或Ib化合物可以含有一个或多个手性中心。这类化合物存在大量立体异构形式(例如一对旋光异构体或对映体的形式)。除非另有指定，本发明涵盖本发明化合物的所有异构体，包括所有几何、互变和光学形式，和它们的混合物(例如互变或外消旋混合物)。
式I、Ia或Ib化合物可以存在一种或多种互变形式。所有互变体及其混合物都包括在本发明的范围内。例如，对2-羟基吡啶基的权利要求也将涵盖其互变形式α-吡啶酮基。
本发明包括放射性标记的式I、Ia或Ib化合物。
式I、Ia或Ib化合物和它们药学上和兽医上可接受的衍生物也可以能够存在一种以上晶体形式，这种特征被称为同质多晶。所有这类多晶形式(“多晶型”)都涵盖在本发明的范围内。同质多晶一般可以因温度或压力或此二者的改变而发生，也可能由结晶过程的变化所致。多晶型可以借助各种物理特征加以区分，通常利用化合物的X-射线衍射图案、溶解度情况和熔点来区分多晶型。
除非另有指定，任意烷基可以是直链或支链的，并且具有1至8个碳原子，例如1至6个碳原子或者1至4个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。若烷基含有一个以上碳原子，它可以是不饱和的。因而，术语C1-6烷基包括C2-6烯基和C2-6炔基。与之相似，术语C1-8烷基包括C2-8烯基和C2-8炔基，术语C1-4烷基包括C2-4烯基和C2-4炔基。
术语卤素用来代表氟、氯、溴或碘。
除非另有指示，术语het包括任意芳族、饱和或不饱和的4-、5-或6-元杂环，它含有至多4个选自N、O和S的杂原子。这类杂环基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、二氧杂环戊烷基、唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡咯啉基、吡唑烷基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、二烷基、吗啉代基、二噻烷基、硫吗啉代基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、环丁砜基、四唑基、三嗪基、氮杂基、氧氮杂基、硫氮杂、二氮杂基和噻唑啉基。另外，术语杂环包括稠合的杂环基，例如苯并咪唑基、苯并唑基、咪唑并吡啶基、苯并嗪基、苯并噻嗪基、唑并吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氢quinazdinyl、苯并噻唑基、邻苯二甲酰亚氨基、苯并二氮杂基、吲哚基和异吲哚基。术语het、杂环基和杂环应当被相似地解释。
为了避免疑问，除非另有指示，术语“取代”表示被一个或多个所定义的基团取代。在其中各基团可能选自大量替代基团的情况下，所选择的基团可以是相同或不同的。进而，术语“独立地”意味着若一个以上取代基选自大量可能的取代基，这些取代基可以是相同或不同的。
下面，式I、Ia或Ib化合物和它们药学上和兽医上可接受的衍生物、上述放射性标记的类似物、上述异构体和上述多晶型可以被称为“本发明化合物”。
在一种发明实施方式中，本发明化合物是式I、Ia或Ib化合物的药学上和兽医上可接受的衍生物，例如式I、Ia或Ib化合物的药学上或兽医上可接受的盐或溶剂化物(例如式I、Ia或Ib化合物的药学上或兽医上可接受的盐)。
在更进一步的发明实施方式中，提供了式I、Ia或Ib化合物，它是血清素和/或去甲肾上腺素单胺再摄取的抑制剂，SRI或NRI Ki值为200nM或以下。在进一步的实施方式中，该化合物的SRI和/或NRIKi值为100nM或以下。在更进一步的实施方式中，该化合物的SRI或NRI Ki值为50nM或以下。在更进一步的实施方式中，该化合物的SRI和NRI Ki值为50nM或以下。在更进一步的实施方式中，该化合物的SRI和NRI Ki值为25nM或以下。
不希望受理论所限，相信本发明化合物在上述适应症中的实用性是它们的联合SRI与NRI活性的结果。
附图的简要说明
图1-9是下列化合物的粉末X-射线衍射(PXRD)光谱：(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉苯磺酸盐(图1)；(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉盐酸盐(图2)；(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉樟脑磺酸盐(图3)；(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉柠檬酸盐(图4)；(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉L-酒石酸盐(图5)；(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉富马酸盐(图6)；(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉氢溴酸盐(图7)；(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉乙二磺酸盐(图8)；和(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉琥珀酸盐(图9)。X-轴是2-θ标度，Y-轴是线性(Lin)计数。
图10-18是下列化合物的差示扫描量热图形：(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉苯磺酸盐(图10)；(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉盐酸盐(图11)；(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉樟脑磺酸盐(图12)；(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉柠檬酸盐(图13)；(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉L-酒石酸盐(图14)；(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉富马酸盐(图14)；(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉氢溴酸盐(图15)；(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉乙二磺酸盐(图16)；和(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉琥珀酸盐(图17)。
图19是(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉苯磺酸盐的计算粉末X-射线衍射(PXRD)光谱。
详细说明
按照流程1，式I化合物：
可以按多种方式制备。下列途径阐述一种这样的制备这些化合物的方式；技术人员将领会到其他途径同样是可用的。
其中R1＝H、R2和R3是如本文所定义的通式(I)外消旋化合物可以按照反应流程1制备。
Figure A20058001378000312
Figure A20058001378000321
流程1
X＝OCH3或H
借助操作步骤(i)可以从乙醇胺制备通式(II)化合物——在适合的溶剂中，例如甲醇或乙醇，在环境温度下，与醛ArC(O)H反应10-24小时。典型的条件是1.0当量乙醇胺与1.0当量醛，在甲醇中，在室温下，时间18小时。
借助操作步骤(ii)可以从通式(II)化合物制备通式(III)化合物——在适合的溶剂中，例如甲醇、乙醇或四氢呋喃，在环境温度下，时间4-8小时，用适合的还原剂还原，例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，或者作为替代选择的氢气，在适合的氢化催化剂的存在下，例如氧化铂或Pd/C。典型的条件是1.0当量化合物(II)，在30psi氢气和氧化铂(cat)的存在下，在甲醇中，在室温下，时间4小时。
作为替代选择，当X＝H时，化合物(III)是商业上可获得的。
借助操作步骤(iii)可以从通式(III)化合物制备通式(IV)化合物——在适合的碱的存在下，例如氢氧化钠或N-甲基吗啉，在适合的两相系统中，例如二氯甲烷或四氢呋喃与水，在环境温度下，与氯乙酰氯反应3-18小时。典型的条件包含1.0当量化合物(III)、1.0-1.3当量氯乙酰氯和1.0当量氢氧化钠，在二氯甲烷与水中，在室温下，时间3小时。
借助操作步骤(iv)可以从通式(IV)化合物制备通式(V)化合物——在适合的溶剂中，例如乙醇或甲醇，在环境温度下，与适合的碱反应4-90小时，例如氢氧化钾或碳酸铯。典型的条件是1.0当量化合物(IV)与1.0当量氢氧化钾，在甲醇中，在室温下，时间6小时。
借助反应步骤(v)可以从通式(V)化合物制备通式(VI)化合物——用适合的碱去质子化，所述碱可选地是就地生成的，例如二异丙氨基锂或六甲基二硅氮化钠，再在适合的溶剂的存在下，例如四氢呋喃，在低温下，与适合的醛R2CHO反应1-6小时。典型的条件包含1.0当量化合物(V)、1.0-2.0当量所生成的二异丙氨基锂和1.0-2.0当量醛R2CHO，在四氢呋喃中，在-78℃下，时间3小时。
借助反应步骤(vi)可以从通式(VI)化合物制备通式(VII)化合物——在适合的溶剂中，例如四氢呋喃、甲醇或二乙醚，在环境温度下，用适合的还原剂还原2-48小时，例如硼烷的四氢呋喃溶液、氢化铝锂或Red AlTM。典型的条件包含1.0当量化合物(IV)和4.0当量硼烷的四氢呋喃溶液，在室温下，时间48小时。
借助操作步骤(vii)可以从通式(VII)化合物制备通式(VIII)化合物——芳基可以可选地用保护基团PG取代，例如t-BOC或CBz。在适合的氢供体和氢化催化剂的存在下，前者例如1-甲基-1，4-环己二烯或甲酸铵，后者例如10％Pd/C，借助氢化作用可以除去芳基，再在适合的溶剂中，例如甲醇或乙醇，在高温下，可以将“游离”吗啉用保护基团源处理3-24小时，例如二碳酸二叔丁酯。典型的条件包含1.0当量化合物(VII)、3.0-3.5当量1-甲基-1，4-环己二烯、10％Pd/C和1.0-1.2当量二碳酸二叔丁酯，在乙醇中，在回流下加热2-8小时。
通式(VIII)化合物也可以经历立体化学反转，得到更优选的非立体异构体(VIIIb)，如流程3所示。
借助操作步骤(viii)可以从通式(VIII)化合物制备通式(IX)化合物——在适合的膦和适合的偶氮化合物的存在下，前者例如三正丁基膦或三苯膦，后者例如偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯或1，1’-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)，在溶剂中，例如甲苯、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，在25-115℃之间的温度下，与适合的酚(R3)nPh-OH进行Mitsunobu反应1-48小时。典型的条件包含1.0当量化合物(VIII)、1.0-2.0当量(R3)nPh-OH、1.0-1.5当量三苯膦和1.0-1.3当量偶氮二羧酸二异丙酯，在甲苯中，在25℃下，时间18小时。
借助操作步骤(ix)可以从通式(IX)化合物制备通式(I)化合物——利用标准方法可以实现化合物(IX)的去保护，如″ProtectingGroups in Organic Synthesis″，T.W.Greene and P.Wutz所述。当PG＝t-BOC时，典型的条件包含1.0当量化合物(IX)，在盐酸(4M二烷溶液)的存在下，在二氯甲烷中，在室温下，时间18小时。作为替代选择，当PG＝苄基时，典型的条件包含1.0当量化合物(IX)、2.0当量氯甲酸氯乙酯和1.0当量Proton spongeTM，在二氯甲烷中，在室温下，时间18小时。
作为替代选择，其中R1＝H、R2和R3是如本文所述的通式(I)纯手性化合物也可以按照反应流程2制备。
流程2显示(1R，2R)非对映异构体的纯手性途径，但是本领域技术人员将领会到利用相似的途径也可以制备(1S，2S)非对映异构体。
Figure A20058001378000341
Figure A20058001378000351
流程2
PG’＝三甲基硅烷或叔丁基二甲基硅烷
LG＝甲磺酸根或甲苯磺酸根
通式(X)化合物是商品或者可以如文献所述制备。
借助操作步骤(x)可以从通式(X)化合物制备通式(XI)化合物——在适合的碱和适合的相转移催化剂的存在下，前者例如氢氧化钠或氢氧化钾，后者例如甲基三正丁基氯化铵或四丁基氯化铵，在两相溶剂系统中，例如二氯甲烷与水，在高温下，与适合的酚((R3)nPh-OH)反应1-10小时。典型的条件包含1.0当量化合物(X)、2.0当量酚(R3)nPh-OH、过量氢氧化钠和甲基三正丁基氯化铵(cat)，在二氯甲烷与水(50∶50)中，在回流下加热7小时。
借助操作步骤(xi)可以从通式(XI)化合物制备通式(XII)化合物——利用标准方法引入适合的保护基团，如″Protecting Groups inOrganic Synthesis″，T.W.Greene and P.Wutz所述。当PG＝三烷基甲硅烷基时，例如三甲基氯代硅烷或叔丁基二甲基氯代硅烷，优选三甲基氯代硅烷，典型的条件包含1.0当量化合物(XI)、1.1-1.2当量三乙胺和1.1-1.2当量三甲基氯代硅烷，在乙酸乙酯中，在0℃下，时间30分钟。
借助操作步骤(xii)可以从通式(XII)化合物制备通式(XIII)化合物——在适合的碱的存在下，例如三乙胺或吡啶，在适合的溶剂中，例如乙酸乙酯或二乙醚，在环境温度下，与磺酰氯反应30-60分钟，例如甲苯磺酰氯或甲磺酰氯，醇转化为适合的离去基团，例如甲磺酸根或甲苯磺酸根。典型的条件包含1.0当量化合物(XII)、1.1-1.2当量三乙胺和1.1-1.2当量甲磺酰氯，在乙酸乙酯中，在室温下，时间30分钟。
借助操作步骤(xiii)可以从通式(XIII)化合物制备通式(XIV)化合物——利用标准方法可以实现化合物(XIII)的去保护，如″Protecting Groups in Organic Synthesis″by T.W.Greene andP.Wutz所述。当PG’＝TMS时，典型的条件包含1.0当量化合物(XIII)和过量稀盐酸，在乙酸乙酯中，在室温下，时间30分钟。
借助操作步骤(xiv)可以从通式(XIV)化合物制备通式(XV)化合物——在适合的碱和相转移催化剂的存在下，前者例如浓氢氧化钠或氢氧化钾溶液，后者例如甲基三正丁基氯化铵或四丁基氯化铵，在适合的溶剂中，例如甲苯或二甲苯，在环境温度下，环氧化30-60分钟。典型的条件包含1.0当量化合物(XIV)、4.0-5.0当量5M氢氧化钠溶液和甲基三正丁基铵(cat)，在甲苯中，在25℃下，时间30分钟。
借助操作步骤(xv)可以从通式(XV)化合物制备通式(XVI)化合物——在适合的溶剂中，例如甲醇或乙醇，在高温下，与氢氧化铵溶液反应12-48小时。典型的条件包含1.0当量化合物(XV)和过量氢氧化铵溶液，在甲醇中，时间48小时，温度40℃。
借助流程1所述操作步骤(iii)可以从通式(XVI)化合物制备通式(XVII)化合物。
借助流程1所述操作步骤(iv)可以从通式(XVII)化合物制备通式(XVIII)化合物。
借助流程1所述操作步骤(vi)可以从通式(XVIII)化合物制备通式(I)化合物。
流程3显示非对映异构体(R*S)的途径，但是本领域技术人员将领会到这种途径也可用于(R*R*)非对映异构体的分离。
流程3
如流程1所述可以制备通式(VIIIa)化合物。
借助操作步骤(xvi)可以从通式(VIIIa)化合物制备通式(IXX)化合物——在适合的催化剂和脱水剂的存在下，前者例如四丙基过钌酸铵，后者例如分子筛、硫酸镁或硫酸钠，在适合的溶剂中，例如二氯甲烷或乙腈，在环境温度下，与适合的氧化剂反应12-24小时，例如4-甲基吗啉N-氧化物。典型的条件包含1.0当量化合物(VIIIa)、1.0-2.0当量4-甲基吗啉N-氧化物和四丙基过钌酸铵，在分子筛的存在下，在二氯甲烷中，时间18小时，温度为室温。
借助操作步骤(xvii)可以从通式(IXX)化合物制备通式(VIIIb)化合物——在适合的溶剂中，例如二乙醚或四氢呋喃，在环境温度下，用适合的选择性还原剂还原1-18小时，例如硼氢化锌。典型的条件包含1.0当量化合物(IXX)、0.3当量硼氢化锌(从1.0当量氯化锌和2.0当量硼氢化钠生成)，在二乙醚中，在室温下，时间18小时。
技术人员将领会到，可以相似地制备其中R1不是氢的式I化合物。
除非本文另有规定：
CDI表示N，N’-羰基二咪唑；
WSCDI表示1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
DCC表示N，N’-二环己基碳二亚胺；
HOAT表示1-羟基-7-氮杂苯并三唑；
HOBT表示1-羟基苯并三唑水合物；
Hunig氏碱表示N-乙基二异丙胺；
Et3N表示三乙胺；
NMM表示N-甲基吗啉；
DIBAL表示二异丁基氢化铵；
Dess-Martin periodinane表示1，1，1-乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮；
BSA表示N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺；
Boc表示叔丁氧羰基；
CBz表示苄氧羰基；
MeOH表示甲醇；
EtOH表示乙醇；
EtOAc表示乙酸乙酯；
THF表示四氢呋喃；
DMSO表示二甲基亚砜；
DCM表示二氯甲烷；
DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；
AcOH表示乙酸；
TFA表示三氟乙酸。
某些上述中间体是新颖的化合物，本文所有新颖的中间体被视为本发明的进一步方面。
利用制备型HPLC和带有手性固定相的柱可以分离外消旋化合物，或者利用本领域技术人员已知的方法拆分得到单独的对映体。另外，可以拆分手性中间体化合物，用于制备手性本发明化合物。
本发明化合物所具有的优点是它们比现有技术化合物更有效，具有更长的作用持续时间，具有更宽的活性范围，更稳定，具有更少的副作用或者更有选择性，或者具有其他更有用的性质。
本发明化合物是有用的，因为它们在哺乳动物、包括人类中具有药理活性。因而，它们可用于治疗或预防其中牵涉有单胺转运蛋白功能调节的障碍，更确切为其中牵涉有血清素或去甲肾上腺素再摄取抑制的障碍，尤其是其中牵涉有血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制的那些。
因此，本发明化合物可用于治疗尿失禁，例如真性精神紧张性失禁(GSI)、精神紧张性尿失禁(SUI)或老年尿失禁；活动过度型膀胱(OAB)，包括自发性逼肌不稳定、继发于神经病学疾病(例如帕金森氏病、多发性硬化、脊髓损伤和中风)的逼肌活动过度和继发于膀胱出口阻塞(例如良性前列腺增生(BPH)、尿道缩窄或狭窄)的逼肌活动过度；夜间神经支配；由上述病症的组合引起的尿失禁(例如与活动过度型膀胱有关的真性精神紧张性失禁)；和泌尿症状，例如频繁和急迫。
这些化合物也可用于治疗大便失禁。
鉴于它们的上述药理活性，式Ia和Ib化合物也可用于治疗抑郁，例如重性抑郁、复发性抑郁、单一发作性抑郁、亚综合征症状性抑郁、癌症患者中的抑郁、帕金森氏患者中的抑郁、心肌梗塞后抑郁、儿科抑郁、虐待儿童诱发的抑郁、不孕妇女中的抑郁、产后抑郁、经前期烦躁不安和性情乖戾老人综合征。
另外，本发明化合物可用于治疗患有抑郁或焦虑的患者，伴有一种或多种伴随病症、疾病或障碍，或者患有创伤后精神紧张性障碍的患者。所述伴随抑郁的病症、疾病或障碍包括但不限于焦虑和睡眠障碍，包括失眠，单独或者组合。
该病症、疾病或障碍可以选自：泛化性焦虑症，重性抑郁症，心境恶劣，经前期烦躁症，伴有焦虑的抑郁，创伤后精神紧张性障碍，惊恐性精神障碍，特异性恐怖，强迫症(OCD)，边缘人格障碍，睡眠障碍(包括失眠)，精神病，癫痫发作，运动障碍，亨廷顿氏病或帕金森氏病的症状，痉挛状态，由癫痫所致癫痫发作的抑制，脑缺血，食欲缺乏，意识模糊发作，运动机能减退，颅创伤，老年患者中的脑功能退化，化学品依赖，早泄，经前期综合征(PMS)有关的心境与食欲障碍，热潮红，癌症，心肌梗塞后，免疫应答的调节，免疫系统障碍，狭窄的预防，进食行为的修正，阻滞对碳水化合物的嗜好，黄体晚期烦躁症，伴有或没有共同病因(comorbid)焦虑的注意涣散多动症(ADHD)，与烟草戒断有关的症状，昼夜节律障碍，精神作用物质滥用与依赖，精神分裂症，性欲倒错，性功能障碍，精神紧张相关性疾病和表现为愤怒的人格障碍；排斥敏感，精神或身体能量低下，昼夜节律障碍，人格障碍(包括边缘性和反社会性人格障碍)，疑病(hyopochondriasis)，黄体晚期烦躁症，精神作用物质使用障碍，性功能障碍和精神分裂症，和相关的症状，包括精神紧张，焦虑，精神或身体能量缺乏，躯体型障碍，躯体化障碍，转换性障碍，躯体变形性精神障碍；青光眼或高眼压症，老年性痴呆与其他记忆减退形式，神经变性疾病，肌萎缩性侧索硬化，小脑功能障碍，由主动脉交叉钳夹诱发的脊髓损伤病理生理学中的谷氨酸盐神经毒性，涉及创伤性损伤，尤其是脊髓、颅或颅-脊髓损伤的神经病学损伤，线粒体疾病，包括Kearns-Sayre综合征，MERRF综合征，MELAS综合征和利伯氏病，脑血管疾病，神经-AIDs，包括牵涉痴呆的障碍，认知障碍，肌病，眼部疾病和所有与HIV-1病毒有关的神经病学症状，在用ACE抑制剂维持的患者中观察到的咳嗽，良性体位性眩晕，炎性疾病，与可卡因或其他精神运动刺激剂的使用或使用后果有关的生理状况，躁狂的各种形式，无论急性或慢性、单一或复发，双相性精神障碍，苯环利定(PCP)成瘾，对酒精成瘾，可卡因成瘾，烟碱成瘾，药物诱发的、电休克诱发的、光诱发的、扁桃体引发的和音源性癫痫发作，产期窒息，阿尔茨海默氏病，情感疾病，包括循环性精神病，以预防循环性精神病的发作，表现有易怒、注意力分散和判断力差的躁狂，双相性精神障碍，有双相性精神障碍倾向的个人，以预防双相性精神障碍的发作，乙醇戒断综合征的效应，包括震颤，焦虑，伴有或没有共同病因焦虑的注意涣散多动症(ADHD)，惊厥，中风，局部缺血(为了预防神经元损伤)，肥胖的急性与慢性治疗，部分发作性癫痫发作，原发性泛化性强直-阵挛性癫痫发作，焦虑症，例如伴有或没有广场恐怖的惊恐性精神障碍，没有惊恐性精神障碍历史的广场恐怖，动物与其他恐怖，社交恐怖，包括泛化和非泛化亚型，强迫症，急性精神紧张性障碍，泛化性或物质诱发的焦虑症，神经机能病，惊厥，和抑郁性或双相性精神障碍，例如单一发作性或复发性重性抑郁症，心境恶劣性精神障碍，双相性I型与双相性II型躁狂症，循环性精神障碍，心功能障碍，例如心肌梗塞，心绞痛，中风，肺栓塞，一过性缺血发作，深静脉血栓形成，冠状干预手术(心脏手术或血管手术)之后的血栓形成性再闭塞，外周血管血栓形成，X综合征，心力衰竭，发生至少一处冠状动脉狭窄的障碍，睡眠呼吸暂停，抑郁，季节性情感障碍与心境恶劣，怯生性人格障碍，社交恐怖；记忆障碍，包括痴呆，健忘症和年龄有关的记忆减退；进食行为障碍，包括神经性食欲缺乏与神经性食欲过盛，肥胖，神经抑制剂诱发的震颤麻痹和迟发性运动障碍，内分泌障碍，例如血催乳素过多，血管痉挛(特别是在脑脉管系统中)，哮喘，动脉粥样硬化，口吃，慢性疲劳，酒精滥用，食欲障碍，体重减轻，广场恐怖，健忘，戒烟，烟碱戒断综合征症状，与经前期综合征有关的抑郁心境和/或对碳水化合物的嗜好，心境紊乱，食欲紊乱或者有助于与烟碱戒断有关的复发趋向的紊乱，经前期烦躁症，拔毛发癖，抗抑郁剂中止后症状，攻击性/间歇性爆发性精神障碍，强迫性赌博，强迫性消费，强迫性性行为，精神作用物质使用障碍，精神病症状，例如焦虑，愤怒，排斥敏感和精神或身体能量缺乏，精神作用物质滥用障碍与强迫症，合成代谢类固醇的滥用和老年痴呆，单独或者以任意组合，或者伴有抑郁。
焦虑症包括伴有或没有广场恐怖的惊恐性精神障碍，没有惊恐性精神障碍历史的广场恐怖，特异性恐怖，包括特异性动物恐怖，社交焦虑，社交恐怖，包括社交焦虑症，强迫症与相关的系列障碍，精神紧张性障碍，包括创伤后精神紧张性障碍，急性精神紧张性障碍和慢性精神紧张性障碍，和泛化性焦虑症。
鉴于它们的上述药理活性，本发明化合物也可用于治疗认知障碍，例如痴呆，特别是变性性痴呆(包括老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、皮克氏病、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病和克-雅二氏病)和血管性痴呆(包括多梗塞性痴呆)，以及与颅内空间占据性损伤、创伤、感染与相关病症(包括HIV感染)、代谢、毒素、缺氧和维生素缺乏有关的痴呆；与衰老有关的轻微的认知减退，特别是年龄有关的记忆减退(AAMI)、健忘症和年龄相关的认知衰退(ARCD)；精神病性精神障碍，例如精神分裂症和躁狂；焦虑症，例如泛化性焦虑症，恐怖(例如广场恐怖、社交恐怖和单纯性恐怖)，惊恐性精神障碍，强迫症，创伤后精神紧张性障碍和混合型焦虑；人格障碍，例如怯生性人格障碍和注意涣散多动症(ADHD)；性功能障碍，例如早泄，男性勃起功能障碍(MED)和女性性功能障碍(FSD)(例如女性性唤起障碍(FSAD))；经前期综合征；季节性情感障碍(SAD)；进食障碍，例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛；肥胖；食欲抑制；由药物成瘾或物质滥用所致的化学品依赖，例如对烟碱、酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥和苯并二氮杂类成瘾；戒断综合征，例如可能由上述化学品依赖引起的那些；头部疼痛，例如偏头痛，簇性头痛，慢性发作性偏头痛，与血管障碍有关的头痛，与化学品依赖或由化学品依赖所致戒断综合征有关的头痛，和紧张性头痛；疼痛；帕金森氏病，例如帕金森氏病中的痴呆，神经抑制剂诱发的震颤麻痹和迟发性运动障碍；内分泌失调，例如血催乳素过多；血管痉挛，例如在脑脉管系统中；小脑共济失调；图雷特氏综合征；拔毛发癖；偷窃癖；情绪不稳定；病理性哭喊；睡眠障碍(猝倒)；和休克。
鉴于它们的上述药理活性，本发明化合物也可用于治疗大量其他病症或障碍，包括低血压；胃肠道疾病(牵涉运动性和分泌的改变)，例如肠易激综合征(IBS)，肠梗阻(例如手术后肠梗阻和脓毒病期间肠梗阻)，胃轻瘫(例如糖尿病性胃轻瘫)，消化性溃疡，胃食管反流疾病(GORD，或其同义词GERD)，肠胃气胀和其他功能性肠疾病，例如消化不良(例如非溃疡性消化不良(NUD))和非心源性胸痛(NCCP)；和纤维肌痛综合征。
鉴于它们的上述药理活性，本发明化合物也可用于治疗疼痛，例如拉伤/扭伤疼痛，手术后疼痛(任意类型外科手术后的疼痛)，创伤后疼痛，灼伤，心肌梗塞，急性胰腺炎和肾绞痛。还有癌症相关性急性疼痛综合征，普遍由于治疗性相互作用，例如化疗毒性、免疫疗法、激素疗法和放射疗法。进一步的实例包括肿瘤相关性疼痛(例如骨疼痛、头痛和面部疼痛，内脏疼痛)或者与癌症疗法有关(例如化疗后综合征、慢性手术后疼痛综合征、放射后综合征)，背部疼痛，这可能由于椎间盘突出或破裂或者腰切割面关节、骶髂关节、脊柱旁肌肉或后纵韧带的异常。
另外，本发明化合物可用于治疗神经病性疼痛。这被定义为由神经系统原发性损伤或功能障碍所引发或导致的疼痛(IASP定义)。神经损伤可能由创伤和疾病所导致，因而术语“神经病性疼痛”涵盖很多不同病因的病症。它们包括但不限于糖尿病性神经病，疱疹后神经痛，背部疼痛，癌症神经病，化疗诱发的神经病，HIV神经病，幻肢疼痛，腕管综合征，慢性酒精中毒，甲状腺机能减退，三叉神经痛，尿毒症，创伤诱发的神经病，或维生素缺乏。
其他类型的疼痛包括但不限于：
-炎性疼痛，例如关节炎性疼痛，包括类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA)，和炎性肠疾病(IBD)；
-肌骨失常，包括但不限于肌痛，纤维肌痛，脊椎炎，血清阴性(非类风湿性)关节病，非关节性风湿病，营养不良病，糖原分解，多肌炎，脓性肌炎；
-中枢性疼痛或“丘脑性疼痛”，被定义为由神经系统损伤或功能障碍所导致的疼痛，包括但不限于中枢性中风后疼痛，多发性硬化，脊髓损伤，帕金森氏病和癫痫；
-心脏和血管疼痛，包括但不限于心绞痛，心肌梗塞，二尖瓣狭窄，心包炎，雷诺氏现象，硬化病，骨骼肌缺血；
-内脏疼痛和胃肠失调，包括与痛经有关的疼痛，骨盆疼痛，膀胱炎和胰腺炎；
-头部疼痛，包括但不限于偏头痛，伴有先兆的偏头痛，没有先兆的偏头痛，簇性头痛，紧张型头痛；和
-口面部疼痛，包括但不限于牙齿疼痛，颞下颌肌筋膜疼痛。
特别关注的病症包括失禁，特别是尿失禁，例如混合型失禁、GSI和SUI；疼痛；纤维肌痛；抑郁；焦虑症，例如强迫症和创伤后精神紧张性障碍；人格障碍，例如ADHD；性功能障碍；和化学品依赖和由化学品依赖所致戒断综合征。
因而，按照进一步的方面，本发明提供：
i)用在人或动物医学中的本发明化合物；
ii)用于治疗其中牵涉有单胺转运蛋白功能调节的障碍的本发明化合物，例如尿失禁；
iii)本发明化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗其中牵涉有单胺转运蛋白功能调节的障碍；
iv)用于治疗其中牵涉有血清素或去甲肾上腺素调节的障碍的本发明化合物；
v)本发明化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗其中牵涉有血清素或去甲肾上腺素调节的障碍；
vi)用于治疗其中牵涉有血清素和去甲肾上腺素调节的障碍的本发明化合物；
vii)本发明化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗其中牵涉有血清素和去甲肾上腺素调节的障碍；
viii)用于治疗尿失禁，例如GSI或SUI的本发明化合物；
ix)本发明化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗尿失禁，例如GSI或SUI；
x)用于治疗抑郁或焦虑的本发明化合物；
xi)本发明化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗抑郁或焦虑；
xii)治疗其中牵涉有单胺转运蛋白功能调节的障碍的方法，该方法包括对需要这类治疗的患者给予治疗有效量的本发明化合物；
xiii)治疗其中牵涉有血清素或去甲肾上腺素调节的障碍的方法，该方法包括对需要这类治疗的患者给予治疗有效量的本发明化合物；
xiv)治疗其中牵涉有血清素和去甲肾上腺素调节的障碍的方法，该方法包括对需要这类治疗的患者给予治疗有效量的本发明化合物；
xv)治疗尿失禁，例如GSI或SUI的方法，该方法包括对需要这类治疗的患者给予治疗有效量的本发明化合物；和
xvi)治疗抑郁或焦虑的方法，该方法包括对需要这类治疗的患者给予治疗有效量的本发明化合物.
应该认识到本文所有对治疗的称谓包括治愈性、减轻性和预防性处置，另有明确规定除外。
本发明化合物可以被单独或者作为联合疗法的一部分给药。如果给予治疗剂的组合，那么可以在分开或组合的药物制剂中先后或同时给予活性成分。
适合于附加疗法的药剂的实例包括：
雌激素激动剂或选择性雌激素受体调控剂(例如HRT疗法或拉索昔芬)；
α-肾上腺素能受体激动剂，例如苯丙醇胺或R-450；
α-肾上腺素能受体拮抗剂(例如酚妥拉明、多沙唑嗪、坦洛新、特拉唑嗪和哌唑嗪)，包括选择性α1L-肾上腺素能受体拮抗剂(例如WO 98/30560的实施例19)；
β-肾上腺素能激动剂(例如克仑特罗)；
毒蕈碱受体拮抗剂(例如托特罗定或奥昔布宁)，包括毒蕈碱M3受体拮抗剂(例如达非那新)；
Cox抑制剂，例如Cox-2抑制剂(例如塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕来考昔或依托考昔)；
速激肽受体拮抗剂，例如神经激肽拮抗剂(例如NK1、NK2或NK3拮抗剂)；
β3受体激动剂；
5HT1配体(例如丁螺酮)；
5HT1激动剂，例如曲坦类(例如舒马曲坦或那拉曲坦)；
多巴胺受体激动剂(例如阿朴吗啡，关于其作为药物的用途的教导可以参见US-A-5945117)，包括多巴胺D2受体激动剂(例如premiprixal，Pharmacia Upjohn化合物编号PNU95666；或罗匹尼罗)；
促黑皮质素受体激动剂(例如melanotan II)；
PGE受体拮抗剂；
PGE1激动剂(例如前列地尔)；
其他单胺转运抑制剂，例如去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如瑞波西汀)，血清素再摄取抑制剂(例如舍曲林、氟西汀或帕罗西汀)，或多巴胺再摄取抑制剂；
5-HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、阿扎司琼、多拉司琼或阿洛司琼)；
磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如PDE2抑制剂(例如赤型-9-(2-羟基-3-壬基)-腺嘌呤或EP 0771799的实施例100，引用在此作为参考)，特别是PDE5抑制剂(例如西地那非；1-{[3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f]-as-trazin-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基)-4-乙基哌嗪，即伐地那非，也称为Bayer BA 38-9456；或IcosLilly′s IC351，结构见下)。
本发明化合物在给药时也可以与一种或多种可用于治疗纤维肌痛的一种或多种征候的药剂一起作为治疗纤维肌痛的联合疗法的一部分，所述药剂选自：非甾族抗炎剂(下称NSAIDS)，例如吡罗昔康，洛索洛芬，双氯芬酸，丙酸类，例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，酮咯酸，尼美舒丽，对乙酰氨基酚，芬那酸类，例如甲芬那酸，吲哚美辛，舒林酸，阿扎丙宗，吡唑酮类，例如保泰松，水杨酸类，例如阿司匹林，COX-2抑制剂，例如CELEBREX(塞来考昔)和依托考昔；类固醇，可的松，泼尼松，NEURONTIN，LYRICA，肌肉松弛剂，包括环苯扎林和替扎尼定，氢可酮，右旋丙氧吩，利多卡因，阿片类，吗啡，芬太尼，曲马朵，可待因，帕罗西汀(PAXIL)，地西泮，非莫西汀，卡马西平，米那普仑(IXEL)，Vestra，文拉法辛(EFFEXOR)，度洛西汀(CYMBALTA)，托烷司琼(NAVOBAN)，干扰素α(Veldona)，环苯扎林，CPE-215，羟丁酸钠(XYREM)，CelexaTM(西酞普兰HBr)，ZOLOFT(舍曲林HCl)，抗抑郁剂，三环抗抑郁剂，阿米替林，氟西汀(PROZAC)，托吡酯，escitalopram，苯并二氮杂类，包括地西泮、溴西泮和四氢西泮，米安色林，氯米帕明，米帕明，托吡酯，和去甲替林。
本发明因而在进一方面提供包含本发明化合物以及其他治疗剂的组合。
就人用而言，本发明化合物可以被单独给药，但是在人类疗法中一般将与适合的药物赋形剂、稀释剂或载体混合给药，根据预期给药途径和标准药学实践加以选择。
例如，本发明化合物可以被口服、口腔或舌下给药，剂型为片剂、胶囊(包括软明胶胶囊)、卵状体、酏剂、溶液或悬液，它们可以含有矫味剂或着色剂，用于即时、延迟、调节、持续、双重、控制释放或者脉冲递送应用。本发明化合物也可以经由阴茎海绵体内注射给药。本发明化合物也可以经由快速分散或快速溶解的剂型给药。
这类片剂可以含有赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸和淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)，崩解剂，例如羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，和造粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，可以包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石。
也可以采用相似类型的固体组合物作为明胶胶囊中的填充剂。在这一点上优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、奶糖或高分子量聚乙二醇。就水悬液和/或酏剂而言，本发明化合物和它们药学上可接受的盐可以与各种甜味剂或矫味剂、着色物或染剂混合，还有乳化剂和/或悬浮剂，以及稀释剂，例如水、乙醇、丙二醇和甘油，及其组合。
调节释放和脉冲释放剂型可以含有赋形剂，例如关于即时释放剂型所详细描述的那些，以及其他充当释放速率调节剂的赋形剂，它们被涂覆和/或包括在药具体之上和/或之内。释放速率调节剂包括但不排他性地限于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚环氧乙烷、黄原胶、卡波姆、异丁烯酸铵共聚物、氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡、石蜡、乙酸纤维素邻苯二甲酸盐、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐、异丁烯酸共聚物及其混合物。调节释放和脉冲释放剂型可以含有释放速率调节性赋形剂的一种或组合。释放速率调节性赋形剂可以存在于剂型内，也就是基质内，和/或剂型上，也就是表面或包衣上。
快速分散或溶解剂量制剂(FDDF)可以含有下列成分：阿司帕坦、乙酰舒泛钾、柠檬酸、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、二抗坏血酸、丙烯酸乙酯、乙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、异丁烯酸甲酯、薄荷矫味剂、聚乙二醇、发烟硅石、二氧化硅、羟乙酸淀粉钠、硬脂酰富马酸钠、山梨糖醇、木糖醇。本文用于描述FDDF的术语分散或溶解依赖于所用药物物质的溶解度，也就是说，若药物物质是不溶性的，则可以制备快速分散剂型，而若药物物质是可溶性的，则可以制备快速溶解剂型。
本发明化合物也可以被肠胃外给药，例如静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下，或者它们可以借助输注技术给药。就这类肠胃外给药而言，它们最好使用无菌水溶液的形式，其中可以含有其他物质，例如足够的盐或葡萄糖，使溶液与血液等渗。如果必要的话，水溶液应当被适当地缓冲(优选至pH 3至9)。适合的肠胃外制剂在无菌条件下的制备容易借助本领域技术人员熟知的标准制药技术加以实现。
就对人类患者口服和肠胃外给药而言，本发明化合物或其盐或溶剂化物的每日剂量水平通常将从10至500mg(单一或分次的剂量)。
因而例如，本发明化合物或其盐或溶剂化物的片剂或胶囊可以含有5mg至250mg活性化合物，用于在某个时间酌情给药一次或两次或多次。无论如何，医师将确定实际的剂量，它将最适合于个体患者，并且将因特定患者的年龄、体重和反应而异。上述剂量是一般病例的示范。当然可以存在个别情况，其中更高或更低的剂量范围是值得的，这些都属于本发明的范围。技术人员也将领会到，在某些疾病(包括PE)的治疗中，在“视需要而定”的基础上(也就是根据需要或要求)，本发明化合物可以采取单一的剂量。
片剂实施例
一般而言，片剂通常可以含有约0.01mg至500mg根据本发明的化合物(或其盐)，而片剂填充重量可以从50mg至1000mg。10mg片剂实施例如下：
成分                            ％w/w
化合物的游离碱或盐              10.000*
乳糖                            64.125
淀粉                            21.375
交联羧甲基纤维素钠              3.000
硬脂酸镁                        1.500
*该数量通常根据药物活性加以调整，并且基于游离碱的重量。
本发明化合物也可以通过鼻内或吸入方式给药，适宜以干粉吸入剂或气雾剂的形式从加压容器、泵、喷雾器或雾化器中递送，并且使用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷(例如1，1，2，2-四氟乙烷(HFA 134ATM)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EATM))、二氧化碳或其它适合的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量量的阀门加以确定。加压容器、泵、喷雾器或雾化器可以含有活性化合物的溶液或悬液，例如使用乙醇与推进剂的混合物作为溶剂，还可以另外含有润滑剂，例如脱水山梨醇三油酸酯。用在吸入器或吹入器内的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以被配制成含有本发明化合物与适合的粉末基质、例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
气雾剂或干粉制剂优选地这样安排，以便每计量的剂量或“每揿”含有1至50mg递送给患者的本发明化合物。气雾剂的总每日剂量将在1至50mg的范围内，可以一次给药，或者更通常地在全天内分多次给药。
本发明化合物也可以被配制成经由雾化器递送。用于雾化器的制剂可以含有下列成分作为增溶剂、乳化剂或悬浮剂：水、乙醇、甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、氯化钠、碳氟化合物、聚乙二醇醚、脱水山梨醇三油酸酯、油酸。
作为替代选择，本发明化合物可以以栓剂或阴道栓的形式给药，或者它们可以以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏或撒布粉剂的形式局部用药。本发明化合物也可以经皮或透皮给药，例如利用皮肤贴剂。它们也可以通过眼、肺或直肠途径给药。
就眼用而言，本发明化合物可以被配制成在等渗的、pH调节的、无菌盐水中的微粉化悬液，或者优选为在等渗的、pH调节的、无菌盐水中的溶液，可选地与防腐剂组合，例如苯扎氯铵。作为替代选择，它们可以被配制在软膏剂中，例如矿脂。
就皮肤局部用药而言，本发明化合物可以被配制成适合的软膏，其中含有悬浮或溶解在例如下列一种或多种物质的混合物中的活性化合物：矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为替代选择，可以配制成适合的洗剂或霜剂，悬浮或溶解在例如下列一种或多种物质的混合物中：矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯、蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本发明化合物也可以与环糊精结合使用。已知环糊精与药物分子形成包合和非包合的复合物。药物-环糊精复合物的形成可以改变药物分子的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或稳定性性质。药物-环糊精复合物一般可用于大多数剂型和给药途径。作为直接与药物复合的替代选择，环糊精还可以用作辅助添加剂，例如载体、稀释剂或增溶剂。α-、β-和γ-环糊精是最常用的，适合的实例描述在WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。
就对人类患者口服或肠胃外给药而言，式(I)化合物和它们药学上可接受的盐的每日剂量水平将从0.01至30mg/kg(单一或分次的剂量)，优选0.01至5mg/kg。因而，片剂将含有1mg至0.4g化合物，用于在某个时间酌情给药一次或两次或多次。无论如何，医师将确定实际的剂量，它将最适合于特定患者，并且将因特定患者的年龄、体重和反应而异。上述剂量仅是一般病例的示范，可以存在这样的情况，其中更高或更低的剂量范围是值得的，这些都属于本发明的范围。
口服给药是优选的。
就兽医用途而言，按照正常的兽医实践本发明化合物是作为适当可接受的制剂给药的，兽医将确定最适合于特定动物的给药方案和给药途径。
因而按照进一方面，本发明提供药物制剂，含有本发明化合物和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。
上文提到的组合也可以适宜地呈现药物制剂的形式供使用，因而包含如上所定义的组合以及药学上可接受的助剂、稀释剂或载体的药物制剂构成本发明的进一方面。可以在分开或组合的药物制剂中先后或同时给予这类组合的个别组分。
当本发明化合物与第二治疗剂联合使用时，每种化合物的剂量可以不同于该化合物单独使用时的剂量。本领域技术人员将容易领会适当的剂量。
下列非限制性实施例阐述本发明，其中可以使用下列缩写和定义：
APCI              大气压化学电离
Arbacel         过滤剂
Br                宽峰
BOC               叔丁氧羰基
CDI               羰基二咪唑
δ                化学位移
d                 双峰
Δ                加热
DCCI              二环己基碳二亚胺
DCM               二氯甲烷
DMF               N，N-二甲基甲酰胺
DMSO              二甲基亚砜
ES+              电喷电离阳性扫描
ES-              电喷电离阴性扫描
h                 小时
HOAT              1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT              1-羟基苯并三唑
HPLC              高压液相色谱
m/z               质谱峰
min               分钟
MS                质谱
NMM               N-甲基吗啉
NMR               核磁共振
q                 四重峰
s                 单峰
t                 三重峰
TBTU              2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼
                  酸盐
Tf                三氟甲磺酰基
TFA               三氟乙酸
THF               四氢呋喃
TLC               薄层色谱
TS+               热喷电离阳性扫描
WSCDI             盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
下列制备例和实施例阐述本发明，但是不以任何方式限制本发明。所有温度均为℃。就制备例1-79和实施例1-36而言，利用下列条件：使用Merck硅胶60(9385)进行快速柱色谱。使用Varian Mega BondElut(Si)药筒(Anachem)在15mmHg真空下进行固相萃取(SPE)色谱。在Merck硅胶60平板(5729)上进行薄层色谱(TLC)。利用GallenkampMPD350仪器测定熔点，未经校正。利用Varian-Unity Inova 400MHzNMR光谱计或Varian Mercury 400MHz NMR光谱计进行NMR。利用Finnigan Navigator单一四极电喷质谱计或Finnigan aQa APCI质谱计进行质谱。
本发明化合物适宜地在处理之后分离到游离碱的形式，但是利用常规手段可以制备本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐。在上述操作步骤之一的处理工艺期间可以生成本发明化合物的溶剂化物(例如水合物)。
若以前面实施例所述方式制备化合物，技术人员将领会到，无论如何可能有必要或需要采用不同的处理或纯化条件。
制备例1
4-(4-甲氧基苄基)吗啉-3-酮
将乙醇胺(22.42g，367mmol)加入到对-甲氧基苯甲醛(50g，367mmol)的甲醇(500mL)溶液中，将该溶液在20℃下搅拌16小时。然后在减压下蒸发反应混合物，得到粘性橙色的油。将氧化铂(6.5g，28.6mmol)加入到这种油的甲醇(1L)溶液中，将混合物在30psi氢气下搅拌4小时。然后将反应混合物通过C盐过滤，用甲醇充分洗涤，在真空中浓缩滤液，得到无色的油。将这种油溶于二氯甲烷(200mL)与水(500mL)的混合物，利用滴液漏斗历经2小时同时加入氯乙酰氯(137.4g，1.22mol)的二氯甲烷(600mL)溶液和氢氧化钠(48.62g，1.22mol)的水(500mL)溶液。在加入过程中用冰浴维持反应的温度在20℃。搅拌1小时后，分离水层，用二氯甲烷萃取(2×400mL)。合并有机萃取液，用1M氢氧化钠溶液、2M盐酸、水和盐水洗涤。然后将有机相经硫酸镁干燥，在减压下蒸发，得到黄色液体。将这种液体溶于甲醇(2.1L)，分批加入氢氧化钾(98.4g，1.76mol)。将所得悬液在20℃下搅拌6小时，然后过滤，用甲醇充分洗涤。在减压下蒸发滤液，使残余物在盐酸(0.5M，600mL)与二氯甲烷(600mL)之间分配。分离有机层，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。使残余物从热环己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物，为无色固体，收率65％，158.8g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：3.21(m，2H)，3.77(s，3H)，3.79(m，2H)，4.19(s，2H)，4.52(s，2H)，6.83(d，2H)，7.17(d，2H).MS ES+m/z 222[MH]+.
制备例2
N-苄基-3-氯-N-(2-羟基乙基)丙酰胺
Figure A20058001378000541
将氢氧化钠(10.56g，264mmol)的水(200mL)溶液加入到N-苄基乙醇胺(37.6mL，263mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中。将混合物冷却至0℃，历经3小时滴加氯乙酰氯(20mL，264mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。然后将混合物用2M盐酸酸化至pH 2，分离各层。水层用二氯甲烷萃取(2×150mL)，合并有机萃取液，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。用二乙醚研制，得到标题化合物，为白色固体，收率82％，49.0g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.22(m，1H)，3.60(m，2H)，4.14(s，2H)，4.68(m，4H)，7.18-7.42(m，5H).MS APCI+m/z 228[MH]+.
制备例3
4-苄基吗啉-3-酮
加热氢氧化钾(12.06g，215mmol)的乙醇(200mL)悬液，直至生成溶液。然后将该溶液加入到制备例2产物(49g，215mmol)的乙醇(200mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌90小时。然后加入额外的氢氧化钾(2.41g，43mmol)的乙醇(20mL)溶液，将混合物用声波处理30分钟。然后将混合物过滤，用乙酸乙酯充分洗涤，在减压下蒸发滤液。将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤，水层用乙酸乙酯反萃取(x2)。合并有机溶液，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到标题产物，为淡黄色油，收率81％，41.16g。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：3.27(m，2H)，3.83(m，2H)，4.27(s，2H)，4.63(s，2H)，7.22-7.40(m，5H).MS APCI+ m/z 192[MH]+.
制备例4和5
将正丁基锂(2.5M己烷溶液，4.32mL，10.8mmol)加入到冰冷的二异丙胺(1.65mL，11.7mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中，将混合物搅拌30分钟，使温度升至25℃。然后将反应混合物冷却至-78℃，滴加制备例1产物(2g，9mmol)的四氢呋喃(18mL)溶液。将反应混合物搅拌30分钟，维持内部温度低于-70℃。滴加4-氟苯甲醛(1.21mL，11.25mmol)，将混合物在-78℃下搅拌另外一小时。然后将反应用异丙醇(5mL)淬灭，升温至-30℃，然后加入氯化铵溶液(25mL)。向所得沉淀加入2M盐酸溶解，反应混合物用二乙醚萃取(3×100mL)。合并有机层，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到粘性褐色的油。该油经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷33∶66至66∶33洗脱，首先得到制备例4化合物，为白色固体，收率14％，426mg。进一步洗脱得到制备例5化合物，收率18％，546mg。
制备例4
(2S*)-2-[(1R*)-4-氟苯基)(羟基)甲基]-4-(4-甲氧基苄基)吗啉-3-酮
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：2.90(d，1H)，3.16(m，1H)，3.73(m，1H)，3.77(s，3H)，3.96(m，1H)，4.19(d，1H)，4.50(d，1H)，4.70(d，1H)，5.10(m，1H)，6.79(d，2H)，6.87(d，2H)，7.00(m，2H)，7.42(m，2H).MS.APCI+m/z 345[MH]+.
制备例5
(2R*)-2-[(1R*)-4-氟苯基)(羟基)甲基]-4-(4-甲氧基苄基)吗啉-3-酮
Figure A20058001378000561
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：3.03(d，1H)，3.36(m，1H)，3.62(m，1H)，3.81(s，3H)，3.89(m，1H)，4.18(d，1H)，4.56(d，2H)，4.94(d，1H)，6.85(m，2H)，7.01(m，2H)，7.10(d，2H)，7.40(m，2H)
MS APCI+m/z 345[MH]+
制备例6至11
利用与制备例4和5所述相似的方法，从制备例1产物和适当的醛制备下列如下所示通式化合物。
利用制备例4和5所述色谱条件分离非对映异构体。表1代表具有(1R*，2S*)相对立体化学的化合物，表2代表具有(1R*，2R*)相对立体化学的化合物。
表中“Quant.”表示“定量的”。
表1-(1R*，2S*)
Figure A20058001378000571
表2-(1R*，2R*)
Figure A20058001378000572
制备例12
(1R*)-(4-氟苯基)[(2S*)-4-(4-甲氧基苄基)吗啉-2基]甲醇
将硼烷(1M四氢呋喃溶液，32.2mL，32.3mmol)滴加到冰冷的制备例5(2.79g，8.07mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌48小时。TLC分析显示此时仍有原料剩余，因此在72小时内每隔24小时加入更多的硼烷(1M四氢呋喃溶液，8.1mL，8.10mmol)。然后将反应混合物冷却至0℃，小心加入甲醇淬灭，在减压下蒸发。将残余物重新溶于甲醇，将混合物在85℃回流下加热。然后将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸发。使残余物在1M氢氧化钠溶液(100mL)与乙酸乙酯(100mL)之间分配，水层用乙酸乙酯反萃取(2×100mL)。合并有机萃取液，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到无色的油。该油经过硅胶柱色谱纯化，用二乙醚∶戊烷10∶90至100∶0洗脱，得到标题化合物，收率35％，0.936g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：2.18(m，2H)，2.60(d，2H)，3.31(d，1H)，3.51(d，1H)，3.73(m，2H)，3.78(s，3H)，3.97(m，1H)，5.82(d，1H)，6.83(d，2H)，7.00(m，2H)，7.18(d，2H)，7.30(m，2H).MS APCI+m/z332[MH]+.
制备例13至19
利用与制备例12所述相似的方法，从适当的吗啉-3-酮制备下列如下所示通式化合物。表3代表具有(1R*，2R*)相对立体化学的化合物，表4代表具有(1R*，2S*)相对立体化学的化合物。
表3-(1R*，2R*)
Figure A20058001378000591
表4-(1R*，2S*)
Figure A20058001378000601
制备例20
{(2S*)-2-[(1R*)-(4-氟苯基)(羟基)甲基]吗啉-4-基}乙酸叔丁基酯
将二碳酸二叔丁酯(661mg，3.03mmol)、1-甲基-1，4-环己二烯(1.08mL，9.65mmol)和10％Pd/C(138mg)加入到制备例12产物(0.92g，2.78mmol)的乙醇(14mL)溶液中，将混合物在回流下加热3小时，在室温下保持18小时。然后将反应混合物通过Arbocel过滤，用乙醇充分洗涤，在真空中浓缩滤液。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯83∶17至50∶50洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率84％，651mg。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.40(s，9H)，2.77(m，1H)，2.90(m，1H)，3.53(m，2H)，3.76(m，2H).3.90(m，1H)，4.84(m，1H)，7.04(m，2H)，7.31(m，2H).
制备例21
(2S*)-2-[(1R*)-羟基(苯基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯
Figure A20058001378000611
将二碳酸二叔丁酯(6.8g，31.2mmol)、1-甲基-1，4-环己二烯(12mL，106.8mmol)和10％Pd/C(2.5g)加入到制备例17产物(9g，28.7mmol)的乙醇(150mL)溶液中，将混合物在回流下加热8小时，在60℃下加热18小时。然后加入更多的10％Pd/C(1g)，将混合物在回流下加热5小时，在60℃下加热18小时。然后将冷却的反应混合物通过Arbocel过滤，用乙醇充分洗涤，在真空中浓缩滤液。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶二乙醚90∶10至0∶100洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率是定量的。
替代方法
将氯化锌(1M二乙醚溶液，50mL，50mmol)加入到冷却至0℃的硼氢化钠(3.7g，97.5mmol)的二乙醚(200mL)悬液中。然后将混合物在25℃下搅拌48小时，然后放置，直至沉淀沉降于反应容器底部。除去一部分(75mL)上清液层，滴加到冰冷的制备例79产物(14.3g，49.1mmol)的二乙醚(100mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时，然后冷却至0℃。加入乙酸乙酯和氯化铵溶液(50mL)，分离各层。将有机溶液用盐水洗涤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷25∶75至50∶50洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率60％，8.65g。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.38(s，9H)，2.78-2.97(m，2H)，3.45-3.60(m，2H)，3.70-3.92(m，3H)，4.86(m，1H)，7.26-7.40(m，5H).MS ES+m/z 316[MNa]+.
制备例22
(2S*)-2-[(1R*)-(3-氟苯基)(羟基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯
Figure A20058001378000621
利用与制备例21相似的方法，从制备例18产物制备标题化合物，为白色固体，收率30％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.40(s，9H)，2.50(m，1H)，2.80(m，1H)，2.91(m，1H)，3.48-3.61(m，2H)，3.62-3.96(m，3H)，4.83(d，1H)，6.97(m，1H)，7.11(m，2H)，7.31(m，1H).MS APCI+m/z312[MH]+.
制备例23
{(2R*)-2-[(1R*)-(4-氟苯基)(羟基)甲基]吗啉-4-基}乙酸叔丁基酯
Figure A20058001378000622
将二碳酸二叔丁酯(1.63g，7.45mmol)、1-甲基-1，4-环己二烯(2.66mL，23.7mmol)和10％Pd/C(340mg)加入到制备例13产物(2.25g，6.77mmol)的乙醇(34mL)溶液中，将混合物在回流下加热3小时，在室温下保持18小时。然后加入更多的二碳酸二叔丁酯(295mg，1.35mmol)、1-甲基-1，4-环己二烯(0.76mL，6.77mmol)和10％Pd/C(68mg)，将混合物在回流下加热5小时。然后将反应混合物冷却至室温，通过Arbocel过滤，用乙醇充分洗涤，在真空中浓缩滤液。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯75∶25洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率66％，1.39g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.34(s，9H)，2.98(m，2H)，3.41(m，1H)，3.56(m，2H)，3.80(m，1H)，3.97(d，1H)，4.54(d，1H)，7.05(m，2H)，7.30(m，2H).MS APCI+m/z312[MH]+.
制备例24
(2R*)-2-[(1R*)-羟基(苯基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯
将二碳酸二叔丁酯(4g，18.3mmol)、1-甲基-1，4-环己二烯(6.7mL，60mmol)和10％Pd/C(845mg)加入到制备例15产物(5.3g，16.9mmol)的乙醇(85mL)溶液中，将混合物在回流下加热3小时。然后将反应混合物冷却至室温，通过Arbocel过滤，用乙醇充分洗涤，在真空中浓缩滤液。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶二乙醚60∶40至0∶100洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率67％，3.3g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.39(s，9H)，2.62-2.78(m，1H)，2.95(m，1H)，3.41-3.60(m，3H)，3.81(d，1H)，3.98(d，1H)，4.57(d，1H)，7.28-7.40(m，5H).MS APCI+m/z 294[MH]+.
制备例25
(2R*)-2-[(1R*)-(3-氟苯基)(羟基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯
Figure A20058001378000632
利用与制备例24所述相似的方法，从制备例14产物制备标题化合物，收率90％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.38(s，9H)，2.61-2.76(m，1H)，2.83-2.98(m，1H)，3.41-3.64(m，3H)，3.78(d，1H)，3.91(d，1H)，4.59(d，1H)，7.01(m，1H)，7.16(m，2H)，7.35(m，1H).MS APCI+m/z 312[MH]+.
制备例26
(2R*)-2-[(1R*)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯
Figure A20058001378000633
将三苯膦(2.39g，9.10mmol)和2-甲氧基-4-氯苯酚(1.58mL，13mmol)加入到制备例21产物(1.91g，6.50mmol)的甲苯(33mL)溶液中。将混合物冷却至0℃，滴加偶氮二羧酸二异丙酯(1.6mL，8.13mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌18小时。然后将混合物用乙酸乙酯(350mL)稀释，用2M氢氧化钠(2×200mL)和10％碳酸钾溶液(200mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶二乙醚100∶0至85∶15洗脱，得到标题化合物，为无色胶状物，收率76％，2.14g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.40(s，9H)，2.77(m，1H)，2.95(m，1H)，3.56(m，2H)，3.83(m，5H)，3.96(m，1H)，5.09(d，1H)，6.65(m，2H)，6.79(d，1H)，7.26-7.39(m，5H).MS APCI+m/z 434[MH]+.
制备例27至53
利用与制备例26相似的方法，从适当的BOC-保护的吗啉和适当的酚制备下列如下所示通式化合物。借助TLC分析监测每一反应的进程，如果需要的话，每隔一定间隔将反应混合物用更多量的偶氮二羧酸二异丙酯、三苯膦和酚处理，直至所有原料均已被消耗。
表5代表具有(1R*，2R*)相对立体化学的化合物，表6代表具有(1R*，2S*)相对立体化学的化合物。
Figure A20058001378000641
表5-(1R*，2R*)
Figure A20058001378000651
Figure A20058001378000661
Figure A20058001378000681
制备例34：粗产物进一步经过额外的硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨洗脱，得到标题化合物。
表6-(1R*，2S*)
Figure A20058001378000691
制备例54
4-氯-2-(二氟甲氧基)苯酚
Figure A20058001378000701
将磺酰氯(2.65mL，33mmol)分批加入到2-(二氟甲氧基)苯酚(4.9g，30.6mmol)、氯化铝(31.3mg，0.234mmol)与二苯基硫(5滴)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，得到暗褐色溶液。粗产物然后经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯98∶2至0∶100洗脱，得到一些标题化合物，为无色的油。其余级分经过硅胶柱色谱再纯化，用戊烷∶二乙醚∶乙酸乙酯90∶10∶0至70∶30∶0∶0∶0∶100洗脱，得到更多量的标题化合物，总收率62％，3.72g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：5.44(s，1H)6.55(s，1H)，6.95(d，1H)，7.12(m，2H).
制备例55
3-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将3-氯-2-羟基苯甲酸(5.5g，31.9mmol)、甲基碘(8.6mL，138mmol)和碳酸钾(27.5g，198mmol)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(45mL)中，将混合物在80℃下加热18小时。加入额外的甲基碘(4mL，64.2mmol)，将混合物在80℃下加热另外5小时。然后将混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(x2)。合并有机萃取液，用水洗涤(x2)，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物，为褐色的油，收率是定量的，6.83g。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：3.95(m，6H)，7.09(m，1H)，7.58(d，1H)，7.70(d，1H).
制备例56
4-氯-2-乙氧基苯甲酸乙酯
Figure A20058001378000711
利用与制备例55相似的方法，从4-氯水杨酸和乙基碘制备标题化合物，为橙色的油，收率98％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.37(t，3H)，1.48(t，3H)，4.09(q，2H)，4.34(q，2H)，6.95(m，2H)，7.72(d，1H)
制备例57
3-氯-2-乙氧基苯甲酸乙酯
利用与制备例55相似的方法，从3-氯水杨酸和乙基碘制备标题化合物，为黄色的油，收率92％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.42(m，6H)，4.10(q，2H)，4.38(q，2H)，7.09(m，1H)，7.53(d，1H)，7.70(d，1H)
制备例58
(3-氯-2-甲氧基苯基)甲醇
Figure A20058001378000713
将二异丁基氢化铝(1M二氯甲烷溶液，70mL，70mmol)加入到制备例55产物(6.83g，34mmol)的二氯甲烷(130mL)溶液中，将混合物在-78℃下搅拌45分钟，在室温下搅拌1小时。分批加入氯化铵溶液(20mL)，将混合物搅拌5分钟。加入2M盐酸(20mL)，将混合物搅拌另外5分钟。然后将混合物用过量硫酸钠搅拌10分钟，过滤，用二氯甲烷充分洗涤。在真空中浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色的油，收率97％。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.90(brs，1H)，3.95(s，3H)，4.77(s，2H)，7.07(m，1H)，7.22-7.38(m，2H)
制备例59
(3-氯-2-乙氧基苯基)甲醇
利用与制备例58相似的方法，从制备例57产物制备标题化合物。粗产物进一步经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶二乙醚90∶10至60∶40洗脱，得到标题化合物，为无色的油，收率91％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.46(t，3H)，1.98(brs，1H)，4.10(d，2H)，4.72(s，2H)，7.05(m，1H)，7.24-7.35(m，2H).MS ES+m/z 209[MNa]+.
制备例60
(4-氯-2-乙氧基苯基)甲醇
Figure A20058001378000722
将制备例56产物(5.5g，24.1mmol)滴加到冰冷的氢化铝锂(1M四氢呋喃溶液，48mL，48mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。将混合物升温至室温，搅拌3小时。然后将混合物重新冷却至0℃，小心地加入水(2mL)、1M氢氧化钠溶液(2mL)和水(6mL)。将混合物用二乙醚稀释，过滤，在真空中浓缩滤液，得到标题化合物，为白色固体，收率是定量的。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.44(t，3H)，1.62(s，1H)，4.08(q，2H)，4.65(s，2H)，6.82(s，1H)，6.92(d，1H)，7.19(d，1H).MS APCI+m/z 186[MH]+.
制备例61
3-氯-2-甲氧基苯甲醛
Figure A20058001378000731
将二氧化锰(16g，184mmol)加入到制备例58产物(5.68g，33mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中，将混合物在45℃下加热2.5小时，在室温下保持18小时。然后将混合物通过Arbocel过滤，用二氯甲烷充分洗涤，在真空中浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色的油，收率92％，5.2g。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：4.02(s，3H)，7.19(m，1H)，7.63(d，1H)，7.79(d，1H)，10.40(s，1H).
制备例62
3-氯-2-乙氧基苯甲醛
Figure A20058001378000732
利用与制备例61相似的方法，从制备例59产物制备标题化合物，为无色的油，收率91％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.48(t，3H)，4.18(q，2H)，7.18(s，1H)，7.64(d，1H)，7.79(d，1H)，10.40(s，1H).MS APCI+m/z 185[MH]+.
制备例63
4-氯-2-乙氧基苯甲醛
Figure A20058001378000733
利用与制备例61相似的方法，从制备例60产物制备标题化合物，为黄色固体，收率73％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.44(t，3H)，4.10(q，2H)，7.00(m，2H)，7.78(d，1H)，10.40(s，1H).
制备例64
3-氯-2-甲氧基苯酚
Figure A20058001378000741
将间-氯过苯甲酸(50-55％，1.34g，40.9mmol)加入到制备例61产物(5.2g，30.5mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用亚硫酸钠、碳酸氢钠溶液洗涤，在减压下蒸发。将残余物溶于甲醇(120mL)，加入三乙胺(0.5mL)，将混合物在室温下搅拌18小时。然后在真空中浓缩混合物，将残余物溶于1M氢氧化钠溶液，用二乙醚洗涤(x2)。将水相用浓盐酸酸化至pH 1，用二乙醚萃取(x2)。合并有机萃取液，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物，为褐色的油，收率62％，3g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：3.98(s，3H)，6.89-6.99(m，3H).
制备例65
4-氯-2-乙氧基苯酚
Figure A20058001378000742
利用与制备例64相似的方法，从制备例62产物制备标题化合物。粗化合物另外经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶二乙醚100∶0至90∶10洗脱，得到标题化合物，为褐色固体，收率44％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.42(t，3H)，4.09(m，2H)，5.57(s，1H)，6.82(m，3H).MS APCI-m/z 171[M-H]-
制备例66
3-氯-2-乙氧基苯酚
Figure A20058001378000751
利用与制备例64相似的方法，从制备例63产物制备标题化合物，为无色的油，收率86％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.42(t，3H)，4.18(q，2H)，5.77(s，1H)，6.82-6.97(m，3H).MS APCI-m/z 171[M-H]-
制备例67
{(2R*)-2-[(1R*)-(3-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉-4-基}乙酸叔丁基酯
Figure A20058001378000752
将偶氮二羧酸二叔丁酯(230mg，1mmol)分批加入到制备例21产物(260mg，0.9mmol)与制备例64产物(300mg，1.9mmol)和4-(二苯膦基)吡啶(285mg，1.03mmol)的甲苯(8mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌48小时。然后加入额外的4-(二苯膦基)吡啶(60mg，0.23mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(50mg，0.22mmol)，将混合物搅拌另外30分钟。然后将混合物用二乙醚稀释，用1M氢氧化钠溶液和2M盐酸洗涤(x2)。将有机萃取液经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物，收率是定量的。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.42(s，9H)，2.70(m，1H)，2.92(m，1H)，3.58(m，1H)，3.66(d，1H)，3.82(m，2H)，3.95(m，4H)，5.13(d，1H)，6.65(d，1H)，6.78(m，1H)，6.92(d，1H)，7.25-7.40(m，5H).MS ES+m/z 456[MNa]+
制备例68
(2R*)-4-苄基-2-[(1R*)-(4-氯-2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉
将制备例19产物(700mg，2.47mmol)与制备例65产物(853mg，4.94mmol)、偶氮二羧酸二叔丁酯(851mg，4.94mmol)和三丁膦(1.23mL，4.94mmol)的甲苯(20mL)悬液在回流下加热30小时，然后在室温下搅拌60小时。将反应混合物用二乙醚稀释，用2M氢氧化钠溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到褐色的油。该油经过硅胶柱色谱纯化，用环己烷∶乙酸乙酯98∶2至65∶35洗脱，得到标题化合物，收率40％，404mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.39(1，3H)，2.10(m，2H)，2.59(m，2H)，3.35(m，1H)，3.52(m，1H)，30.69(m，1H)，3.99(m，4H)，5.11(d，1H)，6.68(m，2H)，6.79(m，1H)，7.18-7.40(m，10H).MS APCI+m/z 438[MH]+.
制备例69
(2S*)-4-苄基-2-[(1R*)-(4-氯-2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉
Figure A20058001378000762
利用与制备例68相似的方法，从制备例16产物和2-甲氧基-4-氯苯酚制备标题化合物，为淡黄色油，收率54％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：2.13-2.30(m，2H)，2.60(m，2H)，3.19(m，1H)，3.43(m，1H)，3.60(m，2H)，3.78(s，3H)，3.83(d，1H)，5.02(d，1H)，6.58(d，1H)，6.65(d，1H)，6.80(s，1H)，7.20-7.42(m，10H).
制备例70
(2S*)-4-苄基-2-[(1R*)-(2，4-二氯苯氧基)(苯基)甲基]吗啉
Figure A20058001378000771
将制备例16产物(500mg，1.75mmol)与2，4-二氯苯酚(595mg，3.50mmol)、1，1’-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)(600mg，3.50mmol)和三丁膦(0.8mL，3.50mmol)的甲苯(10mL)悬液在回流下加热30小时，然后在室温下搅拌60小时。将反应混合物用二乙醚稀释，用2M氢氧化钠溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用环己烷∶乙酸乙酯80∶20洗脱，得到标题化合物，为淡黄色油，收率53％，400mg。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：2.19(m，1H)，2.38(m，1H)，2.60(d，1H)，3.18(d，1H)3.42(d，1H)，3.60(m，2H)，3.80-3.98(m，2H)，5.11(d，1H)，6.61(d，1H)，6.97(d，1H)，7.21-7.39(m，11H)。
制备例71
(2S*)-4-苄基-2-[(1R*)-(4-氯-2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉
Figure A20058001378000772
利用与制备例68相似的方法，从16和65产物制备标题化合物，为无色的油，收率49％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.39(t，3H)，2.15(m，1H)，2.30(m，1H)，2.61(m，1H)，3.21(m，1H)，3.43(m，1H)，3.62(m，1H)，3.82(m，1H)3.97(m，4H)，5.01(d，1H)，6.57(d，1H)，6.64(d，1H)，6.79(s，1H)，7.22-7.40(m，10H).MSAPCI+m/z 438[MH]+
制备例72
(2S*)-4-苄基-2-[(1R*)-(3-氯-2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉
Figure A20058001378000781
利用与制备例68相似的方法，从16和66产物制备标题化合物，为无色的油，收率40％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.33(t，3H)，2.18(m，1H)，2.32(m，1H)，2.64(m，1H)，3.06(m，1H)，3.46(m，1H)，3.60(m，2H)，3.80-3.97(m，2H)4.05(m，2H)，5.18(d，1H)，6.58(d，1H)，6.77(m，1H)，6.90(d，1H)，7.22-7.40(m，10H).MS ES+m/z 460[MNa]+.
制备例73
(2S，3R)-3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇
Figure A20058001378000782
将二氯甲烷(30mL)和三丁基甲基氯化铵(75％水溶液，0.5mL，5mol％)加入到加热至60℃的4-氯-2-甲氧基苯酚(8.1mL，66.6mmol)的1M氢氧化钠溶液(30mL)的悬液中。滴加(2S，3S)-3-苯基缩水甘油(5g，33.3mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，将混合物在40℃下搅拌2小时，在75℃下搅拌90分钟。蒸馏除去二氯甲烷，将反应混合物在75℃下加热另外5小时。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，用2M氢氧化钠溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物用二乙醚/戊烷的混合物研制，得到标题化合物，收率61％，6.27g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：3.47(m，2H)，3.70(m，1H)，3.89(s，3H)5.22(d，1H)，6.52(d，1H)，6.67(d，1H)，6.86(s，1H)，7.30-7.43(m，5H).MS APCI+m/z 326[MNH4]+.
制备例74
(1S，2R)-2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-1-(羟甲基)-2-苯基乙基甲磺酸酯
Figure A20058001378000791
将制备例73产物(5.9g，19.11mmol)和三乙胺(3.2mL，22.93mmol)悬浮在乙酸乙酯(60mL)中，将混合物冷却至0℃。滴加氯代三甲基硅烷(2.54mL，20.07mmol)，将混合物在0℃下搅拌5分钟，在室温下搅拌25分钟。然后将混合物重新冷却至0℃，滴加甲磺酰氯(1.77mL，22.93mmol)，继之以更多的三乙胺(3.2mL，22.93mmol)。将混合物在0℃下搅拌5分钟，在室温下搅拌25分钟。向混合物加入1M盐酸，继续搅拌另外30分钟。混合物然后用乙酸乙酯稀释，分离有机相，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。使残余物与甲苯共沸，得到标题化合物，为无色的油，收率是定量的，7.9g。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：2.52(s，3H)，3.75(s，3H)，4.00(m，2H)，4.82(m，1H)，5.19(d，1H)，6.42(d，1H)，6.58(d，1H)，6.75(s，1H)，7.2.0-7.35(m，5H).MS APCI+m/z 404[MNH4]+.
制备例75
(2R)-2-[(R)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]环氧乙烷
Figure A20058001378000792
将5M氢氧化钠溶液(17mL，85mmol)和三丁基甲基氯化铵(75％水溶液，0.5mL，10mol％)加入到制备例74产物(7.39g，19.11mmol)的甲苯(38mL)溶液中，将混合物搅拌30分钟。混合物然后用甲苯和盐水稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物，为无色的油，收率是定量的，6.7g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：2.70(m，1H)，2.83(m，1H)，3.49(m，1H)，3.88(s，3H)，4.84(d，1H)，6.10(m，2H)，6.85(s，1H)，7.30-7.45(m，5H).
制备例76
(1R，2R)-3-氨基-1-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-1-苯基丙-2-醇
将制备例75产物(6.7g，19mmol)的甲醇(45mL)溶液历经10分钟滴加到浓氢氧化铵溶液中。将所得混合物在室温下搅拌48小时。然后将混合物用二氯甲烷与甲醇(95∶5)的混合物稀释，装上硅胶柱。用二氯甲烷∶乙酸乙酯100∶0至0∶100洗脱，继之以乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨80∶20∶2洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率68％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：2.55-2.73(m，2H)，3.88(s，3H)，3.95(m，1H)4.82(d，1H)，6.52(d，1H)，6.66(d，1H)，6.85(s，1H)，7.30-7.42(m，5H).MS APCI+m/z 308[MH]+.
制备例77
2-氯-N-[(2R，3R)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-2-羟基-3-苯基丙基]乙酰胺
Figure A20058001378000802
将氯乙酰氯(869μL，10.91mmol)的四氢呋喃(18mL)溶液滴加到冷却至-5℃的制备例76产物(3.8g，10.8mmol)的四氢呋喃(36mL)溶液中。将混合物搅拌20分钟，然后用水(30mL)淬灭，在减压下蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，有机层经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。然后使残余物与甲苯共沸，得到标题化合物，收率97％，4.95g。 1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：3.25(m，1H)，3.35(m，1H)，3.90(s，3H)，4.04(s，2H)4.13(m，1H)，4.70(d，1H)，6.53(d，1H)，6.68(d，1H)，6.77(s，1H)，7.02(brs，1H)，7.32-7.42(m，5H).MS APCI+m/z 420[MCI]-.
制备例78
(6R)-6-[(R)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉-3-酮
Figure A20058001378000811
将叔丁醇钾(3.24g，28.84mmol)的异丙醇(30mL)溶液滴加到冰冷的制备例77产物(3.96g，10.3mmol)在甲苯(10mL)与异丙醇(20mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，随之温度升至室温。混合物然后用2M盐酸酸化至pH 6，在减压下蒸发溶剂。然后将水性残余物用甲苯(100mL)稀释，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡褐色泡沫，收率88％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：3.00(m，1H)，3.35(m，1H)，3.84(s，3H)，4.15-4.22(m，1H)4.31(m，2H)，5.18(d，1H)，6.30(brs，1H)，6.66(m，2H)，6.81(s，1H)，7.28-7.40(m，5H).MS APCI+m/z 348[MH]+.
制备例79
2-苯甲酰基吗啉-4-羧酸叔丁基酯
Figure A20058001378000812
将乙腈(50mL)和4-甲基吗啉N-氧化物(9g，76.70mmol)加入到制备例24产物(15g，51.13mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中。加入分子筛(4，25g)，将反应混合物冷却至0℃。然后分批加入四丙基过钌酸铵(720mg，4mol％)，将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物通过二氧化硅垫过滤两次，用乙酸乙酯充分洗涤，合并滤液，在真空中浓缩，得到标题化合物，为白色固体，收率96％，14.35g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.45(s，9H)，3.07(m，2H)，3.70(m，1H)，3.87(d，1H)，4.03(m，1H)4.22(m，1H)，4.76(d，1H)，7.45(m，2H)，7.68(m，1H)，8.00(d，2H).MS APCI+m/z 314[MNa]+.
实施例1
(2R*)-2-[(1R*)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉盐酸盐
Figure A20058001378000821
将盐酸(4M二烷溶液，25mL)加入到制备例26产物(2.1g，4.84mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌18小时。然后在真空中浓缩反应混合物，得到白色泡沫，收率是定量的。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：3.05-3.20(m，3H)，3.25(d，1H)，3.78-3.87(m，4H)，4.08-4.20(m，2H)，5.31(d，1H)，6.70(m，2H)，6.95(s，1H)，7.28-7.44(m，5H).MS APCI+m/z 334[MH]+.
实施例2至21
利用与实施例1相似的方法，从适当的BOC保护的原料制备下列如下所示通式化合物。表7代表具有(1R*，2R*)相对立体化学的化合物，表8代表具有(1R*，2S*)相对立体化学的化合物。
表7-(1R*，2R*)异构体
  No.   R2   R3a   数据   收率
Figure A20058001378000831
Figure A20058001378000841
Figure A20058001378000851
表8-[(1R*，2S*)异构体]
实施例22和23
实施例1产物在Chiralpak AS-HTM柱上经过手性HPLC纯化，用异丙醇∶己烷∶二乙胺20∶80∶0.1洗脱。在减压下蒸发有关级分，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨90∶10∶1洗脱。将盐酸(10mL二乙醚溶液)加入到粗化合物的二氯甲烷溶液中，在真空中浓缩反应混合物。然后使残余物与二乙醚共沸，得到化合物22。进一步洗脱手性HPLC柱，得到第二种化合物，以与化合物22相似的方式纯化，得到化合物23。
实施例22
(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉盐酸盐
Figure A20058001378000871
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：3.05-3.20(m，3H)，3.25(d，1H)，3.78-3.87(m，4H)，4.08-4.20(m，2H)，5.31(d，1H)，6.70(m，2H)，6.95(s，1H)，7.28-7.44(m，5H).MS APCI+m/z 334[MH]+，[α]D＝+14.4(c＝0.20 in MeOH).Yield：298mg(19％)(＞99.5％ee by chiral HPLC).
实施例23
(2R)-2-[(1R)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉盐酸盐
Figure A20058001378000872
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：3.05-3.20(m，3H)，3.25(d，1H)，3.78-3.87(m，4H)，4.08-4.20(m，2H)，5.31(d，1H)，6.70(m，2H)，6.95(s，1H)，7.28-7.44(m，5H).MS APCI+m/z 334[MH]+.[α]D＝-14.8(c＝0.20 in MeOH).Yield：216mg(13％)(96.4％ee by chiral HPLC).
替代方法
将制备例78产物(3.37g，8.77mmol)的甲苯(20mL)溶液滴加到冰冷的Red AlTM溶液(65％wt甲苯溶液，15mL)中，将混合物在5℃下搅拌1小时。然后向反应混合物小心地加入2M氢氧化钠溶液，使温度升至45℃。将混合物用甲苯(50mL)稀释，分离有机相，用10％碳酸钾溶液洗涤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨100∶0∶0至90∶10∶1洗脱，继之以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨90∶10∶1洗脱，得到标题化合物，为胶状物1.86g(58％收率)(＞99.5％ee，根据手性HPLC)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：2.54-2.68(m，2H)，2.75-2.91(m，2H)，3.68(m，1H)，3.82(s，3H)，3.90-4.01(m，2H)，5.05(d，1H)，6.65(m，2H)，6.78(s，1H)，7.24-7.35(m，5H)。MS APCI+m/z 334[MH]+
实施例24
5-氯-2-[(1R*)-(2R*)-吗啉-2-基(苯基)甲氧基]苄腈盐酸盐
将制备例45产物(600mg，1.40mmol)溶于三氟乙酸(8mL)与二氯甲烷(4mL)的混合物，将混合物在室温下搅拌4小时。然后在减压下蒸发反应混合物，将残余物溶于二氯甲烷，用碳酸氢钠溶液洗涤(x2)，在真空中浓缩，得到无色的油。这种油经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨100∶0∶0至90∶10∶1洗脱。在减压下蒸发有关级分，将残余物溶于二氯甲烷。加入1M盐酸(10mL二乙醚溶液)，在真空中浓缩溶液，得到标题化合物，为白色固体，收率42％。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：3.07-3.20(m，3H)，3.29(m，1H)，3.88(m，1H)，4.17(m，1H)，4.25(m，1H)，5.58(d，1H)，7.01(d，1H)，7.30-7.53(m，6H)，7.63(s，1H).MSES+m/z 329[MH]+
实施例25至31
利用与实施例24相似的方法，从适当的BOC保护的原料制备下列如下所示通式化合物。表9含有显示(1R*，2R*)相对立体化学的化合物，表10含有显示(1R*，2S*)相对立体化学的化合物。
Figure A20058001378000891
表9(1R*，2R*)
实施例29和30：在制备盐酸盐之前，纯化游离碱(硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨95∶5∶0.5洗脱)。
表10(1R*，2S*)
实施例32
(2R*)-2-[(1R*)-4-氯-2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉盐酸盐
Figure A20058001378000903
将氯甲酸氯乙酯(0.20mL，1.85mmol)加入到制备例68产物(400mg，0.92mmol)与Proton sponge(198mg，0.92mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌18小时。混合物然后用二氯甲烷稀释，用5％柠檬酸洗涤。分离水层，用二氯甲烷反萃取，合并有机萃取液，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨95∶5∶0.5至90∶10∶1洗脱。在真空中浓缩有关级分，将残余物溶于甲醇(5mL)。加入盐酸(1M二乙醚溶液)，在减压下蒸发溶剂。然后使残余物与二氯甲烷(x3)、二乙醚(x3)和二异丙醚共沸，得到标题化合物，为白色固体，收率50％，178mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.43(t，3H)，3.02-3.27(m，4H)，3.81(m，1H)，4.08(q，2H)，4.18(m，2H)，5.30(d，1H)，6.69(m，1H)，6.75(d，1H)，6.95(m，1H)，7.28-7.45(m，5H ).MS APCI+m/z348[MH]+.Micro analysis found(％)；C(59.25)，H(6.29)，N(3.53)；C19H22ClNO3.HCl.requires(％)；C(59.38)，H(6.03)，N(3.64).
实施例33
(2S*)-2-[(1R*)-4-氯-2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉盐酸盐
Figure A20058001378000911
将氯甲酸氯乙酯(0.25mL，2.28mmol)加入到制备例71产物(500mg，1.14mmol)与Proton sponge(245mg，1.14mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌18小时。混合物然后用二氯甲烷稀释，用5％柠檬酸洗涤。分离水层，用二氯甲烷萃取，合并有机溶液，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。然后将残余物溶于甲醇，在回流下加热3小时。在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于1M氢氧化钠溶液，用二氯甲烷萃取。分离水层，用二氯甲烷反萃取，合并有机萃取液，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。残余物然后经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨95∶5∶0.5至90∶10∶1洗脱。在真空中浓缩有关级分，将残余物溶于甲醇(5mL)。加入盐酸(1M二乙醚溶液)，在减压下蒸发溶剂。然后使残余物与二氯甲烷(x3)、二乙醚(x3)和二异丙醚共沸，得到标题化合物，为白色固体，收率54％，214mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.45(t，3H)，3.10-3.28(m，3H)，3.64(m，1H)，3.76(m，1H)，4.06(m，4H)，5.19(d，1H)，6.67(m，2H)，6.93(s，1H)，7.22-7.42(m，5H)，MS APCI+m/z 348[MH]+
Micro analysis found(％)；C(59.38)，H(6.13)，N(3.55)；C19H22ClNO3.HCl.requires(％)；C(59.38)，H(6.03)，N(3.64).
实施例34至36
利用与实施例33相似的方法，从适当的苄基保护的原料制备下列如下所示通式化合物。所有化合物均显示(1R*，2S*)相对立体化学，由表11所表示。
表11(1R*，2S*)
实施例37
如下测定实施例1-36化合物的NRI Ki和SRI Ki值。所有化合物对血清素转运蛋白表现小于200nM的Ki值，对去甲肾上腺素转运蛋白表现小于200nM的Ki值。
生物学活性
借助它们竞争和抑制[3H]尼索西汀与人去甲肾上腺素转运蛋白、[3H]西酞普兰与人血清素转运蛋白和[3H]WIN-35428与人多巴胺转运蛋白结合的能力，如下测试化合物的生物学活性。
(i)膜制备物
按照标准细胞培养技术培养用人血清素转运蛋白(hSERT)、去甲肾上腺素转运蛋白(hNET)或多巴胺转运蛋白(hDAT)稳定转染的人胚胎肾细胞(HEK-293)(细胞生长在37℃和5％CO2下，培养基为Dulbecco氏改良的Eagle氏培养基(DMEM)，补充有10％透析胎牛血清(FCS)、2mML-谷氨酰胺和250μg/mL遗传菌素(hSERT和hNET细胞)，或者补充有5％FCS、5％新生小牛血清、2mM L-谷氨酰胺和2.5mg/mL嘌呤霉素(hDAT细胞))。收获细胞，离心沉淀，重新悬浮在冰冷的膜制备缓冲液中。然后将细胞悬液匀化，借助低速离心除去大块颗粒物，上清液重新离心(35,000xg，4℃30分钟)。将所沉淀的膜重新悬浮在膜制备缓冲液中，测量蛋白质浓度(Sigma蛋白质试剂盒)，以等分试样冷冻贮存膜悬液。
(ii)抑制剂效力的测定
在测定之前，将含有各种人转运蛋白的膜预先偶联到适当的闪烁亲近测定(SPA)珠粒上，也就是PVT WGA SPA珠粒(Amersham)用于hNET和hDAT，YSi WGA SPA珠粒(Amersham)用于hSERT，以便最小化配体消耗，最大化相应[3H]配体的测定窗。通过在4℃下温育和轻轻振荡2小时，将重新悬浮在测定缓冲液(1.5x)中的SPA珠粒(～50mg/mL)预先与膜偶联(通常5-40g膜每mg珠粒)。偶联后，离心收集珠粒/膜，洗涤，按测定所需浓度(通常5-40mg珠粒/mL)重新悬浮在测定缓冲液(1.5x)中，同时轻轻搅拌。在测定之前，也将每种[3H]配体稀释在测定缓冲液(1.5x)中，得到3倍于最终测定浓度的储备浓度(通常最终浓度＝12nM[3H]尼索西汀(Amersham)、2.5nM[3H]西酞普兰(Amersham)和10nM[3H]WIN-35428(Perkin Elmer)，这得到闪烁计数法的确认)。最后，按4mM将所有供试化合物溶于100％DMSO，稀释在1％DMSO的水溶液中，得到适当的测试浓度。
在384孔NBS平板(Costar)中进行测定。就每项测定而言，将供试化合物、标准抑制剂(阳性对照)或化合物载体(DMSO水溶液；每个测定小孔中的最终DMSO浓度为0.25％)的20μL适当稀释液加入到[3H]配体的20μL适当储备液中。然后加入20μL相应的珠粒/膜制备物，将平板密封，然后温育和振荡1小时。然后将测定平板在室温下温育至少另外6小时(以达到平衡)，以适应暗处，然后直接进行闪烁计数。
供试化合物的效力被量化为IC50值(抑制放射性标记的配体与各转运蛋白的特异性结合达相对于最大(只有化合物载体)和最小(被标准抑制剂完全抑制)响应而言的50％所需的供试化合物浓度)。利用Cheng-Prusoff方程转换IC50值，借助实验性测量的游离配体浓度和用于测定的一批膜的Kd(典型的Kd值：～30nM尼索西汀，～8nM西酞普兰，～15nM WIN-35428)，推导每种化合物的Ki值。
(iii)膜制备缓冲液
HEPES(20mM)HEPES
1片完全蛋白酶抑制剂(Roche)/50mL
室温下pH 7.4，贮存在4℃下
测定缓冲液(1.5x测定浓度)
HEPES(30mM)
NaCl(180mM)
室温下pH 7.4，贮存在4℃下
(iv)测定参数一览表
  hNET测定   hSERT测定   hDAT测定
  转运蛋白膜/SPA珠粒类型   hNET/PVT WGA   hSERT/YSi WGA   hDAT/PVT WGA
  配体/浓度   3H-尼索西汀(12nM)   3H-西酞普兰(2.5nM)   3H-WIN-35428(10nM)
  温育时间(小时)   7   7   7
实施例37
(2S)-2-[(1S)-(2-氯-4-氟苯氧基)-(3-氟苯基)甲基]吗啉盐酸盐
向500mL烧瓶装入5.0g(23mmol)(S)-2-羟甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯(1)(Beard Research)、0.219g KBr(1.84mmol)、0.3518g(1.27mmol)Bu4NCl、54mg(0.35mmol)TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基)、150mL二氯甲烷和50mL 1M碳酸氢钠溶液。搅拌该两相溶液，在0℃浴中冷却。历经约45分钟向这种两相溶液滴加50mL 10％次氯酸钠、50mL饱和NaCl溶液与25mL 1M碳酸氢钠的混合物。将溶液搅拌过夜。分离各层，水层用二氯甲烷洗涤。水层然后(用浓HCl)缓慢酸化至pH 2。水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，在减压下除去溶剂，得到1.60g(6.92mmol)(S)-吗啉-2，4-二羧酸4-叔丁基酯2，为白色/黄色固体。该酸无需进一步纯化即可使用。
Figure A20058001378000952
将1.60g(6.92mmol)(S)-吗啉-2，4-二羧酸4-叔丁基酯置于100mL烧瓶中。向该烧瓶加入30mL无水二氯甲烷、1.18mL(6.78mmol)二异丙基乙胺、662mg(6.78mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐和1.37g(7.12mmol)1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)。将混合物搅拌5小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤三次，用饱和NH4Cl水溶液洗涤一次，然后用盐水洗涤一次。二氯甲烷层经硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，在减压下除去溶剂。粗产物经过柱色谱纯化，使用1∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂。这种工艺得到1.08g(3.94mmol)(S)-2-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-吗啉-4-羧酸叔丁基酯3，为澄清的油。
向250mL烧瓶装入4.14g(15.1mmol)(S)-2-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-吗啉-4-羧酸叔丁基酯和40mL无水THF(四氢呋喃)。将混合物冷却至-78℃，缓慢加入30mL 1M(30mmol)3-氟苯基溴化镁。将混合物在-78℃下搅拌30min，然后转移至-20℃浴中，搅拌1小时。将反应混合物冷却回到-78℃，用饱和NH4Cl水溶液淬灭。然后使反应混合物升温至20℃，在减压下除去THF。使所得粗产物在水与二氯甲烷之间分配。收集二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取洗涤三次。合并二氯甲烷层，经MgSO4干燥。过滤除去干燥剂，在减压下除去溶剂。所得粗产物经过柱色谱纯化，使用3∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂。这种工艺得到3.83g(12.4mmol)(S)-2-(3-氟-苯甲酰基)-吗啉-4-羧酸叔丁基酯4，为白色固体。
Figure A20058001378000962
向250mL烧瓶装入2.13g(6.89mmol)酮4和40mL无水THF。将所得溶液在-20℃浴中冷却。缓慢加入15mL 0.5M(7.5mmol)硼氢化锌(Zn(BH4)2)的THF溶液，将所得混合物搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。使反应混合物升温至20℃，在减压下除去THF。使所得粗产物在水与二氯甲烷之间分配。收集二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷层，用MgSO4干燥。过滤除去干燥剂，在减压下除去二氯甲烷。所得粗油经过柱色谱纯化，使用25％二氯甲烷-己烷/乙酸乙酯的4∶1混合物洗脱。这种工艺得到1.46g(1.66mmol)(2S)-2-[(1R)-(3-氟-苯基)-羟基-甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯5，为白色固体。
Figure A20058001378000971
向50mL烧瓶装入400mg(1.29mmol)(2S)-2-[(1R)-(3-氟-苯基)-羟基-甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯5和15mL甲苯。向该溶液加入543μL(5.14mmol)2-氯-4-氟苯酚和876mg(3.34mmol)三苯膦。将该混合物在0℃浴中冷却，缓慢加入622μL(3.21mmol)偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)。使混合物缓慢升温至室温过夜(冰融化)。搅拌混合物，直至手性醇5不再被薄层色谱检测到。在减压下除去甲苯，所得粗油直接用柱色谱纯化，以9∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂。这种工艺得到351mg 6((2S)-2-[(1S)-(2-氯-4-氟苯氧基)-(3-氟苯基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯)，为泡沫。
Figure A20058001378000972
向含有340mg(0.77mmol)(2S)-2-[(1S)-(2-氯-4-氟苯氧基-(3-氟苯基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯(6)的50mL烧瓶装入15mL二氯甲烷和1.55mL(3.1mmol)2M HCl的二乙醚溶液。给烧瓶盖上瓶盖，搅拌过夜。然后在减压下除去溶剂，留下308mg(0.82mmol)盐酸盐7((2S)-2-[(1S)-(2-氯-4-氟苯氧基)-(3-氟苯基)甲基]吗啉盐酸盐)，为微黄色固体。
实施例38-79
按照类似于实施例37化合物合成的方式制备实施例38-79化合物。
  实施例号   化合物
  38   (2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  39   (2S)-2-[(1S)-(2，3-二氟苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  40   (2S)-2-[(1S)-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)苯基甲基]吗啉盐酸盐
  41   (2S)-2-[(1S)-(2-氯-5-氟苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  42   (2S)-2-[(1S)-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)4-氟苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  43   (2R)-2-[(1R)-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)4-氟苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  44   (2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-氟苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  45   (2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  46   (2S)-2-[(1S)-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  47   (2S)-2-[(1S)-(2，6-二氟苯氧基)-(3-氟苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  48   (2S)-2-[(1S)-(2-氯-3，5-二氟苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  49   (2S)-2-[(1S)-(3-氟苯基)-邻-甲苯氧基-甲基]吗啉盐酸盐
  50   (2S)-2-[(1S)-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  51   (2S)-2-[(1S)-(3-氟苯基)-(2-甲氧基-5-甲基苯氧基)甲基]吗啉盐酸盐
  52   (2S)-2-[(1S)-(3-氯苯基)(4-氟-2-甲氧基苯氧基)甲基]吗啉盐酸盐
  53   (2S)-2-[(1S)-(2-氯-5-氟苯氧基)(3-氯苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  54   (2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-间-甲苯基-甲基]吗啉盐酸盐
  55   (2S)-2-[(1S)-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)-间-甲苯基-甲基]吗啉盐酸盐
  56   (2S)-2-[(1S)-(2-氯-4-氟苯氧基)-间-甲苯基-甲基]吗啉盐酸盐
  57   (2S)-2-[(1S)-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-间-甲苯基-甲基]吗啉盐酸盐
  58   (2S)-2-[(1S)-(2，4-二甲氧基苯氧基)-间-甲苯基-甲基]吗啉盐酸盐
  59   (2S)-2-[(1S)-(2-氯-5-氟苯氧基)-间-甲苯基-甲基]吗啉盐酸盐
  60   (2S)-2-[(1S)-(2-氯-6-氟苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  61   (2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(3-甲氧基苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  62   (2S)-2-[(1S)-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)(3-甲氧基苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  63   (2S)-2-[(1S)-(2-氯-4-氟苯氧基)-(3-甲氧基苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  64   (2S)-2-[(1S)-(2，4-二氟苯氧基)(3-氟-苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  65   (2S)-2-[(1S)-(3-氟苯基)(2，4，6-三氟苯氧基)甲基]吗啉盐酸盐
  66   (2S)-2-[(1S)-(3-氟苯基)(2-丙基苯氧基)甲基]吗啉盐酸盐
  67   (2S)-2-[(1S)-(3-氟苯基)(4-三氟甲基苯氧基)甲基]吗啉盐酸盐
  68   (2S)-2-[(1S)-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)(3-甲氧基苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  69   (2S)-2-[(1S)-(2-氯-5-氟苯氧基)(3-甲氧基苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  70   (2S)-2-[(1S)-(2-溴-4-氟苯氧基)(3-甲氧基苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  71   (2S)-2-[(1S)-(4-氯-苯基)(4-氟-2-甲氧基苯氧基)甲基]吗啉盐酸盐
  72   (2S)-2-[(1S)-(2-氯-4-氟苯氧基)(4-氯苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  73   (2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(4-氯苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  74   (2S)-2-[(1S)-(2-氯-4-氟苯氧基)(4-氟苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  75   (2S)-2-[(1S)-(4-氯苯基)-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)甲基]吗啉盐酸盐
  76   (2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-氟苯氧基)(4-氯苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  77   (2S)-2-[(1S)-(2-溴-4-氯苯氧基)(4-氯苯基)甲基]吗啉盐酸盐
  78   2-[(1S)-(3-氟苯基)[(2S)-吗啉-2-基]甲氧基]苄腈盐酸盐
  79   (2S)-2-[(1S)-(3-氟苯基)(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)-甲基]吗啉盐酸盐
实施例80
(2S)-2-[(1S)-(3-氯-2-氟-苯氧基)-苯基-甲基］-吗啉富马酸盐
Figure A20058001378000991
按照类似于实施例37化合物合成中(2S)-2-[(1S)-(2-氯-4-氟苯氧基)-(3-氟苯基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯的制备所用方式制备(2S)-2-[(1S)-(3-氯-2-氟-苯氧基)-苯基-甲基］-吗啉-4-羧酸叔丁基酯。将(2S)-2-[(1S)-(3-氯-2-氟-苯氧基)-苯基-甲基］-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(0.54g，1.28mmol)溶于10mL二氯甲烷，冷却至0℃，加入4mL三氟乙酸(TFA)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂和酸。向残余的油加入15mL H2O和15mL CH2Cl2。振荡该两相混合物，收集水层。加入1.0M NaOH溶液调节混合物的pH值至13。水相用15mL CH2Cl2萃取。将有机相用20mL H2O洗涤，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到0.41g(1.24mmol)(2S)-2-[(1S)-(3-氯-2-氟-苯氧基)-苯基-甲基］-吗啉，为油。然后将(2S)-2-[(1S)-(3-氯-2-氟-苯氧基)-苯基-甲基］-吗啉溶于5mL丙酮。将所得溶液加入到144mg(1.24mmol)富马酸的30mL丙酮溶液中，在室温下搅拌。逐渐出现白色沉淀。过滤收集沉淀，用5mL丙酮洗涤四次，在真空下干燥至少24小时，得到0.46g(1.05mmol)(2S)-2-[(1S)-(3-氯-2-氟-苯氧基)-苯基-甲基］-吗啉富马酸盐。
实施例81-102
按照类似于实施例80化合物合成的方式制备实施例81-102化合物。
  实施例号   化合物
  81   (2S)-2-[(1S)-(2，3-二氯苯氧基)苯基甲基]吗啉富马酸盐
  82   (2S)-2-[(1S)-(3-氯-2-甲基苯氧基)苯基甲基]吗啉富马酸盐
  83   (2S)-2-[(1S)-(2-氯-3，5-二氟苯氧基)苯基甲基]吗啉富马酸盐
  84   (2S)-2-[(1S)-(5-氯-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基]吗啉富马酸盐
  85   (2S)-2-[(1S)-(五氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉富马酸盐
  86   (2S)-2-[(1S)-苯基-(2，4，6-三氟苯氧基)甲基]吗啉富马酸盐
  87   (2S)-2-[(1S)-(2-氯-5-甲基苯氧基)苯基甲基]吗啉富马酸盐
  88   (2S)-2-[(1S)-(2-氯-5-三氟甲基苯氧基)苯基甲基]吗啉富马酸盐
  89   (2S)-2-[(1S)-(2，5-二氯苯氧基)苯基甲基]吗啉富马酸盐
  90   (2S)-2-[(1S)-(3-氯-2-氟苯氧基)苯基甲基]吗啉富马酸盐
  91   (2S)-2-[(1S)-苯基-(3，4，6-三氯-2-甲氧基苯氧基)甲基]吗啉富马酸盐
  92   (2S)-2-[(1S)-(3-氯-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基]吗啉富马酸盐
  93   (2S)-2-[(1S)-(4，5-二氯-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基]吗啉富马酸盐
  94   (2S)-2-[(1S)-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基]吗啉富马酸盐
  95   (2S)-2-[(1S)-五氯苯氧基苯基甲基]吗啉富马酸盐
  96   (2S)-2-[(1S)-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)苯基甲基]吗啉富马酸盐
  97   (2S)-2-[(1S)-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)苯基甲基]吗啉富马酸盐
  98   (2S)-2-[(1S)-苯基-(2，4，6-三氯苯氧基)甲基]吗啉富马酸盐
  99   (2S)-2-[(1S)-(2-甲氧基-4-三氟甲基苯氧基)苯基甲基]吗啉富马酸盐
  100   (2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(3-氯苯基)甲基]吗啉富马酸盐
  101   (2S)-2-[(1S)-(3-氯苯基)(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)甲基]吗啉富马酸盐
  102   (2S)-2-[(1S)-(2-氯-4-氟苯氧基)(3-氯苯基)甲基]吗啉富马酸盐
实施例103
(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉富马酸盐
Figure A20058001378001001
历经15分钟向2-碘吡啶(6.73g，32.8mmol)的THF(四氢呋喃)(150mL)溶液加入2.0M乙基氯化镁的THF溶液(15.9mL，31.9mmol)。将溶液在室温下搅拌30分钟。将该混合物历经60分钟滴加到冷(-40℃浴)的(2S)-2-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}吗啉-4-羧酸叔丁基酯的THF溶液(100mL)中。将混合物在-40℃下搅拌另外30分钟。向冷溶液加入饱和NH4Cl水溶液(150mL)，除去冷却浴，反应升温至室温。分离各层，有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化，用20-50％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到(2S)-2-(吡啶-2-基羰基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯，为白色固体(4.38g)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm1.4(s，9H)2.9(bs，1H)3.1(ddd，J＝13.4，10.9，3.5Hz，1H)3.7(td，J＝11.2，2.9Hz，1H)3.9(d，J＝11.4Hz，1H)4.1(d，J＝11.3Hz，1H)4.5(d，J＝12.6Hz，1H)5.4(d，J＝7.7Hz，1H)7.5(ddd，J＝7.6，4.8，1.1Hz，1H)7.9(td，J＝7.7，1.5Hz，1H)8.1(d，J＝7.9Hz，1H)8.7(d，J＝4.1Hz，1H).MS(APCI)293.1(M+1).
Figure A20058001378001011
在手套箱中，将(2S)-2-(吡啶-2-基羰基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯(4.3g，15mmol)、K2CO3(0.508g)和二氯[(S)-(-)-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘][(2S)-(+)-1，1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1，2-丁二胺]钌(II)(0.033g)合并在异丙醇(IPA)(80mL)和THF(20mL)中。将混合物在H2气氛(50psi)下搅拌16小时，然后过滤，在减压下浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化，用40-75％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到(2S)-2-[(1R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯，为白色固体(4.1g)。1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm1.4(s，9H)2.9(bs，2H)3.4(td，J＝11.7，3.0Hz，1H)3.6(ddd，J＝10.5，5.9，2.5Hz，1H).3.8(m，2H)3.9(dt，J＝13.2，2.1Hz，1H)4.7(d，J＝5.8Hz，1H)7.3(ddd，J＝7.6，4.9，1.2Hz，1H)7.5(d，J＝7.9Hz，1H)7.8(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)8.5(dt，J＝4.9，0.9Hz，1H).MS(APCI)295.1(M+1).
Figure A20058001378001021
向冷(-10℃)的三乙胺(2.4mL，17.3mmol)与(2S)-2-[(1R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯(4.0g，14mmol)的CH2Cl2(140mL)溶液加入甲磺酰氯(1.22mL，15.6mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。将混合物升温至室温，然后搅拌直至根据薄层色谱没有原料醇剩余。加入水(100mL)，将混合物迅速搅拌1分钟，此时加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，将混合物搅拌另外一分钟。分离各层，水层用CH2Cl2(100mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至油，放置后固化，得到(2S)-2-[(1R)-[(甲磺酰基)氧基](吡啶-2-基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯(5.0g)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 1.4(s，9H)3.0(s，2H)3.1(s，3H)3.5(td，J＝11.6，2.9Hz，1H)3.8(m，J＝13.4，2.9，1.4，1.4Hz，1H)3.9(m，1H)4.0(m，1H)5.6(d，J＝5.0Hz，1H)7.4(ddd，J＝7.6，4.9，1.1Hz，1H)7.6(dt，J＝7.9，1.0Hz，1H)7.9(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)8.6(ddd，J＝4.9，1.7，0.9Hz，1H).MS(APCI)373.1(M+1).
Figure A20058001378001022
将(2S)-2-[(1R)-[(甲磺酰基)氧基](吡啶-2-基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯(0.375g，1.0mmol)、4-氯-2-甲氧基苯酚(0.216g，1.35mmol)、K2CO3(0.56g，4.0mmol)和叔丁醇(0.10ml，1.0mmol)合并在甲苯(10mL)中，加热至105℃。24小时后，加入额外的4-氯-2-甲氧基苯酚(0.100g)、K2CO3(0.56g)和叔丁醇(0.20mL)。将混合物加热另外24小时(总计48小时)，然后冷却至室温，过滤。经过硅胶色谱处理，用15-50％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯，为油(0.245g)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm1.4(s，9H)3.0(t，J＝12.4Hz，1H)3.5(t，J＝11.7Hz，1H)3.8(d，J＝15.5Hz，5H)3.9(d，J＝11.5Hz，2H)5.2(d，J＝4.4Hz，1H)6.6(d，J＝8.7Hz，1H)6.7(m，1H)6.8(s，1H)7.2(m，1H)7.5(d，J＝7.9Hz，1H)7.6(t，J＝7.1Hz，1H)8.6(d，J＝5.0Hz，1H).MS(APCI)435.1(M+1).
Figure A20058001378001031
向(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯(0.223g，0.51mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液加入2.0MHCl的二乙醚溶液(2.0mL，4.0mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后在减压下浓缩。使残余物在5％NaOH水溶液(10mL)与CH2Cl2(50mL)之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将残余物溶于IPA(3mL)，用0.2M富马酸的IPA溶液(2.3mL，0.9当量)处理。将这种溶液在室温下搅拌15分钟，然后在减压下浓缩。将残余物悬浮在乙腈(10mL)中，升温至回流，然后冷却至室温。将所得固体过滤，用冷乙腈洗涤，得到(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉，为富马酸盐(0.160g)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.1(td，J＝12.4，3.8Hz，1H)3.2(m，1H)3.2(m，2H)3.7(m，4H)4.0(ddd，J＝12.7，4.0，1.1Hz，1H)4.2(dt，J＝8.8，4.5Hz，1H)5.3(d，J＝4.4Hz，1H)6.6(dd，J＝9.1，2.9Hz，1H)6.6(s，2H)6.7(m，1H)6.9(d，J＝2.8Hz，1H)7.3(ddd，J＝7.6，4.9，1.1Hz，1H)7.5(dt，J＝7.9，0.9Hz，1H)7.8(td，J＝7.7，1.9Hz，1H)8.5(ddd，J＝4.9，1.7，0.9Hz，1H).MS(APCI)335.1(M+1).
实施例104-106
按照类似于实施例130化合物((2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉，为富马酸盐)合成的方式制备实施例104-106化合物。
  实施例号   化合物
  104   (2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-氟苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉富马酸盐
  105   (2S)-2-[(1S)-(2-氯-4-氟苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉富马酸盐
  106   (2S)-2-[(1S)-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉富马酸盐
实施例107
(2S)-2-[(1R)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉盐酸盐
Figure A20058001378001041
将(2S)-2-苯甲酰基吗啉-4-羧酸叔丁基酯(1.4g，4.8mmol)溶于EtOH(50mL)，在冰浴中冷却。然后-次性加入NaBH4(0.41g，10.8mmol)，将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭。将混合物搅拌5分钟，然后升温至室温。混合物然后用100mL二乙醚萃取三次。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到(2S)-[(2R)-[羟基(苯基)甲基]]吗啉-4-羧酸叔丁基酯和(2S)-[(2S)-[羟基(苯基)甲基]]吗啉-4-羧酸叔丁基酯，比例为2.5比1。
Figure A20058001378001042
将来自上步的(2S)-2-[羟基(苯基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯(1.4g，4.8mmol)与三苯膦(3.3g，12mmol)和4-氯-2-甲氧基苯酚(3.0g，19mmol)合并在45mL甲苯中，在冰浴中冷却。滴加偶氮二羧酸二异丙酯(2.3mL，12mmol)，然后将混合物缓慢升温至室温，搅拌18小时。在减压下浓缩混合物，残余物经过硅胶色谱纯化，用5％-30％EtOAc的己烷溶液洗脱，分别得到(2S)-2-[(R)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯和(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯，为澄清的油。
将来自上步的(2S)-2-[(R)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯(1.0g，2.3mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，用2MHCl的乙醚溶液(3mL，6mmol)处理，然后在室温下搅拌18小时。在减压下浓缩，从EtOAc/MeOH中重结晶，得到(2S)-2-[(1R)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉盐酸盐，为白色固体。
1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.2(m，3H)3.6(m，1H)3.7(td，J＝12.6，3.4Hz，1H)3.9(s，3H)4.1(m，2H)5.2(d，J＝6.2Hz，1H)6.7(m，2H)7.0(d，J＝2.0Hz，1H)7.3(m，5H).MS(APCI)334.1(M+1).
实施例108
(2R)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉盐酸盐
Figure A20058001378001052
使用(2R)-2-苯甲酰基吗啉-4-羧酸叔丁基酯，按照与实施例107化合物制备相似的方式制备(2R)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉盐酸盐。
1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.2(m，3H)3.6(m，1H)3.7(td，J＝12.6，3.4Hz，1H)3.9(s，3H)4.1(m，2H)5.2(d，J＝6.2Hz，1H)6.7(m，2H)7.0(d，J＝2.0Hz，1H)7.3(m，5H).MS(APCI)334.1(M+1).
实施例109
(2R)-2-[(1R)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉琥珀酸盐
Figure A20058001378001061
使用(2R)-2-苯甲酰基吗啉-4-羧酸叔丁基酯，按照与实施例107中(2S)-2-[(R)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯制备相似的方式制备(2R)-2-[(1R)-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯。将(2R)-2-[(1R)-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯溶于CH2Cl2。向该溶液加入2M HCl的Et2O溶液，在室温下搅拌过夜。将反应用CH2Cl2稀释，用5％NaOH中和。产物经过硅胶色谱处理(5％MeOH∶CH2Cl2，1000mL)，得到(2R)-2-[(1R)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉，为澄清的油(230mg)。将该油溶于约5mL二乙醚。加入琥珀酸(81mg)的1mL溶液，将混合物在室温下搅拌。约5分钟后有沉淀生成。将沉淀过滤，用二乙醚洗涤，在真空烘箱中干燥，得到256mg(2R)-2-[(1R)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉琥珀酸盐，为白色固体。
1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.1(m，3H)3.2(m，1H)3.8(ddd，J＝13.0，12.0，2.5Hz，1H)3.9(s，3H)4.1(ddd，J＝10.8，5.0，2.5Hz，2H)5.3(d，J＝5.1Hz，1H)6.7(m，1H)6.7(m，1H)7.0(d，J＝2.3Hz，1H)7.4(m，5H).MS(APCI)334.1(M+1).
实施例37-109
  实施例号37   MS和燃烧分析(CHN)(计算值，实验值)   NMR
  [M+1]＝340   1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 3.00(s，2H)3.29(d，J＝12.28Hz，1H)3.40(d，J＝11.89Hz，1H)4.06(m，2H)4.41(m，1H)5.17(d，J＝3.70Hz，1H)6.63(m，1H)6.75(m，1H)7.03(m，1H)7.09(m，3H)7.33(m，1H)10.17(s，2H).
  38   MS(APCI)M+1＝334.1   1H MNR(400MHz，METHANOL-D4)d ppm 3.1(m，3H)3.2(m，1H)3.8(m，1H)3.8(s，3H)4.1(m，J＝10.9，5.3，3.1，2.8Hz，2H)5.3(d，J＝4.9Hz，1H)6.7(m，2H)6.9(d，J＝2.2Hz，1H)7.3(m，5H)
  39   [M+1]＝324   1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 3.00(m，2H)3.34(m，2H)4.08(m，2H)4.41(d，J＝7.80Hz，1H)5.22(d，J＝2.53Hz，1H)6.54(t，J＝7.60Hz，1H)6.80(m，2H)7.03(m，1H)7.11(m，2H)7.33(m，1H)10.17(bs，2H)
  40   MS(APCI)M+1＝314.2   1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 2.2(s，3H)2.9(m，3H)3.2(d，J＝12.5Hz，1H)3.7(ddd，J＝12.3，2.3Hz，1H)3.8(s，3H)4.0(dd，J＝13.2，3.0Hz，1H)4.1(m，1H)5.3(d，J＝5.1Hz，1H)6.5(ddd，J＝8.2，2.0，0.8Hz，1H)6.7(d，J＝8.2Hz，1H)6.8(d，J＝1.8Hz，1H)7.3(m，5H)9.1(bs，2H)
  41   [M+1]＝340   1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 3.00(d，J＝1.76Hz，2H)3.30(d，J＝11.91Hz，1H)3.40(d，J＝11.91Hz，1H)4.06(m，2H)4.41(dd，J＝9.96，2.93Hz，1H)5.21(d，J＝3.90Hz，1H)6.41(dd，J＝9.96，2.73Hz，1H)6.61(ddd，J＝8.78，7.81，2.73Hz，1H)7.06(m，3H)7.31(m，2H)10.16(s，2H)
  42   M+1(332)C(62.04，61.85)，H(6.30，6.21)，N(3.81，3.66)   1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)d ppm 2.2(s，3H)3.1(m，1H)3.2(t，J＝10.1Hz，1H)3.3(d，J＝10.2Hz 1H)3.4(d，J＝12.1Hz，1H)3.8(s，3H)4.0(t，J＝12.0Hz，1H)4.1(m，1H)4.3(d，J＝10.3Hz 1H)5.1(d，J＝3.7Hz，1H)6.5(m，2H)6.7(s，1H)7.0(t，J＝8.6Hz，2H)7.3(m，2H)
  43   M+1(332)C(62.04，61.93)，H(6.30，6.6.22)，N(3.81，3.74)，CI(9.64，9.66)   1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)d ppm 2.2(s，3H)3.1(d，J＝12.1Hz，1H)3.2(m，1H)3.3(d，J＝12.3Hz，1H)3.4(d，J＝12.1Hz，1H)3.8(s，3H)4.0(t，J＝12.1Hz，1H)4.1(m，1H)4.3(d，J＝10.5Hz，1H)5.1(d，J＝3.9Hz，1H)6.5(m，2H)6.7(s，1H)7.0(t，J＝8.6Hz，2H)7.3(m，2H)
  44   [M+1]＝340.   1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 3.00(m，2H)3.32(m，2H)4.06(m，2H)4.38(d，J＝7.42Hz，1H)5.15(d，J＝3.51Hz，1H)6.69(t，J＝8.78Hz，1H)6.88(dt，J＝8.88，1.90Hz，1H)7.06(m，4H)7.32(m，1H)10.13(s，2H)
  45   [M+1]＝352   1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 3.08(m，2H)3.29(m，1H)3.37(m，1H)3.84(s，3H)4.05(m，2H)4.32(m，1H)5.09(s，1H)6.59(d，J＝8.59Hz，1H)6.68(m，1H)6.82(d，J＝2.34Hz，1H)7.00(m，1H)7.09(d，J＝8.39Hz，2H)7.30(td，J＝7.81，5.86Hz，1H)10.11(s，2H)
  46   [M+1]＝336   1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 3.06(m，1H)3.15(m，1H)3.29(m，1H)3.38(m，1H)3.84(s，3H)4.06(m，2H)4.32(m，1H)5.05(s，1H)6.40(td，J＝6.35，2.83Hz，1H)6.61(m，2H)7.00(td，J＝8.35，2.05Hz，1H)7.11(t，J＝7.13Hz，2H)7.29(m，1H)10.12(m，2H)
  47   [M+1]＝324   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)d ppm 3.14(m，3H)3.26(d，J＝12.88Hz，1H)3.82(td，J＝12.59，2.73Hz，1H)4.16(m，2H)5.36(d，J＝5.27Hz，1H)6.90(m，2H)7.00(m，1H)7.08(m，1H)7.24(m，2H)7.36(m，1H)(NH-proton obscured by solvent peak.)
  48   [M+1]＝358   1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 2.98(m，2H)3.33(m，2H)4.07(m，2H)4.42(m，1H)5.21(d，J＝4.10Hz，1H)6.25(dt，J＝9.86，2.10Hz，1H)6.54(td，J＝8.84，2.64Hz，1H)7.08(m，3H)7.36(ddd，J＝8.98，7.81，5.66Hz，1H)10.20(m，2H)
  49   [M+1]＝302   1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 2.31(s，3H)2.95(m，2H)3.27(d，J＝12.10Hz，1H)3.34(m，1H)4.04(d，J＝9.76Hz，2H)4.36(m，1H)5.21(d，J＝3.90Hz，1H)6.51(d，J＝8.20Hz，1H)6.83(m，1H)6.98(m，2H)7.05(d，J＝9.37Hz，1H)7.11(t，J＝6.05Hz，2H)7.30(m，1H)10.13(m，2H)
  50   [M+1]＝336   1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 3.05(m，2H)3.28(d，J＝12.88Hz，1H)3.39(m，1H)3.80(s，3H)4.08(m，2H)4.35(dd，J＝10.35，3.12Hz，1H)5.27(d，J＝4.49Hz，1H)6.61(m，2H)6.90(td，J＝8.39，6.05Hz，1H)6.98(td，J＝8.30，2.15Hz，1H)7.15(d，J＝7.61Hz，1H)7.25(m，2H)10.11(m，2H)
  51   [M+1]＝332   1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 2.13(s，3H)3.08(m，1H)3.15(m，1H)3.29(d，J＝12.49Hz，1H)3.42(d，J＝11.91Hz，1H)3.82(s，3H)4.03(m，2H)4.31(d，J＝8.78Hz，1H)5.14(d，J＝3.32Hz，1H)6.50(s，1H)6.72(m，2H)6.99(m，1H)7.14(m，2H)7.30(m，1H)10.02(bs，1H)10.19(bs，1H)
  52   [M+1]＝352.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δpmm 3.15(M，2H)3.24(m，1H)3.30(m，1H)3.78(m，1H)3.85(s，3H)4.12(m，2H)4.83(b，2H)5.27(d，J＝4.29Hz，1H)6.45(td，J＝8.43，2.83Hz，1H)6.77(m，2H)7.32(m，3H)7.46(s，1H)
  53   [M+1]＝356.0   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.11(m，2H)3.25(m，1H)3.48(m，1H)3.82(td，J＝12.62，2.44Hz，1H)4.17(m，2H)4.84(b，2H)5.55(d，J＝4.87Hz，1H)6.70(m，2H)7.37(m，3H)7.45(m，2H)
  54   [M+1]＝348.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 2.31(s，3H)3.10(m，2H)3.24(m，1H)3.48(m，1H)3.81(m，1H)3.85(s，3H)4.13(ddd，J＝10.62，5.07，2.63Hz，2H)4.84(b，2H)5.25(d，J＝5.26Hz，1H)6.70(m，2H)6.95(d，J＝2.14Hz，1H)7.18(m，4H)
  55   [M+1]＝328.2   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 2.20(s，3H)2.31(s，3H)3.10(m，2H)3.21(m，2H)3.78(dd，J＝12.96，2.44Hz，1H)3.83(s，3H)4.11(m，2H)4.84(b，2H)5.20(d，J＝5.07Hz，1H)6.51(m，1H)6.62(d，J＝8.38Hz，1H)6.77(s，1H)7.11(m，1H)7.19(m，3H)
  56   [M+1]＝336.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 2.32(s，3H)3.05(m，1H)3.12(m，2H)3.26(m，1H)3.83(td，J＝12.62，2.63Hz，1H)4.17(m，2H)4.64(b，2H)5.37(d，J＝5.46Hz，1H)6.86(m，2H)7.17(td，J＝8.14，5.36Hz，3H)7.25(m，2H)
  57   [M+1]＝332.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 2.31(s，3H)3.12(m，3H)3.24(m，1H)3.81(m，1H)3.84(s，3H)4.12(ddd，J＝10.38，5.02，2.73Hz，2H)4.84(b，2H)5.19(d，J＝5.07Hz，1H)6.42(td，J＝8.48，2.92Hz，1H)6.74(m，2H)7.13(d，J＝7.21Hz，1H)7.21(m，3H)
  58   [M+1]＝344.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 2.31(s，3H)3.13(m，3H)3.21 (m，1H)3.67(s，3H)3.80(m，1H)3.82(s，3H)4.12(m，2H)4.83(b，2H) 5.12(d，J＝5.07Hz，1H)6.24(dd，J＝8.77，2.92Hz，1H)6.52(d，J＝2.92Hz，1H)6.67(d，J＝8.77Hz，1H)7.11(d，J＝7.21Hz 1H)7.20(m，3H)
  59   [M+1]＝336.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 2.33(s，3H)3.09(m，3H)3.23(m，1H)3.83(td，J＝12.62，2.24Hz，1H)4.17(m，2H)4.84(b，2H)5.43(d，J＝5.46Hz，1H)6.66(m，2H)7.21(m，2H)7.27(m，2H)7.34(m，1H)
  60   [M+1]＝340，342   1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)d ppm 2.88(m，1H)2.98(m，1H)3.25(d，J＝12.30Hz，2H)4.06(d，J＝7.42Hz，2H)4.42(dd，J＝10.64，4.98Hz，1H)5.34(d，J＝5.27Hz，1H)6.89(m，2H)7.00(td，J＝8.35，2.44Hz，1H)7.07(m，1H)7.16(m，2H)7.27(td，J＝8.05，5.76Hz，1H)10.14(bs，2H).
  61   [M+1]＝364.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.11(m.3H)3.22(m，1H)3.76(s，3H)3.81(m，1H)3.85(s，3H)4.13(m，2H)4.83(b，2H)5.27(d，J＝5.07Hz，1H)6.72(m，2H)6.88(dd，J＝8.48，2.44Hz，1H)6.96(m，3H)7.26(t，J＝7.80Hz，1H)
  62   [M+1]＝344.2   1H NMR(400MHz METHANOL-D4)δppm 2.21(s，3H)3.12(m，3H)3.22(m，1H)3.76(s，3H)3.81(m，1H)3.84(s，3H)4.13(m，2H)4.83(b，2H)5.23(d，J＝4.87Hz，1H)6.52(d，J＝8.19Hz，1H)6.65(d，J＝8.19Hz，1H)6.77(d，J＝1.56Hz，1H)6.85(dd，J＝8.19，2.34Hz，1H)6.97(m，2H)7.24(t，J＝7.90Hz，1H)
  63   [M+1]＝352.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.05(m，1H)3.13(m，2H)3.26(m，1H)3.77(s，3H)3.84(m，1H)4.17(m，2H)4.84(b，2H)5.40(d，J＝5.26Hz，1H)6.88(m，3H)6.97(dd，J＝3.90，2.14Hz，2H)7.18(dt，J＝8.14，1.39Hz，1H)7.27(m，1H)
  64   [M+1]＝324   1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)d ppm 3.01(m，2H)3.32(m，2H)4.07(m，2H)4.38(m，1H)5.10(d，J＝3.90Hz，1H)6.63(m，1H)6.73(m，1H)6.81(ddd，J＝11.06，8.24，2.92Hz，1H)7.03(td，J＝8.29，2.34Hz，1H)7.10(m，2H)7.32(td，J＝7.99，5.85Hz，1H)10.16(s，2H)
  65   [M+1]＝342   1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)d ppm 3.00(m，2H)3.25(m，2H)4.10(m，2H)4.38(m，1H)5.13(d，J＝4.68Hz，1H)6.59(m，2H)7.04(m，1H)7.14(m，2H)7.30(m，1H)10.18(s，2H).
  66   [M+1]＝330   1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)d ppm 0.99(t，J＝5.56Hz 3H)1.67(m，2H)2.67(m，2H)2.95(m，2H)3.26(m，2H)4.07(m，2H)4.38(dd，J＝2.44，1.46Hz，1H)5.19(s，1H)6.52(d，J＝7.81Hz，1H)6.85(t，J＝7.32Hz，1H)6.98(m，2H)7.05(d，J＝8.39Hz，1H)7.12(d，J＝7.22Hz，2H)7.30(m，1H)10.12(s，2H)
  67   [M+1]＝356   1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)d ppm 2.98(m，2H)3.32(m，2H)4.07(m，2H)4.37(m，1H)5.24(s，1H)6.87(d，J＝8.39Hz，2H)7.06(m，3H)7.33(m，1H)7.46(d，J＝8.00Hz，2H)10.8(s，2H)
  68   [M+1]＝348.1   1H NMR(400MHz METHANOL-D4)δppm 3.11(m，2H)3.23(m，1H)3.76(s，3H)3.80(dd，J＝12.96，2.63Hz，2H)3.85(s，3H)4.13(m，2H)4.83(b，2H)5.21(d，J＝5.07Hz，1H)6.43(m，1H)6.76(m，2H)6.87(m，1H)6.97(m，2H)7.25(t，J＝7.90Hz，1H)
  69   [M+1]＝352.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.10(m，3H)3.26(m，1H)3.77(s，3H)3.84(td，J＝12.67，2.53Hz，1H)4.17(m，2H)4.83(b，2H)5.46(d，J＝5.46Hz，1H)6.65(m，1H)6.73(dd，J＝10.43，2.83Hz，1H)6.91(ddd，J＝8.29，2.53，0.88Hz，1H)6.98(m，2H)7.32(m，2H)
  70   [M+1]＝396.0   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.09(m.2H)3.20(s，1H)3.26(d，J＝12.87Hz，1H)3.76(s，3H)3.84(td，J＝12.67，2.53Hz，1H)4.18(m，2H)4.83(b，2H)5.42(d，J＝5.26Hz，1H)6.90(m，3H)6.97(dd，J＝4.48，2.92Hz，2H)7.31(m，2H)
  71   [M+1]＝352.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.13(m，2H)3.25(m，2H)3.78(m，1H)3.83(s，3H)4.11(m，2H)4.83(b，2H)5.25(d，J＝3.70Hz，1H)6.43(td，J＝8.53，2.83Hz，1H)6.75(m，2H)7.37(m，4H)
  72   [M+1]＝356.0   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.10(m，2H)3.24(m，2H)3.83(m，1H)4.10(d，J＝0.78Hz，1H)4.21(m，1H)4.83(b，2H)5.47(s，1H)6.88(m，2H)7.17(d，J＝7.80Hz，1H)7.37(t，J＝7.51Hz，4H)
  73   [M+1]＝368.0   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.11(m，2H)3.22(m，2H)3.78(m，1H)3.84(s，3H)4.10(m，2H)4.83(b，2H)5.32(s，1H)6.70(m，2H)6.95(d，J＝1.17Hz，1H)7.36(m，4H)
  74   [M+1]＝340   1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)d ppm 3.00(m，2H)3.34(m，2H)4.06(m，2H)4.39(d，J＝5.85Hz，1H)5.16(s，1H)6.62(dd，J＝9.06，4.78Hz，1H)6.74(m，1H)7.06(m，3H)7.31(dd，J＝8.09，5.17Hz，2H)10.14(s，2H)
  75   [M+1]＝348.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 2.21(s，3H)3.12(m，2H)3.23(m，1H)3.78(m，2H)3.83(s，3H)4.11(m，2H)4.83(b，2H)5.27(d，J＝4.48Hz，1H)6.52(dt，J＝8.14，1.00Hz，1H)6.63(d，J＝7.99Hz，1H)6.78(d，J＝1.75Hz，1H)7.36(m，4H)
  76   [M+1]＝356.0   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.13(m，4H)3.81(m，1H)4.14(m，2H)4.83(b，2H)5.41(d，J＝4.87Hz，1H)6.92(m，2H)7.17(dd，J＝11.01，2.24Hz，1H)7.39(m，4H)
  77   [M+1]＝417.9   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.09(m，2H)3.26(m，2H)3.82(td，J＝12.62，2.44Hz，1H)4.12(dd，J＝13.06，3.51Hz，1H)4.18(ddd，J＝8.97Hz，1H)7.15(dd，J＝8.97，2.53Hz，1H)7.39(s，4H)7.56(d，J＝2.53Hz，1H)
  78   [M+1]＝313   1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)d ppm 3.00(m，2H)3.35(d，J＝11.31Hz，1H)3.54(d，J＝7.80Hz，1H)4.07(m，2H)4.49(d，J＝7.60Hz，1H)5.40(s，1H)6.73(d，J＝8.58Hz，1H)7.02(m，2H)7.11(d，J＝8.38Hz，1H)7.17(d，J＝7.41Hz，1H)7.35(m，2H)7.53(dd，J＝7.70，1.27Hz，1H)10.05(bs，1H)10.25(bs，1H)
  79   [M+1]＝332   1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 2.23(s，3H)3.07(m，1H)3.19(m，1H)3.29(d，J＝12.30Hz，1H)3.42(d，J＝12.30Hz，1H)3.84(m，3H)4.00(t，J＝1.71Hz，1H)4.08(m，1H)4.30(d，J＝9.37Hz，1H)5.08(d，J＝2.93Hz，1H)6.50(dd，J＝8.20，1.17Hz，1H)6.56(m，1H)6.66(d，J＝1.56Hz，1H)6.98(m，1H)7.13(m，2H)7.29(m，1H)10.03(m，1H)10.20(m，1H)
  80   [M+1]＝322.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.03(m，2H)3.11(dd，J＝12.20，4.00Hz，1H)3.22(dt，J＝12.93，1.24Hz，1H)3.82(td，J＝12.54，2.64Hz，1H)4.11(dd，J＝13.08，3.12Hz，1H)4.17(ddd，J＝9.66，5.66，3.81Hz，1H)4.86(b，3H)5.39(d，J＝5.47Hz，1H)6.67(s，2H)6.88(m，2H)6.96(m，1H)7.37(m，5H)
  81   [M+1]＝338.0   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.04(m，2H)3.12(m，1H)3.21(m，1H)3.82(td，J＝12.54，2.44Hz，1H)4.10(dd，J＝12.88，3.51Hz，1H)4.18(ddd，J＝11.13，5.27，2.34Hz，1H)4.85(b，3H)5.49(d，J＝5.27Hz，1H)6.66(s，2H)6.84(dd，J＝6.15，3.61Hz，1H)7.04(m，2H)7.35(m，5H)
  82   [M+1]＝318.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 2.36(s，3H)2.96(dd，J＝12.59，11.22Hz 1H)3.08(m，2H)3.21(m，1H)3.82(td，J＝12.49，2.54Hz，1H)4.11(m，1H)4.16(ddd，J＝8.35，5.51，2.73Hz，1H)4.85(b，3H)5.35(d，J＝5.47Hz，1H)6.65(m，1H)6.68(s，2H)6.90(m，2H)7.34(m，5H)
  83   [M+1]＝340.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.06(m，3H)3.22(m，1H)3.82(td，J＝2.59，2.54Hz，1H)4.11(dd，J＝12.88，3.32Hz，1H)4.19(ddd，J＝10.59，5.61，2.93Hz，1H)4.86(b，3H)5.50(d，J＝5.66Hz，1H)6.61(m，4H)7.37(m，5H)
  84   [M+1]＝334.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.08(m，3H)3.21(m，1H)3.79(dd，J＝12.79，2.64Hz，1H)3.84(s，3H)4.13(m，2H)4.85(b，3H)5.32(d，J＝5.08Hz，1H)6.67(s，2H)6.77(d，J＝2.34Hz，1H)6.87(m，2H)7.36(m，5H)
  85   [M+1]＝360.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 2.79(m，1H)2.94(m，1H)3.08(td，J＝12.49，3.90Hz，1H)3.19(m，1H)3.82(td，J＝12.40，2.54Hz，1H)4.11(d，J＝15.81Hz，1H)4.22(ddd，J＝10.98，6.78，2.34Hz，1H)4.85(b，3H)5.29(d，J＝6.83Hz，1H)6.68(s，2H)7.42(m，5H)
  86   [M+1]＝324.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 2.89(m，1H)2.96(m，1H)3.09(td，J＝12.49，3.90Hz，1H)3.21(dt，J＝12.83，1.20Hz，1H)3.82(td，J＝12.44，2.64Hz，1H)4.11(dd，J＝12.88，3.32Hz，1H)4.19(ddd，J＝10.93，6.25，2.54Hz，1H)4.85(b，3H)5.22(d，J＝6.25Hz，1H)6.67(s，2H)6.78(m，2H)7.38(m，5H)
  87   [M+1]＝318.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 2.14(s，3H)3.05(m，2H)3.18(m，2H)3.81(td，J＝12.49，2.54Hz，1H)4.10(dd，J＝12.88，3.51Hz，1H)4.17(ddd，J＝11.13，5.17，2.24Hz，1H)4.85(b，3H)5.46(d，J＝5.27Hz，1H)6.69(m，4H)7.18(d，J＝8.00Hz，1H)7.36(m，5H)
  88   [M+1]＝372.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.08(m，3H)3.22(m，1H)3.83(td，J＝12.49，2.54Hz，1H)4.12(dd，J＝12.88，3.12Hz，1H)4.21(ddd，J＝9.61，5.61，3.90Hz，1H)4.85(b，3H)5.56(d，J＝5.47Hz，1H)6.68(s，2H)7.17(m，2H)7.39(m，5H)7.54(d，J＝6.20Hz，1H)
  89   [M+1]＝338.0   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.06(m，3H)3.22(m，1H)3.81(td，J＝12.49，2.54Hz，1H)4.16(m，2H)4.85(b，3H)5.48(d，J＝5.47Hz，1H)6.68(s，2H)6.90(m，2H)7.37(m，6H)
  90   [M+1]＝322.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)d ppm 3.03(m，2H)3.11(dd，J＝12.20，4.00Hz，1H)3.22(dt，J＝12.93，1.24Hz，1H)3.82(td，J＝12.54，2.64Hz，1H)4.11(dd，J＝13.08，3.12Hz，1H)4.17(ddd，J＝9.66，5.66，3.81Hz，1H)4.66(b，3H)5.39(d，J＝5.47Hz，1H)6.67(s，2H)6.88(m，2H)6.96(m，1H)7.37(m，5H)
  91   [M+1]＝402.0   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 2.87(d，J＝7.03Hz，2H)3.04(td，J＝12.59，3.90Hz，1H)3.16(s，1H)3.80(m，4H)4.05(dd，J＝12.98，3.03Hz，1H)4.24(q，J＝6.64Hz，1H)4.85(b，3H)5.52(d，J＝5.64Hz，1H)6.68(s，2H)7.09(s，1H)7.35(m，3H)7.42(m，2H)
  92   [M+1]＝334.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 2.87(d，J＝7.42Hz，2H)3.00(dd，J＝12.01，3.81Hz，1H)3.06(m，1H)3.76(td，J＝12.15，2.83Hz，1H)3.90(s，3H)4.07(m，2H)4.84(b，3H)6.30(d，J＝5.86Hz，1H)6.65(s，2H)6.78(m，2H)6.91(m，1H)7.35(m，3H)7.43(m，2H)
  93   [M+1]＝368.0   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.02(m，2H)3.10(m，1H)3.17(m，1H)3.77(m，1H)3.85(s，3H)4.11(t，J＝9.66Hz，2H)4.84(b，3H)5.32(d，J＝5.47Hz，1H)6.68(s，2H)6.90(s，1H)7.07(s，1H)7.36(m，5H)
  94   [M+1]＝378.0   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.07(m，3H)3.20(m，1H)3.78(dd，J＝12.79，2.64Hz，1H)3.83(s，3H)4.12(m，2H)4.85(b，3H)5.29(d，J＝5.27Hz，1H)6.67(m，3H)6.83(dd，J＝8.59，2.34Hz，1H)7.06(d，J＝2.15Hz，1H)7.35(m，5H)
  95   [M+1]＝441.9   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 2.61(m，1H)2.82(m，1H)3.00(m，1H)3.12(m，1H)3.74(m，1H)3.92(m，1H)4.37(m，1H)4.84(b，3H)5.49(d，J＝7.81Hz，1H)6.69(s，2H)7.44(m，3H)7.53(m，2H)
  96   [M+1]＝334.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.05(m，2H)3.17(m，2H)3.67(s，3H)3.82(td，J＝12.59，2.54Hz，1H)4.10(dd，J＝12.88，3.12Hz，1H)4.17(ddd，J＝11.08，5.12，2.15Hz，1H)4.85(b，3H)5.33(d，J＝5.08Hz，1H)6.63(dd，J＝9.18，2.93Hz，1H)6.67(s，2H)6.80(d，J＝8.98Hz，1H)6.91(d，J＝3.12Hz，1H)7.35(m，5H)
  97   [M+1]＝334.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.05(m，2H)3.20(m，2H)3.61(s，3H)3.82(td，J＝12.49，2.54Hz，1H)4.11(dd，J＝12.79，3.22Hz，1H)4.17(ddd，J＝11.13，5.08，2.34Hz，1H)4.85(b，3H)5.44(d，J＝5.27Hz，1H)6.43(td，J＝7.91，2.73Hz，2H)6.68(s，2H)7.20(d，J＝8.59Hz，1H)7.37(m，5H)
  98   [M+1]＝372.0   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 2.71(d，J＝1.56Hz，1H)2.82(m，1H)3.02(td，J＝12.59，3.90Hz，1H)3.17(m，1H)3.80(td，J＝12.59，2.54Hz，1H)3.98(dd，J＝12.88，3.71Hz，1H)4.37(ddd，J＝11.22，7.22，2.44Hz，1H)4.86(b，3H)5.45(d，J＝7.22Hz，1H)6.67(s，2H)7.40(m，5H)7.50(m，2H)
  99   [M+1]＝368.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.08(m，3H)3.19(m，1H)3.82(td，J＝12.43，2.63Hz，1H)3.91(s，3H)4.15(m，2H)4.85(b，3H)5.43(d，J＝5.46Hz，1H)6.68(s，2H)6.89(d，J＝8.38Hz，1H)7.01(m，1H)7.16(d，J＝1.75Hz，1H)7.37(m，5H)
  100   [M+1]＝368.0   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.07(m，2H)3.21(m，2H)3.77(m，1H)3.85(s，3H)4.10(d，J＝12.48Hz，2H)4.84(b，3H)5.31(d，J＝4.48Hz，1H)6.68(d，J＝0.97Hz，2H)6.74(s，2H)6.97(s，1H)7.32(m，3H)7.44(m，1H)
  101   [M+1]＝348.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 2.21(s，3H)3.12(m，2H)3.23(m，1H)3.78(m，2H)3.83(s，3H)4.10(m，2H)4.85(b，3H)5.26(d.J＝4.48Hz，1H)6.53(dd.J＝8.19，1.36Hz，1H)6.65(d，J＝7.99Hz，1H)6.68(s，2H)6.78(d，J＝1.75Hz，1H)7.30(m，3H)7.45(d，J＝1.36Hz，1H)
  102   [M+1]＝356.0   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δppm 3.07(td，J＝12.57，4.09Hz，2H)3.21(d，J＝12.67Hz，2H)3.80(m，1H)4.14(m，2H)4.85(b，3H)5.44(d，J＝4.87Hz，1H)6.68(s，2H)6.88(m，2H)7.20(m，1H)7.34(m，3H)7.44(s，1H)
  103   MS(APCI)M+1＝335.1   1H NMR(400MHz METHANOL-D4)d ppm 3.1(m，2H)3.2(m，2H)3.7(ddd，J＝12.9，11.5，2.8Hz，1H)3.8(s，3H)4.0(ddd，J＝12.7，3.8，1.6Hz，1H)4.2(ddd，J＝10.2，4.2，3.1Hz，1H)5.3(d，J＝4.2Hz，1H)6.7(s，2H)6.7(m，2H)7.0(dd，J＝1.6，0.6Hz，1H)7.3(ddd，J＝7.6，4.9，1.2Hz，1H)7.5(d，J＝8.0Hz，1H)7.8(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)8.5(ddd，J＝4.9，1.7，0.9Hz，1H)
  104   MS(APCI)M+1＝323.0   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)d ppm 3.1(m，4H)3.7(ddd，J＝12.8，11.6，2.9Hz，1H)4.1(ddd，J＝12.9，3.7，1.2Hz，1H)4.2(dt，J＝8.4，4.8Hz，1H)5.4(d，J＝4.7Hz，1H)6.7(s，2H)6.8(t，J＝8.8Hz，1H)7.0(ddd，J＝8.8，2.5，1.6Hz，1H)7.2(dd，J＝11.0，2.5Hz，1H)7.4(ddd，J＝7.6，4.9，1.1Hz，1H)7.5(dt，J＝7.8，1.0Hz，1H)7.8(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)8.6(ddd，J＝4.9，1.6，0.9Hz，1H)
  105   MS(APCI)M+1＝323.0   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)d ppm 3.1(m，1H)3.2(m，1H)3.2(m，2H)3.7(m，1H)4.0(ddd，J＝12.8，3.8，0.9Hz，1H)4.2(m，J＝13.2，7.3，7.1，4.5Hz，1H)5.4(d，J＝4.5Hz，1H)6.6(s，2H)6.8(dd，J＝9.2，4.9Hz，1H)6.8(ddd，J＝9.2，7.9，3.0Hz，1H)7.2(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)7.3(ddd，J＝7.6，4.9，1.1Hz，1H)7.5(dt，J＝7.9，0.9Hz，1H)7.8(d，J＝7.8，1.7Hz，1H)8.5(ddd，J＝4.9，1.7，1.0Hz，1H)
  106   MS(APCI)M+1＝335.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)d ppm 3.1(td，J＝12.4，3.8Hz，1H)3.2(m，1H)3.2(m，2H)3.7(m，4H)4.0(ddd，J＝12.7，4.0，1.1Hz，1H)4.2(dt，J＝8.8，4.5Hz，1H)5.3(d，J＝4.4Hz，1H)6.6(dd，J＝9.1，2.9Hz，1H)6.6(s，2H)6.7(m，1H)6.9(d，J＝2.8Hz，1H)7.3(ddd，J＝7.6，4.9，1.1Hz，1H)7.5(dt，J＝7.9，0.9Hz，1H)7.8(td，J＝7.7，1.9Hz，1H)8.5(ddd，J＝4.9，1.7，0.9Hz，1H)
  107   MS(APCI)M+1＝334.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)d ppm 3.2(m，3H)3.6(m，1H)3.7(td，J＝12.6，3.4Hz，1H)3.9(s，3H)4.1(m，2H)5.2(d，J＝6.2Hz，1H)6.7(m，2H)7.0(d，J＝2.0Hz，1H)7.3(m，5H)
  108   MS(APCI)M+1＝334.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)d ppm3.2(m，3H)3.6(m，1H)3.7(td，J＝12.6，3.4Hz，1H)3.9(s，3H)4.1(m，2H)5.2(d，J＝6.2Hz，1H)6.7(m，2H)7.0(d，J＝2.0Hz，1H)7.3(m，5H)
 109   MS(APCI)M+1＝334.1   1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)d ppm 2.9(d，J＝6.6Hz，1H)2.9(s，1H)3.0(m，1H)3.1(m，1H)3.7(m，1H)3.8(s，3H)4.0(m，2H)5.2(d，J＝5.4Hz，1H)6.7(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)6.7(m，1H)6.9(d，J＝2.4Hz，1H)7.3(m，5H)
实施例110
如下测试实施例37-74和79-109化合物的NET和SERT结合活性。
hNET受体结合：
制备用人去甲肾上腺素转运蛋白cDNA转染的HEK-293细胞糊。利用Polytron匀化器，设置在7档，时间30秒，将细胞糊重新悬浮在400至700mL Krebs-HEPES测定缓冲液(25mM HEPES，122mM NaCl，3mMKCl，1.2mM MgSO4，1.3mM CaCl2，11mM葡萄糖，pH 7.4)中。将膜等分试样(5mg/mL蛋白质)贮存在液氮中直至使用。
在Beckman深孔聚丙烯平板中进行结合测定，总体积为250μL，其中含有：药物(10-5M至10-12M)、细胞膜和50pM[125I]-RTI-55(PerkinElmer，NEX-272；比活性2200Ci/mmol)。在室温下轻轻搅动90min温育反应，利用Brandel 96孔平板收获器通过Whatman GF/C过滤平板过滤终止反应。向每孔加入闪烁液体(100μL)，利用Wallac Triluxβ平板计数器测定所结合的[125I]-RTI-55。供试化合物一式两份，特异性结合被定义为在有和无10μM地昔帕明存在下的结合之差。
利用Excel和GraphPad Prism软件进行数据计算和分析。利用Cheng-Prusoff方程将IC50值转换为Ki值。下表1报告了hNET的Ki值(nM)。
hSERT受体结合：
制备用人血清素转运蛋白cDNA转染的HEK-293细胞的细胞糊。利用Polytron匀化器，设置在7档，时间30秒，将细胞糊重新悬浮在400至700mL Krebs-HEPES测定缓冲液(25mM HEPES，122mM NaCl，3mMKCl，1.2mM MgSO4，1.3mM CaCl2，11mM葡萄糖，pH 7.4)中。将膜等分试样(5mg/mL蛋白质)贮存在液氮中直至使用。
在预涂有0.1％PEI的FlashPlates中进行测定，总体积为250μL，其中含有：药物(10-5M至10-12M)、细胞膜和50pM[125I]-RTI-55(PerkinElmer，NEX-272；比活性2200Ci/mmol)。在室温下轻轻搅动90min温育反应，利用Brandel 96孔平板收获器通过Whatman GF/C过滤平板过滤终止反应。向每孔加入闪烁液体(100μL)，利用Wallac Triluxβ平板计数器测定所结合的[125I]-RTI-55。供试化合物一式两份，特异性结合被定义为在有和无10μM西酞普兰存在下的结合之差。
利用Excel和GraphPad Prism软件进行数据计算和分析。利用Cheng-Prusoff方程将IC50值转换为Ki值。下表1报告了hSERT的Ki值(nM)。
表1
  实施例号   NET K1(nM)   SERT K1(nM)   实施例号   NET K1(nM)   SERT K1(nM)   实施例号   NET K1(nM)   SERT K1(nM)
  37   13.1   52.2   60   1.91   313.6   87   18.0   184.2
  38   7.6   38.7   61   20.14   38.05   88   420.0   759.9
  39   3.77   142.5   62   15.27   152.8   89   20.3   171.0
  40   4.3   157.8   63   3.21   124.4   80   4.4   127.2
  41   7.3   125.8   64   13.83   510.5   91   228.1   26.7
  42   11.4   69.2   65   15.69   511.3   92   86.8   71.7
  43   1696.0   4.7   66   19.88   1035   93   164.2   70.0
  44   33.3   74.8   67   390.4   35.55   94   12.1   22.3
  45   10.5   30.0   68   20.05   408   95   587.0   39.6
  46   15.1   222.0   69   7.92   687.1   96   25.7   47.0
  47   6.9   967.2   70   11.85   110.6   97   42.5   133.9
  48   16.5   80.0   71   28.55   77.68   98   755.2   49.6
  49   8.8   193.7   72   91.65   78.9   99   187.9   35.8
  50   8.0   1058.0   73   75.74   14   100   32.97   32.9
  51   26.6   1035.0   74   18.63   138.3   101   19.4   67.1
  52   5.49   193.6   79   12.6   100.2   102   48.28   221.8
  53   26.57   344.4   80   4.4   127.2   103   12.8   101
  54   23.73   41.74   81   7.1   26.4   104   21.1   486
  55   20.38   109   82   11.9   12.1   105   3.5   621
  56   13.59   151.5   83   8.9   222.5   106   13.8   216
  57   19.67   544.5   84   10.1   436.8   107   182.6   10.3
  58   42.89   474.3   85   10.9   385.3   108   2022.0   14.6
  59   10.35   524   86   14.3   652.4   109   97.9   0.92
实施例111
(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉苯磺酸盐
(2R，3S)-3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇
将氢氧化钠(1.44g，36mmol)溶于水(75mL)。加入4-氯-2-甲氧基苯酚(12g，76mmol)，将混合物升温至70℃。向该溶液加入(2R，3R)-苯基缩水甘油(5.4g，36mmol)。将混合物在70℃下搅拌2.5小时，然后冷却至室温，倒入5％NaOH水溶液(100mL)中。溶液用100mL CH2Cl2萃取三次。合并有机层，用5％NaOH水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥。过滤和在减压下浓缩，得到油性固体，悬浮在甲苯(75mL)中，在60℃下搅拌5分钟。将悬液在冰浴中冷却，然后过滤，得到(2R，3S)-3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇(8.4g)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm1.6(s，2H)2.8(dd，(dd，J＝9.4，3.7Hz，1H)3.0(ddd，J＝7.4，2.0，1.9Hz，1H)3.7(m，1H)3.9(s，3H)3.9(m，2H)5.2(d，J＝4.3Hz，1H)6.5(d，J＝8.6Hz，1H)6.7(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)6.9(d，J＝2.3Hz，1H)7.3(m，5H)
(1S，2S)-3-氨基-1-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-1-苯基丙烷-2-醇
将(2R，3S)-3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇(23g，74mmol)悬浮在CH2Cl2(250mL)中。加入三乙胺(12.5mL，89mmol)，将轻微浑浊的溶液冷却至-30℃(内部温度)。历经45分钟滴加氯代三甲基硅烷(9.9mL，78mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液。将混合物在-30℃下搅拌另外10分钟，此时根据TLC(薄层色谱)没有原料二醇剩余，得到甲硅烷基醚((1S，2R)-1-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-1-苯基-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丙-2-醇)。
向冷的甲硅烷基醚溶液加入三乙胺(12.5mL，89mmol)。然后历经15分钟滴加甲磺酰氯(6.9mL，89mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液。将混合物在-30℃下搅拌另外45分钟，此时根据TLC没有原料甲硅烷基醚剩余，得到甲磺酸酯((1R，2S)-2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-2-苯基-1-{[(三甲基甲硅烷基)氧基]甲基}乙基甲磺酸酯)。
向冷的甲磺酸酯溶液加入1M HCl(75mL)。将混合物升温至室温，搅拌另外1小时。分离有机层，用10％NaHCO3水溶液洗涤，然后在减压下浓缩至油((1R，2S)-2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-1-(羟甲基)-2-苯基乙基甲磺酸酯)。
向得到((2R)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]环氧乙烷)的油的甲苯(150mL)溶液加入四丁基氯化铵(1g，3.7mmol)、水(50mL)和50％NaOH水溶液(20g，250mmol)。将两相混合物在室温下迅速搅拌18小时。分离有机层，用盐水洗涤。在减压下浓缩溶液至其原始体积的四分之一。加入MeOH(300mL)，再次在减压下浓缩溶液至其原始体积的四分之一。
将上述溶液用MeOH(250mL)稀释，用浓NH4OH(250mL)处理。将不均匀混合物升温至40℃，在该温度下搅拌3小时，在此期间混合物变得均匀。将溶液冷却至室温，搅拌另外18小时。加入CH2Cl2(200mL)，分离各层。水层用300mL CH2Cl2萃取两次。合并有机层，在减压下浓缩至糊，悬浮在乙醚(300mL)中。将该悬液用HCl水溶液(500mL，pH4)处理，在室温下迅速搅拌直至所有固体溶解。分离各层，水层用5％NaOH水溶液调至碱性。所得沉淀用300mL CH2Cl2萃取两次。在减压下浓缩有机溶液至胶状固体，悬浮在甲苯(150mL)中，重新浓缩，得到(1S，2S)-3-氨基-1-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-1苯基丙-2-醇(20g)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 2.7(dd，J＝13.0，6.7Hz，1H)2.8(m，1H)3.9(s，3H)4.0(td，J＝6.8，3.7Hz，1H)4.8(d，J＝7.2Hz，1H)6.5(d，J＝8.6Hz，1H)6.7(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)6.8(d，J＝2.3Hz，1H)7.3(m，5H).MS(APCI)308.1(M+1).
Figure A20058001378001191
2-氯-N-[(2S，3S)-3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-2-羟基-3-苯基丙基]乙酰胺
将(1S，2S)-3-氨基-1-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-1-苯基丙-2-醇(20g，65mmol)悬浮在甲苯(200mL)中。向该混合物加入Na2CO3水溶液(11g，150mL水)。将迅速搅拌着的混合物在冰浴中冷却。历经10-15分钟滴加氯乙酰氯(5.4mL，67mmol)的甲苯(30mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌另外10分钟，然后升温至室温，搅拌另外1.5小时。分离各层，有机层用水和盐水洗涤。合并水层，用甲苯洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到2-氯-N-[(2S，3S)-3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-2-羟基-3-苯基丙基]乙酰胺，为浓稠的油(25g)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 3.2(ddd，J＝13.8，6.9，5.3Hz，1H)3.4(ddd，J＝13.8，5.8，3.9Hz，1H)3.9(s，3H)4.0(s，2H)4.1(m，1H)4.7(d，J＝7.8Hz，1H)6.5(d，J＝8.6Hz，1H)6.7(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)6.9(d，J＝2.3Hz，1H)7.0(m，1H)7.4(m，5H).MS(APCI)420.0(M+36(HCl)382.1(M-2).
Figure A20058001378001192
(6S)-6-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉-3-酮将来自上步的2-氯-N-[(2S，3S)-3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-2-羟基-3-苯基丙基]乙酰胺(25g，65mmol)溶于异丙醇(200mL)。历经1小时向其中加入叔丁醇钾(15g，130mmol)的异丙醇(200mL)溶液。将混合物在室温下搅拌另外1.5小时，然后用10％HCl水溶液酸化。在减压下浓缩溶液，使残余物在水(250mL)与1∶1 EtOAc∶CH2Cl2(500mL)之间分配。水层用EtOAc(200mL)萃取，合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤在减压下浓缩，得到(6S)-6-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉-3-酮，为浓稠的油(22g)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 3.0(dt，J＝11.8，3.5Hz，1H)3.3(m，1H)3.8(s，3H)4.2(ddd，J＝10.4，6.4，3.2Hz，1H)4.3(d，J＝17.0Hz，1H)4.4(m，1H)5.2(d，J＝6.2Hz，1H)6.3(s，1H)6.7(m，2H)6.8(d，J＝2.1Hz，1H)7.3(m，5H).MS(APCI)348.1(M+1).
(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉
将如上制备的(6S)-6-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉-3-酮(1.7g，4.9mmol)溶于甲苯(75mL)。历经15分钟向其中滴加Red-Al(双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，Aldrich)的甲苯溶液(4.5mL65％溶液稀释至15mL，14.7mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用5％NaOH水溶液(15mL)淬灭。分离各层，水层用甲苯(50mL)洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化，用5％-15％异丙醇的CH2Cl2溶液洗脱，得到(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉(1.13g)，为澄清粘性的油。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm2.0(s，2H)2.7(m，2H)2.9(m，2H)3.7(td，J＝11.2，3.2Hz，1H)3.8(s，3H)4.0(m，2H)5.1(d，J＝6.2Hz，1H)6.6(m，2H)6.8(d，J＝1.4Hz，1H)7.3(m，5H).MS(APCI)334.1(M+1).
(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉苯磺酸盐
将如上制备的(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉(7g，21mmol)溶于异丙醇(50mL)，然后用叔丁基甲基醚(100mL)稀释。然后加入苯磺酸的异丙醇溶液(3.5g，22mmol，20mL)，将混合物在室温下搅拌。过滤所得沉淀，从乙腈中重结晶，得到(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉苯磺酸盐(6.25g)，为微细针晶。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 2.0(s，2H)2.7(m，2H)2.9(m，2H)3.7(td，J＝11.2，3.2Hz，1H)3.8(s，3H)4.0(m，2H)5.1(d，J＝6.2Hz，1H)6.6(m，2H)6.8(d，J＝1.4Hz，1H)7.3(m，5H).MS(APCI)334.1(M+1).
实施例112
(2S)-2-[(1S)-4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉富马酸盐
按照类似于实施例38合成中(2S)-2-[(1S)-(2-氯-4-氟苯氧基)-(3-氟苯基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯制备的方式制备(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯。将(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(0.09g，0.21mmol)溶于5mL二氯甲烷，冷却至0℃，加入2mL三氟乙酸(TFA)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂和酸。向残余的油加入10mL H2O和10mLCH2Cl2。振荡两相混合物，收集水层。加入1-2mL 1.0M NaOH溶液调节混合物的pH值至13。水相用10mL CH2Cl2萃取。有机相用10mL H2O洗涤，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到0.068g(0.20mmol)2-[(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉，为油。然后将2-[(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉溶于1mL丙酮。将所得溶液加入到24mg(0.20mmol)富马酸的5mL丙酮溶液中，在室温下搅拌。在约1分钟内出现白色凝胶样沉淀。过滤收集沉淀，用1mL丙酮洗涤三次，在真空下干燥，得到89mg(0.20mmol)(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉富马酸盐，为白色固体(MP＝135-139℃)。
实施例113
(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉苯磺酸盐
将大约146mg苯磺酸加入到309mg(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉(为澄清的油)中。加入大约2mL甲醇，将溶液用声波处理不到1分钟。将溶液置于N2气流下直至观察到沉淀。然后将悬液放置在40℃真空烘箱中大约30分钟(抽真空，但是不控制压力)。加入大约15mL异丙醇，使悬液浆化大约2小时。利用真空过滤在0.2μm聚丙烯膜上收集固体。将固体在40℃真空烘箱中干燥(大约1小时，抽真空，但是不控制压力)，得到(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉苯磺酸盐。
实施例114
(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉盐酸盐
将6.05mg浓HCl加入到10.25mg(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉的1ml MeOH溶液中。将溶液置于N2气流下直至溶剂已蒸发。观察到白色固体和凝胶的混合物。加入大约1mL甲基叔丁基醚和大约750μL异丙醇，给溶液加盖，搅拌过夜。利用真空过滤在0.2μm滤膜上回收固体，然后在40℃真空烘箱中干燥大约1小时，得到(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉盐酸盐。
实施例115
(2S)-2-[(S)-4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉樟脑磺酸盐
将800μL(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉的MeOH溶液(浓度＝10.25mg/mL)加入到5.6mg樟脑磺酸中。将溶液置于N2气流下直至溶剂已蒸发。剩余澄清的凝胶。加入大约1mL甲基叔丁基醚和200μL异丙醇(IPA)，将溶液用声波处理约1分钟。观察到白色沉淀。加入400μL更多的IPA，将溶液搅拌过夜。将溶液置于N2气流下直至溶剂已蒸发，将所得固体在40℃真空烘箱中干燥大约2小时，得到(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉樟脑磺酸盐。
实施例116
(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉柠檬酸盐、(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉L-酒石酸盐和(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉富马酸盐
将500μL等分试样的(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉的MeOH溶液(浓度＝31.7mg/mL)加入到5.7mg柠檬酸、4.5mgL-酒石酸和3.5mg富马酸中。然后将溶液置于N2气流下直至溶剂已蒸发。向每支小瓶加入大约2mL甲基叔丁基醚。随后将每支小瓶用声波处理约1分钟。在所有小瓶中观察到白色沉淀。柠檬酸溶液中的沉淀生成浓稠的胶状物。再次将溶液置于N2气流下直至溶剂已蒸发。在含有L-酒石酸和富马酸的小瓶中观察到固体。将大约1.5mL二氯甲烷(DCM)吸移至所有小瓶中，将溶液搅拌过夜。在所有小瓶中观察到固体。利用真空过滤，用0.2μmPTFE(聚四氟乙烯)滤膜回收固体。然后将固体在40℃真空烘箱中干燥大约20分钟，分别得到(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉柠檬酸盐、(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉L-酒石酸盐和(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉富马酸盐。
实施例117
(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉L-酒石酸盐、磷酸盐和柠檬酸盐
将等摩尔试样(820μL，790μL，850μL)的(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉的MeOH溶液(浓度＝31.7mg/mL)分别加入到7.36mg磷酸(MW＝98)、12.15mg柠檬酸(MW＝192)和10.25mgL-酒石酸(MW＝150)中。将溶液置于N2气流下直至溶剂已蒸发。各自加入大约1mL甲基叔丁基醚，将溶液用声波处理约5分钟。各自加入大约4mL异丙醇，再次声波处理溶液(＜1分钟)。将溶液搅拌过夜，打开盖子。在所有小瓶中观察到沉淀。利用真空过滤从剩余溶剂中收集固体，都观察到在暴露于空气后潮解。
实施例118
(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉氢溴酸盐
将880μL(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉的MeOH溶液(浓度＝31.7mg/mL)加入到11.85mg浓氢溴酸中。将溶液置于N2气流下直至溶剂已蒸发。加入大约1mL甲基叔丁基醚，将溶液置于通风橱中打开盖子过夜以蒸发溶剂。加入大约2mL异丙醇，将悬液搅拌过夜，揭去盖子。蒸发溶剂，得到(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉氢溴酸盐，为白色固体。
实施例119
(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉乙二磺酸盐
将880μL(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉的MeOH溶液(浓度＝31.7mg/mL)加入到13.4mg乙二磺酸(MW＝190)中。将溶液置于N2气流下直至溶剂已蒸发。加入大约1mL甲基叔丁基醚，将溶液用声波处理约5分钟。加入大约4mL异丙醇，再次声波处理溶液(＜1分钟)。将溶液搅拌过夜，打开盖子。利用真空过滤从剩余溶剂中收集固体。将固体在与真空泵连接的干燥剂室内干燥大约20分钟，得到(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉乙二磺酸盐。
实施例120
(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉琥珀酸盐
将830μL(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉的MeOH溶液(浓度＝31.7mg/mL)加入到7.87mg琥珀酸中。将溶液置于N2气流下直至溶剂已蒸发。加入大约1mL二氯甲烷，将小瓶打开盖子在通风橱中放置大约48小时。蒸发溶剂，剩余白色固体((2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉琥珀酸盐)。
实施例121
粉末X-射线衍射(PXRD)
利用带有GADDS(通用区域衍射检测器系统)C2系统和单一Goebel镜配置的Bruker D8 X-射线粉末衍射计，进行实施例113-116、118和120化合物的实验性粉末X-射线衍射。用检测器进行15.0cm的扫描。θ1或准直仪位于7°，θ2或检测器位于17°。扫描轴为2-ω，宽度为3。在每次扫描结束时，θ1位于10°，θ2位于14°。利用CuKα照射(λ＝1.5419)，样品在40kV和40mA下运行60秒。扫描从6.4°累计至41°2θ。在购自Gem Dugout(State College，PA)的ASC-6样品夹持器中运行样品。将样品置于样品夹持器中部空腔中，用药匙刮平，与夹持器表面持平。在室温(一般20℃-30℃)下进行所有分析。利用DiffracPlus软件，版本2003版，Eva版本9.0.0.2评价扫描。
利用CuKα照射(40mA，40kV，λ＝1.5419)，利用Rigaku Ultima+衍射计进行(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉乙二磺酸盐(实施例119)的实验性粉末X-射线衍射。衍射计具有IBM兼容性界面，配有6位置自动进样器。从小瓶中敲打出样品，压在铝制夹持器中的零背景硅上。夹持器购自Gem Dugout(State College，PA)。样品宽度为5mm。利用连续θ/2θ偶联扫描法进行扫描：2θ从3.00°至45.00°，扫描速率1°/min：1.2sec/0.04°间距。狭缝I和II位于0.5°，狭缝III位于0.6°。在室温下贮存和运行样品。在数据采集期间使样品绕垂直轴以40rpm自旋。利用DiffracPlus软件，2003版，Eva版本9.0.0.2评价扫描。
下列表格报告了来自光谱的角度(2θ)值和强度值(最高峰值的％)的总结：表2((2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉苯磺酸盐)、表3((2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉盐酸盐)、表4((2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉樟脑磺酸盐)、表5((2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉柠檬酸盐)、表6((2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉L-酒石酸盐)、表7((2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉富马酸盐)、表8((2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉氢溴酸盐)、表9((2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉乙二磺酸盐)和表10((2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉琥珀酸盐)。
表2
  角度(2θ)   强度％   角度(2θ)   强度％
  8.9°   11.1   19.9°   42.4
  10.8°   15.8   20.6°   45.5
  12.0°   14.9   21.5°   31.5
  13.9°   19.3   22.4°   71.2
  14.3°   23.8   22.9°   60.2
  15.1°   14   23.9°   55.1
  16.6°   59.1   25.7°   44.9
  17.0°   40.3   27.0°   40.1
  17.8°   54   28.5°   18.6
  18.9°   100   31.0°   22.2
  19.4°   68.4
表3
  角度(2θ)   强度％   角度(2θ)   强度％
  8.1°   31.1   24.2°   64.6
  11.9°   24.3   24.7°   71.7
  13.9°   17.8   25.6°   55.3
  16.0°   40.8   27.6°   43.8
  17.1°   51.6   28.9°   32.9
  19.0°   27.5   30.4°   22
  19.8°   57.9   31.5°   24.2
  20.1°   71.3   32.8°   44.2
  20.9°   100   35.7°   26.7
  23.5°   58.2   37.4°   18.6
表4
  角度(2θ)   强度％   角度(2θ)   强度％
  12.1°   49.3   21.2°   39.4
  13.6°   28.6   22.5°   44.9
  15.1°   64.9   24.2°   26.2
  16.4°   49.8   25.7°   46.9
  17.5°   39.1   27.1°   29.8
  18.1°   100   29.9°   16.9
  18.9°   36   30.8°   19.4
  19.7°   45.1   35.6°   21.5
  20.4°   39.5   38.0°   19
表5
  角度(2θ)   强度％   角度(2θ)   强度％
  11.2°   36.3   19.7°   91.9
  11.7°   83.5   20.9°   52.2
  12.6°   40.5   22.7°   100
  14.2°   34.1   24.5°   92.8
  16.7°   58.2   25.9°   47.9
  17.6°   49.9   28.1°   37.2
  18.7°   58.2
表6
  角度(2θ)   强度％   角度(2θ)   强度％
  8.7°   22.9   20.9°   49.1
  10.5°   15.3   21.9°   62.4
  12.4°   26.6   22.9°   73
  13.1°   100   23.9°   45.6
  14.5°   36.3   24.7°   25.4
  15.9°   35.4   25.6°   35.4
  16.9°   22.6   26.6°   30.4
  17.9°   41.5   27.1°   25.2
  18.4°   31.3   29.3°   27.2
  19.3°   36.7   31.0°   23.3
  20.0°   50.6   32.9°   17.9
  20.9°   49.1   37.3°   19.4
  21.9°   62.4
表7
  角度(2θ)   强度％   角度(2θ)   强度％
  12.0°   45.8   22.2°   48.9
  13.7°   32   23.9°   81
  15.0°   31.7   25.1°   34.5
  15.7°   25.7   26.1°   34.9
  18.4°   58.7   27.4°   49.4
  19.4°   100   35.4°   24.6
  20.0°   82.1
表8
  角度(2θ)   强度％   角度(2θ)   强度％
  10.6°   15.5   23.8°   75.3
  11.9°   12.8   25.4°   63.9
  13.8°   20.5   27.1°   23.2
  14.8°   11.3   28.3°   21.2
  16.8°   20.2   28.7°   23.5
  17.5°   27.4   29.6°   32.6
  19.2°   23.8   31.5°   21.6
  19.7°   23.6   33.8°   29.5
  20.5°   42.1   35.1°   18.6
  21.1°   100   36.0°   13.6
  23.1°   79.3   38.3°   14.3
表9
  角度(2θ)   强度％   角度(2θ)   强度％
  3.4°   100   18.5°   57.9
  4.7°   53.8   19.9°   60.1
  5.2°   53.3   22.1°   47.3
  6.6°   21.6   23.1°   30.6
  8.5°   22.7   25.2°   32.5
  9.5°   27   25.9°   31.4
  11.8°   25.4   26.7°   21.3
  13.8°   30.9   28.7°   18.3
  15.9°   12.3   42.4°   13.9
  17.0°   28.7
表10
  角度(2θ)   强度％   角度(2θ)   强度％
  11.8°   59.1   24.8°   27.2
  13.8°   20.5   26.0°   20.8
  14.8°   28.9   26.7°   20.4
  15.7°   14.8   27.4°   47
  18.2°   57.2   28.9°   20.8
  19.4°   76.5   29.9°   16.3
  20.0°   77.5   32.3°   17.4
  22.6°   41   33.5°   13.8
  23.5°   100   35.1°   20
  24.8°   27.2   37.5°   12.3
  26.0°   20.8
实施例122
差示扫描量热法
在TA Instruments DSC Q1000 V8.1 Build 261上进行差示扫描量热法(DSC)。如下准备样品，将样品称入铝盘中，然后盖上打眼的铝盖(TA Instruments′part nos.900786.901(底)和900779.901(顶))。在环境温度下开始实验，在氮气净化下(流速为50mL/min)加热样品至250℃，速率为10℃/分钟。利用Universal Analysis 2000for Windows 95/98/2000/NT/Me/XP version 3.8B，Build 3.8.019分析数据。樟脑磺酸盐和HCl盐的DSC分析如同苯磺酸盐进行，但是从环境温度至200℃扫描样品。HBr、L-酒石酸盐和柠檬酸盐的DSC分析如同苯磺酸盐进行，但是从环境温度至175℃扫描样品。琥珀酸盐和富马酸盐的DSC分析如同苯磺酸盐进行，但是从环境温度至150℃扫描样品。乙二磺酸盐的DSC分析如同苯磺酸盐进行，但是从环境温度至300℃扫描样品。表11报告了盐的起始熔点(℃)和所分析物质的量：
表11
 #   名称   熔化峰起始点(℃)   量(mg)
 1   (2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉苯磺酸盐   180.97   2.95
 2   (2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉盐酸盐   148.11   2.18
 3   (2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉樟脑磺酸盐   162.03   2.54
 4   (2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉柠檬酸盐   119.29   2.66
 5   (2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉L-酒石酸盐   92.68   1.52
 6   (2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉富马酸盐   119.96   1.24
 7   (2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉氢溴酸盐   106.48   2.75
 8   (2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉乙二磺酸盐   189.23   2.68
 9   (2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉琥珀酸盐   98.24   1.93
实施例123
(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉的苯磺酸盐、盐酸盐、乙二磺酸盐和富马酸盐的蒸汽吸附分析
在各种相对湿度(RH)下研究(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉的苯磺酸盐、盐酸盐、乙二磺酸盐和富马酸盐吸收水蒸汽的倾向。利用VTI Corporation SGA-100对称蒸汽吸附分析仪分析苯磺酸盐、盐酸盐和乙二磺酸盐，其配有CI ElectronicsLimited，CI MK2，1克微量天平，EdgeTech MODEL 2000 DEWPRIME DF露点湿度计(DEWPOINT HYGROMETER)和JULABO USA，Inc F25-HE冷冻加热循环器。采用下列方法：
干燥温度                        60℃
加热速率                        5℃/min
最大干燥时间                    60min
平衡标准                        0.0100wt％，2min
出口温度                        25℃
最大平衡时间                    180min
平衡标准                        0.0100wt％，5min
RH间距(苯磺酸盐和盐酸盐)        10，30，50，70，90，70，50，30，10
RH间距(乙二磺酸盐)              10，30，50，70，90，70
数据记录间隔                    1.00min或0.0100wt％
利用VTI Corporation SGA-100对称蒸汽吸附分析仪，类似地分析(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉乙二磺酸盐吸收水的倾向，其配有CAHN INSTRUMENTS INC，INC.D-200数字记录天平，EdgeTech MODEL 2000DEWPRIME DF露点湿度计和JULABO USA，Inc F25-HE冷冻加热循环器。采用下列方法：
干燥温度                        60℃
加热速率                        5℃/min
最大干燥时间                    120min
平衡标准                        0.0100wt％，5min
出口温度                        25℃
最大平衡时间                    60min
平衡标准                        0.0100wt％，5min
RH间距                          10至90至10，每隔10
数据记录间隔                    2.00min或0.0100wt％
表12报告了与原始样品质量相比在90％相对湿度(RH)下的质量变化百分比。表12报告了所计算的每总摩尔样品吸收的水摩尔数。
表12
  盐 90％RH下的质量变化％ 在90％RH下每总摩尔样品吸收的水摩尔数
  苯磺酸盐 0.64 0.17
  盐酸盐 3.8 0.77
  乙二磺酸盐 4.6 1.32
  富马酸盐 2.8 0.69
实施例124
从如实施例110制备的产物中解析(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉苯磺酸盐的单晶结构。利用APEX(Bruker-AXS)衍射计，在室温下收集数据。在正交晶空间群P212121中解析结构，Z＝4(a＝5.8086(18)，b＝16.755(5)，c＝49.587(15))。结构解在不对称单元中含有两个自由型苯磺酸盐抗衡离子对。氢原子位于所计算的位置。晶体结构显示，每个(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉分子存在一个苯磺酸盐抗衡离子。晶体结构(未显示)与(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉的分子式是一致的。细化最终的模型至拟合优度为0.959，R1＝0.0874(I＞2σ(I))，R2＝0.1246(I＞2σ(I))。从Flack参数0.0108(esd 0.1279)对0.9798(esd 0.1298)测定(2S)-2-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉苯磺酸盐的绝对构型，为反转结构。从Material Studios软件包获得所计算的PXRD图案(图19)。下表13报告了来自光谱的角度(2θ)值和强度值(最高峰值的％)的总结。
表13
  角度(2θ)   强度％   角度(2θ)   强度％
  8.9°   20.8   19.9°   30.6
  10.7°   28.0   20.6°   30.7
  12.0°   10.0   21.5°   14.1
  13.9°   12.5   22.4°   42.3
  14.3°   17.3   22.9°   41.2
  15.1°   17.6   23.9°   33.9
  16.6°   70.35   25.7°   22.1
  17.0°   32.9   27.0°   22.0
  17.7°   42.0   28.5°   8.8
  18.9°   100   31.0°   6.7
  19.4°   47.2
实施例124
可以测定本发明化合物治疗纤维肌痛的能力-例如辣椒碱诱发的机械性异常性疼痛的大鼠模型中的疼痛(Sluka，KA，(2002)J ofNeuroscience，22(13)：5687-5693)。例如，如下构造辣椒碱诱发的机械性异常性疼痛的大鼠模型：
第0天，将处于黑夜周期的雄性Sprague-Dawley大鼠(～150g)置于悬挂着的底部为金属丝的笼子中，在黑暗安静的房间中适应0.5小时。利用Dixon来回法，借助Von Frey毛发评估，测定左后爪的第0天缩爪阈值(PWT)。评估后，向右后爪的足底肌肉注射100μL辣椒碱(0.25％(w/v)，10％乙醇，10％吐温80，无菌盐水)。第6天，测定每只动物的左后爪(注射部位对侧)的PWT。第6天PWT≤11.7g的动物被视为异常性疼痛响应者，重新分组，以便每只笼子具有相似的平均PWT值。第7天，向响应者皮下给予10mg化合物/kg体重或者单独的载体。载体是含有2％CremophorEL(BASF)的磷酸盐缓冲盐水。在单次给药后1小时测定对侧PWT值，研究人员对于给药方案是未知的。
就每只动物而言，从1小时PWT值中减去第6天PWT值，得到δPWT值，它代表由1小时药物处理引起的PWT变化。另外，从第0天PWT中减去第6天PWT，得到存在于每只动物中的异常性疼痛的基线窗。利用下式测定就载体对照而言标准化的每只动物的异常性疼痛的抑制％：异常性疼痛的抑制％＝100×[(δPWT(药物)-δPWT(载体))/(基线-平均δPWT(载体))]。
表14显示异常性疼痛值的平均抑制百分比(每种化合物测定八只动物)。与载体对照相比，抑制30％以上的值被发现是显著的(根据ANOVA和Dunnetts检验评价)。
表14
  实施例编号   抑制％
  37   80.3
  38   59
  41   21.1
  45   54.6
  46   46.1
  48   6.5
  52   7
  56   35.6
  62   40.5
  70   27.3
  79   99.5
  80   40
  87   9.3
  89   27.8
  93   39
  102   59.5
  105   13.7
  110   71.1
  (2S)-2-[(1S)-(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉   17

Claims (42)

1、式(I)化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗哺乳动物其中牵涉有单胺转运蛋白功能调节的病症，其中该病症选自泌尿障碍、疼痛、早泄、ADHD和纤维肌痛，该式(I)化合物是：
及其药学上和/或兽医上可接受的衍生物，其中：
R1是H或C1-6烷基；
R2是芳基、het、(CH2)z芳基或R4，其中每个芳基、het和R4基团可选地被至少一个独立选自如下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)C1-6烷基、CON(C1-6烷基)2、羟基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、SCF3、C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-S-C1-4烷基、C1-4烷基-S-、C1-4烷基NR10R11和NR10R11；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)C1-6烷基、CON(C1-6烷基)2、羟基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-4烷氧基、SCF3、C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-S-C1-4烷基、C1-4烷基-S-、C1-4烷基NR10R11和NR10R11；
n是0与4之间的整数，其中当n是2时，两个R3基团与它们所连接的苯基环一起可以代表苯并稠合的二环，包含与5-或6-元碳环基团稠合的苯基、或者与含有至少一个N、O或S杂原子的5-或6-元杂环基团稠合的苯基；
R4是与5-或6-元碳环基团稠合的苯基、或者与含有至少一个N、O或S杂原子的5-或6-元杂环基团稠合的苯基；
R10和R11是相同或不同的，独立地是H或C1-4烷基；
y是1或2；
z是1至3的整数；
芳基是苯基、萘基、蒽基或菲基；
het是芳族或非芳族4-、5-或6-元杂环，它含有至少一个N、O或S杂原子，可选地与5-或6-元碳环基团或者第二个含有至少一个N、O或S杂原子的4-、5-或6-元杂环稠合；
其条件是该化合物不是2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉。
2、根据权利要求1的化合物的用途，其中R1是H。
3、根据权利要求1或权利要求2的化合物的用途，其中R2是苯基或含有至少一个N、O或S杂原子的芳族5-或6-元杂环，各自可选地被至少一个独立选自如下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)C1-6烷基、CON(C1-6烷基)2、羟基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、SCF3、C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-S-C1-4烷基、C1-4烷基-S-、C1-4烷基NR10R11和NR10R11。
4、根据权利要求3的化合物的用途，其中R2是苯基、吡啶基或噻唑，其中每个苯基、吡啶基和噻唑基团可选地被至少一个独立选自如下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)C1-6烷基、CON(C1-6烷基)2、羟基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、SCF3、C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-S-C1-4烷基、C1-4烷基-S-、C1-4烷基NR10R11和NR10R11。
5、根据任意在先权利要求的化合物的用途，其中R2的可选取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基-C1-6烷基。
6、根据任意在先权利要求的化合物的用途，其中每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基-C1-6烷基，或者当n是2时，两个R3基团与它们所连接的苯基环一起可以代表苯并稠合的二环，包含与5-或6-元碳环基团稠合的苯基、或者与含有至少一个N、O或S杂原子的5-或6-元杂环基团稠合的苯基。
7、根据权利要求6的化合物的用途，其中每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基-C1-6烷基。
8、根据权利要求7的化合物的用途，其中每个R3独立地选自C1-3烷基、C1-3氧基、OH、F、Cl、CF3、OCF3、OCHF2、CN和C1-3烷氧基-C1-3烷基。
9、根据任意在先权利要求的化合物的用途，其中n是1、2或3。
10、根据权利要求9的化合物的用途，其中n是2或3。
11、治疗泌尿障碍、疼痛、早泄、ADHD或纤维肌痛的方法，该方法包括给予治疗有效量的如任意权利要求1至10所定义的式I化合物。
12、式Ia化合物：
Figure A2005800137800004C1
及其药学上和/或兽医上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R4、R11、R11、y、z、芳基和het是如权利要求1至10任一项所定义的；
R5是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、羟基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、SCF3、C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-S-C1-4烷基或C1-4烷基-S-；
R6、R7和R8各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、羟基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、SCF3、C1-6烷基-SO2-、C1-4烷基-S-C1-4烷基或C1-4烷基-S-；
或者两个R6、R7或R8与它们所连接的苯基环一起可以代表苯并稠合的二环，包含与5-或6-元碳环基团稠合的苯基、或者与含有至少一个N、O或S杂原子的5-或6-元杂环基团稠合的苯基，
其条件是至少一个R6、R7或R8不是H。
13、根据权利要求12的化合物，其中R5是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2、CN或C1-4烷氧基-C1-6烷基。
14、根据权利要求12或权利要求13的化合物，其中R6、R7和R8各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2、CN和C1-4烷氧基-C1-6烷基。
15、根据任意权利要求12至14的化合物，其中R1是H。
16、根据任意权利要求12至15的化合物，其中：
R1是H；
R2是苯基，可选地被至少一个选自如下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2和CN；
R5是C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3或OCHF2；
R6、R7和R8各自独立地选自H和卤代基。
17、根据权利要求12的化合物，其中该化合物选自：
2-[(4-氯-2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氯-2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(3-氯-2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氯-2-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，3-二氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氯-2-甲基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，4-二氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(3-氯-2-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-氯-4-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，3-二氯苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，4-二氯苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
5-氯-2-[吗啉-2-基(苯基)甲氧基]苄腈；
3-甲氧基-4-[吗啉-2-基(苯基)甲氧基]苄腈；
8-[吗啉-2-基(苯基)甲氧基]喹啉；
2-[(3-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氟-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-{苯基[3-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}吗啉；
2-[[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氟-2-甲基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
3-氯-4-{[吗啉-2-基(苯基)甲基]氧基}苄腈；
2-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，5-二氯苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(3-氯苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-氯-3，5-二氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(4-氟苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，3-二氯苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，4-二氯苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，3-二氯苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2，3-二氯苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-{苯基[2-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}吗啉；
2-[[2-(二氟甲氧基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(3-氯-2-乙氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2，4-二氯苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(3-氯-2-乙氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2，3-二氟苯氧基)(4-氟苯基)甲基]吗啉；
2-[[4-氯-2-(甲氧基甲基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[苯基(2，3，4-三氟苯氧基)甲基]吗啉；
2-[(5-氟-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(3-氯-4-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[苯基(2，3，5-三氟苯氧基)甲基]吗啉；
2-[(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(2-氟苯基)甲基]吗啉；
5-{[吗啉-2-基(苯基)甲基]氧基}异喹啉；
2-[(4-氯-3-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
6-{[吗啉-2-基(苯基)甲基]氧基}喹啉；
2-[(2，3-二氟苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氟-2-甲氧基苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉；
7-{[吗啉-2-基(苯基)甲基]氧基}喹啉；
7-{[吗啉-2-基(苯基)甲基]氧基}异喹啉；
2-[(4-氟-2-甲氧基苯氧基)(4-氟苯基)甲基]吗啉；
2-[(4-氯-3-甲基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，4-二氯苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-氯-4-氟苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，4-二氟苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉；
2-((4-氯-2-甲氧基苯氧基)(2-氟苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，5-二氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(3-氯-2-甲基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-氯-5-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(5-氟-2-甲基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(5-氯-2-甲基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-氯-3-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(3-氟-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；和
2-[[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯氧基](苯基)甲基]吗啉。
18、根据权利要求17的化合物，它是2-[(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉。
19、用作药物的如任意权利要求12至18所定义的式Ia化合物。
20、如任意权利要求12至18所定义的式Ia化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗其中牵涉有单胺转运蛋白功能调节的病症。
21、根据任意权利要求20的化合物的用途，其中该单胺转运蛋白功能包括血清素或去甲肾上腺素再摄取。
22、根据权利要求21的化合物的用途，其中该单胺转运蛋白功能包括血清素和去甲肾上腺素再摄取。
23、根据权利要求22的化合物的用途，其中该病症是尿失禁。
24、根据权利要求23的化合物的用途，其中该病症是真性精神紧张性失禁或精神紧张性尿失禁。
25、制备如任意权利要求1至10所定义的式I化合物的方法，该方法包括(i)使式VIII化合物：
Figure A2005800137800009C1
其中PG是适合的保护基团，
与式(R3)nPhOH酚化合物在适合的条件下反应，继之以根据需要去保护；或者
(ii)环化式XVII化合物：
Figure A2005800137800009C2
得到式XVIII化合物
Figure A2005800137800009C3
继之以从吗啉酮基团上除去羰基氧(＝O)。
26、制备如任意权利要求12至18所定义的式Ia化合物的方法，该方法包括(i)使式VIII化合物：
Figure A2005800137800009C4
其中PG是适合的保护基团，
与下式酚化合物：
Figure A2005800137800010C1
在适合的条件下反应，继之以根据需要去保护；或者
(ii)环化式XVIIa化合物：
得到式XVIIIa化合物
Figure A2005800137800010C3
继之以从吗啉酮基团上除去羰基氧(＝O)。
27、式Ib化合物：
或其药学上可接受的盐；其中：
标以“*”的两个碳都是S构象；
R1是H或C1-6烷基；
R2是苯基或吡啶基，它可选地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2或CN；
n是1至5的整数；
R3独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、卤代基、CF3、OCF3、OCHF2或CN；
其条件是该化合物不是2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉。
28、根据权利要求27的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1至3的整数，R2是苯基，它可选地被一至三个独立选自氟、氯、甲基或甲氧基的取代基取代；R3独立地选自甲氧基、氯、溴、氟、甲基、CF3、正丙基或CN；R1是H。
29、根据权利要求28的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是2或3，R2是苯基，它可选地被一至三个独立选自氟、氯、甲基或甲氧基的取代基取代；R3独立地选自甲氧基、氯、溴、氟、甲基、CF3、正丙基或CN；R1是H。
30、根据权利要求27的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自下组：
(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(1S)-(2，3-二氟苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(1S)-(3-氯-2-氟苯氧基)苯基甲基]吗啉；
(2S)-2-[(1S)-(3-氟苯基)-邻甲苯氧基-甲基]吗啉；
(2S)-2-[(1S)-(2-氯-4-氟苯氧基)-(3-甲氧基苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(1S)-(3-氟苯基)(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)-甲基]吗啉；
(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(1S)-(2-氯-4-氟苯氧基)-(3-氟苯基)甲基]吗啉；和
(2S)-2-[(1S)-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉。
31、(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉或其药学上可接受的盐。
32、(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉。
33、(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉苯磺酸盐。
34、结晶性(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉苯磺酸盐。
35、结晶性(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉苯磺酸盐，具有包含下列2-θ值±0.1的X-射线粉末衍射光谱：16.6、18.9和22.4，利用CuKα照射法测量。
36、组合物，包含：
治疗有效量的根据权利要求27的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
37、根据权利要求36的组合物，其中所述化合物是(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉或其药学上可接受的盐。
38、根据权利要求37的组合物，其中所述化合物是(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉苯磺酸盐。
39、如权利要求27-33任意一项所定义的式Ib化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗选自如下的病症：ADHD、真性精神紧张性失禁、精神紧张性尿失禁、抑郁、泛化性焦虑症、纤维肌痛和疼痛。
40、根据权利要求39的用途，其中所述化合物是(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉或其药学上可接受的盐。
41、根据权利要求40的用途，其中所述病症是纤维肌痛。
42、(2S)-2-[(1S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉苯磺酸盐在制备用于治疗纤维肌痛的药物中的用途。
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