TWI309165B - Novel morpholine compounds - Google Patents

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TWI309165B
TWI309165B TW094113999A TW94113999A TWI309165B TW I309165 B TWI309165 B TW I309165B TW 094113999 A TW094113999 A TW 094113999A TW 94113999 A TW94113999 A TW 94113999A TW I309165 B TWI309165 B TW I309165B
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alkyl
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methyl
alkoxy
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Paul Vincent Fish
Malcolm Christian Mackenny
Alan Stobie
Florian Wakenhut
Gavin Alistair Whitlock
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Pfizer
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Description

1309165 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於會抑制單胺再攝取之新穎嗎福琳化合物， 其製法’含有彼等之醫藥組合物，及其在醫藥上之用途。 【先前技術】 單胺類正腎上腺素（去甲腎上腺素）與血清素(5那作為 神經遞質，具有多種神經系統作用。此等單胺類係於釋入 突觸裂隙後，被神經元吸收。正腎上腺素與血清素係藉由 其個別正腎上腺素與血清素輸送子，自突觸裂隙被吸L 會抑制正腎上腺素及/或血清素輸送子之藥物已被用以 治療多種神經系統病症。例如，已發現血清素輸送子抑制 劑氟西㈣酬ine)可驗治療㈣及其財_經系統病 症。正腎上腺素再攝取抑㈣阿托莫^T(at_xetine)e^ 許可用於治療注意力不足活動過度病症（adhd)。此外，正 腎上腺素與血清素輸送子抑制劑米那西普蘭正 被發展用於治療纖維肌痛。 於此項技藝中’對於係為正腎上腺素輸送子抑制劑、血 清素輸送子抑則彳及會抑似腎上腺素與血清素輸送子兩 者之化合物有現行需要，㈣於治療病症，包括趣D、尿 失禁病症、抑鬱、一般化焦慮病症、纖維肌痛及疼痛。 【發明内容】 本發明係關於會抑制單胺再攝取之新穎嗎福琳化合物， 其製法’含有彼等之醫藥組合物’及其在醫藥上之用途。 本發明化合物展示作為血清素與去甲腎上腺素再攝取抑 99877
Cs) 1309165 制劑兩者之活性，因此，在多種治療領域上具有利用性。 例如’本發明化合物可用於治療其中係牵連單胺輸送子功 能調節之病症，·更特別是其中係牵連血清素或去甲腎上腺 素之再攝取抑制之病症；及尤其是其中係牽連血清素與去 甲腎上腺素兩者之再攝取抑制之病症，譬如尿失禁。 根據第一方面，本發明係提供如下文在整數丨至10中定 義之式I化合物之用途。
整數1:式（I)化合物在藥劑製造上之用途，該藥劑係在哺 乳動物中用於治療其中係牽連單胺輸送子功能調節之病 症其中該病症係選自泌尿病症、疼痛、早洩、ADHD及纖 維肌痛，且式（I)化合物係為：
與其藥學上及/或獸醫上可接受之衍生物 其中： R1為Η或C卜6烷基； R2為芳基、het、（CH2)Z芳基或R4，其中各芳基、㈣及圮基 團係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自-6 烷基、Cb6烷氧基、OH、_ 基、CF3、OCF3、OCHF2、0(CH2)yCF3、 CN、CONH2、CON^Ch烷基、cONCCu烷基）2、羥基-Ci-6 烷基、Cu烷氧基-Ch烷基、Cu烷氧基-Ch烷氧基、SCF3、 99877 1309165 c卜6院基-S〇2_、c卜4烧基-S，c卜4烧基、Ci-4烧基-S-、Cu烧 基 NRMr11 及 NR10Rn ; 各R3係獨立選自C!_6烷基、（：卜6烷氧基、OH、鹵基、CF3、 〇CF3、〇CHF2、0(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)CV6烷基、 CONfu烧基）2、羥基-Cw烧基、Ci-4烧氧基-Cu烧基、（^_4 烧氧基-Ci-4烷氧基、SCF3、Ci-6烷基S02、Ci-4烷基-S-Ch 烧基、Ch烷基-S-、C卜4烷基NR1gRu及NRMR11 ; n為介於〇與4間之整數’其中當n為2時，兩個R3基團與彼 等所連接之苯環一起，可表示苯并稠合雙環狀環，包含經 稍合至5-或6-員碳環族基團之苯基或經稠合至5_或6_員雜 環族基團之苯基，含有至少一個N、〇或s雜原子； R4為經稠合至5-或6-員碳環族基團之苯基或經稠合至5_或 6-員雜環族基團之苯基，含有至少一個N、〇或3雜原子； R10與R11為相同或不同，且係獨立為H4Ci4烷基； y為1或2 ; Z為整數1至3 ; 芳基為苯基、莕基、蒽基或菲基；及 Μ為芳族或非芳族4_、5_或6_員雜環，其含有至少一個n、 〇或s雜原子，視情況稠合至5_或6_員碳環族基團或第二個 4_、5-或6-員雜環，其含有至少一個N、〇或s雜原子； 其條件是，該化合物不為2_[(2_乙氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎 福0林。 整數2:根據整數丨化合物之用途，其中^^為只。 整數3:根據整數1或整數2化合物之用途，其中R2為芳基 99877 1309165 或het，各視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自 (V6烷基、Cu烷氧基、OH、鹵基、CF3、OCF3、OCHF2、 0(CH2 )y CF3、CN、CONH2、COl^I^C! _ 6 烷基、. 6 烷基)2、 羥基-Ci-6烷基、Q-4烷氧基-CL6烷基、Ci-4烷氧基-Ci-4烷氧 基、8〇卩3、（1!1-6烧基-8〇2_、（^1.4烧基_8-(111.4炫>基、^11_4烧基 -S-、Ci-4 烷基 NR10R"及 NR10Rn。 整數4:根據整數3化合物之用途，其中R2為苯基、吡啶 0 基或嘍唑，其中各苯基、吡啶基及嘍唑基團係視情況被至 少一個取代基取代，取代基獨立選自Ci 6烷基、Ci 6烷氧 基、OH、鹵基、CF3、OCF3、OCHF2、0(CH2)yCF3、CN、CONH2、 α)Ν(Ηχν6烷基、C0N(Cl_6烷基）2、羥基_Ci 6烷基、Ci 4烷 氧基-Ch烷基、c!·4烧氧基-Ci-4烧氧基、SCF3、Cb6烧基 -S02-、Ch烧基-S-Ch炫基、C^-4烧基-S-、〇1卜4烧基NR10RU 及nr1 〇ru。 整數5.根據整數4化合物之用途，其中r2為苯基。 籲 整數6:根據整數1至5中任一項化合物之用途，其中R2 之選用取代基係選自q — 6烷基；Cl_6烷氧基、〇H、函基' CF3、〇CF3、〇CHF2、CN 及(：卜4 燒氧基-Cu 烷基。 整數7.根據整數1至6中任一項化合物之用途，其中各 R3係獨立選自Cu烷基、Cl_6烷氧基、0H、鹵基' Cf3、〇CF3、 〇CHF2、CN及C卜4烷氧基-C"烷基， 基團與彼等所連接之苯環一起，可 環，包含經藕合5 5-赤6-畐难τ要士t ΐ 或當η為2時，兩個R3
99877 1309165 子。 整數8:根據整數7化合物之用途’其中各艮3係獨立選自 Ci-6烷基、Ch烷氧基、OH、鹵基、CF3、0CF3、0CHF2、 CN及Cw烷氧基_Ci6烷基。 整數9:根據整數8化合物之用途’其中各R3係獨立選自 q-3烷基、Cl_3烷氧基、0H、F、Cl、CF3、〇cf3、〇CHF2、 —3烷氧基_Ci3烷基。 整數10:根據整數1至9中任一項化合物之用途，其中η 為1、2或3。 整數II:根據整數10化合物之用途，其中η為2或3。 根據本發明之第二方面，其係提供一種治療泌尿病症、 疼痛、早洩、ADHD或纖維肌痛之方法，其包括對需要此種 /台療之哺乳動物病患投予治療上有效量之如整數1至U中 任一項所定義之式I化合物。
根據本發明之第二方面，其係提供一種製備如整數1至U 中任一項所定義之式1化合物之方法，此方法包括無論是（i) 使式VIII化合物：
I PG
VIII ”中G為適w m與^ (R3)n舶請化合物在適當條件 下反應，接著’按需要去除保護；或 / ⑻使式XVII化合物環化： 99877 -10- 1309165 (R3)n
以提供式XVIII化合物， (R3)n
XVIII ο
接著，自嗎福B林酮基團移除羰基氧(=0)。 根據本發明之第四方面，其係提供式la化合物：
R8 la 與其藥學上及/或獸醫上可接受之衍生物， 其中：
Ri、R2、R4、R10、Ri 1、y、z 至10中任一項關於式I之定義 芳基及het，均如上文整數j R為C〗_6炫基、（^_6炫氧基 '鹵基、cf3、〇〇F3、〇CHF2、 〇(CH2)yCF3、CN、經基 4·6炫基、Cl_4炫氧基 _Ci 6炫基、Ci 4 烷氧基-Ch烷氧基、SCF3、Ch烷基_s〇2_、Ch烷基-S-C卜4 貌基或CV 4燒基-S-;且 99877 (§) 1309165 R6、R7及R8各獨立選自Η、（：卜6烷基、（：卜6烷氧基、鹵基、 CF3、OCF3、OCHF2、〇(CH2)yCF3、CN、經基_Ci 6炫基、Ci 4 烷氧基-Cw烷基、cw烷氧基-c〗·4烷氧基' SCF3、Cu烷基 -S〇2_、Ch烷基-S-Ch烷基或q_4烷基-S-; 或R、R7或R8其中兩個與彼等所連接之苯環一起，可表示 苯并稠合雙環狀環，包含經稠合至5_或6_員碳環族基團之 苯基或經稠合至5-或6-員雜環族基團之苯基，含有至少一 個N ' 〇或S雜原子， 其條件是，R6、R7或R8中至少一個不為η。 於本發明第四方面之某些具體實施例中，r5為烷基、 A - 6 院氧基、鹵基、Cf3、0CF3、〇CHF2、CN 或 & _ 4 烧氧基 ^ 6 烷基。 於進一步具體實施例中，Μ、R7及R8各獨立選自H、c i _ 6 烷基、烧氧基、齒基、％、〇α?3、〇chf2、 烧氧基Ci _ 6貌基。當然，本發明係特別包括具有如前文段 洛中所夂義R5之限制定義，以及如此段落中所定義r6、r7 及R8之限制定義之化合物。 本發明第四方面之又進一步具體實施例係包括其中“為 Η之化合物。再一次’此種化合物亦可包含如前述兩個段 落中所定義R5及/或R6、R7及於之更限制定義。 於又進一步4體實施例中’係提供根據本發明第四方面 之化合物，其中： R1 為 Η ; R2為笨基，視情況被至少-個取代基取代，取代基選自Cm 99877 -12, Cs 1309165 烧基、ci-6烧氧基、OH、鹵基、CF3、OCF3、〇CHF2及CN ; R5為 Ci_6烷基、烷氧基、〇CF34〇CHF2 ;及 R6、R7及R8各獨立選自H與_基。 於本發明第四方面範圍内之特殊實例化合物包括： 2-[(4-氣基-2-乙氧基苯氧基)(苯基）甲基;]嗎福啉； 2-[(4-氯基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉； 2-[[4·氯基-2仁氟甲氧基）苯氧基](苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(4-氣基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(4-氣基-2-乙氧基苯氧基％笨基）曱基]嗎福啉； 2-[(3-氣基-2-乙氧基苯氧基X苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(4-氯基·2-氟基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(2,3-二氟苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(4-氣基-2-甲基苯氧基X苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(2,4-一敗苯氧基)(苯基）甲基]嗎福淋； 2-[(3-氣基-2-1基笨氧基)(苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(2-氯基-4-氟基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉； 2-[[4-氣基-2-(三氟甲氧基）苯氧基](苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(2,3-一氯苯氧基)(苯基)曱基]嗎福琳； 2- [(2,4-二氯苯氧基)(苯基）甲基]嗎福琳； 5-氣基-2-[嗎福啉_2-基（苯基）曱氧基]苯曱腈； 3- 甲氧基-4-[嗎福啉-2-基（苯基）甲氧基]苯甲腈； 8-[嗎福啉-2-基（苯基）甲氧基]喹啉； 2·[(3-氯基_2_甲氧基苯氧基X苯基）甲基]嗎福啉； 2_[(4-氟基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）曱基]嗎福啉；
99S77 -13- (W 1309165 2-{笨基[3-(三氟甲氧基）苯氧基]甲基}嗎福淋·， 2-[[4-氯基-2-(三氟甲氧基）苯氧基](苯基）甲基]嗎福啉； 2- [(4-氟基-2-甲基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福琳； 3- 氯基_4-{[嗎福啉-2-基（苯基）甲基]氧基}苯甲腈； 2-[[2-氯基-4-(三氟甲基）苯氧基](苯基）曱基]嗎福啉； 2-[(2,5-二氣苯氧基）(苯基）曱基]嗎福啉； 2-[(3-氯苯氧基）(苯基）甲基]嗎福琳； 2-[(2-氣基-3,5-二氟苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(4-氯基-2-甲氧基笨氧基)(4-敗苯基）甲基]嗎福琳：及 2-[(4-氯基-2-甲氧基苯氧基)(3-氟苯基）甲基]嗎福啉。 於本發明範圍内之其他化合物包括： 2-[(2,3-二氣苯氧基)(苯基）曱基]嗎福啉； 2-[(2,4-二氣苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(2,3-二氣苯氧基）(吡啶-2-基）甲基]嗎福啉； 2-[(2,3-二氣苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉； 2-{苯基[2-(三氟曱氧基）苯氧基]甲基}嗎福琳； 2-[[2-(二氟甲氧基）苯氧基](笨基）甲基;|嗎福啉； 2-[(4-氣基-2-曱氧基笨氧基)(苯基）甲基]嗎福p林； 2-[(3-氯基-2-乙氧基苯氧基）(P比《定-2-基）甲基]嗎福p株. 2-[(2,4-二氣苯氧基）〇比啶-2-基）甲基]嗎福啉； 2-[(3-氯基-2-乙氧基苯氧基)(n比咬-2-基）曱基]嗎福f , 2-[(2,3-二氟苯氧基)(4-貌苯基）甲基]嗎福啉； 2-[[4_氯基-2-(甲氧基甲基）苯氧基](苯基）曱基]嗎福琳. 2-[苯基(2,3,4-三氟苯氧基）甲基]嗎福啉； 99877 • 14- 1309165 2-[(5-默基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福淋； 2-[(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福淋； 2-[(3-氯基-4-氟基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福I»林； 2-[苯基（2,3,5-三氟苯氧基）曱基]嗎福啉； 2-[(4-氣基-2-曱氧基苯氧基)(2-氟笨基）曱基]嗎福啉； 5- {[嗎福啉-2-基（苯基）曱基]氧基}異喹啉； 2-[(4-氯基-3-曱氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福琳； 6- ·{[嗎福11 林-2-基（苯基）甲基]氧基]·<τ奎n林； 2-[(2,3-二I苯氧基）(3-氟苯基）甲基]嗎福淋； 2-[(4-氟基-2-甲氧基苯氧基)(3-氟苯基）甲基]嗎福啉； 7_{[嗎福淋_2_基（苯基）甲基]氧基奎琳； 7- {[嗎福淋-2-基（苯基）甲基]氧基}異^奎琳； 2-[(4-氟基-2-甲氧基苯氧基）(4-氟苯基）曱基]嗎福淋； 2-[(4-氣基-3-甲基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福p林； 2-[(2,4-二氣苯氧基)(3-敗苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(2-氣基-4-氟基苯氧基）(3-氟苯基）甲基]嗎福p林； 2-[(2,4-二說苯氧基）(3-氟苯基）甲基]嗎福P林； 2-[(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）(2-氟苯基）甲基]嗎福淋； 2-[(2,5-二氟苯氧基)(苯基）曱基]嗎福啉； 2-[(3-氣基-2-曱基苯氧基）(苯基）曱基]嗎福p林； 2-[(2-氣基-5-氟基苯氧基）(苯基）曱基]嗎福啉； 2-[(5-氟基-2-甲基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(5-氯基-2-甲基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(2-氯基-3-氟基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福琳； 99877 • 15- 1309165 2-[(3-氟基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉；及 2-[[2-(二氟甲氧基)-4-氟基苯氧基](苯基）甲基]嗎福„林。 於第五方面，本發明係提供式lb化合物： R1
I 0 >X^-(R3)n lb 或其藥學上可接受之鹽；其中： 兩個以確認之碳均具有s構形； R1為Η或Cm烷基； R2為苯基或吡啶基’其係視情況被一至三個取代基取代， 取代基獨立選自Cn烧基、烧氧基、OH、自基、cf3、 〇CF3、0CHF2 或 CN ; η為整數一至五·，及 R3係獨立選自（：卜6烷基、Cl_6烷氧基、ΟΗ、鹵基、％、〇α?3、 〇CHF2 或 CN ; 其條件是，該化合物不為2-[(2_乙氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎 饮林〇 於式lb化合物之某些具體實施例中，R2為苯基，其係視 情況被一至三個取代基取代，取代基獨立選自氟基、氣基、 甲基或甲氧基，R3為甲氧基、氣基、溴基、氟基、曱基、 CF3、正-丙基或CN，及Rl為H。於式化合物之其他具體實 靶例中，η為整數一至三，R2為苯基，其係視情況被一至三 個取代基取代，取代基獨立選自氟基、氯基、曱基或甲氧 99877 •16- 1309165 基，R3為甲氧基、氯基、漠基、氟基、甲基、Cf3、正_丙 基或CN;及R1為Η。於式lb化合物之又其他具體實施例中， 該化合物係選自包括： (2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）曱基]嗎福琳； (2S)-2-[(lS)-(2,3-二氟苯氧基)(3-氟苯基）甲基]嗎福啉； (2S)-2-[(lS)-(3-氣基-2-氟基苯氧基）苯基甲基]嗎福林； (2S)-2-[(lS)-(3-敗苯基)-鄰-甲苯氧基-甲基]嗎福p林； _ (2S)-2-[(lS)-(2-氣基-4-1基苯氧基）-(3_甲氧苯基）甲基]嗎 福P林； (2S)-2-[(lS)-(3-氟苯基）(2-甲氧基-4-甲基笨氧基）_曱基]嗎 福林； (2S)-2-[(lS)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）(tr比咬_2_基）曱基]嗎 t7林， (2S)-2-[(lS)-(2-氯基-4-氟基苯氧基）-(3-氣苯基）甲基]嗎福 # ;及 φ (2S)-2-[(lS)-(4-氟基-2-甲氧基苯氧基)(3-敦苯基）甲基]嗎福 琳。 於式lb化合物之一項具體實施例之中者為（2S)-2-[(lS)-(4-氣 基-2-曱氧基苯氧基）(苯基）曱基]嗎福琳，或其藥學上可接受 之鹽。另一種式lb化合物為（2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧 基）(苯基）甲基]嗎福啉。（2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧 基)(苯基）甲基]嗎福啉可為苯磺酸鹽-(2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-曱 氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉苯磺酸鹽。（2S)-2-[(lS)-(4-氯基 -2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉苯磺酸鹽可以結晶形式 99877 1309165 存在。 於某些具體實施例中，結晶性（2S)-2-[(lS)-(4-氣基-2-甲氧基 苯氡基）(苯基）曱基]嗎福啉苯磺酸鹽具有X-射線粉末繞射 光譜，包括下列2-0值±0.1，使用CuKa放射度量：16.6、18.9 及 22.4。 於某些具體實施例中，結晶性(2S)-2-[(lS)-(4-氣基-2-甲氧基 苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉苯磺酸鹽具有X-射線粉末繞射 光譜，包括下列2-Θ值±0.1，使用CuKa放射度量：16.6、18.9、 19.4、 22.4 及 22.9。 於某些具體實施例中，結晶性(2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-曱氧基 苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉鹽酸鹽具有X-射線粉末繞射光 譜，包括下列2-0值±0.1，使用CuKa放射度量：20.1、20.9、 23.5、 24.2 及 24_7。 於某些具體實施例中，結晶性（2S)-2-[(lS)-(4-氣基-2-曱氧基 苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉樟腦磺酸鹽具有X-射線粉末繞 射光譜，包括下列2-6»值±0.1，使用CuKa放射度量：12.1、 15·1、16.4、18.1 及 25.70。 於某些具體實施例中，結晶性(2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-甲氧基 苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉檸檬酸鹽具有X-射線粉末繞射 光譜，包括下列2- Θ值± 0,1，使用CuK α放射度量：11.7、19.7、 22.7 及 24.5。 於某些具體實施例中，結晶性(2S)-2-[(lS)-(4-氣基-2-曱氧基 苯氧基）(苯基）甲基]嗎福琳酒石酸鹽具有χ_射線粉末繞射 光譜’包括下列2-0值±0.1，使用CuKa放射度量：13.1、20.0、 99877 (S) 1309165 21.9 及 22.9。 於某些具體實施例中，結晶性（2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-甲氧基 苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉反丁烯二酸鹽具有χ_射線粉末 繞射光譜，包括下列2-0值±0.1，使用CuKa放射度量：18.4、 20.0、 23.9 及 27.4。 於某些具體實施例中，結晶性（2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-甲氧基 苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉氫溴酸鹽具有X-射線粉末繞射 光讀，包括下列2- 0值±〇·1，使用CuKct放射度量·· 20.5、21.1、 23.1、 23.8 及 25.4。 於某些具體實施例中，結晶性（2S)-2-[(lS>(4_氯基-2-甲氧基 苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉乙烷二磺酸鹽具有X-射線粉末 繞射光譜’包括下列2- 0值±0.1，使用CuKa放射度量：3.4、 4.7、5.2、18.5 及 19.9。 於某些具體實施例中，結晶性(2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-甲氧基 本乳基）(本基）甲基]嗎福琳號轴酸鹽具有X-射線粉末繞射 光譜，包括下列2-0值±0.1，使用CuKa放射度量：u.8、182、 20.0 及 23.5°。 式lb化合物可存在於組合物中，其包含：治療上有效量 之根據式lb之化合物或其藥學上可接受之鹽及藥學上可接 受之載劑。 式lb化合物可使用於藥劑製造上，該藥劑係用於治療選 自包括以下之病症.ADHD、純正壓力失禁、壓力尿失焚 抑鬱、一般化焦慮病症、纖維肌痛及疼痛。於特定具體實 施例中，該化合物為（2S)-2-[(lS)-(4_氣基-2-甲氧基笨氧基）(苯 99877 -19- 1309165 基）甲基]嗎福啉或其藥學上可接受之鹽。 文所定義之式la 根據本發明之第六方面，其係提供如上 或lb化合物，作為醫藥使用。 根據本發明之第七方而，甘 用於提供式卜以或1^匕合物， 用於療其中係牵連哺乳 丁<早胺輸送子功能調節之 病症。 根據本發明之第八方 1 „ ,, . 八係扣供如上文定義之式la或
在藥㈣造上之料’該藥劑係用於治療其中係 牽連哺錢物中之單胺輪送子功能調節之病症。 乳=第T之具體實施例係包括治療其中係牵連哺 之血清素或去甲腎上腺素調節之病症。 進-步具體實施例係包括治療其中係牽連血清素與去甲 腎上腺素調節之病症。
々又進-步具體實施例係包括藥劑之製造，該藥劑係在哺 礼動物中用於治絲尿病症、抑鬱、疼痛、H細D 或纖維肌痛’特別是在哺乳動物中治療尿失禁，譬如GSI 或SUI，及治療纖維肌痛。 时根據本發明之第九方面，其係提供—種治療其中係牵連 早胺輸廷子功能調節病症之方法，其包括對需要治療之病 患投予治療上有效量之如上文定義之式Ia或Ib化合物。 本發明第九方面之具體實施例，係包括一種治療其中係 牵連血清素或去甲腎上腺素調節病症之方法。 進一步具體實施例包括一種治療其中係牽連 甲腎上腺相節病症之方法。 d與去 99877
•20- 1309165 又進一步具體實施例包括-種治療泌尿病症、抑營、疼 痛、早茂、ADHD或纖維肌痛之方法，其包括對需要此種治 療之病患投予治療上有效量之如上文定義之式以化合物， 特別是尿失禁’譬如GSI或SUI，及纖維肌痛。 於第十方面，本發明係提供治療選自包括以下病症之方 法：ADHD、純正壓力失禁、壓力尿失禁、抑鬱 '一般化焦 慮病症、纖維肌痛及疼痛，其包括對有需要之哺乳動物2 予治療上有效量之式lb化合物與藥學上可接受之載劑。於 某些具體實施例中，該化合物為（2S>2_[(1SM4_氣基_2_甲氧基 苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉或其藥學上可接受之鹽。於其他 具體實施例中，該病症為纖維肌痛，且式ι化合物為 (2S>2-[(1SH4-氣基_2_甲氧基苯氧基）(笨基）甲基]嗎福1或其 藥學上可接受之鹽。 根據本發明之第十一方面，其係提供一種製備如上文定 義之式la化合物之方法，此方法包括無論是（〇使式vm化合 物： 。
f rx〇vrx〇H
其中PG為適當保護基，與下式酚化合物 99877 (S) -21 · 1309165 R.
OH Rs 在適當條件下反應 化合物環化：
接著’按需要去除保護；或（ii)使式XVIIa R5
以提供式XVIIIa化合物：
接著’自嗎福啉酮基移除羰基氧（=〇)。 取代基R4係於上文被定義為經稠合至5·或6_買碳環族基 團之苯基或經稠合至5-或6-員雜環族基團之苯基，含有至 ^個N、〇或S雜原子。但是，有關上文所提及之任何具 體實把例’ R4可為經稍合至6_員碳環族基團之$基或經稍 合至5_或6-員雜環族基團之苯基，含有至少一個N或〇雜原 子。 、 於式I或式la化合物之上述定義中，"芳基„ 一詞係意謂苯 99877 -22- 1309165 基、葚基、蒽基或菲基。但是，有關上文所提及之任何具 體實施例，"芳基"可為苯基或莕基。 "
"het” 一詞係於上文被定義為芳族或非芳族屯、$•或卜員雜 裱，其含有至少一個N、〇或S雜原子，視情況經稠合至孓 或6-員碳環族基團，或第二個4·、5_或6_員雜環，其含有至 少-個N、〇或S雜原子。但是，有關上文所提及之任何具 體實施例’ het可為芳族或非芳族5_或6_貢雜環，其含有^ 夕一個N或0雜原子，視情況經稠合至5_或卜員碳環族芙 團’或第二個5_或6-員料，其含有至少-個雜原子. 或芳族或非芳族5·或6_員雜環，其含有至少―㈣雜原子，’ =情況經稠合至5-或6-員碳環族基團，或第二個5_或卜員雜 :’其含有至少一個N雜原子。於前述定義中，第一個雜 %可稠合之第二個雜環可為無論是芳族或非芳族。 於式L化合物中，當R2含有環院基、芳基或㈣時，r2 可視情況被至少一個取代基取代’取代基獨立選自烷 基、C!_6烧氧基、〇H、鹵基、％、CN。 或者，R2可為芳基，5-或6_M芳族或非芳族雜環，含有 至少-個N或Ο雜原子，或仰2)z芳基，其中z為整數⑴， 且芳基係如上文定義。 根據本發明之進一步方 式I、la或lb化合物之一或 面，當於活體内形成時 多種新陳代謝產物。 ，係提供 之衍生物’係指式I、la 上可接受之鹽或溶劑合 所謂藥學上及/或獸醫上可接受 或lb化合物之任何藥學上或獸醫 物。 99877 -23- 1309165 對醫藥或獸醫用途而言，上文所指稱之鹽係為藥學上或 獸醫上可接受之鹽，但已發現其他鹽可使用於例如式I、la 或lb化合物及其藥學上或獸醫上可接受鹽之製備上。 前文所提及之藥學上或獸醫上可接受之鹽，包括其酸加 成與鹼鹽。 適當酸加成鹽係製自會形成無毒性鹽之酸。實例包括醋 酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、重碳酸鹽/碳酸 鹽、酸性硫酸鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙烷二 磺酸鹽、半乙烷二磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、 葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、醛糖酸鹽、高苯曱酸鹽、鹽酸 鹽/氯化物、氳漠酸鹽/漠化物、氫蛾酸鹽/蛾化物、經乙石黃 酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲 烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-莕磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、 乳清酸鹽、雙羥莕酸鹽、磷酸鹽/氫磷酸鹽/二氫磷酸鹽、 蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽及甲苯磺酸鹽。 適當鹼鹽係製自會形成無毒性鹽之鹼。實例包括鋁、精 胺酸、芊星（benzathine)、i弓、膽驗、二乙胺、二醇胺、甘胺 酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、油胺、鉀、鈉、丁三醇胺及鋅 镇 〇 關於適當鹽之回顧，可參閱”醫藥鹽手冊：性質、選擇及 用途”，由 Stahl 與 Wermuth 編著（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。 式I、la或lb化合物之藥學上可接受之鹽可容易地以下述 方式製成，將化合物之溶液與所要之酸或鹼按適當方式混 99877 -24- 1309165 合在一起。鹽可自溶液沉澱，並藉過濾收集，或可藉溶劑 之蒸發而回收。在鹽中之離子化程度可從完全離子化改變 至幾乎未離子化。 根據本發明之藥學上可接受之溶劑合物包括式j、足或历 化合物之水合物與溶劑合物。 亦在本發明之範圍内者為複合物，譬如籠合物、藥物_ 宿主夾雜複合物，與前文所提及之溶劑合物成對比，其中 φ 藥物與宿主係以化學計量或非化學計量之量存在。亦被包 含在本發明中者為醫藥複合物，其含有兩種或多種有機及/ 或無機成份，其可呈化學計量或非化學計量之量。所形成 之複合物可經離子化、部份離子化或未經離子化。關於此 種複合物之回顧，可參閱Haleblian之J Pharm Sci,紐(8)，1269-1288 (1975 年 8 月）。 式I、la或lb化合物可在化合物中之任何官能基上經改 質，以提供其藥學上或獸醫上可接受之衍生物。此種衍生 φ 物之實例係描述於：現代藥物，第19卷，第9期，1983,第 499-538頁；化學上之主題，第31章，第3〇6_316頁；及在"前體 藥物之設計”，H. Bundgaard，Elsevier, 1985,第1章中（其中文件之 揭示内容係併於本文供參考），且包括：酯類、碳酸酯類、 半酯類、磷酸酯類、硝基酯類、硫酸酯類、亞颯類、醯胺 類、磺醯胺類、胺基甲酸酯類、偶氮化合物、磷醯胺類、 — 糖甘類、醚類、縮酸類及縮綱類。 熟諳此藝者將進一步明瞭的是，可將某些部份基團，在 此項技藝中稱為"前部份基團·'，例如由H. Bundgaard在前體 99877 •25- (S) 1309165 藥物之設計"（同前出處）中所述，置於適當官能基上，當此 種S施基存在於本發明之化合物内時。 式I、la或lb化合物可含有一或多個對掌中心。此種化合 物係以多種立體異構物形式（例如呈一對光學異構物或對 掌異構物形式）存在。除非另有指明，否則應明瞭的是，本 發明係涵蓋本發明化合物之所有異構物，包括所有幾何、 互變異構及光學形式，以及其混合物（例如互變異構或外消 g 旋混合物）。 式I ' la或lb化合物可以一或多種互變異構形式存在。所 有互變異構物及其混合物係被包含在本發明之範圍内。例 如，對2-羥基吡啶基之請求，亦涵蓋其互變異構形式仏吡啶 商同基。 應明瞭的是，本發明係包括式丨、乜或比之放射性標識化 合物。 式I、la或lb化合物及其藥學上與獸醫上可接受之衍生物 ® 亦肖b夠以超過一種結晶形式存在，此為一種稱為多晶型現 象之特徵。所有此種多晶形式（"多晶型物係被涵蓋在本發 明之範圍内。多晶型現象一般可發生作為對溫度或壓力或 兩者上之改變之回應，且亦可由於結晶化作用過程上之變 異而造成。多晶型物可藉由各種物理特徵辨別，且典型上 係使用化合物之又_射線繞射圖樣、溶解度行為及熔點以辨 別多晶型物。 除非另有指出，否則任何烷基可為直鏈或分枝狀，且具 有1至8個碳原子，譬如}至6個碳原子或丄至4個礙原子，例 99877
• 26· 1309165 如甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正_ 丁基、異_ 丁基、第 二-丁基或第三-丁基。於烷基含有一個以上碳原子之情況 中，其可為不飽和。因此，q·6烷基一詞係包括c2_6烯基與 匸2-6炔基。同樣地，C!·8烧基一詞係包括C2-8烯基與匸2-8炔 基’及C!·4烷基一詞包括c2_4烯基與c24炔基。 幽素一詞係用以表示氟、氣、溴或碘。
除非另有指出，否則het —詞係包括任何芳族、飽和或不 飽和4-、5-或6-員雜環，其含有至高4個選自N、〇&s之雜 原子。此種雜環族基團之實例包括呋喃基、嘍吩基、吡咯 基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、咪唑基、二氧伍圜基、噚 唑基”塞唑基、咪唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、吡唑 基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、異噚唑基、異嘧唑基、噚 二嗤基、三唾基、，塞二唾基、“基、#基、六氮峨唆 基、二氧陸圜基、嗎福琳基、二硫陸圜基、硫代嗎福淋基、 嗒哨基、嘧啶基”"基、六氫吡畊基、環丁砜基、四唑 基、二呼基、一氮七園稀基、氧氣七園稀基七園稀 基、二氮七圜烯基L林基。此外，雜環—詞係包括經 稍合之雜環基，例如苯并㈣基、苯并^基、❹并峨 咬基、笨并十井基m井基基、苯并唉 唾基、‘林基、如㈣基、衫#基、二氫♦錢基、苯 并㈣^鄰苯二甲酿亞胺基、苯并二氮七園基、射基 及異·基。het、雜環基及雜環族術語應以類似方式解釋。 為二另有指出，否則"經取代"-詞係意謂 被士個、“義之基團取代。於基團可選自多種替代基 99877 -27- 1309165 團之情況中，所選定之基團可為相同或不同。再者，"獨立 地"一詞係意謂在一個以上之取代基係選自多種可能取代 基之情況下，此等取代基可為相同或不同。 於後文中，式I、la或lb化合物及其藥學上與獸醫上可接 受之衍生物、前述之放射性標識類似物、前述之異構物及 前述之多晶型物，均可被稱為"本發明化合物，，。 於本發明之一項具體實施例中，本發明化合物為式〗、乜 或lb化合物之藥學上與獸醫上可接受之衍生物，譬如式I、 la或lb化合物之藥學上或獸醫上可接受之鹽或溶劑合物 (例如式I、la或lb化合物之藥學上或獸醫上可接受之鹽）。 於本發明之又進一步具體實施例中，其係提供式I、1&或 lb化合物，其係為血清素及/或去甲腎上腺素單胺再攝取之 抑制劑，具有SRI或NRIKi值為200nM或較低。於進—步具 體實施例中’此化合物具有SKI及/或_幻值為l〇〇nM或較 低。於再進一步具體實施例中’化合物具有SRi或NRIKi值 為50nM或較低。於又進一步具體實施例中，化合物具有SRI 與NRI Ki值為50 nM或較低。於又再進一步具體實施例中， 化合物具有SRI與NRIKi值為25nM或較低。 不希望被理論所束缚，咸信本發明化合物在前文所提及 適應徵中之利用性，係為其合併SRI與NRI活性之結果。 詳細說明 根據圖式1，式I化合物： 99877 -28- 1309165
mn 可以多種方式製成。下文途徑係說明製備此等化合物之一 種此類方式；熟練人員將明瞭其他途徑可同樣地為可行。 通式（I)之外消旋化合物，其中ί^ = Η，且R2與R3均如本文 中所述，可根據反應圖式1製成。
圖式1 X = OCH3 或 η 通式(II)化合物可藉由處理步驟（i)_於環境溫度下，在適 當溶劑譬如甲醇或乙醇中，與駿就⑼H反應ω_24小時，而 製自乙醇胺。典型條件包括甲醇中之U)當量乙醇胺與U)當 •29· 99877 1309165 量醛’於室溫下歷經18小時。 通式㈣化合物可藉由處理步驟⑻-以適當還原劑譬如 氰基硼氫仙或三乙酿氧基硼氫㈣，或者，於適當氫化 觸媒譬如氧化鉑或Pd/C存在下， 氫氧還原，在適當溶劑 譬如甲醇、乙醇或四氫Μ中，於環境溫度下4_8小時，製 自通式⑼化合物。典型條件包括1()當量化合物⑼，於⑽ 氫氣與氧儲（觸媒）存在τ，在甲Μ，於室溫下歷㈣ 小時。
或者，當Χ=Η時，化合物（111)為市購可得。 通綱化合物可藉由處理步驟⑽·於適當驗譬如氫氧 化納或Ν_甲基嗎料存在下，在適#兩相系統譬如二氣甲 烧或四氫料與水中，於環境溫度下，與氣化氣乙酿反應 3-18小時’製自通式(ΠΙ)化合物。典型條件包括⑺當量化合 物⑽、UM3當量氣化氯乙酿及L〇當量氫氧化鈉，在二氯 甲烷與水中，於室溫下歷經3小時。 通式(v)化合物可藉由處理步驟(iv)_於環境溫度下，在適 當溶劑譬如乙醇或甲醇中，與適當驗譬如氫氧化钟或碳酸 絶反應㈣小時’製自通式㈣化合物。典型條件包括ι〇 當量化合物(ivmL0當量氫氧化鉀在甲醇中，於室溫下歷 經6小時。 通式w化合物可藉由反應步__以適當m兄為 當場產生，譬如鋰二異丙基胺或鈉六甲基二矽氮烷脫質子 化，並於適當溶劑譬如四氫呋喃存在下，在低溫下，與適 當酸r2cho反應1-6小時，製自通式（v)化合物。典型條件包 99877 -30, 1309165 括1.0當量化合物（v)、1.0-2.0當量已產生之鋰二異丙基胺及 1.0-2.0當量醛R2cho在四氫呋喃中，於_78〇c下歷經3小時。 通式（VII)化合物可藉由反應步驟（vi) _以適當還原劑譬如 四氫呋喃中之硼烷、氫化鋰鋁或RedA1TM，在適當溶劑譬如 四氫呋喃、甲醇或乙醚中’於環境溫度下還原2-48小時， 製自通式化合物（VI)。典型條件包括1Ό當量化合物（IV)與4〇 當量硼烷在四氫呋喃中，於室溫下歷經48小時。 通式（VIII)化合物可藉由處理步驟（vii)製自通式（VII)化合 物-芳基可視情況以保護基PG譬如t-BOC或CBz取代。可於 適當氫供體譬如1-甲基-1，4-環己二稀或甲酸錢，與氫化觸媒 譬如10% Pd/C存在下’藉由氫化作用移除芳基，並可將，•自 由態"嗎福淋在適當溶劑譬如曱醇或乙醇中，於高溫下，以 保護基之來源譬如二碳酸二-第三丁酯，處理3_24小時。典 型條件包括1.0當量化合物（ΥΠ)、3 〇_3 5當量μ甲基環己 二稀、10% Pd/C及1.0-1.2當量二碳酸二第三丁酯在乙醇中， 於回流下加熱2-8小時。 通式（VIII)化合物亦可在其立體化學上接受逆轉成為更 佳非對映異構物（VIIIb)，如圖式3中所示。 通式（IX)化合物可藉由處理步驟（viii)-於適當膦譬如三· 正-丁基膦或三苯膦與適當偶氮化合物譬如偶氮二羧酸二 異丙酯、偶氮二羧酸二_第三_丁酯或Η，·偶氮雙π,Ν—二甲基 甲醯胺）存在下，在溶劑譬如曱苯、四氫呋喃或Ν，Ν_二甲基 甲醯胺中，於25-115°C間之溫度下，與適當酚（R3)nph_〇H之
Mltsun〇bu反應，歷經1-48小時，製自通式（ΥΙΠ)化合物。典型 99877 1309165 條件包括 1.0 當量化合物（ΥΠΙ)、1,0-2.0 當量（R3)nPh-OH、1.0-1.5 當量三-苯膦及1.0-1.3當量偶氮二羧酸二異丙酯在甲苯中， 於25°C下歷經18小時。 通式①化合物可藉由處理步驟（ix)製自通式（IX)化合物-可使用如"有機合成上之保護基"，T W. Greene與Ρ· Wutz中所 述之標準操作法，達成化合物（IX)之脫保護作用。當 PG = t-BOC時’典型條件包括1〇當量化合物（ιχ)，於鹽酸 (4Μ ’在一氧陸圜中）存在下，在二氯曱烧中，於室溫下歷 經18小時。或者’當PG=;芊基時，典型條件包括丨〇當量化 δ物（IX) 2.0 ¥里鼠曱酸氣乙醋及1.0當量pr〇t〇nSp〇ngeTM在 二氯甲烧中，於室溫下歷經18小時。 或者，通式（I)之同對掌性化合物，其中R1 = H，且R2與R3 均如本文中所述，亦可根據反應圖式2製成。 圖式2顯示達成（1R，2R)非對映異構物之同對掌性途徑，但 .、’、叫此藝者將明瞭（1S，2S)非對映異構物亦可使用類似途徑 製成。 99877 32- 1309165
R30/ 〇、‘、、RZ (Hi)
HO NH, (XVI)
(iv)
0 (XVIII)
NH (vi)
NH (I) 0 (R3)„ 圖式2 PG’ =三曱基矽烷或第三-丁基二甲基矽烷 LG =甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯 通式（X)化合物係無論是市購或可按文獻中所述製成 99877 -33- 1309165 通式ρα)化合物可藉由處理步驟（χ)_於適當鹼譬如氫氧 化鈉或氫氧化鉀，與適當相轉移觸媒譬如甲基三_正_丁基氣 化敍或四丁基氯化銨存在下，在兩相溶劑系統譬如二氣甲 烷與水中，於高溫下與適當酚（(R3)nPh_〇H)反應u〇小時，製 自通式（X)化合物。典型條件包括1〇當量化合物（χ)、2〇當 量齡(R3)nPh-OH、過量之氫氧化納及甲基三_正丁基氯化敍 (觸媒）在二氯曱烷與水（50 : 5〇)中，於回流下加熱7小時。 • 通式（XII)化合物可藉由處理步驟（xi)使用如在"有機合 成上之保護基'’，T.w· Greene與P. Wutz中所述之標準操作法， 引進適當保護基，製自通式（XI)化合物。當pG =三烷基矽烷 基譬如三甲基氣基矽烷或第三_ 丁基二甲基氯基矽烷，且較 佳為二甲基氯基矽烷時，典型條件包括1〇當量化合物 (XI)、1.1-1.2當量三乙胺及U4.2當量三曱基氣基矽烷在醋酸 乙酯中’於0°C下歷經30分鐘。 通式（XIII)化合物可藉由處理步驟（xii) _使醇轉化成適當 鲁 脫離基譬如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯，而製自通式（xii)化 合物，其方式是於適當鹼譬如三乙胺或吡啶存在下，在適 當溶劑譬如醋酸乙酯或乙醚十，於環境溫度下與氣化磺醯 譬如氣化T苯磺醯或氯化甲烷磺醯反應3〇_6〇分鐘。典型條 件包括1.0當量化合物（ΧΠ)、u_i.2當量三乙胺及1^ 2當量 氯化曱烧續醯在醋酸乙酯中，於室溫下歷經分鐘。 通式（XIV)化合物可藉由處理步驟(xiii) _可使用如在”有機 合成上之保護基”，T.w. Greene與P. Wutz中所述之標準操作 法’達成化合物（XIII)之脫保護作用，製自通式（ΧΠΙ)化合物。 99877 •34- 1309165 當PG’ = TMS時’典型條件包括1.0當量化合物（χιπ)與過量稀 鹽酸在醋酸乙酯中，於室溫下歷經30分鐘。 通式（XV)化合物可藉由處理步驟（xiv)-於適當鹼譬如濃 氮氧化納或鉀溶液，與相轉移觸媒譬如甲基三_正_ 丁基氯化 敍或四丁基氯化銨存在下，在適當溶劑譬如甲苯或二曱苯 中’於環境溫度下環氧化30_60分鐘，製自通式（XIV)化合物。 典型條件包括1·〇當量化合物（XIV)、4.〇_5 〇當量5M氫氧化鈉 溶液及甲基三-正-丁基銨（觸媒）在甲苯中，於25°C下歷經30 分鐘。 通式（XVI)化合物可藉由處理步驟（χν)-在適當溶劑譬如 甲醇或乙醇中’於高溫下’與氫氧化銨溶液反應12_48小時， 製自通式（XV)化合物。典型條件包括10當量化合物（χν)與 過里氫氧化銨溶液在甲醇中，於4〇〇c下歷經48小時。 通式（XVII)化合物可按圖式1中所述，藉由處理步驟（iii) 製自通式（XVI)化合物。 通式（XVIII)化合物可按圖式1中所述，藉由處理步驟力 製自通式（XVII)化合物。 通式（I)化合物可按圖式丨中所述，藉由處理步驟（vi)製自 通式（XVIII)化合物。 圖式3顯不達成非對映異構物（R*S)之途徑，但熟諳此藝 者將明瞭此途徑亦可適用於（R*R，非對映異構物之單離。 99877 -35- 1309165
(Villa) (IXX) (vuib) 圖式3 通式（Villa)化合物可按圖式丨中所述製成。 通式（IXX)化合物可藉由處理步驟（xvi) _於適當觸媒譬如 過釕酸四丙基銨，與脫水劑譬如分子筛、硫酸鎂或硫酸鈉 存在下’在適當溶劑譬如二氯甲炫或乙腊中，於環境溫度 下，與適當氧化劑譬如4-甲基嗎福啉N•氧化物反應12_24小 時’製自通式（Villa)化合物。典型條件包括1〇當量化合物 (Villa)、1·0_2Ό當3： 4_甲基嗎福㈣·氧化物及過釕酸四丙基鍵 ’於刀子鋒存在下’在三氣甲炫中，於室溫下歷經18小時。 通式（Vlllb)化合物可藉由處理步驟㈣_在適當溶劑譬如
乙醚或四氫呋喃中，於環境溫度下，以適當選擇性還原劑 譬如硼氫化鋅還原叫、時，製自通式(ιχχ)化合物。典型 料包括U)當量化合物(Ιχχ)、α3當量硼氫化鋅（自1〇當量 氯化鋅與2.0當量硼氫化鈉產生)在乙醚中，於室溫下歷經 18小時。 之式I化合物可 熟練技術人員將明瞭的是，其中Rl不為氫 以類似方式製成。 除非本文中另有提供，否則 CDI係意謂n，N，-羰基二咪唾 99877 -36 - 1309165 WSCDI係意謂1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽； DCC係意謂N，N’-二環己基碳化二亞胺； HOAT係意謂1-羥基-7-氮苯并三唑； HOBT係意謂1-羥基苯并三唑水合物；
Hutiig氏驗係意謂N-乙基二異丙基胺； £131^係意謂三乙胺； NMM係意謂N-甲基嗎福啉； DEBAL係意謂氫化二異丁基銨；
Dess-Martin過碘烷係意謂1,1，1-三乙醢氧基-1，1-二氫-1,2-苯 并碘氧伍圜-3(1H)-酮； BSA係意謂Ν,Ο-雙（三甲基矽烷基）乙醯胺；
Boc係意謂第三-丁氧羰基； CBz係意謂苄氧羰基；
MeOH係意謂曱醇；
EtOH係意謂乙醇；
EtOAc係意謂醋酸乙酯； THF係意謂四氫吱喃； DMSO係意謂二曱亞颯； DCM係意謂二氯甲烷； DMF係意謂Ν,Ν-二甲基甲醯胺；
AcOH係意謂醋酸；及 TFA係意謂三氟醋酸。 上述某些中間物係為新穎化合物，且應明瞭的是，本文 99877 -37- 1309165 中所有新穎中間物係欲被認為是本發明之進—步方面。 外消旋化合物可無論是使用預備之取與具有對掌 定相之管柱分離，或利用熟諳此藝者已知之方法解 生個別對掌異構物。此外，對掌性中間化合物可被解析， 並用以製備本發明之對掌性化合物。 本發明化合物可具有之優點是’相較於先前技藝之化合 物’係為更有效’具有較長作_，具有較寬廣範圍之活
性，係為更安定，具有較少副作用，或係為更具選擇性， 或具有其他較有用性質。 本發明化合物係為有用的’因其在哺乳動物(包括人類) 中具有藥理學活性。因,b，其可使用於治療或預防其中係 牵連單胺輸送子功能調節之病症，更特別是其中係牽連血 π素或去甲腎上腺素之再攝取抑制之病症，及尤其是其中 係牵連血清素與去甲腎上腺素再攝取之抑制者。 口此，本發明化合物可在年長者中用於治療尿失禁，譬 如純正壓力失禁（GSI)、壓力尿失禁（SUI)或尿失禁；膀胱活 動過度（OAB) ’包括原發性迫肌不安定性、神經病學疾病（例 如巴金生氏病、多發性硬化、脊髓損傷及中風）續發之迫肌 活動過度，及膀胱流出阻塞（例如溫和前列腺增生⑺pH)、 屎道狹窄或狹窄）續發之迫肌活動過度；夜間遺尿；歸因於 上述症狀組合（例如純正壓力失禁伴隨著膀胱活動過度）之 尿失禁；及尿徵候，譬如頻尿與尿急。 此等化合物亦可用於治療大便失禁。 II於式la與lb化合物之前文所提及藥理學活性，故其亦 99877 *38- 1309165 可用於治療抑鬱，譬如主要抑鬱、復發抑鬱、單一偶發抑 鬱、亞徵候簇對徵抑鬱、癌症病患中之抑鬱、巴金生氏病 患中之抑鬱、心肌梗塞後抑鬱、兒科抑鬱'兒童濫用引致 之抑鬱、不孕婦女中之抑鬱、分娩後抑鬱、月經前焦慮及 脾氣暴躁老人徵候簇。 此外，本發明化合物可用於治療患有具一或多種共存症 狀、疾病或病症之抑鬱或焦慮，或患有創傷後壓力病症之 • 病患。該與抑鬱共存之症狀、疾病或病症，包括但不限於 焦慮與睡眠病症，包括失眠，單獨或合併。 該症狀、疾病或病症可選自：一般性焦慮病症、主要抑 營病症、心境惡劣、月經前不安病症、具有共存焦慮之抑 營、創傷後遷力病症、恐懼病症、特殊恐怖症、迷亂性強 迫病症（〇CD)、邊緣人格病症、睡眠病症（包括失眠）、精神 病、猝發、運動困難、亨丁頓氏或巴金生氏疾病之徵候、 痙攣狀態'由於癲癇所造成猝發之壓抑、大腦絕血、厭食、 # $厥發作、運動減退、頭顱損傷、老人病學病患中之大腦 功能惡化、化學品依賴性、早泡、月經前徵候鎮所關 聯之心情與食您病症、熱閃感覺、癌症、後心肌梗塞、免 疫回應之調節、免疫系統病症、狹窄之預防、進食行為之 修正、阻斷性碳水化合物癖、晚黃體期不安病症，注意力 不足活動過度病症(娜)，具有或未具有共發焦慮，煙草 脫瘾有關聯之徵候、廿四小時節奏病症、精神活性物Μ 用與賴藥性、精神分裂症、性懲倒錯、性機能障礙，塵力 相關疾病與藉由憤怒、排斥敏感性作為表象之人格病症， 99877 -39· 1309165 低精神或身體能量，廿四小時節奏病症，人格病症，包括 邊緣與不喜歡社交人格病症、疑病，晚黃體期不安病症、 ’精神活性物質使用病症、性病症及精神分裂症，以及相關 -徵候，包括壓力、憂慮、精神或身體能量缺乏、體型病症、 身體化病症、轉化病症、身體畸形病症；青光眼或眼睛高 血壓、老年癡呆症及記憶力減弱之其他形式，神經變性疾 病、肌萎縮性側索硬化、小腦機能障礙、因主動脈交叉夾 _ 持所引致之脊髓損傷病理生理學上之麵胺酸酯神經毒性， 相關於外傷性傷害尤其是脊髓、頭顱或頭顱_脊髓傷害之神 經病扣傷’粒線體疾病，包括Keams_Sayre徵候簇、 徵候簇、MELAS徵候簇及Leber氏疾病，腦血管病症，神經 •AIDS，包括涉及癡呆症、認知病症、肌病、眼睛病症及與 HIV-1病毒有關聯之所有神經病徵候之病症，在正被保持於 ACE抑制劑上之病患中所發現之咳嗷，溫和定位眩暈，炎 f·生疾病與古柯驗或其他精神運動性興奮劑之使用或使用 φ I遺症有關聯之生理學症狀，呈所有其各種形式之躁狂， …、响疋心性或f艾性、單一或復發，兩極病症，苯環力定 _nCydidine)(PCP)上瘾、對酒精上瘾、古柯驗上瘾 '终瘾， 藥物所引致f;氣休克所引致、光所引致、巴旦杏所激起 及聲音所產生之猝發，出生前後窒息，阿耳滋海默氏疾病， if感疾病。括循環精神病，以防止循環精神病之偶發事 件，伴隨著展示之刺激性、注意散漫及不良判斷之躁狂， 兩極抑鬱，易罹患兩極病症之人們，以防止兩極病症之偶 發事件，酒精脫瘾徵候簇之影響，包括震顫、焦慮，注意 99877 -40- (8) 1309165 力不足病症(ADHD)’具有或未具有共發焦慮，搐搦、令風、 絕血（為防止神經元傷害）、肥胖之急性與慢性治療、部份 展開猝發、原發性-般化緊張障攣猝發，焦慮病症，譬如 恐：病症，具有或未具有空室恐怖，未具有恐懼病症病歷 之空室恐怖，動物及其他恐怖症，社會恐怖症，包括一般 化與非-般化亞型，強迫觀念與強迫行為病症、急性廢力 病症、-般化或物質所引致之焦慮病症、神經官能症、擅 _ 搦及抑鬱或兩極病症，例如單—偶發或復發主要抑營病 症、心境惡劣病症、兩極Ϊ與兩極㈣狂病症、循環精神病 症，心臟病症，譬如心肌梗塞、絞痛、中風、肺血管检塞、 紐暫絕灰性|作、深靜脈金检形成、冠狀介入程序（心臟手 術或血管手術）後之錢形成再閉塞、末梢▲管血检形成、 徵候簇X、心臟衰竭、其中發生至少一種冠狀動脈變窄之 病症’睡眠宣息、抑鬱、季節性情感病症與心情惡劣 '逃 避人格病症、社會恐怖症；記憶病症，包括癡呆症、健忘 • 病症及與年齡有關聯之記憶力減弱；進食行為病症，包括 神經性厭食與貪食神經質，肥胖、致類神經病症狀所引致 之巴金生氏徵候簇及遲發運動困難，内分泌病症，譬如高 催乳激素症，血管痙攣（特別是在大腦血管分佈上）' 氣喘、 動脈粥瘤硬化、口吃、慢性疲勞、酒精濫用、食慾病症、 體重減輕、空室恐怖、健忘、停止吸煙 '於驗脫瘾徵候簇 徵候、與月經前徵候簇有關聯之抑鬱心情及/或碳水化合物 癖、心情失調、食慾失調，或會助長與菸鹼脫瘾、月經前 不安病症、拔毛癖有關聯之再犯傾向之失調，抗抑鬱劑中 99877 (S) •41 · 1309165 止後之徵候、攻擊性/間歇性爆發病症、強迫賭博、強迫消 費、強迫性別、精神活性物質使用病症，精神病學徵候， 譬如憂慮、憤怒、排斥敏感性及精神或身體能量缺乏，精 神活性物質濫用病症與迷亂性強迫病症、促蛋白合成類固 醇濫用及老化癡呆症，無論是單獨或呈任何組合，或與抑 鬱共存。 ~ 焦慮病症包括恐懼病症，具有或未具有空室恐怖，未具 Φ 有恐懼病症病歷之空室恐怖，特定恐怖症，包括特定動物 恐怖症，社會焦慮，社會恐怖症，包括杜會焦慮病症、強 迫觀念與強迫行為病症及相關範圍之病症，壓力病症，包 括創傷後壓力病症、急性壓力病症及慢性壓力病症，以及 一般化焦慮病症。 鑒於本發明化合物之前文所提及之藥理學活性，故其亦 可用於治療認、知病症，譬如癡呆症，特別是變性癌呆症（包 括老年癡呆症、阿耳滋海默氏疾病、piek氏病、Huntingd〇n • 氏舞蹈病、巴金生氏病及C^tzfeldt-Jakob疾病）與血管癡呆症 (包括多梗塞癡呆症），以及與顱内空間佔據損傷、創傷、 感染及相關症狀(包括HIV感染）、新陳代謝作用、毒素、缺 氧症及維生素缺乏有關聯之癡呆症；與老化有關聯之溫和 認知力減弱，特別是與年齡有關聯之記憶力減弱、 健心病症及與年齡有關聯之認知力衰退（arcd);精神病 症，譬如精神分裂症與躁狂；焦慮病症，譬如一般化焦慮 病症、恐怖症(例如空室恐怖症、社會恐怖症及單純恐怖 症U病纟迷IL性強这病症、創傷後壓力病症及混合 99877 -42- (8) 1309165 焦慮；人格病症，譬如逃避人格病症與注意力不足活動過 度病症（ADHD);性機能障礙，譬如早洩、男性勃起機能障 礙（MED)及女性性機能障礙（FSD)(例如女性性覺醒病症 (FSAD));月經前徵候簇；季節性情感病症（SAD);進食病症， 譬如神經性厭食與貪食神經質；肥胖；食慾壓抑；對藥物 或濫用之物質上癮所造成之化學品依賴性，譬如對菸鹼、 酒精、古柯鹼、海洛因、苯巴比妥及苯并二氮七圜類上癮； 脫瘾徵候簇，譬如可源自前文所提及之化學品依賴性者； 頭痛，譬如偏頭痛、群集頭痛、慢性陣發性偏頭痛、與血 管病症有關聯之頭痛、與化學品依賴性或化學品依賴性所 造成之脫瘸徵候簇有關聯之頭痛，及緊張頭痛；疼痛；巴 金生氏病疾病，譬如巴金生氏病中之癡呆症、致類神經病 症狀所引致之巴金生氏徵候簇及遲發運動困難内分泌病 症，譬如高催乳激素症；血管痙攣，譬如在大腦血管分佈 中；小腦失調症；杜萊德氏徵候簇；拔毛癖；竊癖；感情 不安定性；病理學喊叫；睡眠病症（昏倒及休克。 鑒於本發明化合物之前文所提及之藥理學活性，故其亦 可用於治療多種其他症狀或病症，包括低血壓；胃腸道病 症（涉及能動性與分泌上之改變），譬如刺激性腸徵候簇 (IBS)、腸隔（例如手術後腸隔與敗血病期間之腸隔）、胃輕 癱（例如糖尿病胃輕癱）、消化性潰瘍、胃與食管回流疾病 (GORD或其同物異名GERD)、胃腸氣脹，及其他功能性腸病 症，譬如消化不良（例如非潰瘍性消化不良0^))與非心臟 病胸痛（NCCP);及纖維肌痛徵候簇。 99877 •43- 1309165 鑒於本發明化合物此 <則文所提及之藥理學活性，故其亦 可用於治療疼痛。例如來自勞傷/扭傷之疼痛、手術後疼痛 何1式之手術程序後之疼痛）、創傷後疼痛、灼傷、 心肌梗塞、急性胰腺 跟大及腎絞痛。亦為一般性地由於治療 乂互作用譬如化學療主 ’、 縻凌甘性、免疫療法、激素療法及放射 療法所致之癌症相關么& + > w性疼痛徵候簇。其他實例包括腫瘤 1 目關疼痛(例如骨頭疼痛、頭痛與面部疼痛、内臟疼痛)或
二癌症療法（例如化學療法後徵㈣、慢性手術後疼痛徵候 族、放射後徵候簇）有關聯之疼痛，可歸因於脫出或斷裂之 椎間盤或腰面關節、臀骼關節、脊髓旁肌肉或後縱韌帶里 常之背痛。 =外’本發明化合物可用於治療神經病原性疼痛。此係 被定義為在神經系統中，因原發性損害或機能障礙所引發 或造成之疼痛_>定義）。神經傷害可因創傷與疾病所造 成’且因此”神經病原性詞係涵蓋具有不同病原學 之許多病症。其包括但不限於糖尿病患者之神經病、疱疹 後神經痛、背痛、癌症神經病、化學療法所引致之神經病、 HIV神經病、幻想肢疼痛 '腕隨道徵候簇、慢性酒精中毒、 甲狀腺機能減退症、三又神經痛、尿毒症、創傷所引致之 神經病或維生素不足。 其他類型之疼痛包括但不限於： -炎性疼痛，譬如關節炎疼痛，包括風濕性關節炎（^)與 骨關節炎（OA)，及炎性腸疾病（IBD); •肌肉骨骼病症，包括但不限於肌痛、纖維肌痛、脊推炎、 99877
Cs) 1309165 血仴陰性(非風濕性)關節病、非關節風濕病、失養病、糖 原分解作用、多肌炎、膿性肌炎； 中樞疼痛或"丘腦疼痛”’如藉由因神經系統之損傷或機 能障礙造成之疼痛所定義者，包括但不限於中樞中風後疼 痛多發丨生硬化、脊髓損傷、巴金生氏病及癲癇； -心臟與血管疼痛，包括但不限於絞痛、心肌梗塞形成、 僧帽瓣狹窄、心包炎、雷諾氏現象、硬皮病、骨骼肌絕血;
内臟疼痛與胃腸病症，包括與月經困難有關聯之疼痛、 骨盆疼痛、膀胱炎及胰腺炎； -頭部疼痛，包括但不限於偏頭痛、有先兆之偏頭痛、無 先兆之偏頭痛、群集頭痛、緊張型頭痛；及 面疼痛包括但不限於牙痛、顳骨與下頷肌筋膜疼痛。 特別令人感興趣之病症包括失禁，特別是展失禁，遂如 混合失禁，Gsmsui;疼痛，·纖維肌痛；抑鬱；焦慮病症， 譬如強迫觀;t與強迫行為病症與創傷後虔力病纟；人格病 症，譬如ADHD ;性機能陸选^ . Λ 草礙，及化學0口依賴性與化學品依 賴性所造成之脫瘾徵候簇。 因此，根據進一步方面，本發明係提供： 1)本發明化合物，用於人類或獸醫醫藥上； j本發明化合物，用於治療其中係牽連單胺輸送子功能 調節之病症，譬如尿失禁； iii) 本發明化合物在藥劑製i告卜 带剞友以上之用途，該藥劑係用於治 療其中係牽連單胺輸送子功能調節之病症； iv) 本發明化合物’用於治療i中 縻/、甲係牽連血清素或去甲腎
99877 -45- 1309165 上腺素調節之病症； V)本發明化合物在藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治 療其中係、牵連A清素或去甲腎上腺素調節之病症； 啦發明化合物，用於治療其中係牵連血清素與去甲腎 上腺素調節之病症； )本么月化合物在藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治 療其中係牽連血清素與去甲腎上腺素調節之病症； V1U)本發明化合物’用於治療尿失禁，譬如GSI或SUI·， ix)本發明化合物在藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治 療尿失禁，譬如GSI或SUI ; X) 本發明化合物，用於治療抑鬱或焦慮； XI) 本發明化合物在藥劑製造上之用途，該藥㈣用於治 療抑鬱或焦慮； XII) —種治療其中係牽連單胺輸送子功能調節病症之方 法’其包括冑需要此種治療之病患投予治療上有效量之本 發明化合物； xili) 一種治療其中係牽連企清素或去甲腎上腺素調節病 症之方法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效 量之本發明化合物； xiv) —種治療其中係牽連血清素與去甲腎上腺素調節病 症之方法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效 量之本發明化合物； XV) —種治療尿失禁譬如GSI或SUI之方法，其包括對需要 此種治療之病患投予治療上有效量之本發明化合物；及 99877 -46- 1309165 xvi) —種治療抑鬱或焦慮之方法，其包括對需要此種治療 之病患投予治療上有效量之本發明化合物。 應明瞭的是，本文中對於治療之所有指稱，係包括治癒、 舒減及預防治療，除非另有明確述及。 本發明化合物可單獨或作為組合療法之一部份投藥。若 投予治療劑之組合，則活性成份可無論是相繼或同時以個 別或合併之醫藥配方投藥。 關於補助療法之適當藥劑之實例，包括： 雌激素催動劑或選擇性雌激素受體調制劑（例如HRT治 療劑或拉索西吩（lasofoxifene；)); α-腎上腺素能受體催動劑，譬如苯丙醇胺或r_45〇 ; 腎上腺素能受體拮抗劑（例如酌·妥拉明（phentolamine)、多 氧唑辛（doxazasin)、塔蘇羅辛（tamsulosin)、特拉唑辛（terazasin) 及哌唑畊（prazasin)，包括選擇性aiL-腎上腺素能受體拮抗劑 (例如WO 98/30560之實例19); /5-腎上腺素能催動劑（例如胺哮素（clenbuterol)); 蠅蕈驗受體拮抗劑（例如托帖洛定（tolterodine)或氧布替寧 (oxybutinin))，包括蠅蕈鹼M3受體拮抗劑（例如達里吩那新 (darifenacin))；
Cox抑制劑’譬如Cox-2抑制劑（例如塞拉庫西比（celecoxib)、 羅費庫西比（rofecoxib)、維德庫西比（valdecoxib)、培瑞庫西比 (parecoxib)或依托庫西比（etoricoxib)); 速激肽受體拮抗劑，譬如神經激肽拮抗劑（例如Nta、NK2 或NK3拮抗劑）； 99877 -47- 1309165 /33受體催動劑； 5ΗΤι配位體（例如丁螺旋酮（bUSpirone)); 5ΗΤι催動劑，譬如催坦（triptan)(例如沙馬催坦（sumatriptan) 或那拉催坦（naratriptan)); 多巴胺受體催動劑（例如阿樸嗎啡，在其作為醫藥使用上 之陳述内容，可參閱US-A-5945117)，包括多巴胺D2受體催動 劑（例如普瑞米普唆(premiprixal)，Pharmacia Upjohn化合物編號 PNU95666 ;或羅賓尼羅（ropinirole)); 褪黑激素受體催動劑（例如曬黑素II); PGE受體拮抗劑； PGE1催動劑（例如阿普史達迪（alprostadil)); 其他單胺輸送抑制劑，譬如去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (例如瑞玻西汀（reboxetine))、血清素再攝取抑制劑（例如色他 林（sertraline)、氣西汀（fluoxtine)或帕西汀（paroxetine))，或多巴 胺再攝取抑制劑； 5-HT3受體拮抗劑（例如翁丹西從（ondansetron)、葛來尼西從 (granisetron)、援比西從（tropisetron)、氮謝特隆（azasetron)、多拉 西從（dolasetron)或阿羅些東（alosetron)); 磷酸二酯酶（PDE)抑制劑，譬如PDE2抑制劑（例如赤蘚式 -9-(2-羥基-3-壬基）-腺嘌呤或EP 0771799之實例100，併於本文 供參考），且特別是PDE5抑制劑（例如席墊那費（sildenafil); l-{[3_(3,4-二氫-5-甲基-4-酮基-7-丙基味。坐并[5，l-f]-as-卓 11 井-2-基）-4-乙氧苯基]磺醯基}-4-乙基六氫吡畊，意即閥墊那費 (vardenafil)，亦稱為BayerBA38-9456;或 IcosLilly 之 IC351，參閱 99877 -48- 1309165 下文結構）。 IC351 (Icos Ully)
本發明化合物亦可作為組合療法之一部份投藥，伴隨著 —或多種可用於治療纖維肌痛之一或多種標記之藥劑，以 治療纖維肌痛，該藥劑係選自包括：非類固醇消炎剤（後文 NSAID)，譬如吡氧胺(piroxicam)、若克梭丙吩(l〇xoprofen)、二 可吩拿克（diclofenac)，丙酸類’譬如那丙新（naproxen)、氟雙 丙吩、菲諾丙令（fenoprofen)、酮基丙吩(ketoprofen)及異丁苯丙 酸（ibuprofen)，酮洛拉克（ketorolac)、尼美沙利得（nimesulide)、 乙醢胺吩（acetominophen)，滅酸酯類，譬如曱滅酸、4丨嗓美 薩辛（indomethacin)、沙林達克（sulindac)、炎爽痛（apazone)，峨 β坐。弄類，譬如苯基保泰松（phenylbutazone)，柳酸鹽，譬如阿 斯匹靈，COX-2抑制劑，譬如CELEBREX® (塞拉庫西比 (celecoxib))與依托庫西比（etoricoxib):類固醇、可體松、潑尼 松、NEURONTIN®、LYRICA®，肌肉鬆弛劑，包括環苯雜林 (cyclobenzaprine)與太札尼定（tizanidine);二氫可待因嗣、右旋 丙氧吩、利多卡因、類阿片、嗎啡、芬太尼（fentanyl)、搓馬 嗓（tramadol)、可待因、帕西汀（Paroxetine)(PAXIL®)、苯曱二氮 革、非莫西汀（Femoxetine)、胺甲酿氮萆、米那西普蘭 (Milnacipran)(IXEL®)、Vestra®、溫拉發辛（Venlafaxine)(EFFEXOR®)、 99877 49- 1309165 杜奥西汀（Duloxetine)(CYMBALTA®)、托比西從（Topisetron) (NAVOBAN®)、干擾素 a (Veldona)、環苯雜林(Cyclobenzaprine)、 CPE-215、奥貝酸（oxbate)鈉（XYREM®)、CelexaTM(西塔洛蘭 (citalopram) HBr)、ZOLOFT® (色他林(sertraline) HC1)、抗抑鬱劑、 三環狀抗抑鬱劑、阿米催替林（Amitryptyline)、氟西汀 (Fluoxetine)(PROZAC®)、托皮拉美（topiramat)、約西塔洛蘭 (escitalopram)，苯并二氮七圜浠，包括苯甲二氮革、漠叶b二 氮萆與苯四氮萆、米安斯林（mianserin)、可洛米胺 (clomipramine) '丙11米p井、托皮拉美（topiramat)及諾三替林 (nortriptyline) 0 因此，於進一步方面，本發明係提供一種組合，其包含 本發明化合物，伴隨著其他治療劑。 對人類用途而言，本發明化合物可單獨投藥，但於人類 療法中，一般係與關於所意欲投藥途徑與標準醫藥實務所 選定之適當醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑混合投藥。 例如，本發明化合物可以經口方式、面頰方式或舌下方 式，呈片劑、膠囊（包括軟凝膠膠囊）、卵狀小體、酿劑、 溶液或懸浮液之形式投藥，其可含有矯味或著色劑，供立 即-、延遲-、修正-、持續-、雙重-、受控-釋出或搏動傳 輸應用。本發明化合物亦可經由海綿體内注射投藥。本發 明化合物亦可經由快速分散或快速溶解劑型投藥。 此種片劑可含有賦形劑，譬如微晶性纖維素、乳糖、檸 檬酸鈉、碳酸鈣、二鹽基性磷酸鈣、甘胺酸及澱粉（較佳為 玉米、馬鈴薯或木薯澱粉），崩解劑，譬如澱粉乙醇酸鈉、 99877 •50- rs、 1309165 交聯鲮甲基纖維素鈉及某些複合矽酸鹽，及粒化黏合劑， 譬如聚乙烯基四氫吡咯酮、羥丙曱基纖維素（HPMC)、羥丙 基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠及阿拉伯膠。此外，可包含潤 m劑，譬如硬脂酸鎂、硬脂酸、正廿二烷酸甘油酯及滑石。 亦可採用同樣類型之固體組合物，作為明膠膠囊中之填 料。關於此點，較佳賦形劑包括乳糖、澱粉、纖維素、乳 糖或高分子量聚乙二醇。關於含水懸浮液及/或酏劑，本發 φ 明化合物及其藥學上可接受之鹽可併用各種增甜或矯味 Μ、著色物質或染色劑，乳化及/或懸浮劑，及稀釋劑，譬 如水、乙醇、丙二醇及甘油及其組合。 修正釋出與搏動釋出劑型可含有賦形劑，譬如關於立即 釋出劑型所詳述者，伴隨著充作釋出速率改質劑之其他賦 形劑，此等係經塗覆於裝置之本體上及/或包含於其中。釋 出速率改質劑包括但並非只限於經丙甲基纖維素、甲基纖 維素、缓甲基纖維素納、乙基纖維素、纖維素醋酸醋、聚 籲氧化乙烯、蒼耳膠、碳聚體(Carbomer)、銨基曱基丙烯酸酯 共聚物、氫化萬麻油、巴西棕橺蟻、石躐、纖維素醋酸酉太 酸醋、經丙甲基纖維素酞酸醋、甲基丙稀酸共聚物及其混 合物。修正釋出與搏_出劑型可含有一種釋出速率改質 Η形劑或其組合。釋出速率改f賦形劑可存在於劑型内， 意即基質内，及/或於劑型上，意即在表面或塗層上兩者。 . 快速分散或溶解劑量配方（FDDF)可含有下列成份：天冬 醯苯丙胺酸甲酯、乙醯二曱磺胺鉀、檸檬酸、交聯羧甲基 纖維素鈉、交聯波威ii!(crospovid〇ne)、二抗壞血酸、丙烯酸 99877 •51 -
1309165 乙酷、乙基纖維素、明膠、經丙甲基纖維素、硬脂酸鎂、 甘露醇、甲基丙稀酸甲酉旨、薄荷續味劑、聚乙二醇、煙霧 狀矽石、二氧化石夕、澱粉經基乙酸鈉、硬脂基反丁烯二酸 鈉、纪楸醇、木糖醇。於本文中用以描述FDDF之分散或溶 解術語，係依所使用藥物之溶解度而定，冑即在藥物為不 溶性之情況下，可製成快速分散劑型，而在藥物為可溶性 之情況下，可製成快速溶解劑型。
本發明化合物亦可以非經腸方式投藥，例如靜脈内方 式、動脈内方式、腹膜腔内方式、勒内方式、室内方式、 尿道内方式、胸骨內方式、顱时式、肌时式或皮下方 式，或其可藉由灌注技術投藥。關於此種非經腸投藥，其 係最良好地以無菌水溶液形式使用，其可含有其他物質， 例如足夠之鹽或葡萄糖，以使得溶液與血液等滲。若必要， 水溶液應適當地經緩衝（較佳係至pH值為3至9)。於無菌條 件下製備適當非經腸配方，係以地藉由熟諳此㈣所習 知之標準醫藥技術達成。 關於口服與非經腸投予人類病患，本發明化合物或其鹽 或溶劑合物之曰服劑量含量通常為1〇至5〇〇毫克（於單一哎 分離劑量中）。 '一 奴/g丨υ σ W 4 v、盟攻浴劑合物之片劑或 朦囊可含有5亳克至25〇毫克活性化合物，供單獨投藥或一 -人兩個或夕個’按適當方式而定。無論如冑，醫師將決定 最適合任何個別病患之實際劑量’且其將隨著特定病患之 年齡、體重及回應而改變<3上述劑量為_般情況之舉例。 99877 -52·
1309165 當然可以有個別情況，其中需要較高或較低劑量範圍，且 其係在本發明之範圍内。熟練人員亦將明瞭的是，於某些 症狀（包括PE)之治療中，本發明化合物可以單一劑量服 在’’按需要而定”之基礎（意即按需要或想要而定）上。 _劑配方 般而言，片劑配方典型上可含有約0.01毫克與5〇〇毫克 從50亳克至1000毫克之範圍。 係說明如下： 關於10毫克片劑 成份 %w/w 化合物之自由態鹼或鹽 10.000* 乳糖 64.125 殺粉 21.375 交聯綾甲基纖維素鈉 3.000 硬脂酸鎂 1.500
此3:典型上係根據藥物活性作調整，且係以自由態鹼 之重量為基準。 本發明化合物亦可以鼻内方式或藉吸入投藥，且可合宜 地以乾粉吸入器之形式或氣溶膠噴霧呈現形式，自加壓容 器泵、噴霧或霧化罐傳輸，並利用適當推進劑，例如二 氣一氟曱烷、二氣氟曱烷、二氯四氟乙烷，氫氟烷，譬如 U，l，2-四氟基乙烷田伙134八[商標])或丨丄^^-七氟丙烷 (Μ227ΕΑ[商標；1) ’二氧化碳或其他適當 氣體。在加壓氣 溶膠之情況中’可經由提供閥門，決定劑量單位，以傳輸 99877 -53· 1309165 、’二4量之量。加壓容器、泵、噴霧或霧化罐可含有活性化 口物之溶液或懸浮液，例如使用乙醇與推進劑之混合物作 為’合劑’其可另外含有潤滑劑’例如三油酸花楸聚糖酯。 膝囊與藥筒（例如製自明膠），供使用於吸入器或吹入器 中，可經調配，以包含本發明化合物與適當粉末基料譬如 乳糖或澱粉之粉末混合物。
氣溶膠或乾粉配方較佳係經安排，以致使各經計量之劑 量或”噴煙"含有1至50毫克本發明化合物，供傳輸至病 患。以氣溶膠之整體曰服劑量係在丨至兄毫克之範圍内，其 可以單一劑量或更通常於整天以分離劑量投藥。 。本發明化合物亦可經調配，以經由霧化器傳輸。供霧化 器裝置用之配方可含有下列成份作為增溶劑、乳化劑或懸 汗劑：水、乙醇 '甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、氣 化鈉、氟妷類、聚乙二醇醚類、三油酸花楸聚糖酯、油酸。 或者，本發明化合物可以栓劑或子宮托之形式投藥，或 其可以凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏或撒粉形 式局部、塗敷。本發明化合物亦可以皮膚方式或經皮方式投 藥’例如利用皮膚貼藥。其亦可經由眼睛、肺或直腸途巧 對眼科用途而言，化合物可在等滲、經pH調整之盔菌臨 水中被調配成微粉化懸浮液，或較佳係在特、經阳調^ 之無菌鹽水中被調配成溶液，視情況併用防腐冑，罄域 化爷烷氧銨。或者，其可被調配於軟膏譬如石蠟油；。、 對以局部方式塗敷至皮膚而言，本發明化合物可被調配 99877 -54- 1309165
成適當軟膏，含有活性化合物，經懸浮或溶解於例如具有 或夕種下列物質之混合物中：礦油、液體石蠟油、白蠟 油、丙二醇、$氧化乙烯聚氧化丙烯化合物、乳化用蠟及 水。或者’其可被調配成適當洗劑或乳膏，經懸浮或溶解 於例如-或多種下列物質之混合物中：礦油、單硬脂酸花 楸聚糖知、聚乙二醇、、液態石墩、聚花楸酸醋的、録壤基 醋類、蠟、鯨蠟硬脂基醇、2_辛基十二醇、苄醇及水。土 —本發明化合物亦可與環糊精合併使用。已知環糊精會與 藥物刀子形成夾雜與非夾雜複合物。藥物-環糊精複合物之 形成可修改藥物分子之溶解度、溶解速率、生物利用率及/ 或女疋性質。藥物_環糊精複合物一般可用於大部份劑型與 投藥途徑。料與藥物直接複合之—種替代方式，環糊精 可作為輔助添加劑使用，例如作為載劑、稀釋劑或增溶劑。 心、糸及r-環糊精係為最常用，且適當實例係描述於 WO-A-91/11172、W〇_A_94/〇2518 及恥_八_98/55148 中。 »對於口服或非經腸投予人類病患而言，式①化合物及其 藥學上可接文鹽之曰服劑量含量係為0.01至30毫克/公斤 (在單一或分離劑量中），且較佳係在〇〇1至5毫克/公斤之範 圍内。因此，片劑將含有1毫克至〇.4克化合物，供單獨或 -次：個或多個投藥’按適當方式而定。無論如何，醫師 將決定最適合任何特定病患之實際劑量’且其將隨著特定 病患之年齡、體重及回應而改變。當然，上述劑量僅為一 般情況之舉例，且可以有其中需要較高或較低劑量之例 証，而其係在本發明之範圍内。
99877 •55· 1309165 口服投藥為較佳。 對於獸醫用途而言，本發明化合物係以適當 方根據-般獸醫實務投藥，且獸醫外科醫師將決定= 動物為最適當之服藥使用法與投藥途徑。 特疋 ^此，根據進-步方面，本發明係提供-種醫藥配方， 潘:含有本發明化合物與藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載
上文所指之組合亦可合宜地經呈現，供使用於醫藥配方 之形式中，且因此，包含如上文定義之组合而伴隨著藥學 上可接又之佐劑、稀釋劑或載劑之醫藥配方，係包含本發 月之進—步方面。此種組合之個別成份可無論是相繼或同 時，以個別或合併之醫藥配方投藥。 虽本發明化合物與第二種治療劑合併使用時，各化合物 之劑里可與當該化合物單獨使用時不同。適當劑量係容易 地為熟諳此藝者所明瞭。
本發明係藉下述非限制性實例說明，其中可使用下列縮 寫與定義： APCI 大氣壓化學電離作用 Arbacel® 過濾劑 br 寬廣 B〇C 第三•丁氧羰基 CDI 幾基二η米唾 (5 化學位移 d 二重峰 99877 •56- 1309165 Δ 加熱 DCCI 二環己基碳化二亞胺 DCM 二氯曱烷 DMF N，N-二曱基曱醯胺 DMSO 二甲亞颯 ES+ 電噴霧電離作用正掃描 ES' 電喷霧電離作用負掃描 h 小時
HOAT 1-羥基-7-氮苯并三唑 HOBT 1-羥基苯并三唑 HPLC 高壓液相層析法 m/z 質譜吸收峰 min 分鐘 MS 質譜 NMM N-甲基嗎福啉 NMR 核磁共振 q 四重峰 s 單重峰 t 三重峰 TBTU 四氟硼酸2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1,1，3,3-四甲基錁
Tf 三氟曱烷磺醯基 TFA 三氟醋酸 THF 四氫p夫喃 TLC 薄層層析法 99877 -57 1309165 ts+ 熱噴霧電離作用正掃描 WSCDI 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 後文之製備與實例係說明本發明，但並非以任何方式限 制本發明。所有溫度係以。C表示。關於製備1-79與實例 1-36，係使用下列條件：急驟式管柱層析係使用Merck矽膠 60 (9385)進行。固相萃取（SPE)層析係使用Varian Mega Bond Elut (Si)藥筒（Anachem)，於15 mmHg真空下進行。薄層層析法（TLC) 係於Merck石夕膠60板（5729)上進行。溶點係使用Gallenkamp MPD350裝置測定，而未經校正。NMR係使用Varian-Unity Inova 400MHz nmr 光譜儀或 Varian Mercury 400MHz nmr 光譜儀進行。質 譜係使用Finnigan導航器單一四極電喷霧質譜儀或Finnigan aQaAPCI質譜儀進行。 本發明化合物可合宜地在處理後，以自由態鹼形式單 離，但本發明化合物之藥學上可接受之酸加成鹽類可使用 習用方式製成。本發明化合物之溶劑合物（例如水合物）可 在前文所提及之處理步驟之一之處理程序期間形成。 在化合物係以關於前文實例所述之方式製成之情況中， 熟練人員將明暸的是，雖然如此，可能必須或需要採用不 同處理或純化條件。 【實施方式】 製備1 4-(4-甲氧基芊基）嗎福啉-3-酮 99877 -58-
1309165
將乙醇胺（22.42克，367毫莫耳）添加至對_曱氧基苯甲醛 (50克’ 367毫莫耳）在甲醇（5〇〇毫升）中之溶液内，並將溶液 於20C下攪拌16小時。然後，使反應混合物於減壓下蒸發， 而得黏稠橘色油。將氧化鉑（6.5克，28·6毫莫耳）添加至此油 已浴於甲醇（1升）中之溶液内，並將混合物於3〇批氫氣下攪 拌4小時。然後，使反應混合物經過矽藻土過濾，以甲醇洗 滌過，及使濾液在真空中濃縮，而得無色油。使此油溶於 二氣甲烷(200毫升）與水(5〇〇毫升）之混合物中，並使用滴液 漏斗，同時添加氯化氣乙醯（1374克，122莫耳）在二氣曱烷 (600毫升）中，與氫氧化鈉（4862克，122莫耳）在水(5〇〇毫升） 中之溶液，歷經2小時。於整個添加中，係以冰浴使反應溫 度保持於20°CT。於授拌1小時後，分離水層，並以二氣甲 烷（2x400宅升）萃取。將合併之有機萃液以im氫氧化鈉溶 液、2M鹽酸、水及鹽水洗蘇。然後，使有機相以硫酸鎮脫 水乾燥，並於減壓下蒸發，而得黃色液體。使此液體溶於 曱醇（2_1升）中，並分次添加氫氧化鉀（98.4克，176莫耳）。 將所形成之懸浮液於2(TCT_M、時，然後過渡，以甲醇 洗滌。使濾液於減壓下蒸發，並使殘留物於鹽酸（〇. 5 M，6〇〇 耄升）與二氯曱烷(600毫升）之間作分液處理。分離有機層， 以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物自熱環己 烷/醋酸乙酉旨再結晶’獲得標題化合物，為無色固體，㈣ 99S77 •59- 1309165 產率，158.8 克。1HNMR(CDC13,400MHz) (5 : 3.21 (m，2H)，3.77 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.17 (d, 2H). MS ES+m/z222 [MH]+. 製備2 N-卞基-3-氣-N-(2-經乙基）丙酿胺
將氫氧化鈉（10.56克，264毫莫耳）在水（200毫升）中之溶 液，添加至N-苄基乙醇胺（37.6毫升，263毫莫耳）在二氯甲烷 (150毫升）中之溶液内。使混合物冷卻至0°C，並逐滴添加氯 化氯乙醯（20毫升，264毫莫耳），歷經3小時期間。將所形 成之混合物於室溫下攪拌18小時。然後，使混合物以2M鹽 酸酸化至pH 2，並分離液層。以二氯甲烷（2x150毫升）萃取 水層，並使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空 中濃縮。以乙醚研製，獲得標題化合物，為白色固體，82% 產率，49_0克。1«^]^11〇：0<：13,40〇]^1^)(?:1.22(111，111),3.60(111,211)， 4.14 (s, 2H), 4.68 (m, 4H), 7.18-7.42 (m, 5H). MS APCI+m/z 228 [MH]+. 製備3 4-芊基嗎福啉-3-酮 99877 -60- 1309165
使氫氧化鉀（12.06克，215毫莫耳）在乙醇（200毫升）中之懸 浮液溫熱，直到溶液形成為止。然後，將溶液添加至製備2 之產物（49克，215毫莫耳）在乙醇（2〇〇毫升）中之溶液内，並 將混合物於室溫下攪拌90小時。接著，添加另外之乙醇（2〇 毫升）中之氫氧化鉀（2_41克’ 43毫莫耳），並使混合物音振 30分鐘。然後，將混合物過濾，以醋酸乙酯洗滌，及使濾 液於減壓下蒸發。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以水洗蘇， 及將水層以醋酸乙酯再萃取（X2)。使合併之有機溶液以硫酸 納脫水乾燥’並於真空中濃縮，而得標題產物，為淡黃色 油，81% 產率，41.16 克。1 H NMR (CDC13,400MHz) (5 : 3.27 (m，2H)， 3.83 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.22-7.40 (m, 5H). MS ΑΡΟΓιώ/ζ 192[MH]+. 製備4奧5 將正-丁基鐘（2.5M ’在己烧中’ 4.32毫升，10.8毫莫耳）添 加至二異丙基胺（1·65毫升，11.7毫莫耳）在四氫呋喃（6毫升） 中之冰冷溶液内，並將混•合物授拌3〇分鐘，使溫度上升至 25°C。然後，使反應混合物冷卻至_78。(：，並逐滴添加製備i 之產物（2克，9宅莫耳）在四氫吱喃（18毫升）中之溶液。將 反應混合物攪拌30分鐘，保持内部溫度低於_7〇〇c。逐滴添 加4-氟基苯甲醛（1.21毫升’ 11.25毫莫耳），並將混合物於_78 99877 -61 - 1309165 C下再攪#小日^· 1異丙醇(5毫升）使反應物淬滅，並使 ,、肌熱至-30 C，此時，添加氯化銨溶液（25毫升）。藉由添 加2M鹽酸使所形成之沉殿物溶解，並將反應混合物以乙鍵 (3x100毫升)萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並 於真空中濃縮，而得黏稠褐色油。使此油於矽膠上藉管柱 層析純化，以醋酸乙酯：戊烷33 : 66至66 : 33溶離，首先獲 知製備4之化合物，為白色固體，14%產率，426毫克。然 後進一步溶離’獲得製備5之化合物，18%產率，546毫克。 製備4 氟茉某V鞀基W基1-4一(1 2 3 4·甲氧基芊某、嗎福〃林_3_酮
99877 -62- (S) 1 H NMR (CDC13,400MHz) <5 ： 2.90 (d, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.73 (m5 2 1H), 3.77 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.42 (m, 2H). MS APCI+ m/z 345 [MH]+. 3 製備5 4 Γ2ΙΐΊ-2-ΙΪ1Κ* W4-氟茉基羥基）甲基1-4-Γ4-甲氣基芊基）嗎福啉-3-酮 1309165
1H NMR (CDC13,400ΜΗζ) δ ' 3.03 (d, 1Η), 3.36 (m, 1Η), 3.62 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.94 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.10 (d, 2H)} 7.40 (m, 2H) MS APCI+m/z 345 [MH]+
製備6至11 下文所示之下列通式化合物係使用類似關於製備4與5 所述之方法，製自製備1之產物與適當路。
7「巧W兴稱 物。表！表示具有（1R»對立體化學之化合物，
表示具有（1R*，2R*)相對立體化學之化合物。 又 99幻1 63 -63-
1309165
编號 w 表 1 - nR*.2S、 R2~ 數據 產率 6 7 8
ό α ο
TlNMRCDMSO-De, 400MHz) δ: 3.09(d, 1Η), 3.59(m, 1Η), 3.75(m, 4Η), 3.95(m, 1H), 4.27(m, 1H), 4.37(d, 1H), 4.65(d, 1H), 5.21 (d, 1H), 6.89(d, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.30(d, 2H), 7.40(d, 2H) MS APCI+ m/z 328 [MHf ^NMRiCDCIg, 400MHz) δ: 2.92(d, 1H), 3.20(m,. 1H), 3.78(m, 4H), 3.97(m, 1H), 4.23(d, 1H), 4.48(d, 1H), 4.52(d, 1H), 4.70(d, 1H), 5.17((1, 1H), 6.78(d, 2H), 6.90(d, 2H), 6.90(m, 1H), 7.18-7_38(m, 3H) ^NMR(CDCI3i 400MHz) δ: 2.94(d, 1H), 3_28(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.96(m, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.56(d, 1H), 4.79(d, 1H), 5.21 (d, 1H), 6.98(m, 2H), 7.20-7.40(m, 6H), 7.47(d, 2H) MS APCI+ m/z 298 [MHf 48% 53% 57% 99877 -64- 1309165 表 2-nR*.2R*) 編號 R1 數據 產率 9 H〆 ( ^NMRiDMSO-De, 400ΜΗζ) δ: 2.89(m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.73-4.00(171, 4H), 4.18(m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.66(d, 1H), 5.10(m, 1H), 5.54(m, 1H), 6.79(d, 2H), 6.90(d, 2H), 7.18-7.38(m, 5H) 20% 10 9 H3C〆 、F ^NMRiCDaOD, 400MHz) δ: 2.92-3.09(m, 2H), 3.66-3.80(m, 4H), 3.85-3.94(m, 1H), 4.04-4.19(m, 1H), 4.53(d, 1H), 4.70(d, 1H), 5.24(d, 1H), 6.78(d, 2H), 6.90(d, 2H), 7.00(m, 1H), 7.14-7.30(m, 3H) 82% 11 0 ( > 'HNMRiCDCIa, 400MHz) δ: 3.05(d, 1H), 3.39(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.89(m, 1H), 4.27(d, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.99(d, 1H), 7.18(m, 2H), 7.22-7.40(m, 6H), 7.45(d, 2H) MS APCI+ m/z 298 [ΜΗΓ 21% 製備12 (lR、-(4-氤茉基WGS* V4-(4-甲氣某芊某）嗎福啉-2-某1甲醇
F Η〆。 將硼烷（1Μ，在四氫呋喃中，32.2毫升，32.3毫莫耳）逐滴 添加至製備5 (2.79克，8.07毫莫耳）在四氫呋喃（20毫升）中之 冰冷溶液内，並將反應混合物於室溫下攪拌48小時。Tic分 析顯示在此段時間後仍然有起始物質留下，因此於24小時 99877 -65 - 1309165 間隔下’添加另一份硼烷（1M，在四氫呋喃中，，8.1毫升， 8.1〇毫莫耳），歷經72小時期間。然後，使反應混合物冷卻 至0 C ’藉由小心添加甲醇使反應淬滅，及在減壓下蒸發。 使殘留物再溶於曱醇中，並將混合物於回流及85它下加 熱。然後，使反應混合物冷卻至室溫，並於減壓下蒸發。 使殘留物於1Μ氫氧化鈉溶液（100毫升）與醋酸乙酯（100毫 升）之間作分液處理，並將水層以醋酸乙酯（2x100毫升）再萃 取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，並於真空中濃 縮，而得無色油。使此油於矽膠上藉管柱層析純化，以乙 醚·戊烷10 : 90至1〇〇: 〇溶離，獲得標題化合物，35%產率， 0.936 ^ ° 1H NMR(CDC13,400MHz) δ ： 2.18 (m, 2Η), 2.60 (d, 2Η), 3.31 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.83 (d，2H), 7.00 (m，2H)，7.18 (d，2H)，7.30 (m，2H) MS APCI+m/z 332 [MH]' 製備13至19
下文所不之下列通式化合物係使用類似關於製備12所述 之方法，製自適當嗎福啉_3_酮。表3表示具有（1R*，2R*)相對 立體化學之化合物’而表4表示具有（1R*，2S)相對立體化學 之化合物。
C8) 1309165 表 3-aR*.2R*) 編號 數據 產率 13
'HNMRiCDCU, 400MHz) δ: 2.16(m, 1H), 2.42(d, 1H), 2.57(d, 1H), 3_26(d, 1H), 3.47(d, 1H), 3.64(m, 3H), 3.78(s, 3H), 3.94(m, 1H), 4.56(d, 1H), 6.82(d, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.15(d, 2H), 7.30(m, 2H) MS APCI+ m/z 332『ΜΗΓ 定量 14
a ^HNMRiCDaOD, 400MHz) δ: 1.40(m, 1H), 1.52(m, 1H), 1.97(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.42(d, 1H), 2.60(d, 1H), 3.30-3.40(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.89(m, 1H), 4.58(d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.97(m, 1H), 7.14-7.20(m, 4H), 7.30(m, 1H) MSAPCrm/z332『ΜΗΓ 定量 15
o 'HNMRtCDCb, 400MHz) δ: 2.02-2.18(m, 2H), 2.45(d, 1H), 2.58(d, 1H), 3.24(d, 1H), 3.50(m, 1H), 3.68(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.95(m, 1H), 4.58(d, 1H), 6.82(d, 2H), 7.17(d, 2H), 7.22- 7.40(m, 5H) MSAPCrm/z314 [ΜΗΓ 定量 16 o 'HNMRiCDCIs, 400MHz) δ: 2.00-2.20(m, 2H), 2.46(m, 1H), 2.59(m, 1H), 3.30(d, 1H), 3.54(m, 1H), 3.68(m, 2H), 3.94(m, 1H), 4.59(d, 1H), 7.20-7.40(m, 10H) 85% 99877 67-
1309165 表 4-(lR*.2S*) 編號 R1 R" 數據 產率 17 γ Η〆。 r ( 1 b ^NMRiCDCIg, 400MHz) δ: 2.10- 2.24(m, 2H), 2.57(m, 2H), 3.25(d, 1H), 3.41-3.55(m, 1H), 3.69(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.99(m, 1H), 4.88(d, 1H), 6.82(d, 2H), 7.10- 7.40(m, 7H) MSAPCI+m/z314 [MH]+ 定量 18 Η〆 r X 'HNMRiCDaOD, 400MHz) δ: 2.62(m, 2H), 2_88(d, 1H), 3.43(d, 2H), 3.50-3.64(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.01-4.14(m, 2H), 4.56(d, 1H), 6.71-7.03(m, 3H), 7.03-7.44(m, 5H) MS APCI+ m/z 332 [MH]+ 定量 19 6 ψ 'HNMRCCDCIs, 400MHz) δ: 2.14-2.30(m, 2H), 2.52-2_69(m, 2H), 3.35(d, 1H), 3.59(d, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.96(m, 1H), 4.89(d, 1H), 7.20-7.40(m, 10H) MS APCI+ m/z 284 fMHf 定量 製備20 {(28Ί-2-「αΐΤΜ4-氟笨基V羥基）甲基1嗎福啉-4-基丨醋酸第三- 丁酯
將二碳酸二-第三-丁酯（661毫克，3·03毫莫耳）、1-曱基-1,4-環己二烯（1_08毫升，9.65毫莫耳）及10% Pd/C (138毫克），添加 至製備12之產物（0.92克，2.78毫莫耳）在乙醇（14毫升）中之 99877 •68· Cs) 1309165 溶液内，並將混合物於回流下加熱3小時，及在室溫下加熱 18小時。然後’使反應混合物經過Arbocel®過濾、，以乙醇洗 滌’及使濾液在真空中濃縮》使殘留物於矽膠上藉管柱層 析純化’以戊烷：醋酸乙酯83 : 17至50 : 50溶離，獲得標題 化合物，為白色固體，84%產率，651毫克。WNMR^DClh 400MHz) ^ ： 1.40 (s, 9H), 2.77 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.31 (m, 2H). 製備21 (2S*)-2-「(lR*)-經基（笨基）曱基1嗎福成-4_羧酸第三_丁酯
OH
將二碳酸二-第三-丁酯（6.8克’ 31.2毫莫耳）、1-甲基-1,4-環己二烯（12毫升，1〇6·8毫莫耳）及l〇〇/〇Pd/C(2.5克），添加至 製備17之產物（9克，28.7毫莫耳）在乙醇（150毫升）中之溶液 内，並將混合物於回流下加熱8小時，及在60°C下加熱18小 時。然後，添加另一份10% Pd/C (1克），並將混合物於回流 下加熱5小時，及在60°C下加熱18小時。接著，使已冷卻之 反應混合物經過Arbocel®過濾，以乙醇洗滌，及使濾液在真 空中濃縮。使殘留物於石夕膠·上藉管柱層析純化，以戍烧： 乙醚90 : 10至〇 : 1〇〇溶離，獲得標題化合物，為白色固體， 定量產率。 99877 -69- Ci) 1309165 替代方法
將氣化辞（1M，在乙醚中，50毫升，5〇毫莫耳）添加至硼 氫化鈉（3.7克，97.5毫莫耳）在乙醚（2〇〇毫升）中已冷卻至〇t： 之懸浮液内。然後，將混合物於25t下攪拌48小時，接著 留置，直到沉澱物沉澱至反應容器之底部為止。將一部份 (75毫升）上層清液層移除，並逐滴添加至製備π之產物（Μ』 克，49.1毫莫耳）在乙醚（100毫升）中之冰冷溶液内。將混合 物於室溫下攪拌18小時，然後冷卻至〇。〇。添加醋酸乙酯與 氯化銨溶液（50毫升），並分離液層。將有機溶液以鹽水洗 滌’並於真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化， 以醋酸乙酯：戊烷25: 75至50: 50溶離，而得標題化合物， 為白色固體 ’ 60% 產率 ’ 8.65 克。1 H NMR (CDC13,400MHz)占： 1.38 (s, 9H), 2.78-2.97 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 2H), 3.70-3.92 (m, 3H), 4.86 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H), MS ES+m/z 316 [MNa]+.
製備22(巧）_2_「(1R )-(3·氟苯基X經基）甲某嗎福成_4·钕醅竿 三-丁酯
標題化合物係使用類似製備21之方法製自製備π之產 物’為白色固體，30%產率。iHNMR(CDCl3,400MHz) ά : 1.40 (s, 9H), 2.50 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.48-3.61 (m, 2H), 3.62-3.96 (m, 3H), 4.83 (d, 1H), 6.97 (m, 1H)? 7.11 (m, 2H), 7.31 (m, 1H). 99877 -70- 1309165 MS APCI+ m/z 312 [MH]+.
製備23 丁酯
將二碳酸二·•第三-丁酯（1.63克，7.45毫莫耳）、1_甲基_ι 4 環己二烯（2.66毫升’ 23·7毫莫耳）及l〇%Pd/C(340毫克），添加 至製備13之產物（2.25克，6.77毫莫耳）在乙醇（34毫升）中之 溶液内，並將混合物於回流下加熱3小時，及在室溫下加熱 18小時。然後，添加另一份二礙酸二-第三-丁酯（295毫克， 1.35毫莫耳）、1-甲基-1，4-環己二烯(0.76毫升，6.77毫莫耳）及 10% Pd/C (68毫克），並將混合物於回流下加熱5小時。然後， 使反應混合物冷卻至室溫，經過Arbocel®過遽，以乙醇洗蘇， 及使濾液在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純 化’以戊烷：醋酸乙酯75 : 25溶離，獲得標題化合物，為 白色固體’66%產率，1.39克。1HNMR(CDCl3,400MHz)5: 1.34 (s, 9H), 2.98 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.97 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.30 (m, 2H). MS APCI+m/z 312 [MH]+. 製備24 (2R*)-2_-「(lR%羥基（笨基）甲基1嗎福啉_4·韃酸第三-丁酯 99877 71
1309165
將二碳酸二-第三-丁酯（4克，18·3毫莫耳）、甲基彳+環 己二烯（6.7毫升，60毫莫耳）及l〇%Pd/C(845毫克），添加至製 | 備15之產物（5.3克’ 16.9毫莫耳）在乙醇（85毫升）中之溶液 内，並將混合物於回流下加熱3小時。然後，使反應混合物 冷卻至室溫’經過Arbocel®過濾’以乙醇洗滌，及使渡液在 真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，以戊烷： 乙醚60 : 40至0 : 100溶離，獲得標題化合物，為白色固體， 67%產率，3.3 克。！11；^]\/[11(〇〇(^13,400]^112)(5:1.39(8,911)，2.62-2.78 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.41-3.60 (m, 3H), 3.81 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H). MS APCI+m/z 294 [MH]+. • 製備25 i2R*)-2-IYlR* V(3-氟茉某V羥基）甲基1嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯
標題化合物係使用類似關於製備24所述之方法’製自製 備 Μ 之產物，9〇〇/0 產率。1 η NMR (CDC13，400MHz) 5 : 1_38 (s，9H)， 99877 -72- Cs) 1309165 2.61-2.76 (m, 1H), 2.83-2.98 (m, 1H), 3.41-3.64 (m, 3H), 3.78 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.35 (m, 1H). MS APCI+ m/z312 [MH]+. 製備26 (2Ι〇-2-「ΠΙΐΊ_(4-氮基-2-甲氣基策氣基茉某）甲篡1嗎福啉_4- 羧酸第三-丁酯
將二本膦（2.39克，9.10毫莫耳）與2-甲氧基-4-氣酌 (1.58毫 升’ 13毫莫耳）’添加至製備21之產物（1.91克，6.50毫莫耳） 在甲苯（33毫升）中之溶液内。使混合物冷卻至〇。〇，並逐滴 添加偶氮二羧酸二異丙酯（1.6毫升，8.13毫莫耳）。將反應混 合物於0°C下攪拌30分鐘’並於室溫下攪拌18小時。然後， 將混合物以醋酸乙酯（350毫升）稀釋，並以2M氫氧化鈉 (2x200毫升）與1〇%碳酸鉀溶液（2〇〇毫升）洗滌。使有機層以 硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉 管柱層析純化’以戊烷：乙醚100 : 〇至85 : 15溶離，而得標 題化合物’為無色膠質，76%產率，2.14克。lHNMR(CDCl3, 4〇〇MHz) d ： 1.40 (s, 9H), 2.77 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.83 (m, 5H), 3.96 (m, 1H), 5.09 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.26-7.39 99877 -73-
1309165 (m，5H). MS APCI+m/z 434 [MH]+ · 製備27至53 下文所示之下列通式化合物係使用類似製備26之方法， 製自適當Boc-保護之嗎福啉與適當酚。各反應之進展係藉 由tic分析監測，且若需要，則將反應混合物於規則間隔下， 以另外量之偶氮二羧酸二異丙酯、三苯膦及酚處理，直到 所有起始物質已被消耗為止。 表5表示具有（1R%2R*)相對立體化學之化合物，而表6表 示具有（1R' 相對立體化學之化合物。
袅 5-riR*.2R*) 編號 R3 數據 產率 27 9 F U |^Y〇、ch3 V Cl 'HNMR(CDCI3, 400MHz) δ: 1.41(s, 9H),2.76(m, 1H), 2.95(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.96(m, 1H), 5.07(d, 1H), 6.62(m, 2H), 6.78(s, 1H),7.08(m, 2H), 7.33(m, 2H) MSAPCI+m/z452 ΓΜΗΓ 62% 99877 74 1309165
F 'HNMRCCDCIa, 400MHz) δ: 1.41(s，9H)，2.78(m, 1H), 3 2.95(m, 1H)，3_55(m，1H)， 3.84(m, 6H), 3.94(d, 1H), 5.09(m, 1H), 6.61-6.70(m, 2H), 6.80(s, 1H),6.97(m, 1H), 7.12(m, 2H), 7.27(m, 1H) MS APCI+ m/z 452 ΓΜΗΓ _ ^NMRiCDCb, 400MHz) δ: 1.40(s, 9H), 2.79(m, 1H), 2.96(m, 1H),2.57(m, 1H), 3.81 (m, 6H), 3.99(d, 1H) 5.14(d, 1H), 6.39(d, 1H), 6.58(m, 1H), 6.65(d, 1H), 7.27-7.40(m, 5H) MS ES+ m/z 440 fMNaf 'HNMRCCDCIa, 400MHz) δ: 1.40(s, 9H), 2.63-3.03(m, 2H), 3.49-3.60(m, 2H), 3.75-3.85(m, 2H),3.94(d, 1H), 5.25(d, 1H), 5.49(s, 1H), 6.96(m, 1H),7.08(m, 2H), 7.29*7.46(m, 5H) MS ΑΡΟΓ m/z 470 [ΜΗΓ 'HNMRiCDCb, 400MHz) δ: 1.42(s, 9H), 2.73(m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.84(m, 4H),5.28(d, 1H), 6.62(d, 1H), 7.25-7.38(m, 6H),7.59(S, 1H) MS APCI+m/z 472 [MH]+ 定量 75% 81% 95% 32 a
33
1HNMR(CDCI3, 400MHz) δ: 34% 1.38(s, 9H), 2.50(m, 1H), 2.89(m, 1H), 3.40-3.60(m, 2H), 3.72-4.05(m, 3H), 5.22(d, 1H),6.98(d, 1H), 7.08(m, 1H),7.19(d, 1H), 7.28-7.42(m, 5H) MS ES+ m/z 510 [MNaf__ 'HNMRiCDCIa, 400MHz) δ: 51% 1.41(s，9H), 2_30(S，3H), 2.68(m, 1H), 2.90(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.70-3.88(m, 3H), 3.95(m, 1H), 5.10(d, 1H), 6.55(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.07(s, 1H), 7.22-7.38(m, 5H) MSES+m/z440 [MNa]+ 99877 -75- 1309165 34 Ο
'HNMRiCDCb, 400MHz) δ: 1.42(s, 9Η), 2.29(s, 3Η), 2.66(m, 1H),2.90(m, 1H), 3.56(m, 1H)，3.62(m，2H), 3.73(d, 1H) 3.95(m, 1H), 5.05(d, 1H), 6.55(m, 1H), 6.63(m, 1H), 6.80(d, 1H), 7.33(m, 5H) MS APC「m/z 40(ΜΜ-ΗΓ 48% 35 Ο
36
TlNMRiCDCIa, 400MHz) δ: 1.40(s, 9H),2.69(m, 1H), 2.90(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.84(m,4H), 5.18(d, 1H), 6.35(d, 1H), 6.45(m, 1H), 7_34(m, 5H) MS APCI+m/z440,442 (ΜΗΓ 85% Ο HNMR(CDCI3, 400MHz) δ: 1.41(s,9H), 2.70(m, 1H), 2.90(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.74(d, 1H), 3.84(m, 3H), 5.18(d, 1H),6.78(s, 1H), 6.81 (d, 1H),7.23(d, 1H), 7.30-7.40(m, 5H) MS APCI+m/z438,442 92% 37 ||ΜΗΓ ό
HNMR(CDCI3i 400MHz) δ: 1.41(s, 9H), 2.73(m, 1H), 2.93(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.78(m, 2H), 3.93(d, 1H), 5.10(d, 1H), 6.74(d, 1H), 6.84(d, 1H), 6.90(s, 1H), 7.06(m，1H), 7.30-7.42(m, 5H) MS APCI'm/z 402 fM-HT 52% 38 Ο
^NMRiCDCb, 400MHz) δ:~~ 1.41(s, 9H), 2.71 (m, 1H), 2.90(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.85-3.99(m, 4H), 5.21 (d, 1H), 6.70(d, 1H),6.98(m, 2H), 7.27-7.40(m, 5H) MSAPCrm/z438『ΜΗΓ 79% 39 Ο
'HNMRiCDaOD, 400MHz) δ: 1.40(s, 9H),2.74(m, 1H), 2.89(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.68(d, 1H), 3.80(m, 2H), 3.92(d, 1H), 5.38(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.30-7.42(m, 6H) MSAPCI+m/z438 [ΜΗΓ 69% 99877 •76- 1309165
ΉΝΜΒ(0〇α3, 400MHz) δ: 88% 1.40(s, 9Η), 2.70(m, 1H), 2.95(m, 1H), 3.50-3.70(m, 2H), 3.77-3.90(m, 2H), 3.96(m, 1H), 5.16(d, 1H), 6.58-6.83(m, 3H), 7.22-7.40(m, 5H) MS ES+ m/z 428 fMNaf__ 'HNMRiCDCIa, 400MHz) δ: J*" 1.40(s, 9H), 2.70(m, 1H), 2.98(m, 1H), 3.60(m, 2H), 3.82(m,2H), 3.99(m, 1H), 5.04 (d, 1H),6.60(m, 1H), 6.80(m, 2H), 7.25-7.40(m, 5H) 42 43 44 45
Cl MS ES+ m/z 428 _al+ ^NMRiCDCb, 400MHz) δ: 1.40(s, 9H), 2.62(m, 1H), 2.95(m, 1H),3.58(m, 2H), 3.84(m, 2H), 3.98(m, 1H), 5.09(d, 1H),6.77(m, 1H), 6.85(m, 1H), 7.03(m, 1H), 7.28- 7.40(m, 5H) MS ES+ m/z 444 TMNaf 'HNMRiCDCb, 400MHz) δ: 1.42(s, 9H), 2.71 (m, 1H), 2.90(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.70-4.00(m, 4H), 5.12(d, 1H)，6.71(m，2H)，7.07(m, 1H), 7.21-7.41 (m, 5H) MSAPCrm/z 422 [ΜΗΓ ^NMRiCDCIa, 400MHz) δ: 1.40(s, 9H),2.72(m, 1H), 2.95(m, 1H), 3.53-3.70(m, 2H), 3.83(m, 2H), 3.98(m, 1H),5.13(d, 1H), 6.70-6.85(m, 2H), 6.90(m, 1H), 7.28- 7.40(m, 5H) MSES+m/z 444 [MNaf 'HNMRiCDCIa, 400MHz) δ: 1.40(s, 9H), 2.68(m, 1H), 2.89(m, 1H),3.60(m, 2H), 3.91(m, 3H),5.18(m, 1H), 6.80(d, 1H), 7.22-7.40(m, 6H), 7.49(s, 1H) MSES+m/z451 [MNa]+ 94% 定量 93% 定量 99877 -77- 1309165 46 y ’、ch3 ^NMRiCDCIa, 400MHz) δ: 1.40(s, 9H), 2.71 (m, 1H), 2.94(m, 1H), 3.53-4.00(m, 8H), 5.20(d, 1H), 6.73(d, 1H), 7.05(m，2H), 7.24-7.40(m, 5H), MS ES+ m/z 447 [MNa]+ 81% 47 " j K ，丨 'HNMRiCDCIa, 400MHz) δ: 1.41(s, 9H), 2.70(m, 1H), 2.90(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.65-3.98(m, 4H), 5.25(d, 1H), 6.80(d, 1H), 7.26(s, 1H), 7.30-7.42(m, 5H), 7.62(s, 1H) MS APCI+m/z 429 [MH]+ 定量 48 l J WNMF^CDCIa，400MHz) δ: 1.39(s, 9H), 2.58(m, 1H), 3.00(m, 1H), 3.60-3.90(m, 3H),3.99(m, 1H),4.16(m, 1H) 5.47(d, 1H),6.97(d, 1H), 7.21-7.38(m, 5H), 7.42(m, 1H), 7.50(d, 2H),8.10(d, 1H), 9.02(s, 1H) MS ES+ m/z 443 [MNal+ 56% 49 y xc ) 、F 'HNMRiCDCb, 400MHz) δ: 1.40(s, 9H),2.73(m, 1H), 2.92(m, 1H), 3.58(m, 2H), 3.79(m, 2H), 3.95(d, 1H), 5.10(d, 1H), 6.76(mt 3H), 7.14(m, 1H),7.25-7.40(m, 5H) MS APCI+m/z 454 rMHf 76% 製備34 :使粗產物於矽膠上藉由另一管柱層析而進一步
純化，以二氯甲烷：甲醇：0.88氨溶離，而得標題化合物。 99877 78· 1309165 表 6-riR*,2S*)
Ί ι
__ 'HNMRiCDCIa, 400ΜΗζ) δ: 1.44(s, 9H),2.93(m, 2Η), 3.44(m, 1H),3.67(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.83(m, 1H), 4.39(d, 1H), 4.96(m, 1H), 6.53(d, 1H), 6.65(m, 1H), 6.79(d, 1H), 6.99(m, 2H), 7.32(m, 2H) MS APCI+ m/z 452 [MHf 'HNMRiCDCb, 400MHz) δ: 1.45(s，9H), 2_95(m，2H), 3.46(m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.84(s, 5H), 4.30(d, 1H), 5.00(m, 1H), 6.57(d, 1H), 6.67(m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.97(m, 1H), 7.14(m, 2H), 7.30(m, 1H) MS APCI+ m/z 452 ΓΜΗΓ ^NMRtCDCIa, 400MHz) δ: 1.41(s, 9H), 2.95-3.08(m, 2H), 3.50(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.87(d, 2H),4.07(d, 1Η),5.11(Γη, 1H), 6.62 (m, 2H), 6.96(d, 1H)，7_15(s, 1H), 7.29-7.40(m, 5H) MS APd+ m/z 470 [ΜΗΓ 'HNMRiCDCb, 400MHz) δ: 1.41(s, 9H), 2.96(m, 3H), 3.70(m, 1H), 3.88(m, 1H), 4.21 (m, 2H), 5.05(d, 1H), 6.68(d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.19-7.40(m, 6H) MS APCI+m/z 488 [MH]+ 產率 42% 定量 84% 20% 製備54 4-氣基-2-(二氟甲氣基）酚
F 將二氯化硫醯(2.65毫升，33毫莫耳）分次添加至2-(二氟曱 99877 -79- 1309165 氧基）酚（4·9克，30.6毫莫耳）、氯化鋁（31.3毫克，0.234毫莫 耳）及苯硫醚（5滴）之混合物中。將反應混合物於室溫下攪 拌18小時，而得深褐色溶液。然後，使粗產物於矽膠上藉 管柱層析純化，以戊烷：醋酸乙酯98 : 2至0 : 100溶離，產 生一些標題化合物’為無色油。使殘留之溶離份於矽膠上 藉管柱層析再純化’以戍烷：乙醚··醋酸乙酯9〇 : 1〇 : 〇至 70 : 30 : 0至〇 : 〇 ·· 100溶離，而得另一數量之標題化合物’ 獲得合併之產率為 62% ’ 3.72 克。1 H NMR (CDC13，400MHz) 5 : 5.44 (s, 1H) 6.55 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.12 (m, 2H). 製備55 k氯基-2-甲氧基苯甲酸甲酯 V°"ch3
使3-氯基-2-羥苯曱酸(5.5克，31.9毫莫耳）蛾化甲烷（8.6毫 升’ 138毫莫耳）與碳酸鉀（27·5克，198毫莫耳）懸浮於N，N_: 甲基甲酿胺（45毫升）中，並將混合物於8〇ac下加熱18小時。 添加另外之碘化甲烷(4毫升，64.2毫莫耳），並將混合物於 8〇°C下再加熱5小時《然後’使混合物冷卻至室溫，以水稀 釋’及以醋酸乙酯萃取（x2)。將合併之有機萃液以水洗滌 (x2) ’以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得標題化合 物’為褐色油’定量產率，6·83克。1 H NMR (CDC13，400MHz) δ : 3·95 (m, 6Η), 7·09 (m，1Η)，7.58 (d, 1Η)，7.70 (d，1Η). (s 1309165 製備56 4_氯基_2_乙氣某苯甲酸乙酯
標題化合物係使用類似製備55之方法，製自4-氣基柳酸 與碘化乙烷，為橘色油，98%產率。iHNMR(CDCl3,400MHz) 5 ： 1.37 (t, 3H), 1.48 (t, 3H), 4.09 (q, 2H), 4.34 (q, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.72 (d, 1H). 製備57 3-氣基-2-乙氣基笨甲酸乙西旨
標題化合物係使用類似製備55之方法，製自3-氣基柳酸 與碘化乙烷’為黃色油’ 92%產率。1H NMR (CDC13，400MHz) 5 ： 1.42 (m, 6H), 4.10 (q, 2H), 4.38 (q, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.53 (d5 1H), 7.70 (d, 1H) 製備58 (3-氩基-2-甲氣装某）甲_ 99877 -81 -
1309165
.OH
將氫化二異丁基鋁（1M，在二氯甲烷中，70毫升，70毫莫 耳）添加至製備55之產物（6.83克，34毫莫耳）在二氯甲烷（130 毫升）中之溶液内，並將混合物於-78°C下攪拌45分鐘，及在 室溫下攪拌1小時。分次添加氯化銨溶液（20毫升），並將混 合物攪拌5分鐘。添加2M鹽酸（20毫升），並將混合物再攪 拌5分鐘。然後，將混合物與過量之硫酸鈉一起攪拌10分 鐘，並過濾，以二氯甲烷洗滌。使濾液於真空中濃縮，而 得標題化合物，為黃色油，97%產率。iHNMRCCDClh^OMHz) 5 ： 1.90 (brs, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.22-7.38 (m, 2H) 製備59
(3-氯基-2-乙氧笨基）甲醇 /OH
標題化合物係使用類似製備58之方法，製自製備57之產 物。使粗產物於矽膠上藉管柱層析進一步純化，以戊烷： 乙醚90: 10至60 : 40溶離，獲得標題化合物，為無色油，91% 產率。iHNMRCCDCU,400MHz) <5 : 1.46(t，3H)，1.98(brs，lH)，4.10 (d, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 2H). MS ES+m/z 209 [MNa]+. 99877 -82- 1309165 製備60 (4-氣基-2-乙氧笨甚：_
CH3 將製備56之產物（5.5克，24.丨毫莫耳）逐滴添加至氫化鋰鋁 (1M ’在四氫呋喃中，48毫升，48毫莫耳）在四氫呋嗔（3〇毫 升）中之冰冷溶液内。使混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。 然後’使混合物再冷卻至0°C ’並小心添加水（2毫升）、iM 氫氧化鈉溶液（2毫升）及水（6毫升）。將混合物以乙醚稀 釋，過濾’及使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為 白色固體，定量產率。4 NMR (CDC13，400MHz) 5 : 1.44 (t，3H)， 1.62 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 4.65 (s5 2H), 6.82 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.19 (d, 1H)· MS APCI+m/z 186 製備61 3-氣基-2-甲氣某茉甲醛 H^°
將二氧化錳（16克，184毫莫耳）添加至製備58之產物（5.68 克，33毫莫耳）在二氯曱烷（300毫升）中之溶液内’並將混合 物於45°C下加熱2.5小時，及在室溫下加熱18小時。然後， 使混合物經過Arbocele®過濾，以二氯甲烷洗滌，及使濾液在 99877 -83-
1309165 真空中濃縮，而得標題化合物，為黃色油，92%產率，5.2 克。1HNMR(CDC13,400MHz) 5 : 4.02 (s，3H), 7.19 (m，lH)，7.63 (d， 1H), 7.79 (d, 1H), 10.40 (s, 1H). 製備62 3-氯基-2-乙氧基苯甲醛
標題化合物係使用類似製備61之方法，製自製備59之產 物，為無色油，91%產率。iHNMRCCDC^/OOMHz) δ : 1.48 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 10.40 (s, 1H). MS APCI+m/z 185 [MH]+. M備63 4-氣基-2-乙氣基笨甲醛 ηΎ°
V
Cl 標題化合物係使用類似製備61之方法，製自製備60之產 物，為黃色固體，73%產率。iHNMRCCDClh^OMHz) δ ·· 1.44 (t, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 10.40 (s, 1H). 製備64 3-氣基-2-甲氣基酚 99877 -84- 1309165
將間-氯過苯甲酸（50-55% ’ 1.34克，40.9毫莫耳）添加至製 備61之產物（5.2克’ 30.5毫莫耳）在二氯甲烷（12〇毫升）中之 溶液内’並將混合物於室溫下攪拌18小時。然後，將反應 混合物以二氯甲烷稀釋，並以亞硫酸鈉、碳酸氩鈉溶液洗 滌，及在減壓下蒸發。使殘留物溶於甲醇（12〇毫升）中，添 加三乙胺（0.5毫升），及將混合物在室溫下攪拌18小時。然 後，使混合物於真空中濃縮，並使殘留物溶於1M氫氧化鈉 >谷液中，及以乙輕洗蘇（x2)。使用濃鹽酸使水相酸化至pjj 1， 並以乙醚萃取（x2)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥， 並於真空中濃縮，而得標題化合物，為褐色油，62%產率， 3 克。1HNMR(CDC13,400MHz) 6 : 3.98 (s，3H), 6.89-6.99 (m,3H). 製備65 4-氣基-2-乙氣基盼
標題化合物係使用類似製備64之方法，製自製備62之產 物。使粗製化合物於矽膠上藉管柱層析再純化，以戊烷： 二乙基乙醚100 : 0至90 : 10溶離，獲得標題化合物，為褐色 固體 ’ 44% 產率。1H NMR (CDC13，400MHz) (5 : 1.42 (t，3H), 4.09 (m， 2H), 5.57 (s, 1H), 6.82 (m, 3H). MS APCI'm/z 171 [M-H]' 99877 -85 - 1309165 _製備66 基-2-乙氫篡醅
標題化合物係使用類似製備64之方法，製自製備63之產 物’為無色油 ’ 86%產率。iHNMR^CDClh400MHz) δ : 1.42 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.77 (s, 1H), 6.82-6.97 (m, 3H). MS APCI'm/z 171 [M-H]- 製備67
Km^-2-丨(1R%(3-氣基-2-甲氧基策氫篡Vi某W某1嗎福啉-4- 基}醋酸第三-丁酷
將偶氮二羧酸二-第三-丁酯（230毫克，1毫莫耳）分次添加 至製備21 (260毫克，0.9毫莫耳）與64 (300毫克，1.9毫莫耳） 之產物及4-(二苯基膦基）峨咬（285克，1_〇3毫莫耳）在甲苯（8 毫升）中之溶液内，並將混合物於室溫下攪拌48小時。然後， 添加另外之4-(二苯基膦基）吡啶（60毫克，0.23毫莫耳）與偶氮 二羧酸二-第三-丁酯（50毫克，0_22毫莫耳），並將混合物再 攪拌30分鐘。接著，將混合物以乙醚稀釋，以1M氫氧化納 99877 -86-
1309165 溶液與2M鹽酸洗滌（x2)。使有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥， 並於真空中濃縮，而得標題化合物，定量產率。1H NMR (CDC13,400ΜΗζ) δ ： 1.42 (s, 9Η), 2.70 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.95 (m, 4H), 5.13 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H). MS ES+m/z 456[MNa]+ 製備68 基-2-f(lR*V(4-氣基-2-乙氯某装氣某X苯基）甲基1 嗎福g林
將製備19 (700毫克，2.47毫莫耳）與65 (853毫克，4.94毫莫 耳）之產物、偶氮二羧酸二-第三-丁酯（851毫克，4.94毫莫耳） 及三丁基膦（1.23毫升，4.94毫莫耳）在曱苯（20毫升）中之懸 浮液，於回流下加熱30小時，然後，於室溫下攪拌60小時。 將反應混合物以乙醚稀釋，並以2M氫氧化鈉溶液洗滌。使 有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並於真空中濃縮，而得褐色油。 使此油於矽膠上藉管柱層析純化，以環己烷：醋酸乙酯98 : 2至65 : 35溶離，而得標題化合物，4〇〇/0產率，404毫克。 1HNMR(CDC13,400MHz) δ ： 1.39 (t, 3Η), 2.10 (in, 2Η), 2.59 (τη, 2Η), 3.35 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.99 (m, 4H), 5.11 (d, 1H), 6.68 (s) 1309165 (m, 2H), 6.79 (M.l-H), 7.18-7.40 (M10H). MS APCI+m/z 438 [MH]+. 遛備69 (2S*)-4-革基-2-IYlR*)-(4-氣篡-2-乙氣基笨氧基)(苯基）甲基1嗎福啉
標題化合物係使用類似製備68之方法，製自製備16之產 物與2-曱氧基-4-氣酚，為淡黃色油，54%產率。iHNMP^CDClh 400MHz) δ 2.13-2.30 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.20-7.42 (m, 10H). 製備70 (2S*)-4-芊基-2-『(lR* W2.4-二氪笨氣基V苯某、甲某1嗎福啉
將製備16之產物（5〇〇毫克，1.75毫莫耳）與2,4-二氯酚（595 毫克，3.50毫莫耳）、1,1·-偶氮雙（Ν,Ν-二甲基甲醯胺）(6〇〇毫 克’ 3.50毫莫耳）及三丁基膦（〇.8毫升，3.50毫莫耳）在甲苯（10 99877 -88· 1309165 毫升）中之懸浮液’於回流下加熱30小時，然後，.於室溫下 攪拌60小時。將反應混合物以乙醚稀釋’並以2M氫氧化納 溶液洗務。使有機層以硫酸納脫水乾燥，並於真空中濃縮。 使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，以環己烷：醋酸乙醋 80 . 20溶離，而得標題化合物，為淡黃色油，53%產率，400 毫克。iHNMRCCDCIh400MHz) 6 : 2.19(1^111),2.38(111,111),2.60 (d, 1H), 3.18 (d, 1H) 3.42 (d, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.80-3.98 (m, 2H), 5.11 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.21-7.39 (τη, 11H). 製備71 (2S )-4-卞基-2-[(lR )-(4-氯基-2-乙氣基笨氧基)(笨基）甲基1嗎福啦
標題化合物係使用類似製備68之方法，製自16與65之產 物，為無色油，49%產率。1HNMR(CDC13,400MHz) <5 : 1.39(t, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.97 (m, 4H), 5.01 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.22-7.40 (m, 10H). MS APCI+m/z 438 [MH]+ 贺備72 (2S%4-羊某-2-IY1R* W3-i.篡-2-匕氣基茉氣基X茉基）甲基1嗎福啉 99877 -89- 1309165
標題化合物係使用類似製備68之方法，製自16與66之產 物，為無色油，40%產率。1HNMR(CDC13,400MHz) d : 1.33 (t, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.80-3.97 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 5.18 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.22-7.40 (m, 10H). MS ES+m/z 460 [MNa]+. 製備73 (lS，3RV3-(4-氟某-2-甲氧某芏氪某\3_笨基丙烷_L2·二醢
將二氣甲烧（30毫升）與三丁基甲基氣化銨（水中之75〇/〇， 0.5毫升’ 5莫耳％)，添加至4_氯基_2_曱氧基酚（81毫升，66 6 毫莫耳）在1M氫氧化鈉溶液（3〇毫升）中已加熱至6〇〇c之懸 浮液内。逐滴添加二氣甲烷（15毫升）中之(28,3习_3_苯基縮水 甘油（5克，33.3毫莫耳），並將混合物於4〇t»c下攪拌2小時， 及在75 C下授拌90分鐘。使二氯甲烧蒸德出，並將反應混 合物於75C下再加熱5小時。然後，將混合物以醋酸乙酯稀 釋’亚以2M氫氧化鈉溶液洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾 1309165 燥’並於真空中濃縮。以乙醚/戊烧之混合物研製殘留物， 獲得標題化合物，61%產率，6.27克。1 H NMR (CDC13,400MHz) δ ： 3.47 (m, 2Η), 3.70 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 5.22 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.30-7.43 (m, 5H). MS APCI+m/z 326 [MNH4 ]+. 製備74 J炫項酸（lS，2R)-2-(4-氯基-2-甲氣基笼氣基vi-(經甲某V2_ 本基乙醋
使製備73之產物（5.9克，19.11毫莫耳）與三乙胺（3.2毫升， 22.93毫莫耳）懸浮於醋酸乙酯（6〇毫升）中，並使混合物冷卻 至o°c。逐滴添加氯基三甲基矽烷（254毫升，2〇〇7毫莫耳）， 並將合物於0C下授拌5分鐘，及在室溫下搜拌25分鐘。 然後，使混合物再冷卻至〇t，並逐滴添加氣化甲烷磺醯 (L77毫升，22.93毫莫耳），接著為另外之三乙胺（32毫升， 22.93毫莫耳）。將混合物於〇t下攪拌5分鐘，並於室溫下攪 拌25分鐘。將1M鹽酸添加至混合物中，並持續再攪拌3〇分 鐘。然後，將混合物以醋酸乙酯稀釋，並將有機相分離， 及以碳酸氫納溶液與鹽水洗條。使有機層以硫酸鎮脫水乾 燥’並於真空中濃縮。使殘留物與甲苯共沸，而得標題化 合物’為無色油’定量產率，7·9克。1hnmr(cdc13，舰叫 99S77 -91 . 1309165 δ ： 2.52 (s, 3Η), 3.75 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H). MS APCI+m/z 404 [MNH4]+ 製備75 (2R)-2-((R)-(4-氯基-2-甲氣基苯氣基茉基）甲基）璟氳乙烷
將5M氫氧化鈉溶液（17毫升，85毫莫耳）與三丁基甲基氣 化銨（水中之75%，0.5毫升，10莫耳％)，添加至製備74之產 物（7.39克’ 19.11毫莫耳）在甲苯(38毫升）中之溶液内，並攪 拌混合物，歷經30分鐘。然後，將混合物以曱笨與鹽水稀 釋。將有機層分離’並以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 及在真空中浪縮，而得標題化合物，為無色油，定量產率， 6.7 克。1HNMR(CDC13,400MHz) 5 : 2.70(1^111),2.83(1^111),3.49
(m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.84 (d, 1H), 6.10 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H).
nh2 將製備75之產物（6.7克，19毫莫耳）在甲醇（45毫升）中之 99877 -92- 1309165 溶液，逐滴添加至濃氫氧化銨溶液中，歷經10分鐘期間。 將所形成之混合物於室溫下攪拌48小時。然後，將混合物 以二氯甲烷與曱醇之混合物（95 : 5)稀釋，並裝填至石夕勝管 柱上。以·一氣曱炫t .醋酸乙S旨100 : 0至0 : 100溶離，接著為 醋酸乙酯：甲醇：0.88氨80 : 20 : 2，獲得標題化合物，為
白色固體，68% 產率。iHNMi^CDClh 400MHz) δ : 2.55-2.73 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.95 (m, 1H)4.82 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.30-7.42 (m, 5H). MS APCI+m/z 308 [MH]+. 製備77 2H-「(2H，3R):j-(4-氣基-2-甲氧基笨氳某V2-經某-3-笨某丙篡 乙醯胺
將四氫吱喃（18毫升）中之氯化氯乙醯（869微升，10.91毫莫 耳），逐滴添加至製備76之產物（3.8克，10.8毫莫耳）在四氫 呋喃（36毫升）中已冷卻至-5°C之溶液内。將混合物攪拌2〇分 鐘，然後，以水（30毫升）使反應淬滅，及在減壓下蒸發。 使殘留物溶於醋酸乙酯中’並以水及鹽水洗滌，且使有機 層以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮。然後，使殘留物 與甲苯共沸，而得標題化合物，97%產率，4.95克。1 H NMR (CDC13,400MHz) (5 ： 3.25 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.04 (s, 99877 •93· 1309165 2H), 4.13 (m, 1H), 4.70 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.02 (brs, 1H), 7.32-7.42 (m, 5H). MS APCI'm/z 420 [MCI]'. 製備78 (6RV6-f(RW4-氣某-2-甲氳某茉氣基笨基）甲某1噍福呲
將第三-丁醇鉀（3.24克，28_84毫莫耳）在異丙醇（30毫升） 中之溶液，逐滴添加至製備77之產物（3·96克，1〇_3毫莫耳） 在甲苯（10毫升）與異丙醇（20毫升）之混合物中之冰冷溶液 内。當溫度上升至室溫時，將反應混合物攪拌1小時。然後， 以2Μ鹽酸使混合物酸化至pH 6，並使溶劑於減壓下蒸發。 接著，將含水殘留物以甲苯（100毫升）稀釋，並以碳酸氫納 溶液與鹽水洗滌。使有機層以硫酸鎮脫水乾燥，並於真空 中濃縮，而得標題化合物，為淡褐色泡泳物，88%產率。 1HNMR(CDC13,400MHz) <5 ： 3.00 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.15-4.22 (m, 1H) 4.31 (m, 2H), 5.18 (d, 1H), 6.30 (brs, 1H), 6.66 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H). MS APCI+m/z 348 [MH]+. 製備79 2-笨甲醯基嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯 99877 •94· (8) 1309165
將乙腈（50毫升）與4-甲基嗎福啉N-氧化物（9克，76.70毫莫 耳）’添加至製備24之產物（15克，5U3毫莫耳）在二氯曱烷 (150毫升）中之溶液内。添加分子篩（4入，25克），並使反應 混合物冷卻至〇°C。然後，分次添加過釕酸四丙基銨（720毫 克’ 4莫耳％)，並將混合物於室溫下攪拌18小時。使反應 混合物經過矽膠墊過濾兩次，以醋酸乙酯洗滌，及使合併 之濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為白色固體，96% 產率，14.35 克。1HNMR(CDC13,400MHz) 5 : 1.45 (s，9H)，3.07 (m， 2H), 3.70 (m, 1H), 3.87 (d, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.76 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 8.00 (d, 2H). MS APCI+m/z 314 [MNa]+. 實例1 氣基-2-甲氣基裟氣某V笑某）甲基1 嗎福啉鹽酴瞜 99877 -95- 1309165
將鹽酸(4M，在二氧陸圜中，25毫升）添加至製備26之產 物（2.1克，4.84毫莫耳）在二氣曱烷(25毫升）中之溶液内，並 將混合物於室溫下攪拌18小時。然後，使反應混合物於真 空中濃縮，而得白色泡沫物，定量產率。1H NMR (CD3 OD， 400MHz) δ 3.05-3.20 (m, 3Η), 3.25 (d, 1H), 3.78-3.87 (m, 4H), 4.08-4.20 (m, 2H), 5.31 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.28-7.44 (m, 5H). MS APCI+m/z334 [MH]+. 實例2至21 下文所示之下列通式化合物係使用類似實例1之方法， 製自適當BOC保護之起始物質。表7表示具有（ir*，2r*)相對 立體化學之化合物’而表8表示具有（1R*，2S*)相對立體化學 之化合物。 99877
-96-
1309165 表7-「ΠϊΤ.2ΐΠ異構物1 編號 R3^ 數據 產率 2
'HNMR(CD3OD, 400ΜΗζ) δ: 3.09(m, 2H)，3.23(m,.2H)， 3.77(m，1H)，3.87(s，3H)， 4.12(m, 2H), 5.34(d, 1H), 6.73(m, 2H), 6.96(d, 1H), 7.09(m, 2H), 7.42(m, 2H) MS APCI+m/z 352 [MH]+ 微量分析實測值（％); C(54.84), H(5.45), N(3.38)； Ci8H19CIFN03.HCI.0.50 H20 需要(％); C(54.45), H(5.33), N(3.53) 68% 3 ΙΑ
'HNMRiCDaOD, 400MHz) 6: 3.13(m, 2H), 3.27(m, 3H), 3.86(s, 3H), 4.10-4.16(m, 2H), 5.36(d, 1H), 6.74(m, 2H), 6.99(d, 1H), 7.06(m, 1H), 7.20(1^,1^,7.37^, 2H) MSAPCI+m/2 352 [MH]+ 77% 4 ό
'HNMRiCDCIa, 400MHz) δ: 3.00- 3.15(m, 3H), 3.23-3.32(m, 1H),3.84(m, 1H), 4.08-4.21 (m, 2H), 5.49(d, 1H), 6.88(m, 2H), 7.01- 7.12(m, 2H), 7.33-7.48(m, 5H) MS ES+ m/z 370『ΜΗΓ_ 定量 5 Ο
WNMFKCDaOD, 400MHz) δ: 3.00-3.20(m, 3H), 3.22-3.33(m, 1H), 3.85(m, 1H), 4.18(m, 2H), 5.38(d, 1H), 6.96(m,2H>， 7.18(m, 1H), 7.30-7.42(m, 5H) MS ES+ m/z 322 [MH]+ 96% 6 Ο
^NMRiCDgOD, 400MHz) δ: 3.03-3.20(m, 3H), 3.35(m，1H), 3.83(m, 1H), 4.10-4.28(m, 2H), 5.42(d, 1H), 6.73-6.93(m, 3H), 7.31-7.48(m, 5H) MS ES+ m/z 306 [MH]+ 微量分析實測值（％); C(57.99), H(5.34), N(3.96); Ci7H17F2N02.HCI.0.50 H20 需要(％); C(58.21), H(5.46), N(3.99)__ 定量 99877 -97- 1309165 7 ο
'HNMR(CD3OD, 400ΜΗζ) δ:~ 3.00-3.20(m, 3Η), 3；22-3.35(〇1, 1 Η), 3.88(m, 1 Η), 4.10-4.23(m, 2Η), 5.34 (d, 1H),6.70(m, 1H), 6.91(m, 2H), 7.30-7_44(m, 5H) MS ES+ m/z 306 [MHf 定量 8 Ο
^HNMRtCDgOD, 400MHz) δ: 3.01-3.21 (m, 3H), 3.29(m, 1H), 3.89(m, 1H),4.17(m, 1H), 4.23(m, 1H), 5.42 (d, 1H), 6.85-7.00(m, 3H), 7.30-7.45(m, 5H) MS ES+ m/z 322 ΓΜΗΓ 99% 9 Ο
tHNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 3.08(m, 1H), 3.10-3.28(m, 2H), 3.35(m, 1H)f 4.03(m, 1H), 4.17(m, 1H),4.62(m, 1H), 5.82(d, 1H), 7.42(m, 3H), 7.58(d, 1H), 7.63(d, 2H), 7.78(m, 1H), 7.89(d, 1H), 8.19(m, 1H)，9.21(d, 1H), 9.26(d, 1H) MSAPCrm/z321 [MHf 99% 10 Ο
'HNMRiCDsOD, 400MHz) δ: 3.02-3.18(m, 3H), 3.28(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.14(m, 1H), 4.22(m, 1H), 5.39 (d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.85(m, 1H), 6.95(d, 1H), 7.30-7.50(m, 5H) MS APCI+ m/z 334 ΓΜΗΓ 90% 11 ό
^NMRiCDaOD, 400MHz) δ: 2.30(s, 3H), 2.99(m, 1H), 3.10(m, 2H), 3.22(d, 1H), 3.82(m, 1H),4.15(m, 2H) 5.28(d, 1H), 6.64(m, 2H), 6.83(d, 1H), 7.37(m, 5H) 微量分析實測值（％); C(62.61), H(6.38), N(4.31)； c18h2〇fno2.hci. 0.50 H20 需要(％); C(62.34>, H(6.39〉， N(4.04)_ 定量 99877 98- 1309165
Cl
15
Cl 'HNMRiCDgOD, 400MHz) δ: 3.10(m, 3H),3.25(s, 1H), 3.82(m, 1H),4.17(m, 1H), 4.22(m, 1H), 5.62(d, 1H), 7.04(d, 1H), 7.38(m,5H), 7.48(d, 1H), 7.80(s, 1H) 微量分析實測值（％); C(57.88), H(5.15), N(7.31); C18Hi7CIN2〇2.HCI.0.50 h2o 需要（％); C(57.77), H(5.12), [si (7.48)_ 'HNMRiCDgOD, 400MHz) δ: 3.09(m, 3H),3.25(d, 1H), 3.80(m, 1H),4.12(m, 2H), 5.38(d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.63(m, 2H), 7.14(m, 1H) 7.38(m, 5H) 微量分析實測值（％); 0(58.78), H(5.74), N(4.07); Ci7Hi7CIN〇2-HCI.0.50 H2O 需要（％); C(58.63), H(5.50), N(4.02)_ 'HNMRiCDaOD, 400MHz) δ: 3.02-3.38(m, 4H), 3.85(m, 1H), 4.19(m, 2H),5.52(d, 1H), 6.85(d, 1H), 7.06(m, 2H), 7.30-7.42(m, 5H) MS APCI+m/z 339 [MH]+ 微量分析實測值（％); C(54.20), H(4.99), N(3.78); C17H17CI2N02.HCI.需要 (%); C(54.49), H(4.84), N(3.74) ^HNMRiCDsOD, 400MHz) δ: 3.01-3.30(m, 4H), 3.82(m, 1H), 4.19(m,2H)，5.50(d, 1H), 6.89(d, 1H), 7.09(m, 2H), 7.32-7.42(m, 5H) MSAPCl+m/z339 [MHf 'HNMRiCDaOD, 400MHz) δ: 3.09(m, 3H),3.25(d, 1H), 3.82(m, 1H),4.17(m, 2H), 5.54(d, 1H), 6.92(m, 2H), 7.38(m, 6H) 微量分析實測值（％); C(54.01), H(5.06), N(3.57); C17H17CI2N02.HCI 0_25 H20 需要(％);C(53.85),H(4.92), N(3.69) 定量 定量 定量 定量 定量 99877 -99- 1309165
17 〆 、F F 'HNMRiCDgOD, 400MHz) δ: 3.10(m, 3H), 3.26(d, .1H), 3.64(m, 1H), 4.15(m, 1H), 4.23 (m, 1H),5.62(d, 1H), 7.05(d, 1H), 7.40(m, 6H), 7.68(s, 1H) 微量分析實測值（％); 0(52.45), H(4.50), N(3.38)； C18H17CIF3NO2.HCI.O.25 H2O 需要(％);C(52.38),H(4.52), N(3.39) 80% 18 I 'HNMRiCDsOD, 400MHz) δ: 3.08(m, 3H), 3.26(d, 1H), 3.63(m, 1H),4.17(m, 2H), 5.53(d, 1H),6.62(m, 1H), 6.70(m, 1H),7.41(m, 5H) 微量分析實測值（％>; 0(54.18), H(4.57), N(3.67); C17HieCIF2N02.HCI 需要 (%); C(54.27), H(4.55), N(3.72) 定量 表 異構物 1
_____ ^NMRiCDgOD, 400MHz) δ: .F 3.10-3.20(m, 1H), 3.23-丫 3.38(m, 2H),3.48(d, 1H), F 3.80(m, 1H),4.10(m(2H), 5.42(d, 1H), 6.87(m, 2H), 7.08(m, 1H),7.20(s, 1H), 7.30-7.46(m, 5H) MS ES^ m/z 370 fMHf ^NMRiCDaOD, 400MHz) δ: 、 3.20(m, 3H), 3.63(d, 1H), CHs 3.72(m, 1H), 3.83(s, 3H), 4.03(m, 2H), 5.16(d, 1H), 6.67(m, 2H), 6.97(s, 1H), 7.06(m, 2H), 7.40(m, 2H) MS APCI+m/z 352 [MH]+ 微量分析實測值（％); C(54.95), H(5.43), N(3.35); Ci8Hi9CIFN03.HCI. 0.25 H20 需要(％);C(55.04), H(5.26), N(3.57) 產率 45% 54% 99877 -100- 1309165 21
'CH„ HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 3.14-3.26(m, 3H),. 3.63(d, 1H), 3.75(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.01-4.20(m, 2H), 5.22(d, 1H), 6.72(m, 2H), 6.98(d, 1H), 7.05(m, 1H), 7.19(m, 1H), 7.36(m, 2H) MSAPCrm/z352 fMHf 定量 實例22輿23 使實例1之產物於Chiralpak AS-HTM管柱上，藉對掌性HPLC 純化，以異丙醇：己烷：二乙胺20 : 80 : 0.1溶離。使有關 聯之溶離份於減壓下蒸發，並使殘留物於矽膠上藉管柱層 析純化，以二氯甲烷：甲醇：0.88氨90 : 10 : 1溶離。將鹽 酸（10毫升，在乙醚中）添加至粗製化合物在二氯甲烷中之 溶液内，並使反應混合物於真空中濃縮。然後，使殘留物 與乙醚共沸，而得化合物22。對掌性HPLC管柱之進一步溶 離，獲得第二種化合物，使其以類似化合物22之方式純化， 而得化合物23。 實例22 (2SV2-IT1SM4-氯基-2-甲氣基笨氣基Y茉基）甲基1嗎福啉鹽酸鹽
1HNMR(CD3OD,400MHz) 5 ： 3.05-3.20 (m, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.78-3.87 (m, 4H), 4.08-4.20 (m, 2H), 5.31 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 99877 -101 -
1309165 7.28-7.44 (m, 5H). MS APCI+m/z 334 [MH]+. [a]D = +14.4 (c=0.20, 在 MeOH 中）.產率：298 毫克（19%)(>99.5%ee,藉對掌性 HPLC). 實例23 (2RV2-f(lRV(4-氣基-2-甲氣基笨氣基笨基）曱基1嗎福啉鹽酸鹽
1H NMR (CD3 OD, 400MHz) δ ： 3.05-3.20 (m, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.78- 3.87 (m, 4H), 4.08-4.20 (m, 2H), 5.31 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.28-7.44 (m, 5H). MS APCI+m/z 334 [MH]+. [a]D= -14.8 (c=0.20, 在MeOH中）.產率：216毫克（13%)(96.4%ee,藉對掌性HPLC). 替代方法 將製備78之產物（3·37克，8.77毫莫耳）在甲苯（20毫升）中 之溶液，逐滴添加至Red Α1ΤΜ之冰冷溶液（65重量％，在甲苯 中，15毫升）中，並將混合物於5°C下攪拌1小時。然後，將 2M氫氧化鈉溶液小心添加至反應混合物中，使溫度上升至 45°C。將混合物以曱苯（50毫升）稀釋，並將有機相分離，以 10%碳酸鉀溶液洗滌，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠 上藉管柱層析純化，以醋酸乙酯：甲醇：0.88氨100 : 0 : 0 至90 : 10 : 1溶離，接著為二氯曱烷：曱醇：0.88氨90 : 10 : 1，而得標題化合物，為膠質，1.86克（58%產率）(>99.5%ee， 99877 -102- 1309165 藉對掌性 HPLC)。1H NMR (CDC13，400MHz) ά : 2.54-2.68 (m, 2H), 2.75-2.91 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.90-4.01 (m, 2H), 5.05 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.24-7.35 (m, 5H). MS APCI+m/z 334 [MH]+ -2-『(1ίΤΜ2ίΤν嗎福啉-2-基（茉基）甲氣某1笑甲腈镑酿瞜 實例24
使製備45之產物（600毫克，1.40毫莫耳）溶於三氟醋酸（8 毫升）與二氯甲烧（4毫升）之混合物中，並將混合物於室溫 下攪拌4小時。然後，使反應混合物於減壓下蒸發，並使殘 留物溶於二氯甲烷中，以碳酸氫鈉溶液洗滌（X2)，及在真空 中濃縮’而得無色油。使此油於石夕膠上藉管柱層析純化， 以二氣甲烷：甲醇：0_88氨100 : 0 : 0至90 : 10 : 1溶離。使 有關聯之溶離份於減壓下蒸發，並使殘留物溶於二氯甲烧 中。添加1M鹽酸（10毫升，在乙鍵中），並使溶液於真空中 濃縮’而得標題化合物，為白色固體，42%產率。1H NMR (CD3 OD, 400MHz) ^ ： 3.07-3.20 (m, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 5.58 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.30-7.53 (m, 6H), 7.63 (s, 1H). MS ES+m/z 329[MH]+ 99877 -103· 1309165 實例25至31 下文所示之下列通式化合物係使用類似實例24之方法， 製自適當經BOC保護之起始物質。表9含有顯示（1R*，2R*)相 對立體化學之化合物，而表10含有顯示（1R' 2S+)相對立體 化學之化合物。 編號 25 0 26 ο 27 ο 28 ο
表 9aR'2R*)
u 、CH,
Cl _«_ ^HNMRiCDgOD, 400MHz) δ: 2.30(s, 3H), 2.98-3.19(m, 3H), 3.21-3.37(m, 1H), 3.88(m, 1H), 4.09-4.21 (m, 2H), 5.35(d, 1H), 6.65(d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.11(s, 1H), 7.30-7.42(m, 5H) MS ES+m/z318 [MH]+ 'HNMRiCDaOD, 400MHz) δ 3.01-3.19(m, 2H), 3.22-3.32(m 2H), 3.79-3.90(m, 4H), 4.18(m 1H), 4.21 (m, 1H), 5.45(d, 1H) 6.90(d, 1H), 7.12(m, 1H) 7.27(m, 1H), 7.28-7.42(m, 5H) MSAPCI+m/z325 [MH]+ mTMR(CD3〇D, 400MHz) δ: 2.77(m, 1H), 2.89(m, 1H), 3.08(m, 1H), 3.23(m, 1H), 3.82(m, 1H), 4.07(m, 1H), 4.32(m, 1H), 5.34(d, 1H), 7.30(m, 1H), 7.39-7.52(m, 7H) MSAPCrm/z388 fMHf 'HNMR^DgOD, 400MHz) δ: 3.01-3.20(m, 4H), 3.83(m, 1H), 4.18(m, 2H), 5.45(d, 1H), 6.89(m, 2H), 7.19(m, 1H), 7.30-7.45(m, 5H) MS APCI+ m/z 322 [ΜΗΓ 產率 34% 96% 47% 60% 99877 -104- 1309165 29 ( i i φτ。、 F 'HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 3.09-3.21 (m, 4H), 3.78-3.88(m, 4H), 4.14(m, 2H), 5.25(d, 1H), 6.42(m, 1H), 6.75(m, 2H), 7.30-7.42(m, 5H) MSAPCI+m/z318 [MH]+ 微量分析實測值（％); C(61.03), H(6.03), N(3.90); C18H2〇FN03.HC丨需要（％); C(61.10), H(5.98), N(3.96) 82% 30 i C 1 F^hF F 'HNMRiCDCIa, 400MHz) δ: 3.01-3.20(m, 3H), 3.30(m, 1H), 3.83(m, 1H), 4.12(m, 2H), 5.40(d, 1H), 6.79(m, 2H), 6.88(d, 1H), 7.25(m, 1H), 7.30-7.45(m, 5H) MS APCI+m/z 354 [MH]+ 微量分析實測值（％); C(55.36), H(5.08), N(3.53); C18H18F3N03.HCI 需要（％); 0(55.46), H(4.91), N(3.59) MS APCI+ m/z 354 fMHf 定量
實例29與30:使自由態鹼純化（於矽膠上管柱層析，以二 氯曱烷：曱醇：0.88氨95 : 5 : 0.5溶離），然後，製備鹽酸鹽。 夹 10(1R'2S*) 編號 R1 RJ 數據 產率 31 0 φτΥ Cl 'HNMRiCDCIg, 400MHz) δ: 3.29(m, 3H), 3.48(d, 1H), 3.79(m, 1H), 4.10(m, 2H), 5.45(d, 1H), 6.94(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.30-7.45(m, 6H) MSAPCI+m/z488 [MH]+ 定量 實例32 (2R%2-「aR*M4-氣基-2-乙氣基笨氣基V笨基）甲基1嗎福啉鹽 酸鹽 99877 -105- 1309165
將氣甲酸氯乙酯（0·20毫升，1.85毫莫耳）添加至製備68之 產物（400毫克，0.92毫莫耳）與pr〇t〇n sponge® (198毫克，0.92毫 莫耳）在二氯甲烷（20毫升）中之溶液内，並將混合物於室溫 下攪拌18小時。然後’將混合物以二氯甲烷稀釋，並以5〇/〇 檸檬酸洗滌。分離水層，並以二氯曱烷再萃取，且使合併 之有機萃液以硫酸納脫水乾燥，及在減壓下蒸發。使殘留 物於石夕膠上藉管柱層析純化，以二氣甲烧：曱醇：0.88氨 95 : 5 : 0_5至90 : 10 : 1溶離。使有關聯之溶離份於真空中濃 縮’並使殘留物溶於甲酵（5毫升）中。添加鹽酸（iM，在乙 鰱中）’並使溶劑於減塵下蒸發。然後，使殘留物與二氣甲 烧（x3)、乙醚（x3)及二-異丙基醚共沸，而得標題化合物，為 白色固體，50%產率 ’ 178 毫克。iHNMR(CDCl3,400MHz) 5 : 1.43 (t, 3H), 3.02-3.27 (m, 4H), 3.81 (m, 1H), 4.08 (q, 2H), 4.18 (m, 2H), 5.30 (d, 1H)? 6.69 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.28-7.45 (m, 5H). MS APCrm/z348 [MH]+.微量分析實測值（％) ; c(59.25)，Η(6·29), 99877 -106-
1309165 實例33 基）甲某1噍裎说豳舱蒱
將氯甲酸氯乙酯（〇_25毫升，2.28毫莫耳）添加至之產物製 備71 (500毫克，1.14毫莫耳）與]^〇11印〇1^(245毫克，114毫 莫耳）在二氯甲烷（2〇毫升）中之溶液内，並將混合物於室溫 下攪拌18小時。然後，將混合物以二氯曱烷稀釋，並以你 檸檬酸洗滌。分離水層，以二氣甲烷萃取，並使合併之有 機溶液以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下蒸發。接著，使殘 留物溶於甲醇中，並於回流下加熱3小時。使溶劑於減壓下 蒸發，並使殘留物溶於说氫氧化鈉溶液中，及以二 萃取。分離水層，並以二氯甲&再萃取，且使合併之有機 卒液以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。然後，使殘留 物於石夕膠上藉管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：〇88氨 95. 5: 0.5至90: 1〇: !溶離。使有關聯之溶離份於真空中濃 縮，並使殘留物溶於甲醇（5毫升）中。添加鹽酸（1M，在乙 _中），並使溶劑於減壓下蒸發。然後，使殘留物與二氣甲 烷(x3)、乙醚（X3)及二_異丙基醚共沸，而得標題化合物，為 白色固體，54%產率，214毫克，腿(CD3〇D，4()_杉： 99877
-107- 1309165 1.45 (t, 3H), 3.10-3.28 (m, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.06 (m, 4H), 5.19 (d, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.22-7.42 (m, 5H). MS APCI+m/z 348 [MH]+ 微量分析實測值（％) ; C(59.38),H(6.13),N(3.55)； q 9 H2 2 C1N03 .HC1.需要（％) ; C(59_38)，Η(6·03), Ν(3·64). 實例34至36 下文所示之下列通式化合物係使用類似實例33之方法， 製自適當苄基保護之起始物質。所有化合物均顯示 (1R*，2S*)相對立體化學，且係以表11表示。
表 iniR'2S*) 編號 Raa 數據 產率 34 1 ^〇^ch3 、α ^HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 1.45(t, 3H), 3.16(m, 1H), 3.30(m, 1H), 3.49(m, 2H), 3.82(m, 1H), 4.04-4.20(m, 4H), 5.19(d, 1H), 6.73(d, 1H), 6.82(m, 1H), 6.96(s,1H), 7.30-7.50(m, 5H) MS APCI+ m/z 348 [MH】+ 微量分析實測值（％); 0(59.12), H(6.03), N(3_64); Cwl^CINC^HCl.需要(％); C(59.38), H(6.03), N(3.64) 定量 35 丫 Cl r Cl ^NMRiCDgOD, 400MHz) δ: 3.20(m, 1H), 3.30(m, 2H), 3.62(d, 1H), 3.80(m, 1H), 4.10(m, 2H), 5.48(d, 1H), 6.85(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.30-7.42(m, 6H) MS ES+ m/z 338ΓΜΗΓ 69% 99877 -108- 1309165 藉由低速離心移除大的微粒子物質，及使上層清液再 離心（35,000 X克，於4°C下歷經30分鐘）。使經粒化之細 胞膜再懸浮於細胞膜製備緩衝劑中，度量蛋白質濃度 (Sigma蛋白質套件），及將細胞膜懸浮液以數液份冷凍 儲存。 ⑼ 抑制劑功效之測定 於檢測之前，使含有個別人類輸送子蛋白質之細胞膜 預偶合至適當閃爍親近檢測（SPA)珠粒，意即對於hNET 與 hDAT 為 PVT WGA SPA 珠粒（Amersham)，而對於 hSERT 為 YSi WGA SPA珠粒（Amersham)，以使配位體耗乏降至最 低，並使對於相應[3H]配位體之檢測窗口達最大。使已 再懸浮於檢測緩衝液（1.5x)中之SPA珠粒（〜50毫克/毫 升）與細胞膜（典型上為每毫克珠粒5-40微克細胞膜）， 經由在4°C下培養並溫和振盪2小時而預偶合。於偶合 後，將珠粒/細胞膜藉離心收集，並洗滌，且再懸浮於 檢測緩衝液（1.5x)中，及在檢測所需要之濃度（典型上 為5-40毫克珠粒/毫升）下溫和攪拌。亦於檢測之前，將 各[3H]配位體在檢測緩衝液（1.5x)中稀釋，而得儲備液 濃度為3x最後檢測濃度（典型最後濃度=12nM [3H]尼索 西汀（Nisoxetine)(Amersham)，2.5nM [3 Η]西塔洛蘭（Citalopram) (Amersham)及 10nM [3H]WIN-35428 (Perkin Elmer)，其係藉由 閃爍計數確認）。最後，使所有待測化合物在4niM下溶 於100% DMSO中，並在水中之1% DMSO内稀釋下降，而 得適當試驗濃度。 99877 1309165 • 檢測係於384_井NBS板（Costar)中進行。關於各項檢 測係將20彳政升任一種待測化合物、標準抑制劑（正對 .· 照組）或化合物媒劑（水中之DMS 〇 ;於各檢測井中最後 DMSO濃度為〇·25%)之適當稀釋液，添加至汾微升[3扣 配位體之適當儲備液中。然後，添加2〇微升其相應之 珠粒/細胞膜製劑，並將板密封，接著培養，及振盪工 小時。然後，使檢測板於室溫下再培養至少6小時（至 • 達成平衡），伴隨著暗適應，接著直接閃爍計數。 待測化合物之功效係以IC：5〇值（相對於最大（只有化 合物媒劑）與最小（藉由標準抑制劑完全抑制）回應，抑 制經放射線標識配位體之專一性結合至個別輸送子蛋 白質達50%，所需要之待測化合物濃度）定量。對各化 合物導出Ki值’其方式是使用cheng-Prusoff方程式，及 以實驗方式度量之自由態配位體濃度，以及使用於檢 測中之細胞膜批料之Kd，使IC5〇值轉化（典型Kd值： φ 〜30nM尼索西汀、〜西塔洛蘭及〜15nM WIN-35428)。 (iii)細胞膜Μ備绥衡#丨
HEPES (20 mM) HEPES 1個完全蛋白酶抑制劑片劑（R0Che)/ 50毫升 pH 7.4於室溫下，儲存於4°c下 檢測緩衝液（1.5x檢測澧磨、 HEPES (30 mM)
NaCl (180 mM) pH 7.4於室溫下，儲存於4°C下 99877 -Ill _ 1309165 (iv) 檢測參數之摘述
Hnet檢測 hSERT檢測 hDAT檢測 輸送子細胞膜 / SPA珠粒類型 hNET/PVT WGA hSERT/Ysi WGA hDAT / PVT WGA 配位體/濃度 3H-尼索西汀 (12_ 3H-西塔洛蘭 (2.5nM) 3H-WIN-35428 (lOnM) 培養時間 (小時） 7 7 7 實例37
aSV2-「nSV(2-氣基-4-氟基笨氣基W3-氟笨基）甲基1嗎福啉鹽酸鹽
+ 版 + _0丨 + TEMPO + Na0C 丨
於500毫升燒瓶中，添加5.0克（23毫莫耳）(S)-2-羥甲基-嗎福 啉-4-羧酸第三-丁酯（l)(Beard研究）、0.219克KBr (1.84毫莫耳）、 0.3518 克（1.27 毫莫耳）Bu4NC1、54 毫克（0.35 毫莫耳）TEMPO (2,2,6,6-四甲基-1-六氫毗啶基氧基自由基）、150毫升二氯甲烷 及50毫升1M碳酸氫鈉溶液。攪拌此兩相溶液，並在0°C浴 中冷卻。於此兩相溶液中，逐滴添加50毫升10%次氯酸鈉、 50毫升飽和NaCl溶液及25毫升1M碳酸氫鈉之混合物，歷經 約45分鐘。將溶液攪拌過夜。分離液層，並以二氯曱烷洗 滌水層。然後，使水層慢慢酸化（以濃HC1)至pH值2。將水 層以二氯甲烷萃取兩次，並使合併之有機層以硫酸鈉脫水 乾燥。藉過濾移除乾燥劑，並於減壓下移除溶劑，產生1.60 克（6.92毫莫耳）（S)-嗎福啉-2,4-二羧酸4-第三-丁酯2，為白色/ 黃色固體。繼續使用此酸而無需進一步純化。 99877 -112-
1309165
將1.60克（6.92毫莫耳）(s)_嗎福啉_2,4_二羧酸4_第三·丁酯置 於100毫升燒瓶中。於此燒瓶中，添加30毫升無水二氣甲烷、 1.18耄升（6.78毫莫耳）二異丙基乙胺、662毫克（678毫莫耳） N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽及137克（7 12毫莫耳）二曱胺 基）丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC_Ha)。將混合物攪拌 5小時。將反應混合物以二氣甲烷稀釋，以水洗滌三次，以 飽和Nt^Cl水溶液洗滌一次，然後，以鹽水洗滌一次。使二 氯甲烷層以硫酸鈉脫水乾燥。藉過濾移除乾燥劑，並於減 壓下移除溶劑。使粗製物質藉管柱層析純化，使用丨：i己 烷/醋酸乙酯作為溶離劑。此程序提供1〇8克（3·94毫莫耳） 透明油。
(S)-2-(甲氧基-甲基-胺甲醯基）_嗎福啉·4_羧酸第三_丁酯3，為
於250毫升燒瓶中’添加4 14克（15丨毫莫耳甲氧基_ 甲基-胺甲醯基）-嗎福啉_4_羧酸第三-丁酯與4〇毫升無水THF (四氫呋喃）。使混合物冷卻至_78°C，並慢慢添加30毫升1Μ (30毫莫耳）3-氟苯基溴化鎂。將混合物於-78°C下攪拌30分 鐘’然後，轉移至-2〇t浴中，並攪拌1小時。使反應混合 物冷卻回復至_78°C，並以飽和NH4C1水溶液使反應淬滅。 然後’使反應混合物溫熱至2(TC，並於減壓下移除THF。使 C8 1309165 所形成之粗製物質於水與二氣曱烷之間作分液處理。收集 二氣甲烷層，並萃取水層，以二氣甲烷洗滌三次。使合併 之二虱曱烷層以MgS〇4脫水乾燥❶藉過濾移除乾燥劑，並於 減壓下移除溶劑。使所形成之粗製物質藉管柱層析純化， 使用3. 1己烷/醋酸乙酯作為溶離劑。此程序提供3幻克（ία 毫莫耳）(S)-2-(3-氟-苯甲醯基)_嗎福啉斗羧酸第三_丁酯4，為
於250毫升燒瓶中，添加2.13克（6.89毫莫耳）明4與4〇毫升 無水THF。使所形成之溶液於_2(rc浴中冷卻。慢慢添加τΗρ 中之15毫升0.5 Μ (7.5毫莫耳）蝴氫化辞（zn(BH4 )2 )溶液，並將 所形成之混合物攪拌1小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液使 反應物泮滅。使反應混合物溫熱至2〇°c，並於減壓下移除 THF。使所形成之粗製物質於水與二氣甲烷之間作分液處 理。收集二氣甲烷層，並將水層以二氯甲烷萃取兩次。使 合併之二氯甲烧層以MgS〇4脫水乾燥。藉過遽移除乾燥劑， 並於減壓下移除二氯甲烷。使所形成之粗製油藉管柱層析 純化，使用4: 125%二氯甲烷-己烷/醋酸乙酯之混合物。此 程序提供1.46克（1.66毫莫耳）(2S)-2-[(lR)-(3-氟苯基）_經基-甲 基]-嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯5，為白色固體。 99877 -114- 1309165
於50毫升燒瓶中，添加400毫克（i_29毫莫耳）(2S)-2-[(lR)-(3-氟苯基）-羥基-甲基]-嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯5與15毫升甲 笨。於此溶液中，添加543微升（5.14毫莫耳）2-氣基-4-氟基酚 與876毫克（3.34宅莫耳）三苯膦。使此混合物在〇。〇浴中冷 卻，並慢慢添加622微升（3.21毫莫耳）偶氮二羧酸二異丙酯 (DIAD)。使混合物慢慢溫熱至室溫過夜（藉由冰之熔解）。 攪拌混合物’直到對掌性醇5已不再可藉由薄層層析法偵測 到為止。於減壓下移除甲苯，並將所形成之粗製油使用管 柱層析直接純化’且9 : 1己烷/醋酸乙酯作為溶離劑。此程 序提供351毫克6 (2S)-2-[(lS)-(2-氯基-4-氟基苯氧基K3_氟苯基） 甲基]嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯），為泡沫物。
於含有340毫克（0.77毫莫耳）(2S)-2-[(lS)-(2-氣基_4-氟基苯氧 基）-(3-氟苯基）曱基]嗎福啉·4_羧酸第三-丁酯⑹之5〇毫升燒 瓶中’添加乙醚中之15毫升二氯甲烷與1.55毫升（3.1毫莫耳） 2 M HC1。將燒瓶加蓋’並攪拌過夜。然後，於減壓下移除 溶劑’留下308毫克（0.82毫莫耳）其鹽酸鹽7 ((2S)-2-[(lS)-(2-氯 基-4-氟基苯氧基)-(3-氟苯基）甲基]嗎福啉鹽酸鹽），為帶黃色 99877 115. CS) 1309165 固體。 實例38-79 實例38-79之化合物係以類似實例37化合物之合成方式製 成。 實例 編號 化合物 38 (2S)-2-[(lS)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基X苯基）甲基]嗎福啉 鹽酸鹽 39 (2S)-2-[(lS)-(2,3-二氟苯氧基)(3_氟苯基）曱基]嗎福淋鹽 酸鹽 40 (2S)-2-[(lS)-(2-曱氧基_4·甲基苯氧基）苯基甲基]嗎福啉 鹽酸鹽 41 (2S)-2-[(lS)-(2-氯基-5-氟基苯氧基)(3_氟苯基）甲基]嗎福 啉鹽酸鹽 42 (2S)-2-[(lS)-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)4_氟苯基]甲基]嗎 福淋鹽酸鹽 43 (2R)-2-[(lR)-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)4_氟苯基]甲基]嗎 福啉鹽酸鹽 44 (28)-2-[(18)·(4-氣基-2-氟基苯氧基)(3_氟苯基）甲基]嗎福 啉鹽酸鹽 45 (2S)-2-[(lSH4-氯基-2-甲氧基苯氧基)(3_氟苯基）甲基]嗎 福琳鹽酸鹽 46 (2S)-2-[(lS)-(4-氟基-2-甲氧基苯氧基χ3_氟苯基）甲基]嗎 福啉鹽酸鹽 47 (2S)-2-[(lS)-(2,6-二氟苯氧基氟苯基）曱基]嗎福啉鹽 酸鹽 48 (2S)-2-[(lSH2-氯基-3,5-二氟苯氧基）(3_氟苯基）甲基]嗎 福啉鹽酸鹽 49 (均氟苯基）-0-甲苯氧基-甲基]嗎福啉鹽酸鹽 50 (2S)-2-[(lS)-(2-氟基-6-甲氧基苯氧基)(3_氟苯基）甲基]嗎 福啉鹽酸鹽 51 氟苯基)-(2-甲氧基_5_甲基苯氧基）甲基]嗎 福11林鹽酸鹽 99877 -116- 1309165 52 (2S)-2-[(lS)-(3-氣苯基)(4-氟基-2-曱氧基苯氧基）甲基]嗎 福啉鹽酸鹽 53 (2S)-2-[(lS)-(2_氯基-5-氟基苯氧基）(3-氣苯基）甲基]嗎福 p林鹽酸鹽 54 (2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基)·間-甲苯基-曱基] 嗎福啉鹽酸鹽 55 (2S)-2-[(lS)-(2-甲氧基-4-曱基苯氧基)-間-甲苯基-甲基] 嗎福11林鹽酸鹽 56 (2S)-2-[(lS)-(2-氣基-4-氟基苯氧基)-間-甲苯基-曱基]嗎 福啉鹽酸鹽 57 (2S)-2-[(lS)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基)-間-甲苯基-甲基] 嗎福琳鹽酸鹽 58 (2S)-2-[(lS)-(2,4-二甲氧基苯氧基)-間-甲苯基-甲基]嗎福 淋鹽酸鹽 59 (2S)-2-[(lS)-(2-氯基-5-氟基苯氧基)·間-甲苯基-甲基]嗎 福啉鹽酸鹽 60 (2S)-2-[(lS)-(2-氣基-6-貌基苯氧基)(3-氟苯基）甲基]嗎福 琳鹽酸鹽 61 (2S)-2-[(lS)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基)(3-甲氧苯基）甲基] 嗎福啉鹽酸鹽 62 (2S)-2-[(lS)-(2-曱氧基-4-甲基苯氧基)(3-曱氧苯基）曱基] 嗎福鹽酸鹽 63 (2S)-2-[(lS)-(2-氣基-4-氟基苯氧基)-(3-曱氧苯基）甲基]嗎 福啉鹽酸鹽 64 (2S)-2-[(lS)-(2,4-二氟苯氧基）(3-氟苯基）甲基]嗎福p林鹽 酸鹽 65 (2S)-2-[(lS)-(3-l苯基）(2,4,6-三氟苯氧基）甲基]嗎福琳鹽 酸鹽 66 (2S)-2-[(l S)-(3-氣苯基)(2-丙基苯氧基）甲基1嗎福淋鹽酸鹽 67 (2S)-2-[(lS)-(3-氟苯基)(4-三氟曱基苯氧基）甲基]嗎福琳 鹽酸鹽 68 (2S)-2-[(lS)-(4-氟基-2-甲氧基苯氧基)(3-甲氧苯基）甲基] 嗎福啉鹽酸鹽 69 (2S)-2-[(lS)-(2-氣基-5-氟基苯氧基）(3-甲氧苯基）甲基]嗎 福11林鹽酸鹽 99877 -117- 1309165 70 (2S)-2-[(lS)-(2-溴基-4-氟基苯氧基)(3-甲氧苯基）f基]嗎 福啉鹽酸鹽 71 (2S)-2-[(lS)-(4-氣苯基)(4-氟基_2_甲氧基苯氧基）甲基]嗎 福淋鹽酸鹽 72 (2S)-2-[(lS)-(2-氣基-4-1基苯氧基)(4-氣苯基）曱基]嗎福 啉鹽酸鹽 73 (2S)-2-[(lS)-(4-氣基·2-甲氧基苯氧基)(冬氣苯基）曱基]嗎 福琳鹽酸鹽 74 (2S)-2-[(lS)-(2-氯基-4-氟基苯氧基)(4-氟苯基）曱基]嗎福 啉鹽酸鹽 75 (2S)-2-[(lS)-(4-氣苯基)-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基）甲基]嗎 福淋鹽酸鹽 76 (2S)_2-[(lS)-(4-氯基-2-氟基苯氧基)(4-氯苯基）曱基]嗎福 淋鹽酸鹽 77 (2S)-2-[(lS)-(2-溴基-4-氯苯氧基)(4-氣苯基）曱基]嗎福啉 鹽酸鹽 78 2-[(1 S)-(3-氟苯基）[(2S)-嗎福啉-2-基]甲氧基]苯曱腈鹽酸鹽 79 (2S)-2-[(lS)-(3-氟苯基)(2-曱氧基-4-甲基苯氧基)-甲基]嗎 福啉鹽酸鹽 實例80
(2S)-2-「(lSV(3-氣某-2-惫.-芏氣某V茉基-甲基1-
嗎福琳反丁嫌二酸鹽
(2S)-2-[(lS)-(3-氯基-2-氟-笨氧基）-苯基-曱基]-嗎福啉-4-羧酸 第三-丁酯係以類似實例37化合物之合成中，用於製備 (2S)-2-[(lS)-(2-氣基-4-氟基苯氧基)-(3-氟苯基）曱基]嗎福啉-4-羧 酸第三-丁酯之方式製成。使(2S)-2-[(lS)-(3-氣基-2-氟-笨氧基；)_ 苯基-甲基]-嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯（0.54克，1.28毫莫耳）溶 99877 -118- 1309165 於10毫升二氣甲烷中，冷卻至0〇c，並添加4毫升三氟醋酸 (TFA)。移除冰浴’並將反應混合物於室溫下攪拌1小時。 於減壓下移除溶劑與酸。於殘留之油中，添加15毫升％〇 與15毫升CH2 (¾。使兩相混合物振蘯，並收集水層。藉由 添加1.0 M NaOH溶液將混合物之pH值調整至13 ^使用15毫升 ct^ci2萃取水相。將有機相以20毫升H2〇洗滌，並以Na2S〇4 脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，提供〇·41克（124毫莫耳） • (2S)-2-[(lS)-(3-氣基-2-氟-笨氧基）-笨基曱基]·嗎福啉，為油狀 物。然後’使(2S)-2-[(lS)-(3-氣基-2-氟-苯氧基）_笨基-甲基]-嗎 福琳溶於5毫升丙酮中。將所形成之溶液添加至ι44毫克 (1.24宅莫耳）反丁烯二酸在3〇毫升丙_中之溶液内，並於室 溫下攪拌。白色沉澱物逐漸顯現。藉過濾收集沉澱物，以5 毫升丙酮洗滌達四次’及在真空下乾燥至少24小時，而得 0.46克（1_〇5毫莫耳）(2S)-2-[(lS)-(3_氯基-2-氟-苯氧基）_苯基-甲 基]-嗎福琳反丁烯二酸鹽。 φ 實例81-〗02 實例81-102之化合物係以類似實例8〇化合物之合成方式 製成。 實例 編號 化合物 81 (2S)-2-[(lS)-(2,3-二氯苯氧基）苯基甲基]嗎福啉反丁烯二 酸鹽 82 (2S)-2-[(lS)-(3-氯基-2-甲基苯氧基）苯基甲基]嗎福啉反 丁烯二酸鹽 83 (2S)-2-[(lS)-(2-氣基-3,5-二氟苯氧基）苯基甲基]嗎福啉反 丁烯二酸鹽 84 (2S)-2-[(lS)-(5-氣基-2-甲氧基苯氧基）苯基甲基]嗎福啉 99877 -119- 1309165 反丁烯二酸鹽 85 (2S)-2-[(lS>(五氟苯基氧基）(苯基）甲基]嗎福啉反丁稀 二酸鹽 86 (2S)-2-[(lS)-苯基-(2,4,6-三氟苯氧基）甲基]嗎福Ρ林反丁烯 二酸鹽 87 (2S)-2-[(lS)-(2-氯基-5-甲基苯氧基）苯基甲基]嗎福〃林反 丁烯二酸鹽 88 (2S)-2-[(lS)-(2-氯基-5-三氟甲基苯氧基）苯基甲基]嗎福 啉反丁烯二酸鹽 89 (2S)-2-[(lS)-(2,5-二氯苯氧基）苯基甲基]嗎福淋反丁稀二 酸鹽 90 (2S)-2-[(lS)-(3-氣基-2-氟基苯氧基）苯基甲基]嗎福琳反 丁烯二酸鹽 91 (2S)-2-[(lS)-苯基-(3,4,6-三氯-2-甲氧基苯氧基）甲基]嗎福 啉反丁烯二酸鹽 92 (2S)-2-[(lS)-(3-氣基-2-曱氧基苯氧基）苯基甲基]嗎福啉 反丁烯二酸鹽 93 (2S)-2-[(lS)-(4,5-·^*氣-2-甲氧基苯氧基）苯基甲基]嗎福ρ林 反丁烯二酸鹽 94 (2S)-2-[(lS)-(4-溴基-2-甲氧基苯氧基）苯基甲基]嗎福啉 反丁烯二酸鹽 95 (2S)-2-[(lS)-五氯苯基氧基苯基甲基]嗎福啉反丁烯二 酸鹽 96 (2S)-2-[(lS)-(2-氣基-4-曱氧基苯氧基）笨基曱基]嗎福，林 反丁烯二酸鹽 97 (2S)-2-[(lS)-(2-氯基-5-甲氧基苯氧基）苯基甲基]嗎福啉 反丁烯二酸鹽 98 (2S)-2-[(lS)-苯基-(2,4,6-三氣笨氧基）甲基]嗎福啉反丁烯 二酸鹽 99 (2S)-2-[(lS)-(2-甲氧基-4-三氟甲基苯氧基）苯基甲基]嗎 福啉反丁烯二酸鹽 100 (2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基)(3-氣苯基）曱基]嗎 福啉反丁烯二酸鹽 101 (2S)-2-[(lS>(3-氯苯基）(2-甲氧基-4-甲基苯氧基）甲基]嗎 福咕反丁烯二酸鹽 99877 -120- 1309165 102 (2s)_2_[(1S)-(2-氣基-4-氟基苯氧基)(3-氯苯基）甲基]嗎福 __|g林反丁稀二酸鹽 實例103 甲氣基笨氧基）(吡啶-2-基w某·!噍鋥A应 丁烯二酸鹽
Boc • 於2-碘基吡啶（6.73克，32·8毫莫耳）在THF(四氫呋喃）(15〇 毫升）中之溶液内，添加乙基氣化鎮在THF中之2.0M溶液 (15.9毫升’ 31‘9愛莫耳），歷經15分鐘。將溶液於室溫下搜 拌30分鐘。將此混合物逐滴添加至（2S)_2_{[甲氧基（甲基）胺 基]裁基}嗎福啉-4-羧酸第三-丁醋在THF (100毫升）中之冷(_4〇 C洛中）溶液内，歷經60分鐘。將混合物於-4〇°c下再授拌3〇 分鐘。將飽和NH4 C1水溶液（150毫升）添加至冷溶液中，移 除冷浴’及使反應物溫熱至室溫。分離液層，並以飽和
• NaHC〇3水溶液（100毫升）洗滌有機層。使有機層以Na2S〇4脫 水乾燥，過濾’及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析純 化，以己烷中之20-50% EtOAc溶離，提供（2S)-2-(吡啶-2-基羰 基）嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯，為白色固體（4.38克）。iHNMR (400 MHz，氯仿-D) 5 ppm 1.4 (s，9H) 2.9 (bs，1H) 3·1 (ddd，J=13.4,10.9, 3.5 Hz, 1H)3.7 (td, J=11.2,2.9 Hz, 1H)3.9 (d,J=11.4Hz, 1H)4.1 (d, J=11.3 Hz, 1H) 4.5 (d, J=12.6 Hz, 1H) 5.4 (d, J=7.7 Hz, 1H) 7.5 (ddd, J=7.6,4.8, 1.1 Hz, 1H) 7.9 (td, J=7.7, 1.5 Hz, 1H) 8.1 (d, J=7.9 Hz, 1H) 8.7 (d, J=4.1 Hz, 1H). MS(APCI) 293.1 (M+l). 99877 121 - 1309165
於手套箱中，將（2S)-2-(吡啶-2-基羰基）嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯（4.3 克，15 毫莫耳）、K2C03(0.508 克）及二氯[(S)-(-)-2,2·-雙 (二苯基膦基）-1，Γ-二莕基][(2S)-(+)-l，l·雙（4-甲氧苯基）-3-甲基 -I，2-丁 二胺]釕（11)(0.033 克）在異丙醇（ipa)(80 毫升）與 THF (20 毫 升）中合併。將混合物於H2大氣（50psi)下攪拌16小時，然後 過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以己 烷中之40-75% EtOAc溶離’提供（2S>2-[(1R)-經基〇比啶-2-基）甲 基]嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯，為白色固體（4.1克）。 iHNMRGOOMHz，甲醇-D4) 5 ppml.4(s，9H)2.9(bs，2H)3.4(td，J= 11.7, 3.0 Hz, 1H) 3.6 (ddd, J=10.5, 5.9, 2.5 Hz, 1H) 3.8 (m, 2H) 3.9 (dt, J= 13.2, 2.1 Hz, 1H) 4.7 (d, J=5.8 Hz, 1H) 7.3 (ddd, J=7.6,4.9, 1.2 Hz, 1H) 7.5 (d, J=7.9 Hz, 1H) 7.8 (td, J=7.7,1.8 Hz, 1H) 8.5 (dt, J=4.9, 0.9 Hz, 1H). MS(APCI) 295.1 (M+l).
A
於三乙胺（2.4毫升，17·3毫莫耳）與（2S)-2-[(lR)-羥基㈣啶_2_ 基）甲基]嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯（4.0克，14毫莫耳）在CH2C12 (140毫升）中之冷（_i〇°c )溶液内，添加氯化甲院續醯（i n毫 升’ 15.6亳莫耳）在CH2 C12 (10毫升）中之溶液。使混合物溫熱 至室溫’然後攪拌’直到藉薄層層析法無起始醇殘留為止。 99877 -122- 1309165
添加水（100毫升），並將混合物迅速攪拌1分鐘，此時添加 飽和NaHC03水溶液（5毫升），及將混合物再攪拌一分鐘。分 離液層，並以CH2C12(100毫升）萃取水層。將合併之有機層 以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥’及濃縮成油，其係於靜 置時固化，而得（2S)-2-[(lR)-[(甲磺醯基）氧基](吡啶-2-基）甲基] 嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯（5.0克）。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 ppm 1.4 (s, 9H) 3.0 (s, 2H) 3.1 (s, 3H) 3.5 (td, J=11.6, 2.9 Hz, 1H) 3.8 (m, J=13.4, 2.9,1.4, 1-4 Hz, 1H) 3.9 (m, 1H) 4.0 (m, 1H) 5.6 (d, J=5.0 Hz, 1H) 7.4 (ddd, J=7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1H) 7.6 (dt, J=7.9, 1.0 Hz, 1H) 7.9 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H) 8.6 (ddd, J=4.9,1.7,0.9 Hz, 1H). MS(APCI) 373.1 (M+l).
Boc 將（2S)-2-[(lR)_[(甲磺醯基）氧基](P比啶_2-基）甲基]嗎福啉·4·羧 酸第三-丁酯（0.375克，1.0毫莫耳）、4-氣基-2-甲氧基酚(0.216 克’ 1.35毫莫耳）' k2 c〇3 (0·56克’ 4.0毫莫耳）及第三-丁醇（0·10 毫升’1.0毫莫耳），在甲苯（1〇毫升）中合併，並加熱至l〇5〇c。 24小時後’添加另外之4_氯基·2·曱氧基酚（〇 1〇〇克）、K2c〇3 (0.56克）及第三_丁醇（〇·2〇毫升）。將混合物再加熱24小時（總 計48小時）’然後，冷卻至室溫，及過濾。矽膠層析，以己 烧中之15-50% EtOAc溶離，提供（2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-甲氧基苯 氧基）〇比咬-2-基）甲基]嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯，為油狀物 (0·245 克）。WNMRGOOMHz，氣仿-D) <5 ppml.4(s，9H)3.0(t，J=
99877 -123- 1309165 12.4 Hz, 1H) 3.5 (t, J=11.7 Hz, 1H) 3.8 (d, J=15.5 Hz, 5H) 3.9 (d, J=11.5 Hz, 2H) 5.2 (d, J=4.4 Hz, 1H) 6.6 (d, J=8.7 Hz, 1H) 6.7 (m, 1H) 6.8 (s, 1H) 7.2 (m, 1H) 7.5 (d, J=7.9 Hz, 1H)7.6 (t, J=7.1 Hz, 1H) 8.6 (d, J=5.0 Hz, 1H). MS (APCI) 435.1 (M+l).
Boc 於（2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基）(吡啶-2-基）甲基]嗎 福啉-4-羧酸第三-丁酯（0.223克，0·51毫莫耳）在CH2C12(5毫升） 中之溶液内，添加乙醚中之2.0M HC1(2.0毫升，4.0毫莫耳）。 將混合物於室溫下攪拌18小時，然後，在減壓下濃縮。使 殘留物於5%NaOH水溶液（10毫升）與CH2C12(50毫升）之間作 分液處理。使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮β使殘留物溶於IPA (3毫升）中，並以IPA中之0.2M反 丁烯二酸(2.3毫升，0.9當量）處理。將此溶液於室溫下攪拌 15分鐘，然後，在減壓下濃縮。使殘留物懸浮於乙腈（1〇毫 升）中’溫熱至回流，然後，冷卻至室溫。過濾所形成之固 體，並以冷乙腈洗滌，提供（2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧 基）(峨咬-2-基）甲基]嗎福淋，為反丁稀二酸鹽（0.160克）。 1HNMR (400 MHz，甲醇-D4) ppm 3.1 (td, J=12.4, 3.8 Hz，1H) 3.2 (m， 1H) 3.2 (m, 2H) 3.7 (m, 4H) 4.0 (ddd, J=12.7, 4.0, 1.1 Hz, 1H) 4.2 (dt, J=8.8, 4.5 Hz, 1H) 5.3 (d, J=4.4 Hz, 1H) 6.6 (dd, J=9.1, 2.9 Hz, 1H) 6.6 (s, 2H) 6.7 (m5 1H) 6.9 (d, J=2.8 Hz, 1H) 7.3 (ddd, J=7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1H) 7.5 (dt, J=7.9, 99877 -124- 1309165 0.9 Hz，1H) 7.8 (td，J=7.7, 1.9 Hz, 1Η) 8·5 (ddd，J=4.9, 1.7, 0.9 Hz，1H). MS (APCI) 335.1 (M+l). 實例 104-106 實例104-106之化合物係以類似實例i〇3化合物 ((2S)-2-[(lS)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）(p比咬_2_基）甲基]嗎福b林 之合成方式製成，為反丁烯二酸鹽。 實例 編號 化合物 104 (2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-氣基苯氧基）(ir比。定-2-基）甲基]嗎福 啉反丁烯二酸鹽 105 (2S)-2-[(lS)-(2-氯基-4-氟基苯氧基)(吡啶-2-基）曱基]嗎福 啉反丁烯二酸鹽 106 (2S)-2-[(lS)-(2-氣基-4-甲氧基苯氧基）(吡啶-2-基）甲基]嗎 福啉反丁烯二酸鹽 實例107 (2S)-2-『(lR)-(4-氯基-2-甲氧基茉氣某y苯某）甲基1嗎福啉鹽酴_
OH
Boc 使（2S)-2-苯甲醯基嗎福〇林_4_緩酸第三_丁酯（L4克，4.8毫莫 耳）溶於EtOH (50毫升）中，並在冰浴中冷卻。然後，以一份 添加NaBH4(0.41克’ 10.8毫莫耳），並將混合物於〇°c下攪拌 30分鐘’接著，以飽*Ntj4C1水溶液（5〇毫升）使反應淬滅。 將混合物攪拌5分鐘，然後，溫熱至室溫。接著’將混合物 以1〇〇毫升乙醚萃取三次。使合併之有機層以Na〗s〇4脫水乾 燥，過濾，及在減壓下濃縮，提供（2S)_[(2R)_[經基（苯基）甲基耵 嗎揭琳缓酸第三-丁酯與（2S)-[(2S)-[經基（苯基）甲基]]嗎福琳 99877 •125· 1309165 _4-羧酸第三-丁酯’ 2.5對1比例。
將得自上文之（2S)-2-[羥基（苯基）甲基]嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯（1.4克，4.8毫莫耳）與三苯膦（3.3克，12毫莫耳）及4-氯 基-2-甲氧基酚(3.0克，19毫莫耳）在45毫升甲苯中合併，並 於冰浴中冷卻。逐滴添加偶氮二叛酸二異丙酯（2.3毫升，12 毫莫耳），然後’使混合物慢慢溫熱至室溫，及攪拌18小時。 使混合物於減壓下濃縮，並使殘留物藉矽膠層析純化，以 己烷中之5% -30% EtOAc溶離，提供（2S)-2-[(R)-(4-氣基-2-甲氧基 苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯與（2S)-2-[(S)-(4-氣 基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯，個 別為透明油。
使得自上文之（2S)-2-[(R)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲 基]嗎福P林-4_羧酸第三-丁酯（1.0克，2.3毫莫耳）溶於ch2 Cl2 (10 毫升）中，並以醚中之2MHC1(3毫升，6毫莫耳）處理，然後， 於至酿下授拌18小時。於減壓下濃縮’並自Et〇Ac/MeOH再 么Ί 日 03提供（2S)-2-[(lR)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基）(苯基）甲基] 嗎祸啉鹽酸鹽，為白色固體。iHNMR(400MHz，甲醇-D4) 5 99877
-126- 1309165 ppm 3.2 (m, 3H) 3.6 (m, 1H) 3.7 (td, J=12.6, 3.4 Hz, 1H) 3.9 (s, 3H) 4.1 (m, 2 H) 5.2 (d, J=6.2 Hz, 1H) 6.7 (m, 2H) 7.0 (d, J=2.0 Hz, 1H) 7.3 (m, 5H). MS( APCI) 334.1 (M+l). 會例108 (2RV2-「(lSM4-f.某-2-甲氣基策氣基笨基）甲某1嗎福啉鹽酸鹽
(2R)-2-[(lS)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉鹽 酸鹽係以類似實例107化合物之製備方式，使用（2R)-2-苯甲 醯基嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯製成。1HNMR(400MHz，甲醇 -D4) δ ppm 3.2 (m, 3H) 3.6 (m, 1H) 3.7 (td, J=12.6, 3.4 Hz, 1H) 3.9 (s, 3H) 4.1 (m, 2H) 5.2 (d，J=6.2 Hz, 1H) 6.7 ⑽ 2H) 7.0 (d，J=2.0 Hz, 1H) 7.3 机 5H). MS(APCI) 334.1 (M+l). 實例109
(2RV2-丨(1RM4-氢基-2-甲氣基茉氣基茉某）甲臬1嗎福呲破珀 酸鹽
Cl
(2R)-2-[(lR)-(4-氣基-2-曱氧基-苯氧基)-苯基-曱基]•嗎福琳_4_ 羧酸第三-丁酯係以類似實例107中（2S)-2-[(R)-(4-氯基_2_甲氧 基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯之製備方式， 99877 -127- 1309165 使用（2R)-2-苯甲醯基嗎福啉斗羧酸第三_丁酯製成。使 (2R)-2-[(lR)-(4-氯基-2-甲氧基_笨氧基）_苯基_甲基]_嗎福啉_4_羧 酸第三-丁酯溶於CH2%中。將與〇中之2ΜΗα添加至溶液 中，並於室溫下攪拌過夜。將反應物以CH2Cl2稀釋，並以 5% NaOH中和。此物質之矽膠層析（5% Me〇H : CH2 %，1〇〇〇 毫升），獲得（2R)-2-[(lR)-(4·氣基_2_甲氧基苯氧基)(苯基）甲基] 嗎福啉’為透明油（230毫克）。使此油溶於約5毫升乙醚中。 添加琥拍酸（81毫克）之1毫升溶液，並於室溫下授拌混合 物。約5分鐘後’沉澱物形成。過濾沉澱物，並以乙醚洗滌， 及在真空烘箱中乾燥’提供256毫克（2R)-2-[(lR)-(4-氣基-2-曱 氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福琳琥珀酸鹽，為白色固體。 1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 ppm 3.1 (m，3H) 3.2 (m，1H) 3.8 (ddd， J=13.0,12.0, 2.5 Hz, 1H) 3.9 (s, 3H) 4.1 (ddd, J=10.8, 5.0, 2.5 Hz, 2H) 5.3 (d, J=5.1 Hz, 1H) 6.7 (m, 1H) 6.7 (m, 1H) 7.0 (d, J=2.3 Hz, 1H) 7.4 (m, 5H). MS(APCI) 334.1 (M+l). 實例37-109 99877 -128- (? 1309165
實例 _號 MS與燃燒 分析(CHN) (計算值， 實驗值） NMR 37 [M+1]= 340 1H NMR (400 MHz,氣仿δ ppm 3.00 (s, 2 H) 3.29 (d, J=12.28 Hz, 1 H) 3.40 (d, J=11.89 Hz, 1 H) 4.06 (m, 2 H) 4.41 (m, 1 H) 5.17 (d, J=3.70 Hz, 1 H) 6.63 (m, 1 H) 6.75 (m, 1 H) 7.03 (m, 1 H) 7.09 (m, 3 H) 7.33 (m, 1 H) 10.17 (s. 2 H). 38 MS(APCI) M+1= 334.1 Ή NMR (400 MHz,甲醇-D4} d ppm 3.1 (m, 3 H} 3.2 (m, 1 H) 3.8 (m, 1 H) 3.8 (s, 3 H) 4.1 (m, J=10.9, 5.3,3.1, 2.8 Hz, 2 H) 5.3 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 6.7 (m, 2 H) 6.9 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 39 [M+1]=324 】H NMR (400 MHz,氣仿-D> δ ppm 3.00 (m, 2 H) 3.34 (m, 2 H) 4.08 (m, 2 H) 4.41 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 5.22 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.54 (t, J=7.60 Hz, 1 H) 6.80 (m, 2 H) 7.03 (m, 1 H) 7.11 (m, 2 H) 7.33 (m, 1 H) 10.17 (bs, 2 H) 40 MS (APCI) M+1 =314.2 Ή NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.2 (s, 3 H) 2.9 (m, 3 H) 3.2 (d, J=12.5 Hz, 1 H) 3.7 (ddd, J=12.3,2.3 Hz, 1 H) 3.8 (s, 3 H) 4.0 (dd, J=13.2, 3.0 Hz, 1 H) 4.1 (m, 1 H) 5.3 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 6.5 (ddd, J=8.2,2.0,0.8 Hz, 1 H) 6.7 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.8 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 9.1 (bs, 2 H) 41 [M+1 ]=340 NMR (400 MHz,氣仿-D) δ ppm 3.00 (d, J=1.76 Hz, 2 H} 3.30 (d, J=11.91 Hz, 1 H) 3.40 (d, J=11.91 Hz, 1 H) 4.06 (m, 2 H) 4.41 (dd, J=9.96, 2.93 Hz, 1 H) 5.21 (dt J=3.90 Hz, 1 H) 6.41 (dd, J=9.96, 2.73 Hz, 1 H) 6.61 (ddd, J=8.78,7.81,2.73 Hz, 1 H) 7.06 (m, 3 H) 7.31 (m, 2 H) 10.16 (s,2H) 42 M+1 (332) 0(62.04,61.85 ), H(6.30,6.21), N(3.81,3.66) W NMR (400 MHz,氣仿-D) d ppm 2·2 (s, 3 H) 3.1 (m, 1 H) 3.2 (t, J=10.1 Hz, 1 H) 3.3 (d, J=10.2 Hz, 1 H) 3.4 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 3.8 (s, 3 H) 4.0 (t, J=12.0 Hz, 1 H) 4.1 (m, 1 H) 4.3 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 5.1 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 6.5 (m, 2 H) 6.7 (s, 1 H) 7.0 (t, J=8.6 Hz, 2 H) 7.3 (m, 2 H) 43 • M+1 (332) 0(62.04,61.93 ). H(6.30,6.6.22) ,N(3.81,3.74), CK9.64.9.66) 'H NMR (400 MHz,氯仿-D) d ppm 2_2 (s, 3 Η) 3·1 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 3.2 (m, 1 H) 3.3 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 3.4 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 3.8 (s, 3 H) 4.0 (t, J=12.1 Hz, 1 H) 4.1 (m, 1 H) 4.3 (d, J=10.5 Hz, 1 H) 5.1 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 6.5 (m, 2 H) 6.7 (s, 1 H) 7.0 (t, J=8.6 Hz, 2 H) 7.3 (m, 2 H) 44 [M+1 ]= 340. 1H NMR (400 MHz,氣仿-D) δ ppm 3.00 (m, 2 H) 3.32 (m, 2 H) 4.06 (m, 2 H) 4.38 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 5.15 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 6.69 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 6.88 (dt, J=8.88,1.90 Hz, 1 H) 7.06 (m, 4 H) 7.32 (m, 1 H) 10.13 (s, 2 H) 99877 •129- (g 1309165
45 [M+1]=352 ’H NMR (400 MHz,氣仿-D) δ ppm 3.08 (m, 2 H) 3.29 (m, 1 H) 3.37 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.05 (m, 2 H) 4.32 (m, 1 H) 5.09 (s, 1 H) 6.59 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.68 (m, 1 H) 6.82 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.00 (m, 1 H) 7.09 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 7.30 (td, J=7.81, 5.86 Hz, 1 H) 10.11 (s, 2 H) 46 [M+1]= 336 1H NMR (400 MHz,氯仿-D> δ ppm 3_06 (m, 1 H) 3.15 (m, 1 H) 3.29 (m, 1 H) 3.38 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.06 (m, 2 H) 4.32 (m, 1 H) 5.05 (S, 1 H) 6.40 (td, J=8.35, 2.83 Hz, 1 H) 6.61 (m, 2 H) 7.00 (td, J=8.35, 2.05 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=7.13 Hz, 2 H) 7.29 (m, 1 H) 10.12 (m, 2 H) 47 [M+1]= 324. ’H NMR (400 MHz,甲醇-D4) d ppm 3.14 (m, 3 H) 3.26 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 3.82 (td, J=12.59, 2.73 Hz, 1 H) 4.16 (m, 2 H) 5.36 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 6.90 (m, 2 H) 7.00 (m, 1 H) 7.08 (m, 1 H) 7.24 (m, 2 H) 7.36 (m, 1 H) (NH-質子，被溶劑吸收峰遮蔽） 48 [M+1]= 358 1H NMR (400 MHz,氯仿-D) δ ppm 2.98 (m, 2 Η) 3.33 (m, 2 Η) 4.07 (m, 2 H) 4.42 (m, 1 H) 5.21 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 6.25 (dt, J=9.86,2.10 Hz, 1 H) 6.54 (td, J=8.64, 2.64 Hz, 1 H) 7.08 (m, 3 H) 7.36 (ddd, J=8.98, 7.81,5.66 Hz, 1 H) 10.20 (m, 2 H) 49 [M+1 ]=302 1H NMR (400 MHz,氣仿-D) δ ppm 2.31 (s. 3 H) 2.95 (m, 2 H) 3.27 (d, J=12.10Hz, 1 H) 3.34(m, 1 Η}4·〇4 (d, J=9.76 Hz,2H) 4.36(m, 1 H) 5.21 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 6.83 (m, 1 H) 6.98 (m, 2 H) 7.05 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 7.30 (m, 1 H) 10.13 (m,2H) 50 [M+1]= 336 4 NMR (400 MHz,氯仿-D) δ ppm 3Ό5 (m, 2 H) 3.28 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 3.39 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 4.08 (m, 2 H) 4.35 (dd, J=10.35,3.12 Hz, 1 H) 5.27 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 6.61 (m, 2 H) 6.90 (td, J=8.39, 6.05 Hz, 1 H) 6.98 (td, J=8.30,2.15 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=7.61 Hz, 1 H) 7.25 (m, 2 H) 10.11 (m, 2 H) 51 [M+1 ]= 332 1H NMR (400 MHz,氯仿-D} δ ppm 2.13 (s, 3 Η) 3·08 (m, 1 H) 3.15 (m, 1 H) 3.29 (d, J=12.49 Hz, 1 H) 3.42 (d, J=11.91 Hz, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.03 (m, 2H) 4.31 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 5.14 (d, J=3.32 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.72 (m, 2 H) 6.99 (m, 1 H) 7.14 (m, 2 H) 7.30 (m, 1 H) 10.02 (bs, 1 H) 10.19 (bs, 1 H) 52 [M+1 ]=352.1 1 NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.15 (m, 2 3.24 (m, 1 H> 3.30 (m, 1 H) 3.78 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.12 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5.27 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 6.45 (td, J=8.43t 2.83 Hz, 1 H) 6.77 (m, 2 H) 7.32 (m, 3 H) 7.46 (s, 1 H) 53 [M+1]=356.0 ^ NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3_11 (m, 2 H) 3*25 (m, 1 H) 3.48 (m, 1 H) 3.82 (td, J=12.62,2.44 Hz, 1 H) 4.17 (m, 2 H) 4.84 (b, 2 H) 5.55 (d, J=4.87 Hz, 1 H) 6.70 (m, 2 H) 7.37 (m, 3 H) 7.45 (m, 2 H) 99877 130 1309165
54 {M+1 ]=348.1 ’H NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2.31 <S, 3 H) 3.10 (m, 2 H> 3.24 (m, 1 H) 3.48 (m. 1 H) 3.81 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.13 (ddd, J=10.62, 5.07, 2.63 Hz, 2 H) 4.84 (b, 2 H) 5.25 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 6.70 (m, 2 H) 6.95 (d, J=2.UHz, 1 H)7.18(m,4H) 55 [M+1]=328.2 NMR <400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.10 (m, 2 H) 3.21 (m, 2 H) 3.78 (dd, J=12.96,2.44 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.11 (m, 2 H) 4.84 (b, 2 H) 5.20 (d, J=5.07 Hz, 1 H) 6.51 (m, 1 H) 6.62 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 7.11 (m, 1 H) 7.19 (m, 3 H) 56 [M+1]=336.1 h NMR (400 Λ/IHz,甲醇-D4) δ ppm 2_32 (s, 3 H) 3v05 (m, 1 H) 3.12 (m, 2 H) 3.26 (m, 1 H) 3.83 (td, J=12.62,2.63 Hz, 1 H) 4.17 (m, 2 H) 4.84 (b, 2 H) 5.37 (d, J=5.46 Hz, 1 H) 6.86 (m, 2 H) 7.17 (td, J=8.14, 5.36 Hz, 3 H) 7.25 (m, 2 H) 57 [M+1]=332.1 NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 3.12 <m，3 H> 3.24 (m, 1 H) 3.81 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.12 (ddd, J=10.38, 5.02,2.73 Hz, 2 H) 4.84 (b, 2 H) 5.19 (d, J=5.07 Hz, 1 H) 6.42 (td, J=8.48,2.92 Hz, 1 H) 6.74 (m, 2 H) 7.13 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.21 (m, 3 H) 58 [M+1 )=344.1 W NMR (400 MHz,甲醇·Ε>4> δ ppm 2·31 (s, 3 3.13 (m, 3 H} 3.21 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.80 (m, 1 H) 3.82 (s, 3H) 4.12 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5.12 (d, J=5.07 Hz, 1 H) 6.24 (dd, J=8.77,2.92 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=2.92 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.20 (m, 3 H) 59 [M+1]=336.1 1 NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2_33 (s, 3 H) 3.09 (m, 3 H) 3.23 (m, 1 H) 3.83 (td, J=12.62,2.24 Hz, 1 H) 4.17 (m, 2 H) 4.84 (b, 2 H) 5.43 (d, J=5.46 Hz, 1 H) 6.66 (m, 2 H) 7.21 (m, 2 H) 7.27 (m, 2 H) 7.34 (m, 1 H) 60 [M+1 ]= 340， 342 Ή NMR (400 MHz,— 氣仿-D) d ppm 2.88 (m, 1 H) 2.98 (m. 1 H) 3.25 (d, J=12.30 Hz, 2 H) 4.06 (d, J=7.42 Hz, 2 H) 4.42 (dd, J=10.64, 4.98 Hz, 1 H) 5.34 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 6.的（m, 2 H) 7.00 (td, J=8.35, 2.44 Hz, 1 H) 7.07 (m, 1 H) 7.16 (m, 2 H) 7.27 (td, J=8.05, 5.76 Hz, 1 H) 10.14 (bs, 2 H). 61 [M+1]=364.1 W NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.11 (m, 3 H) 3.22 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.81 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.13 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5.27 (d, J=5.07 Hz, 1 H) 6.72 (m, 2 H) 6.88 (dd, J=8.48,2.44 Hz, 1 H) 6.96 (m, 3 H) 7.26 (t, J=7.80 Hz, 1 H) 62 [M+.1 )=344.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2_21 (s, 3 H) 3.12 (m, 3 H) 3.22 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.81 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.13 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5.23 (d, J=4.87 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J=8.19, 2.34 Hz, 1 H) 6.97 (m, 2 H) 7.24 (t, J=7.90 Hz, 1 H) 63 [M+1]=352.1 M NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.05 (m, 1 HV3/13 (m, 2 H) 3.26 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.84 (m, 1 H) 4.17 (m, 2 H) 4.84 (b, 2 H) 5.40 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 6.88 (m, 3 H) 6.97 (dd, J=3.90, 2.14 Hz, 2 H) 7.18 (dt, J=8.14,1.39 Hz, 1 H) 7.27 (m, 1 H) 99877 -131 - d 1309165
64 [Μ+1]= 324 Ή NMR (400 MHz,氣仿-D) d ppm 3.01 (m, 2 H> 3.32 (m，2 H) 4.07 (m, 2 H) 4.38 (m, 1 H) 5.10 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 6.63 (m, 1 H) 6.73 (m, 1 H) 6.81 (ddd, J=11.06,8.24,2.92 Hz, 1 H) 7.03 (td, J=8.29,2.34 Hz, 1 H) 7.10 (m, 2 H) 7.32 (td, J=7.99, 5.85 Hz, 1 H) 10.16 (s, 2 H) 65 [M+1]=342 Ή NMR (400 MHz,氣仿-D) d ppm 3.00 (m, 2 H) 3.25 (m, 2 H> 4.10 (m, 2 H) 4.38 (m, 1 H) 5.13 (d, J=4.68 Hz, 1 H) 6.59 (m, 2 H) 7.04 (m, 1 H) 7.14 (m, 2 H) 7.30 (m, 1 H) 10.18 (s, 2 H). 66 [M+1]= 330 ^ NMR (400 MHz,氣仿.D) d ppm 0_99 (t, J=5.56 Hz, 3 H) ： 1.67 (m, 2 H) 2.67 (m, 2 H) 2.95 (m, 2 H) 3.26 (m, 2 H) 4.07 (m, 2 H) 4.38 (dd, J=2.44, 1.46 Hz, 1 H) 5.19 (s, 1 H) 6.52 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 6.85 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 6.98 (m, 2 H) 7.05 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=7.22 Hz, 2 H) 7.30 (m,1 H)10.12(s,2H) 67 [M+1]= 356 _H NMR (400 MHz,氣仿-D) d ppm 2.98 (m, 2 H) 3.32 (m, 2 H) 4.07 (m, 2 H) 4.37 (m, 1 H) 5.24 (s, 1 H) 6.87 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 7.06 (m, 3 H) 7.33 (m, 1 H) 7.46 (d, J=8.00 Hz, 2 H) 10.18 (s, 2 H) 68 [M+1]=348.1 "H NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.11 (m, 2 H} 3.23 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.80 (dd, J=12.96, 2.63 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.13 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5.21 (d, J=5.07 Hz, 1 H) 6.43 (m, 1 H) 6.76 (m, 2 H) 6.87 (m, 1 H) 6.97 (m, 2 H) 7.25 (t, J=7.90 Hz, 1 H) 69 [M+1 ]=352.1 1 NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.10 (m, 3 H) 3.26 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.84 (td, J=12.67, 2.53 Hz, 1 H) 4.17 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5.46 (d, J=5.46 Hz, 1 H) 6.65 (m, 1 H) 6.73 (dd, J=10.43,2.83 Hz, 1 H) 6.91 (ddd, J=8.29,2.53,0.88 Hz, 1 H) 6.98 (m, 2 H) 7.32 (m, 2 H) 70 [M+1]=396.0 NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.09 (m, 2 H) 3.20 (s, 1 H} 3.26 (d, J=12.87 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.84 (td, J=12.67,2.53 Hz, 1 H) 4.18 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5.42 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 6.90 (m, 3 H) 6.97 (ddf J=4.48, 2.92 Hz, 2 H) 7.31 (m, 2 H) 71 [M+1 )=352.1 NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3·13 (m, 2 H) 3.25 (m, 2 H) 3.78 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.11 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5.25 (d, J=3.70 Hz, 1 H) 6.43 (td, J=8.53,2.83 Hz, 1 H) 6.75 (m, 2 H) 7.37 (m, 4 H) 72 [M+1]=356.0 1H NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.10 (m, 2 H) 3.24.(m, 2 H) 3.83 (m, 1 H) 4.10 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 4.21 (m, 1 H) 4.83 (b, 2H) 5.47 (s, 1 H) 6.88 (m, 2 H) 7.17 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=7.51 Hz, 4 H) 73 [M+1 ]=368.0 W NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.11 (m, 2 H) 3.22 (m, 2 H) 3.78 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.10 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5.32 (s, 1 H) 6.70 (m, 2 H) 6.95 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 7.36 (m, 4 H) 74 [M+1 ]= 340 W NMR (400 MHz,氣仿-D) d ppm 3.00 (m, 2-H) 3.34 (m, 2 H) 4.06 (m, 2 H) 4.39 (d, J=5.85 Hz, 1 H) 5.16 (s, 1 H) 6.62 (dd, J=9.06,4.78 Hz, 1 H) 6.74 (m, 1 H) 7.06 (m, 3 H) 7.31 (dd, J=8.09, 5.17 Hz, 2 H) 10.14 (s, 2 H) 99877 -132- 1309165
75 [M+1]=348.1 NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2_21 (s, 3 H) 3.12 (m, 2 H) 3.23 (m, 1 H) 3.78 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.11 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5.27 (d, J=4.48 Hz, 1 H) 6.52 (dt, J=8.14,1.00 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=7.99 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=1.75 Hz, 1 H) 7.36 (m, 4 H) 76 [M+1 )=356.0 士 NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.13 (m, 4 H) 3.81 (m, 1 H) 4.14 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5.41 (d, J=4.87 Hz, 1 H) 6.92 (m, 2 H) 7.17 (dd, J=11.01,2.24 Hz, 1 H) 7.39 (m, 4 H) 77 [M+1]=417.9 ’H NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3·09 (m, 2 H) 3.26 (m, 2 H) 3.82 (td, J=12.62,2.44 Hz, 1 H) 4.12 (dd, J=13.06, 3.51 Hz, 1 H) 4.18 (ddd, J=11.26,4.73, 2.14 Hz, 1 H) 4.84 (s, 2 H) 5.53 (d, J=4.87 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.53 Hz, 1 H) 7.39 (s, 4 H) 7.56 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 78 [M+1]= 313. Ή NMR (400 MHz,氣仿-D) d ppm 3.00 (m, 2 3.35 (d, J=11.31 Hz, 1 H) 3.54 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 4.07 (m, 2 H) 4.49 (d, J=7.60 Hz, 1 H) 5.40 (s, 1 H) 6.73 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.02 (m, 2 H) 7.11 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=7.41 Hz, 1 H) 7.35 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=7.70,1.27 Hz, 1 H) 10.05 (bs, 1 H) 10.25 (bs, 1 H) 79 [M+1 ]= 332 1H NMR (400 MHz,氣仿-D) δ ppm 2.23 (s, 3 3.07 (m, 1 H) 3.19 (m, 1 H) 3.29 (d, J=12.30 Hz, 1 H) 3.42 (d, J=12.30 Hz, 1 H) 3.84 (m, 3 H) 4.00 (t, J=11.71 Hz, 1 H) 4.08 (m, 1 H) 4.30 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 6.50 (dd, J=8.20,1.17 Hz, 1 H) 6-56 (m, 1 H) 6.66 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 6.98 (m, 1 H) 7.13 (m, 2 H) 7.29 (m, 1 H) 10.03 (m, 1 H) 10.20 (m, 1 H) 80 [M+1 ]=322.1 i NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.03 (m, 2 H) 3.11 (dd, J=12.20,4.00 Hz, 1 H) 3.22 (dt, J=12.93,1.24 Hz, 1 H) 3.82 (td, J=12.54, 2.64 Hz, 1 H) 4.11 (dd, J=13.08, 3.12 Hz, 1 H) 4.17 (ddd, J=9.66, 5.66, 3.81 Hz, 1 H) 4.86 (b, 3 H) 5.39 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 6.67 (s, 2 H) 6.88 (m, 2 H) 6.96 (m, 1 H) 7.37 (m, 5 H) 81 [M+1]=338.0 ^ NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.04 (m, 2 H) 3.12 (m, 1 H> 3.21 (m, 1 H) 3.82 (td, J=12.54,2.44 Hz, 1 H) 4.10 (dd, J=12.88,3.51 Hz, 1 H) 4.18 (ddd, J=11.13,5.27,2.34 Hz, 1 H) 4.85 (b, 3 H) 5.49 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 6.68 (s, 2 H) 6.84 (dd, J=6.15, 3.61 Hz, 1 H) 7.04 (m, 2 H) 7.35 (m, 5 H) 82 [M+1 ]=318.1 M NMR (400 MHz,甲醇-D4} δ ppm 2.36 (S, 3 H} 2.96 (dd, J=t2.59, 11.22 Hz, 1 H) 3.08 (m, 2 H) 3.21 (m, 1 H) 3.82 (td, J=12.49,2.54 Hz, 1 H) 4.11 (m, 1 H) 4.16 (ddd, J=8.35, 5；51,2.73 Hz, 1 H) 4.85 (b, 3 H) 5.35 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 6.65 (m, 1 H) 6.68 (s, 2 H) 6.90 (m, 2 H) 7.34 (m, 5 H) 83 [M+1 ]=340.1 NMR (400 MHz,曱醇-D4) δ ppm 3.06 (m, 3 H} 3.22 (m, 1 H) 3.82 (td, J=12.59,2.54 Hz, 1 H) 4.11 (dd, J=12.88, 3.32 Hz, 1 H) 4.19 (ddd, J=10.59,5.61,2.93 Hz, 1 H) 4.86 (b, 3 H) 5.50 (d, J=5.66 Hz, 1 H) 6.61 (m, 4 H) 7.37 (m, 5 H) 99877 -133 CS) 1309165
84 [M+1 ]=334.1 1 NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3_08 (m，3 H) 3.21 (m, 1 H) 3.79 (dd, J=12.79, 2.64 Hz, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.13 (m, 2 H) 4.85 (b, 3 H) 5.32 (d, J=5.08 Hz, 1 H) 6.67 (s, 2 H) 6.77 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 6.87 (m, 2 H) 7.36 (m, 5 H) 85 [M+1]=360.1 士 NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2.79 (m, 1 H) 2.94 (m, 1 H) 3.08 (td, J=12.49,3.90 Hz, 1 H) 3.19 (m, 1 H) 3.82 (td, J=12.40,2.54 Hz, 1 H) 4.11 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 4.22 (ddd, J=10.98, 6.78, 2.34 Hz, 1 H) 4.85 (b, 3 H) 5.29 (d, J=6.83 Hz, 1 H) 6.68 (s, 2 H) 7.42 (m, 5 H) 86 [M+1 ]=324.1 1H NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2.89 (m, 1 H) 2.96 (m, 1 H) 3.09 (td, J=12.49,3.90 Hz, 1 H) 3.21 (dt, J=12.83,1.20 Hz, 1 H) 3.82 (td, J=12.44, 2.64 Hz, 1 H) 4.11 (dd, J=12.88, 3.32 Hz, 1 H) 4.19 (ddd, J=10.93, 6.25, 2.54 Hz, 1 H) 4.85 (b, 3 H) 5.22 (d, J=6.25 Hz, 1 H) 6.67 (s, 2 H) 6.78 (m, 2 H) 7.38 (m, 5 H) 87 [M+1]=318.1 NMR (400 MHz,甲醇-D4} δ ppm 2.14 (s, 3 H> 3·05 (m, 2 H> 3.18 (m, 2 H) 3.81 (td, J=12.49, 2.54 Hz, 1 H) 4.10 (dd, J=12.88, 3.51 Hz, 1 H) 4.17 (ddd, J=11.13, 5.17,2.24 Hz, 1 H) 4.85 (b, 3 H) 5.46 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 6.69 (m, 4 H) 7.18 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.36 (m, 5 H) 88 _ )=372.1 ’H NMR (400 MHz,曱醇-D4> δ ppm 3·08 (m, 3 H) 3.22 (m, 1 H) 3.83 (td, J=12.49, 2.54 Hz, 1 H) 4.12 (dd, J=12.88, 3.12 Hz, 1 H) 4.21 (ddd, J=9.61,5.61, 3.90 Hz, 1 H) 4.85 (b, 3 H) 5.56 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 6.68 (s, 2 H) 7.17 (m, 2 H) 7.39 (m, 5 H) 7.54 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 89 [M+1 )=338.0 W NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.06 (m, 3 H) 3.22 (m, 1 H) 3.81 (td, J=12.49, 2.54 Hz, 1 H) 4.16 (m, 2 H) 4.85 (b, 3 H) 5.48 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 6.68 (s, 2 H) 6.90 (m, 2 H) 7.37 (m, 6 H) 90 [M+1 )=322.1 Ή NMR (400 MHz，甲醇-D4) d ppm 3.03 (m, 2 H} 3.11 (dd, J=12.20,4.00 Hz, 1 H) 3.22 (dt, J=12.93,1.24 Hz, 1 H) 3.82 (td, J=12.54, 2.64 Hz, 1 H) 4.11 (dd, J=13.08,3.12 Hz, 1 H) 4.17 (ddd, J=9.66,5.66,3.81 Hz, 1 H) 4.86 (b, 3 H) 5.39 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 6.67 (s, 2 H) 6.88 (m, 2 H) 6.96 (m, 1 H) 7.37 (m, 5 H) 91 [M+1]=402.0 W NMR (400 MHz,曱醇-D4) δ ppm 2.87 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 3.04 (td, J=12.59, 3.90 Hz, 1 H) 3.16 (s, 1 H) 3.80 (m, 4 H) 4.05 (dd, J=12.98, 3.03 Hz, 1 H) 4.24 (q, J=6.64 Hz, 1 H) 4.85 (b, 3 H) 5.52 (d, J=6.64 Hz, 1 H) 6.68 (S, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.35 (m, 3 H) 7.42 (m, 2 H) 92 [M+1]=334.1 W NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2.87 (d, J=7.42 Hz, 2 H) 3.00 (dd, J=12.01,3.81 Hz, 1 H) 3.06 (m, 1 H) 3.76 (td, J=12.15, 2.83 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.07 (m, 2 H) 4.84 (b, 3 H) 5.30 (d, J=5.86 Hz, 1 H) 6.65 (s, 2 H) 6.78 (m, 2 H) 6.91 (m, 1 H) 7.35 (m, 3 H) 7.43 (m, 2 H) 93 [M+1]=368.0 NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.02 (m, 2 H) 3_10 (m, 1 H) 3.17 (m, 1 H) 3.77 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.11 (t, J=9.66 Hz, 2 H) 4.84 (b, 3 H) 5.32 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 6.68 (s, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.36 (m, 5H) 99877 -134·
Cs) 1309165
94 [M+1 ]=378.0 i NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3·07 (m，3 H) 3.20 (m. 1 H) 3.78 (dd, J=12.79,2.64 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4J2 (m, 2 H) 4.85 (b, 3 H) 5.29 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 6.67 (m, 3 H) 6.83 (dd, J=8.59,2.34 Hz, 1 H) 7：06 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.35 (m, 5 H) 95 [M+1 ]=441.9 ’H NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ ppm 2.61 (m, 1 H) 2.82 (巾,1 H) 3.00 (m, 1 H) 3.12 (m, 1 H) 3.74 (m, 1 H) 3.92 (m, 1 H) 4.37 (m, 1 H) 4.84 (b, 3 H) 5.49 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 6.69 (s, 2 H) 7.44 (m, 3 H) 7.53 (m, 2 H) 96 [M+1]=334.1 ’H NMR (400 MHz,曱醇-D4) δ ppm 3_05 (m, 2 H} 3.17 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 3.82 (td, J=12.59, 2.54 Hz, 1 H) 4：10 (tfd；J=T2；88, 3.12 Hz, 1 H) 4.17 (ddd, J=11.08,5.12,2.15 Hz, 1 H) 4.85 (b, 3 H) 5.33 (d, J=5.08 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=9.18,2.93 Hz, 1 H) 6.67 (s, 2 H) 6.80 (d, J=8.98 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=3.12 Hz, 1 H) 7.35 (m, 5 H) 97 [M+1]=334.1 W NMR (400 MHz,甲醇.D4) δ ppm 3.05 (m, 2 H) 3.20 (m, 2 H} 3.61 (s, 3 H) 3.82 (td, J=12.49, 2.54 Hz, 1 H) 4.11 (dd, J=12.79, 3.22 Hz, 1 H) 4.17 (ddd, J=11.13, 5.08,2.34 Hz, 1 H) 4.85 (b, 3 H) 5.44 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 6.43 (td, J=7.91,2.73 Hz, 2 H) 6.68 (s, 2 H) 7.20 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.37 (m, 5 H) 98 [M+1]=372.0 "H NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2.71 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 2.82 (m, 1 H) 3.02 (td, J=12.59, 3.90 Hz, 1 H) 3.17 (m, 1 H) 3.80 (td, J=12.59, 2.54 Hz, 1 H) 3.98 (dd, J=12.88,3.71 Hz, 1 H) 4.37 (ddd, J=11.22, 7.22, 2.44 Hz, 1 H) 4.86 (b, 3 H) 5.45 (d, J=7.22 Hz, 1 H) 6.67 (s, 2 H) 7.40 (m, 5 H) 7.50 (m, 2 H) 99 [M+1 ]=368.1 NMR (400 MHz,甲醇-D4> δ ppm 3.08 (m, 3 H) 3.19 (m, 1 H} 3.82 (td, J=12.43, 2.63 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.15 (m, 2 H) 4.85 (b, 3 H) 5.43 (d, J=5.46 Hz, 1 H) 6.68 (s, 2 H) 6.89 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 7.01 (m, 1 H) 7.16 (d, J=1.75 Hz, 1 H) 7.37 (m, 5 H) 100 [M+1]=368.0 NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.07 (m, 2 H) 3.21 (m, 2 H) 3.77 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.10 (d, J=12.48 Hz, 2 H) 4.84 (b, 3 H) 5.31 (d, J=4.48 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=0.97 Hz, 2 H) 6.74 (s, 2 H) 6.97 (m, 1 H) 7.32 (m, 3 H) 7.44 (m, 1 H) 101 [M+1]=348.1 NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 3.12 (m, 2 H} 3.23 (m, 1 H) 3.78 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.10 (m, 2 H) 4.85 (b, 3 H) 5.26 (d, J=4.48 Hz, 1 H) 6.53 (dd, J=8.19,1.36 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.99 Hz, 1 H) 6.68 (S, 2 H) 6.78 (d, J=1.75 Hz, 1 H) 7.30 (m, 3 H) 7.45 (d, J=1.36 Hz, 1 H) 102 [M+1 ]=356.0 1 NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.07 (td, J=12.57,4.09 Hz· 2 H) 3.21 (d, J=12.67 Hz, 2 H) 3.80 (m, 1 H) 4.14 (m, 2 H) 4.85 (b, 3 H) 5.44 (d, J=4.87 Hz, 1 H) 6.68 (s, 2 H) 6.88 (m, 2 H) 7.20 (m, 1 H) 7.34 (m, 3 H) 7.44 (s, 1 H) 99877 135
1309165
103 MS(APCI) M+1= 335.1 NMR (400 MHz,甲醇-D4) d ppm 3.1 (m, 2 H) 3.2 (m, 2 H} 3.7 (ddd, J=12.9,11.5, 2.8 Hz, 1 H) 3.8 (s, 3 H) 4.0 (ddd, J=12.7, 3.8,1.6 Hz, 1 H) 4.2 (ddd, J=10.2, 4.2, 3.1 Hz, 1 H) 5.3 (d, J=4；2 Hz, 1Ή) 6.7 (s, 2 H) 6.7 (m, 2 H) 7.0 (dd, J=1.6,0.6 Hz, 1 H) 7.3 (ddd, J=7.6,4.9,1.2 Hz, 1 H) 7.5 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.8 (td, 0=7.7,1.7 Hz, 1 H) 8.5 (ddd, J=4.9,1.7,0.9 Hz, 1 H) 104 MS(APCI) M+1= 323.0 Ή NMR (400 MHz,甲醇-D4) d ppm 3.1 (m, 4 H) 3.7 (ddd, J=12.8, 11.6, 2.9 Hz, 1 H) 4.1 (ddd, J=12.9, 3.7,1.2 Hz, 1 H) 4.2 (dt, J=8.4, 4.8 Hz, 1 H) 5.4 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 6.7 (s, 2 H) 6.8 (t, J=8.8 Hz, .1 H) 7.0 (ddd, J=8.8, 2.5,1.6 Hz, 1 H) 7.2 (dd, J=11.0,2.5 Hz, 1 H) 7.4 (ddd, J=7.6,4.9, 1.1 Hz, 1 H) 7.5 (dt, J=7.8,1.0 Hz, 1 H) 7.8 (td, J=7.8,1.8 Hz, 1 H) 8.6 (ddd, J=4.9,1.6, 0.9 Hz, 1 H) 105 MS(APCI) M+1= 323.0 Ή NMR (400 MHz,甲醇-D4> d ppm 3.1 <m, 1 3.2 (m, 1 H) 3.2 (m, 2 H) 3.7 (m, 1 H) 4.0 (ddd, J=12.8,3.8,0.9 Hz, 1 H) 4.2 (m, J=13.2,7.3, 7.1,4.5 Hz, 1 H) 5.4 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 6.6 (s, 2 H) 6.8 (del, J=9.2,4.9 Hz, 1 H) 6.8 (ddd, J=9.2,7.9,3.0 Hz, 1 Η) 12. (dd, J=85,2.9 Hz, 1 H) 7.3 (ddd, J=7.6,4.9,1.1 Hz, 1 H) 7.5 (dt, J=7.9,0.9 Hz, 1 H) 7.8 (td, J=7.8,1.7 Hz, 1 H) 8.5 (ddd, J=4.9,1.7,1.0 Hz, 1 H) 106 MS(APCI) M+1= 335.1 Ή NMR (400 MHz,甲醇-D4) d ppm 3.1 (td, J=12.4,3.8 Hz, 1 H) 3.2 (m, 1 H) 3.2 (m, 2 H) 3.7 (m, 4 H) 4.0 (ddd, J=12.7,4.0,1.1 Hz, 1 H) 4.2 (dt, J=8.8, 4.5 Hz, 1 H) 5.3 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 6.6 (dd, J=9.1, 2.9 Hz, 1 H) 6.6 (s, 2 H) 6.7 (m, 1 H) 6.9 (d, J=2.8 Hzt 1 H) 7.3 (ddd, J=7.6,4.9,1.1 Hz, 1 H) 7.5 (dt, J=7.9, 0.9 Hz, 1 H) 7.8 (td, J=7.7,1.9 Hz, 1 H) 8.5 (ddd, J=4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1 H) 107 MS(APCI) M+1= 334.1 Ή NMR (400 MHz,甲醇-D4) d ppm 3.2 (m, 3 H) 3.6 (m, 1 H) 3.7 (td, J=12.6, 3.4 Hz, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 4.1 (m, 2 H) 5.2 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 6.7 (m, 2 H) 7.0 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 108 MS(APCI) M+1= 334.1 4 NMR (400 MHz,甲醇-D4) d ppm 3.2 (巾,3 H) 3.6 <m, 1 H) 3.7 (td, J=12.6, 3.4 Hz, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 4.1 (m, 2 H) 5.2 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 6.7 (m, 2 H) 7.0 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 109 MS(APCI) M+1= 334.1 nH NMR (400 MHz,甲醇-D4) d ppm 2.9 (cU=6.6 Hz, 1 H) 2-9 (s, 1 H) 3.0 (m, 1 H) 3.1 (m, 1 H) 3.7 (m, 1 H) 3.8 (s, 3 H) 4.0 (m, 2 H) 5.2 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 6.7 (dd, J=8.7,2.3 Hz, 1 H) 6.7 (m, 1 H) 6.9 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 實例110
實例37-74與79-109之化合物係按下述測試其NET與SERT 99877 -136·
1309165 結合活性。 hNET受體結合： 製備以人類去曱腎上腺素輸送子cDNA轉染之HEK-293細 胞之細胞糊劑。以Polytron均化器，於設定7下，使細胞糊劑 再懸浮於400至700毫升Krebs-HEPES檢測緩衝液（25 mM HEPES，122 mM NaCl，3 mM KC1，1.2 mM MgS04，1.3 mM CaCl2 及 llmM葡萄糖，pH7.4)中，歷經30秒。將細胞膜之液份（5毫克 /毫升蛋白質）儲存於液態氮中，直到使用為止。 此結合檢測係被設立在Beckman深井聚丙烯板中，具有總 體積250微升，含有：藥物（10_5M至10·12Μ)、細胞膜及50pM C12 51]-RTI-55 (Perkin Elmer，NEX-272 ;比活性 2200 Ci/ 毫莫耳）。 經由在室温下溫和攪拌90分鐘培養此反應物，並使用 Brandel 96-井板採集器，經過Whatman GF/C滤板，藉過渡使其 終止。將閃燦流體（100微升）添加至各井中，並使用Wallac Trilux Beta板計數器測定經結合之P 2 51]-RTI-55。待測化合物 係以一式兩份操作，且專一性結合係被定義為於10去鬱 敏（desipramine)存在與不存在下之結合間之差異。
Excel與GraphPad Prism軟體係用於數據計算與分析。IC5 〇值 係使用Cheng-Pmsoff方程式轉化成IQ值。hNET之IQ值（nM)係 報告於下文表1中。 hSERT受體結合 製備以人類血清素輸送子cDNA轉染之HEK-293細胞之細 胞糊劑。以Polytron均化器，於設定7下，使細胞糊劑再懸浮 於 400 至 700 毫升 Krebs-HEPES 檢測緩衝液（25 mMHEPES， 99877 137«
1309165 122 mM NaCl, 3 mM KCl，1.2 mM MgS04，1.3mM CaCl2 及 11 mM 葡萄 糖，pH 7.4)中，歷經30秒。將細胞膜之液份（〜2.5毫克/毫升蛋 白質）儲存於液態氮中，直到使用為止。檢測係被設立於以 0.1%PEI預先塗覆之FlashPlate中，總體積為250微升，含有： 藥物（10_5M 至 1(Τ12Μ)、細胞膜及 50pM[125I]-RTI-55(Perkin Elmer，NEX-272 ;比活性2200 Ci/毫莫耳）。於室溫下培養反 應物，並溫和攪拌90分鐘，及藉由移除檢測體積使其終止。 將板加蓋，並使用Wallac Trilux Beta板計數器測定經結合之 [125I]-RTI-55。待測化合物係以一式兩份操作，且專一性結 合係被定義為於10 西塔洛蘭存在與不存在下之結合間 之差異。
Excel與GraphPad Prism軟體係用於數據計算與分析。IC5 〇值 係使用Cheng-Pmsoff方程式轉化成值。hSERT之Ki值（nM)係 報告於下文表1中。
99877 -138. 1309165 表1 實例 編號 NETK, (nM) SERTK, (nM) 實例 編號 NETK, (nM) SERTKi (nM) 實例 編號 NETK, (nM) SERTK, (nM) 37 13.1 52.2 60 1.91 313.6 87 18.0 184.2 38 7.6 38.7 61 20.14 38.05 88 420.0 759.9 39 3.77 142.5 62 15.27 152.8 89 20.3 171.0 40 4.3 157.8 63 3.21 124.4 90 4.4 127.2 41 7.3 125.8 64 13.83 510.5 91 228.1 26.7 42 11.4 69.2 65 15.69 511.3 92 86.8 71.7 43 1696.0 4.7 66 19.88 1035 93 164.2 70.0 44 33.3 74.8 67 390,4 35.55 94 12.1 22.3 45 10.5 30.0 68 20.05 408 95 587.0 39.6 46 15.1 222.0 69 7.92 687.1 96 25.7 47.0 47 6.9 967.2 70 11.85 110.6 97 42.5 133.9 48 16.5 80.0 71 28.55 77.68 98 755.2 49.6 49 6.8 193.7 72 91.65 78.9 99 187.9 35.8 50 8.0 1068.0 73 75.74 14 100 32.97 32.9 51 26.6 1036.0 74 18.63 138.3 101 19.4 67.1 52 5.49 193.6 79 12.6 100.2 102 48.28 221.8 53 26.57 344.4 80 4.4 127.2 103 12.8 101 54 23.73 41.74 81 7.1 26.4 104 21.1 486 55 20.38 109 82 11.9 12.1 105 3.5 621 56 13.59 151.5 83 8.9 222.5 106 13.8 216 57 19.67 544.5 84 10.1 436.8 107 182.6 10.3 58 42.89 474.3 85 10.9 385.3 108 2022.0 14.6 59 10.35 524 86 14.3 652.4 109 97.9 0.92
實例111 (2SV2-「aSM4-氣基-2-甲氣基笨氣基y笨基）甲基1嗎福啉茉碏 酸鹽
(2R，3S)-3-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基)_3-苯基丙烷-1，2-二醇 使氫氧化鈉（1.44克，36毫莫耳）溶於水（75毫升）中。添加 4-氯基-2-甲氧基酚（12克，76毫莫耳），並使混合物溫熱至70 99877 - 139 - 1309165 °C。於此溶液中，添加（2&3R)-苯基縮水甘油（5.4克，36毫莫 耳）。將混合物於7(TC下攪拌2.5小時，然後，冷卻至室溫， 及倒入5% NaOH水溶液（1〇〇毫升）中。將溶液以1〇〇毫升 CHjCl2萃取三次。將合併之有機層以5%NaOH水溶液（1〇〇毫 升）與鹽水（100毫升）洗滌，然後，以Na2S04脫水乾燥。於減 壓下過濾並濃縮，提供油性固體，使其懸浮於甲苯(75毫升） 中’及在60 C下授拌5分鐘。使此懸浮液在冰浴中冷卻，然 後過濾’提供（2R，3S)-3-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）-3-苯基丙烷 -1,2-二醇（8.4 克）’為白色固體。iHNMR(400MHz，氣仿-D) <5 ppm 1.6 (s, 2H) 2.8 (dd, J=9.4, 3.7 Hz, 1H) 3.0 (ddd, J=7.4,2.0,1.9 Hz, 1H) 3.7 (m, 1H) 3.9 (s, 3H) 3.9 (m, 2H) 5.2 (d, J=4.3 Hz, 1H) 6.5 (d, J=8.6 Hz, 1H) 6.7 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H) 6.9 (d, J=2.3 Hz, 1H) 7.3 (m, 5H)
® (1S，2S)_3_胺基小(4·氣基-2-甲氧基苯氧基)-l_苯基丙_2-醇 使（2R，3S)-3-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）_3_苯基丙烷_l52_二醇 (23克，74毫莫耳）懸浮於CH2Cl2(25〇毫升）中。添加三乙胺 (12_5毫升，89耄莫耳），並使稍微混濁溶液冷卻至（内 部）。逐滴添加氯基三曱基矽烷（9.9毫升，78毫莫耳）在 CH2 CL (40毫升）中之溶液，歷經45分鐘。將混合物於_3〇。〇下 再攪拌10分鐘，此時，藉TLC(薄層層析法）無起始二醇殘 留’產生矽烷基醚（(lS，2R)-l-(4·氣基-2-甲氧基苯氧基)4_苯基 -3-[(三曱基矽烷基）氧基]丙冬醇）。 99877 -140-
1309165 於石夕烷基醚之冷溶液中，添加三乙胺（125毫升，89毫莫 耳）。然後，逐滴添加氯化曱烷磺醯（6.9毫升，89毫莫耳） 在CH2Cl2(3〇毫升）中之溶液，歷經15分鐘。將混合物於_3〇 °C下再攪拌45分鐘，此時，藉TLC無起始矽烷基醚殘留， 產生甲烷磺酸酯（甲烷磺酸（lR，2S)-2-(4-氯基-2-甲氧基苯氧 基)·2_笨基小{[(三甲基矽烷基）氧基]甲基}乙酯）。 於甲烷磺酸酯之冷溶液中，添加1M HC1 (75毫升）。使混合 物溫熱至室溫’並再攪拌丨小時。將有機層分離，並以1〇% NaHC〇3水溶液洗滌’然後，於減壓下濃縮成油（曱烷磺酸 (lH’2S)-2-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）_ι_(羥甲基)_2_苯基乙酯）。 於為產生（(2R)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基] 環氧乙院）之油之甲苯（15〇毫升）溶液中’添加四丁基氣化敍 (1克’ 3.7毫莫耳）、水(5〇毫升）及50%NaOH水溶液（2〇克，25〇 毫莫耳）。將兩相混合物於室溫下迅速攪拌18小時。分離有 機層’並以鹽水洗滌。使溶液於減壓下濃縮至其原先體積 之四分之一。添加MeOH (300毫升），並使溶液於減壓下再一 次濃縮’至其原先體積之四分之一。 將上述溶液以MeOH (250毫升）稀釋，並以濃NH4OH (250毫 升）處理。使非均相混合物溫熱至4〇〇C，並於該溫度下授拌 3小時，於此段時間内，混合物變成均勻。使溶液冷卻至室 溫，並再攪拌18小時。添加CH2C12(200毫升），並分離液層。 將水層以300毫升CH2 CL萃取兩次。使合併之有機層於減壓 下濃縮成糊劑’使其懸浮於醚(3〇〇毫升）中。將此懸浮液以 HC1水溶液(500毫升，pH 4)處理，並於室溫下迅速攪拌，直 99877 -141- 1309165 到所有固體溶解為止《分離液層，並以5% Na〇H水溶液使水 層呈鹼性。將所形成之沉澱物於3〇〇毫升CH2C12中萃取兩 次。使有機溶液於減壓下濃縮成膠狀固體，使其懸浮於甲 苯（150毫升）中，及再濃縮，提供（1S，2S)_3_胺基小(4-氣基_2_ 曱氧基苯氧基)_1·苯基丙_2_醇(20克），為白色固體。1HNMR (400 MHz, ^ ^ -D) δ ppm 2.7 (dd, J=13.0, 6.7 Hz, 1H) 2.8 (m, 1H) 3.9 (s, 3H) 4.0 (td, J=6.8, 3.7 Hz, 1H) 4.8 (d, J=7.2 Hz, 1H) 6.5 (d, J=8.6 Hz, 1H) 6.7 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H) 6.8 (d, J=2.3 Hz, 1H) 7.3 (m, 5H). MS(APCI) 308.1 (M+l).
2-氯-N-丨(2S，3S)-3-(4-氱基-2_曱氧基苯氧基)-2-經基-3-苯基丙基] 乙醢胺 使（lS，2S)-3-fc基-1-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）·1-苯基丙-2-醇 (20克，65毫莫耳）懸浮於甲苯（2〇〇毫升）中。將Na2C03水溶 液（11克’在150毫升水中）添加至混合物中。使經迅速攪拌 之混合物在冰浴中冷卻。逐滴添加氯化氣乙醯（5.4毫升，67 毫莫耳）在甲苯（30毫升）中之溶液，歷經1〇_15分鐘。將混合 物於0°C下再攪拌10分鐘，然後，溫熱至室溫，及再攪拌Μ 小時。分離液層，並以水及鹽水洗滌有機層。以甲苯洗滌 合併之水層。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮，提供2-氯-N-[(2S，3S)-3-(4-氯基-2-甲氧基苯氧 99877 -142-
1309165 基）-2-經基-3-苯基丙基]乙酿胺，為濃稠油（25克）。 1H NMR (400 MHz, |L ^ -D) δ ppm 3.2 (ddd, J=13.8,6.9, 5.3 Hz, 1H) 3.4 (ddd, J=13.8, 5.8, 3.9 Hz, 1H) 3.9 (s, 3H) 4.0 (s, 2H) 4.1 (m, 1H) 4.7 (d, J= 7.8 Hz, 1H) 6.5 (d, J=8.6 Hz, 1H) 6.7 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H) 6.9 (d, J=2.3 Hz, 1H) 7.0 (m, 1H) 7.4 (m, 5H). MS(APCI) 420.0 (M+36(HC1) 382.1 (M-2).
(6S)-6-丨(S)_(4-氯基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）甲基】嗎福啉-3-酮 使得自上文之2-氣-N-[(2S，3S)-3-(4-氣基-2-曱氧基苯氧基）-2-羥基-3-苯基丙基]乙醯胺（25克，65毫莫耳）溶於異丙醇（200 毫升）中。於其中逐滴添加第三-丁醇鉀（15克，130毫莫耳） 在異丙醇（200毫升）中之溶液，歷經1小時。將混合物於室 溫下再擾拌1.5小時’然後’以10% HC1水溶液酸化。使溶液 於減壓下濃縮，並使殘留物於水250毫升與1: 1 EtOAc: CH2 Cl2 (500毫升）之間作分液處理。以EtOAc (200毫升）萃取水層， 並使合併之有機物質以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮，提供（6S)-6-[(S)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基）(苯基）曱基] 嗎福啉-3-酮，為濃稠油（22克）。^NMRGOOMHz，氣仿-D) δ ppm 3.0 (dt, J=11.8, 3.5 Hz, 1H) 3.3 (m, 1H) 3.8 (s, 3H) 4.2 (ddd, J=10.4, 6.4,3.2 Hz, 1H) 4.3 (d, 1=17.0 Hz, 1H) 4.4 (m51H) 5.2 (d, J=6.2 Hz, 1H) 6.3 (s, 1H) 6.7 (m, 2H) 6.8 (d, J=2.1 Hz, 1H) 7.3 (m, 5H). MS(APCI) 348.1 (M+l). 99877 -143-
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(2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）甲基】嗎福啉
使按上述製成之（6S)-6-[(S)-(4-氯基_2-曱氧基苯氧基）(苯基） 曱基]嗎福淋-3-酮（1.7克，4.9毫莫耳）溶於甲苯（75毫升）中。 於其中逐滴添加Red-Al (雙（2-甲氧基乙氧基）氫化鋁鈉， Aldrich)之曱苯溶液（4.5毫升65%溶液，稀釋至15毫升，14 7 毫莫耳），歷經15分鐘。將混合物於室溫下攪拌2小時，然 後’以5% NaOH水溶液（15毫升）使反應淬滅。分離液層，並 以甲苯（50毫升）洗滌水層。使合併之有機物質以Na2S〇4脫水 乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化， 以CHfl2中之5% - 15%異丙醇溶離，提供（2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福琳（1.13克），為透明黏稠油。 1H NMR (400 MHz,氣仿-D) <5 ppm 2.0 (s，2H) 2.7 ㈣ 2H) 2.9 (m，2H) 3.7 (td, J=11.2, 3.2 Hz, 1H) 3.8 (s, 3H) 4.0 (m, 2H) 5.1 (d5 J=6.2 Hz, 1H) 6.6 (m, 2H) 6.8 (d, J=1.4 Hz, 1H) 7.3 (m, 5H). MS(APCI) 334.1 (M+l).
σ (2S)-2-[(lS)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）甲基】鳴福啉苯磺 酸鹽 使按上述製成之（2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基）(苯基） 99877 -144- :'s 1309165 甲基]嗎福啉(7克，21毫莫耳）溶於異丙醇（5〇毫升）中，然後， 以第三-丁基甲基醚（100毫升）稀釋。接著，添加苯磺酸之異 丙醇溶液（3.5克’ 22毫莫耳，20毫升），並於室溫下攪拌混 合物。將所形成之沉澱物過濾’並自乙腈再結晶，提供 (2S)-2-[(lS>(4-氯基-2-曱氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉笨磺 酸鹽（6.25克），為微細針狀物^ 1H NMR (400 MHz,氣仿-D) 5 ppm 2.0 (s, 2H) 2.7 (m, 2H) 2.9 (m, 2H) 3.7 (td, J=11.2, 3.2 Hz, 1H) 3.8 (s, 3H) 4.0 (m, 2H) 5.1 (d, J=6.2 Hz, 1H) 6.6 (m, 2H) 6.8 (d, J=1.4 Hz, 1H) 7.3 (m, 5H). MS(APCI) 334.1 (M+l). 實例112 (2S)-2-「(lS)-(4-氣基-2-甲氣基苯氡基笨基）甲基i嗎福说反丁 烯二酸鹽 (2S)-2-[(lS)(4-氯基-2-甲氧基-苯氧基）-苯基-甲基]_嗎福啉_4_ 羧酸第三-丁酯係以類似實例38之合成中用於製備 (2S)-2-[(lS)-(2-氯基-4-氟基苯氧基)-(3-襄苯基）甲基]嗎福琳_4_羧 酸第三-丁酯之方式製成。使(2S)-2-[(lS)(4-氣基-2-甲氧基-苯氧 基)-苯基-甲基]-嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯（0.09克，0.21毫莫耳） 浴於5¾升二氣曱烧中，冷卻至〇°c，及添加2毫升三氟醋酸 (TFA)。移除冰浴，並將反應混合物於室溫下攪拌1小時。 於減壓下移除溶劑與酸。於殘留之油中，添加1〇毫升兩〇 與10毫升CH2 0¾。使兩相混合物振盪，並收集水層。藉由 添加1-2毫升I.om NaOH溶液將混合物之pH值調整至13。使 用10毫升C^Cl2萃取水相。將有機相以10毫升h2〇洗滌，並 aNa2S〇4脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，提供0.068克（0.20 99877 • 145-
1309165 毫莫耳）2_[(4_氯基_2_甲氧基-苯氧基)-苯基_甲基]_嗎福啉，為 油狀物。然後，使2-[(4-氯基-2-甲氧基-苯氧基y苯基_甲基]_ 嗎福啉溶於1毫升丙酮中。將所形成之溶液添加至24毫克 (0·20毫莫耳）反丁浠二酸在5毫升丙酮中之溶液内，並於室 溫下攪拌。於約1分鐘内，白色似凝膠沉澱物顯現。藉過濾 收集/儿;炎物，以1毫升丙嗣洗蘇達三次，及在直空下乾燥， 而得89毫克（0.20毫莫耳）(2S)-2-[(lS)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基） (本基）甲基]嗎福琳反丁烯二酸鹽，為白色固體（溶點=135_139 實例113
Qg>2-「(S)-(4-氧基-2-甲氧基笨氣基V茇基）甲某·]嗎福呲笼碏醅瞜 將大約146毫克苯磺酸添加至3〇9毫克（2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉（為透明油）中。添加大約2 毫升甲醇’並使溶液音振少於1分鐘。將溶液置於n2氣流 下’直到發現沉澱作用為止。然後，將此懸浮液置於4〇。匚 鲁 真空供箱下’歷經大約30分鐘（抽取真空，但壓力並未加以 控制）。添加大約15毫升異丙醇，並使懸浮液配成漿液，歷 經大約2小時。於0.2微升聚丙烯薄膜上，使用真空過濾收 集固體。使固體於40°C真空烘箱（大約1小時，抽取真空， 但壓力並未加以控制）中乾燥，而得（2s)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧 基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福”林苯項酸鹽。 實例114 (2g).-2-「(SH4-氯基甲氧基笨氧基）(笨某）甲基[嗎福4鹽酸鹽 將6.05毫克濃HC1添加至1毫升MeOH中之10.25毫克 99877 -146·
1309165 (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉内。將 溶液置於Nz氣流下’直到溶劑已蒸發為止。發現白色固體 與凝膠之混合物。添加大約1毫升甲基第三_丁基醚與大約 750微升異丙醇’並將溶液加蓋，及攪拌過夜。使用真空過 渡於0.2微米渡器薄膜上回收固體，然後，於4〇°c下，在真 空烘箱中乾燥大約1小時，而得(2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯 氧基）(苯基）甲基]嗎福琳鹽酸鹽。 實例115 (^S」:2-『(S)-_(4-氯基-2-甲氣基茉氧基）(笨基）甲農1嗎福说摄腦福 酸鹽 將MeOH中之800微升（2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基)(苯 基）甲基]嗎福p林（濃度=10.25毫克/毫升）添加至5·6毫克樟腦 磺酸中。將溶液置於Ν2氣流下，直到溶劑已蒸發為止。有 透明凝勝殘留。添加大約1毫升甲基第三·丁基趟與2〇〇微升 異丙醇（ΙΡΑ)，並使溶液音振約1分鐘。發現白色沉殿物。再 添加400微升ΙΡΑ，並將溶液攪拌過夜。將溶液置於&氣流 下，直到溶劑已蒸發為止’並使所形成之固體於4〇。(：真空 烘箱中乾燥大約2小時’而得（2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧 基)(苯基）甲基]嗎福啉樟腦磺酸鹽。 實例116 (^S)-2-「(SM4-氣基-2-甲氣基苯氧基笨基）曱基1嗎福p林擦援酸 蘑」（2S)-2-「(SV(4-氣基-2-甲氧基笨氧基茉基）甲篡1嗎裎毗τ._ jj丕酸鹽及（2S)-2-r(SM4-氯基-2-甲氣某茉氣基γ笼1 w其·!噍 福淋反丁烯二酸鹽 99877 • 147- 1309165 將（2S)-2-[(S>(4-氯基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉在 MeOH中之500微升液份（濃度=31.7毫克/毫升），添加至57 毫克檸檬酸' 4.5毫克L-酒石酸及3.5毫克反丁烯二酸中。然 後，將溶液置於N2氣流下，直到溶劑已蒸發為止。將大約 2毫升甲基第三-丁基醚添加至各小玻瓶中。接著，使各小 玻瓶音振約1分鐘。於所有小玻瓶中發現白色沉澱物。沉澱 物在檸檬酸溶液中形成濃稠膠質。將溶液再一次置於^氣 流下，直到溶劑已蒸發為止。在具有L_酒石酸與反丁烯二 酸之小玻瓶中發現固體。將大約1·5毫升二氣曱烷（DCM)以 吸量管吸取至所有小玻瓶中，並將溶液攪拌過夜。在所有 小玻瓶中發現固體。以0.2微米PTFE (聚四氟乙烯）薄膜濾 器’使用真空過濾回收固體。然後，使固體於4〇°c下，在 真空烘箱中乾燥大約20分鐘，個別獲得（2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉檸檬酸鹽、（2幻_2___(4_氣 基-2-曱氧基苯氧基X苯基）甲基]嗎福啉L_酒石酸鹽及 (2S)-2-[(S)-(4-氯基_2-甲氧基苯氧基)(苯基）甲基;|嗎福啉反丁烯 二酸鹽。 實例117 (2S)-2-「(S)-(4-氧基-2-甲氣基茉氳某茉某）甲基1嗎福啉L_酒石 I鹽、磷酸鹽及檸檬酸鹽 將（2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉在 MeOH中（濃度= 31.7毫克/毫升）之等莫耳液份（820微升、790 微升及850微升）’個別添加至736毫克磷酸(MW = 98)、12.15 毫克檸檬酸(MW = 192)及10.25毫克L-酒石酸(MW= 150)中。將 99877 -148- 1309165 溶液置於化氣流下’直到溶劑已蒸發為止。將大約丄毫升 甲基第三-丁基趟添加至各溶液中，並使溶液音振約5分 將大約4毫升異丙醇添加至各溶液中，並使溶液再一次 音振(<i分鐘）。將溶液授拌過夜，打開蓋子。在所有小玻 瓶中發現沉殿物。使用真空過滤，自殘留之溶劑收集固體， 並發現全部係於曝露至空氣時潮解。 實例118 基鴻福㈣湟舱雜 將880微升Me0H巾之(2S)_2_[⑻♦氣基_2_甲氧基笨氧基脉 基）甲基]嗎福啉（濃度=31.7毫克/毫升）添加至1185毫克濃 氣漠酸中。將溶液置於N2氣流下，直到溶劑已蒸發為止。 添加大約1毫升甲基第三_丁基醚，並將溶液置於通風櫥中 過夜，打開蓋子，蒸發溶劑。添加大約2毫升異丙醇，並將 懸夺液攪拌過夜，未覆蓋。蒸發溶劑，而得（2S)_2_邸)·(4·氯 基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉氫溴酸鹽，為白色固 體。 實例119 基-2_甲氧基笨氧基）沒某）甲某1嗎裎毗7.松一 磺酸鹽 將_微升MeOH中之(2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基)(苯 基）T基]嗎福>#(濃度=31.7毫克/毫升），添加至ΐ3·4毫克乙 烷二磺酸(MW= 190)中。將溶液置於N2氣流下，直到溶劑已 蒸發為止。添加大約1毫升甲基第三_丁基醚，並使溶液音 振約5分鐘。添加大約4毫升異丙醇，並使溶液再一次音振 99877 -149-
1309165 (<ι分鐘）。將溶液攪拌過夜，打開蓋子。使用真空過渡， 自殘留之溶劑收集固體。使固體於連接至真空栗之乾燥器 室中乾燥大約20分鐘，而得（2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧 基）(苯基）曱基]嗎福啉乙烷二磺酸鹽。 實例120 (2S)-2-『(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基)(¾:某）甲某1嗎适淋琥珀酿趟 將830微升MeOH中之(2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基笨氡基)(苯 基）甲基]嗎福3林（濃度=31.7毫克/毫升），添加至7.87毫克破 珀酸中。將溶液置於&氣流下，直到溶劑已蒸發為止。添 加大約1毫升二氯甲烷，並將小玻瓶留置於通風櫥中，打開 蓋子，歷經大約48小時。溶劑已蒸發，並有白色固體殘留 ((2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉琥珀酸 鹽）。 實例12] 粉末X-射绫繞射fPXRn、 • 實例113·116, 118及120化合物之實驗粉末X-射線繞射，係 利用具有GADDS ( —般區域繞射偵測器系統）C2系統而具有 單一 Goebel反射鏡型態之BmkerD8x_射線粉末繞射計進 行。掃描係以偵測器於15·〇公分下操作。或準直管係在 7。下’而Θ2或偵測器係在17〇下。掃描軸為，具有寬度 為3°。於各掃描結束時，係在1〇。下，而θ2係在14。下。 試樣係於40kV與40mA下，以CuKa轄射（λ=15419Α)操作， 歷經60秒。掃描係從6.4。積分至41。^。試樣係於講自 GemDUg〇Ut(PA州立學院）之就-6試樣保持器中操作。將試 99877 -150- 1309165 樣置於試樣保持器中央之腔穴中，並以刮勺弄平，與保持 器表面同高。所有分析均於室溫（一般為2〇。〇 _ 3〇。(：）下進 行。掃描係使用DifftacPlus軟體，2003年出版，以Eva版本9.0.0.2 進行評估。 (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉乙烷 二續酸鹽（實例119)之實驗粉末X-射線繞射，係利用
RigakuUltima + 繞射計，以 CuKa (40 mA, 40 kV，λ = 1.5419 A)放射 進行。繞射計具有IBM可相容界面，並裝有6位置自動取樣 器。試樣係自小玻瓶分接，並在鋁保持器中壓縮於零背景 矽上。保持器係購自Gem Dugout (PA州立學院）。試樣寬度為 5毫米。掃描係使用連續0 /2 0偶合掃描操作：3.〇〇〇至45.00。 在20中’掃描速率1。/分鐘：1.2秒/〇.〇4。階層。狹缝I與玎係 在0_5。下’狹缝ΠΙ在0.6°下。將試樣於室溫下儲存並操作。 於數據收集期間，使試樣在40 rpm下環繞垂直軸旋轉。掃描 係使用DiffracPlus軟體2003年出版，以Eva版本9.0.0.2評估。 得自光譜之角度（2Θ)值與強度值（為最高峰值之％)之摘 要’係報告於下文表2 ((2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基)(苯 基）甲基]嗎福啉苯磺酸鹽）；表3 ((2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基笨 氧基)(苯基）甲基]嗎福啉鹽酸鹽）；表4 ((2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲 氧基苯氧基）（苯基）甲基]嗎福啉樟腦磺酸鹽）；表5 ((2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉檸檬酸 鹽）；表6 ((2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基)(笨基）甲基]嗎福 啉L-酒石酸鹽）；表7 ((2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基)(笨基） 甲基]嗎福啉反丁烯二酸鹽）；表8 ((2S)-2-[(S)-(4-氯基·2-甲氧基 99877 -151-
1309165 苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉氫溴酸鹽）；表9 (2S)-2-[(S)-(4-氯基 -2-曱氧基苯氧基)(苯基）曱基]嗎福啉乙烷二磺酸鹽）；及表1〇 (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉琥轴酸 鹽）中。 表2 角度 (2Θ ) 強度％ 角度 (2Θ ) 強度％ 8.9° 11.1 19.9° 42.4 10.8° 15.8 20.6° 45.5 12.0° 14.9 21.5° 31.5 13.9° 19.3 22.4° 71.2 14.3° 23.8 22.9° 60.2 15.1° 14 23.9° 55.1 16.6° 59.1 25.7° 44.9 17.0° 40.3 27.0° 40.1 17.8° 54 28.5° 18.6 18.9° 100 31.0° 22.2 19.4° 68.4 表3 角度 (2Θ ) 強度％ 角度 (2Θ ) 強度％ 8.1° 31.1 24.2° 64.6 11.9° 24.3 24.7° 71.7 13.9° 17.8 25.6° 55.3 16.0° 40.8 27.6° 43.8 17.1° 51.6 28.9° 32.9 19.0° 27.5 30.4° 22 19.8° 57.9 31.5° 24.2 20.1° 71.3 32.8° 44.2 20.9° 100 35.7° 26.7 23.5° 58.2 37.4° 18.6 99877 -152- 1309165 表4 角度 (2Θ ) 強度％ 角度 (2Θ ) 強度％ 12.1° 49.3 21.2° 39.4 13.6° 28.6 22.5° 44.9 15.1° 64.9 24.2° 26.2 16.4° 49.8 25.7° 46.9 17.5° 39.1 27.1° 29.8 18.1° 100 29.9° 16.9 18.9° 36 30.8° 19.4 19.7° 45.1 35.6° 21.5 20.4° 39.5 38.0° 19 表5 角度 (2<9 ) 強度％ 角度 (26» ) 強度％ 11.2° 36.3 19.7° 91.9 11.7° 83.5 20.9° 52.2 12.6° 40.5 22.7° 100 14.2° 34.1 24.5° 92.8 16.7° 58.2 25.9° 47.9 17.6° 49.9 28.1° 37.2 18.7° 58.2 表6 角度 (20 ) 強度％ 角度 ㈤） 強度％ 8.7° 22.9 20.9° 49.1 10.5° 15.3 21.9° 62.4 12.4° 26.6 22.9° 73 13.1° 100 23.9° 45.6 14.5° 36.3 24.7° 25.4 15.9° 35.4 25.6° 35.4 16.9° 22.6 26.6° 30.4 17.9° 41.5 27.1° 25.2 99877 -153 - 1309165
99877 18.4° 31.3 29.30 27.2 19.3° 36.7 31.0° 23.3 20.0° 50.6 32.9° 17.9 20.9° 49.1 37.3° 19.4 21.90 62.4 表7 角度 (2Θ ) 強度％ 角度 (2Θ ) 強度％ 12.0° 45.8 22.2° 48.9 13.7° 32 23.9° 81 15-0° 31.7 25.1° 34.5 15.7° 25.7 26.1° 34.9 18.4° 58.7 27.4° 49.4 19.4° 100 35.4° 24.6 20.0° 82.1 表8 角度 (2Θ ) 強度％ 角度 (2Θ) 強度％ 10.6° 15.5 23.8° 75.3 11.9° 12.8 25.4° 63.9 13.8° 20.5 27.1° 23.2 14.8° 11.3 28.3° 21.2 16.8° 20.2 28.7° 23.5 17.5° 27.4 29.6° 32.6 19.2° 23.8 31.5° 21.6 19.7° 23.6 33.8° 29.5 20.5° 42.1 35.1° 18.6 21.1° 100 36.0° 13.6 23.1° 79.3 38.3° 14.3 -154-
1309165 表9 角度 (2Θ ) 強度％ 角度 (2Θ ) 強度％ 3.4° 100 18.5° 57.9 4.7° 53.8 19.9° 60.1 5.2° 53.3 22.1° 47.3 6.6° 21.6 23.1° 30.6 8.5° 22.7 25.2° 32.5 9.5° 27 25.9° 31.4 11.8° 25.4 26.7° 21.3 13.8° 30.9 28.7° 18.3 15.9° 12.3 42.4° 13.9 17.0° 28.7 表10 角度 (2Θ ) 強度％ 角度 (2Θ ) 強度％ 11.8° 59.1 24.8° 27.2 13.8° 20.5 26.0° 20.8 14.8° 28.9 26.7° 20.4 15.7° 14.8 27.4° 47 18.2° 57.2 28.9° 20.8 19.4° 76.5 29.9° 16.3 20.0° 77.5 32.3° 17.4 22.6° 41 33.5° 13.8 23.5° 100 35.1° 20 24.8° 27.2 37.5° 12.3 26.0° 20.8 實例122
示差掃描卡計法 示差掃描卡計法（DSC)係於TA儀器DSC Q1000 V8.1建構261 上進行。試樣係以下述方式製成，將試樣稱重置於鋁淺盤 99877 155-
1309165 中，然後，將其以經穿孔之鋁蓋（TA儀器之零件編號 _786.901 (底部）與9〇〇779.9〇1 (頂部））覆蓋。此實驗係於環境 溫度下開始，並將試樣於10口分鐘下，在氮氣滌氣(流率 為50毫升/分鐘）下加熱至25〇t。使用關於__ 95/98/2000/NT/Me/XP 版本 3別，建構 3 8 〇19 之 2000分析數據。樟腦續酸鹽與肥鹽之DSC分析，係如同關 於苯磺酸鹽進行，惟試樣係從環境溫度掃描至】^^ 〇HBr、 L-酒石酸鹽及檸檬酸鹽之DSC分析，係如同關於苯磺酸鹽進 行，惟試樣係從環境溫度掃描至丨乃力。琥珀酸鹽與反丁烯 —酸鹽之DSC分析，係如同關於苯磺酸鹽進行，惟試樣係 從環境溫度掃肖至150°C。乙炫二續酸鹽之Dsc》析係如同 關於苯磺酸鹽進行，惟試樣係從環境溫度掃描至3〇〇1。所 刀析鹽之熔點開始溫度（°c)與物質之量係報告於表n中： 表11 # 名稱 r- 熔解峰 ------ (2S)-2-[(S)-(4·氣基-2-曱 ^基笨氧基)~~-(苯基）甲基]嗎福琳苯續酸鹽 始(°C ) 180.97 1SAL 2.95 2 (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基）~」 (笨基）甲基]嗎福啉鹽酸鹽 148.11 2.18 3 (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基） (苯基）甲基]嗎福淋樟腦續酸鹽 162.03 ------ 2.54 4 (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲^基苯氧基) ^ (苯基）甲基]嗎福啉檸檬酸鹽 119.29 2.66 r (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基）〜 (苯基）甲基]嗎福啉L-酒石酸鹽 5 92.68 — 1.52 6 (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-曱氧基笨氧基）> (苯基）甲基]嗎福琳反丁烯二酸鹽 119.96 1.24 99877 -156- 1309165 7 (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基） (苯基）曱基]嗎福啉氫溴酸鹽 106.48 2.75 8 (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基） (苯基）甲基]嗎福啉乙烷二磺酸鹽 189.23 2.68 9 (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基） (苯基）甲基]嗎福啉琥珀酸鹽 98.24 1.93 實例123 (2SV2-[(SM4-氣基-2-甲氣基笨氣基X笨基）甲基1嗎福啉之茉碏 酸鹽、Ηα、乙烷二磺酸鹽及反丁烯二酸鹽之蒸氣吸著分析
(2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉之苯 磺酸鹽、鹽酸鹽、乙烷二磺酸鹽及反丁烯二酸鹽吸收水蒸 汽之傾向，係在各種相對濕度（RH)下研究。苯磺酸鹽、鹽 酸鹽及乙烷二磺酸鹽係使用裝有CI電子有限公司，Cl MK2, 1克微量天平，EdgeTech 2000型DEWPRIME DF露點濕度計與 JULABO USA公司F25-HE冷凍與加熱循環器之ΥΉ公司 SGA-100對稱性蒸氣吸著分析器進行分析。使用下述方法
乾燥溫度-加熱速率-最南乾燥時間_ 平衡標準-實驗溫度-最南平衡時間_ 平衡標準- RH階層（苯磺酸鹽與鹽酸鹽）-RH階層（乙烷二磺酸鹽）-數據記錄間隔_ 60V 5°C /分鐘 60分鐘 0.0100重量％，於2分鐘内 25〇C 180分鐘 0.0100重量％，於5分鐘内 10,30, 50, 70, 90, 70, 50, 30, 10 10, 30, 50, 70, 90, 70 1.00分鐘或0.0100重量％
(2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基）(苯基）曱基]嗎福啉乙烷 二磺酸鹽吸收水之傾向係以類似方式，使用裝有CAHN儀器 公司，D-200數字記錄式天平、EdgeTech 2000型DEWPRIME DF 99877 -157-
1309165 露點濕度計及JULABO USA公司F25_HD冷;東與加熱循環器之 νπ公司犯請對稱性蒸氣吸著分析器進行分析。使用 述方法： 乾燥溫度-加熱速率-最高乾燥時間_ 平衡標準-實驗溫度-最高平衡時間_ 平衡標準-RH階層_ 數據記錄間隔_
60°C 5°C /分鐘 120分鐘 0.0100重量％，於5分鐘内
25〇C 60分鐘 0.0100重量％，在5分鐘内 10 至 90 至 ΙΟχίο 2.00分鐘或o.oioo重量％ 分比 水莫 與试樣之原始質量比較時，於90%相對濕度（rh)下之百 質量改變係報告於表12中°每總莫耳試樣之經計算吸 耳數係報告於表12中。 表12 鹽 於 90% RH 於90% RH下之 下之％質量 每總莫耳試樣 改變 之吸水莫耳數 苯續酸鹽 0.64 0.17 HC1 3.8 0.77 乙烧二確酸镑 4.6 1.32 反丁烯二酸 2.8 0.69 實例124 (2S)-2_[(S)_(4-氯基_2_曱氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉苯續 酸鹽之單晶結構係自按實例110中所製成之物質解析。於室 ®下’使用APEX (Bruker-AXS)繞射計收集數據。此結構係於 斜方空間群 Ρ2ι2ι2ι 中，以 Z=4(a = 5.8086(18)人，b= 16.755(5)A， c-49.587 (15)A)解析。結構溶液在不對稱單位中含有兩個自 99877 -158- 1309165 由態形式之苯磺酸鹽抗衡離子對。將氫原子置於經計算之 位置中。晶體結構顯示每（2S)_2_[(S)_(4_氣基_2_甲氧基苯氧 基）(苯基）甲基]嗎福啉分子有一個苯磺酸鹽抗衡離子。 晶體結構（未示出）係與分子式（2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基 苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉一致。最後模式係經精修至優異 吻合 0.959，其中1^=0 0874 (1>2σ ⑼，且 。 (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基)(苯基）曱基]嗎福啉苯磺酸 鹽之絕對組態係測定自flack參數〇 〇1〇8 (估計〇 1279)對逆轉 結構之0.9798 (估計0.1298)。經計算之pxrd圖樣係得自 MaterialStudios軟體套組（圖19)。得自光譜之角度（26> )值與強 度值（為最高峰值之％)之摘要，係報告於下文表13中。 表13 角度 ) 強度％ 角度 ) 強度％ 8.9° 0 20.8 19.9° 30.6 10.7° 28.0 10.6° 30.7 12.0° 10.0 21.50 14.1 13.90 12.5 22.40 42.3 14.30 17.3 22.9° 41.2 15.1° 17.6 23.90 33.9 16.6° 70.35 25.7° 22.1 17.0° 32.9 27.0° 22.0 17.70 42.0 28.5° 8.8 18.9° 100 31.0° 6.7 19.40 47.2 實例124 可檢測本發明化合物治療纖維肌痛_例如在辣椒素所引 致之機械感覺異常之大白鼠模式中疼痛之能力（例如siuka， 99877
-159- 1309165 ΚΑ，(2002) # 經荇# 游对，22 (13) : 5687-5693)。例如，辣椒素所 引致之機械感覺異常之大白鼠模式係按下述進行： 於第〇天’將黑暗循環中之雄性史泊格多利（Sprague_
Dawley)大白鼠（〜150克）置於懸掛之金屬網底籠子中，並使其 在變暗、安靜室中適應環境0·5小時。第〇天足掌縮回閥值 (PWT)係於左後足掌上，藉由v〇nFrey毛髮評估，使用Dix如 上下方法測得。於評估後，將右後足掌之足底肌肉以100微 升辣椒素（0_25%(w/v)，在10%乙醇、10%Tween8〇中，在無菌 鹽水中）注射。於第6天，測定每隻動物之左後足掌ρψτ (距 注射位置之對側）。於第6天預讀取為PWT $ 117克之動物， 係被認為是感覺異常回應者，並重新分組，以致使各籠子 具有類似平均PWT值。於第7天，使回應者以皮下方式服用 10毫克化合物/公斤體重或單獨之媒劑。媒劑為磷酸鹽緩衝 之鹽水，含有2%Cremoph〇r®EL(BASF)。於服用單一劑量後i 小時，測定對側之PWT值，|中研究人員對服藥計劃係為 盲目。 對於每隻動物，自1小時PWT值減去第6天顺值，而得 △ PWT值，其表示歸因於^時藥物治療之pwT上之改變。 此外，自帛G天爾以第6天而，而得存在於每隻動物 中之感覺異常之基線窗π。為測定針對媒劑對照組正規化 之每隻動物感覺異常之抑制％，故使用下式：《覺異常之 抑制。/。=斷[仏附（藥物）_平均(媒劑）y(基線_平 均△ PWT(媒劑）)]。 感覺異常值之平均抑制百分比（對於各化合物經檢測之
99877 -160- 1309165 基]嗎福啉樟腦磺酸鹽（圖3) ; (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-曱氧基苯氧 基)(苯基）甲基]嗎福啉檸檬酸鹽（圖4) ; (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-曱 氧基本氧基）（苯基）甲基]嗎福琳L-酒石酸鹽（圖5); (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉反丁烯 二酸鹽（圖6) ; (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）甲基] 嗎福啉氫溴酸鹽（圖7); (2S)-2-[(S)-(4-氣基冬甲氧基苯氧基)(苯 基）甲基]嗎福啉乙烷二磺酸鹽（圖8);及（2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基）(苯基）曱基]嗎福啉琥珀酸鹽（圖9) ^ χ_軸為2_ 0標度，而y-軸為線性（Lin)計數。 圖10-18為以下物質之示差掃描卡計法熱分佈形態： (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉苯磺酸 鹽（圖10); (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基)(笨基）甲基]嗎福 啉鹽酸鹽（圖11) ; (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）甲 基]嗎福啉樟腦磺酸鹽（圖12); (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧 基）(苯基）甲基]嗎福啉擰檬酸鹽（圖13) ; (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）曱基]嗎福淋L-酒石酸鹽（圖14); (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）曱基]嗎福琳反丁烯 二酸鹽（圖15); (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）甲基] 嗎福啉氫溴酸鹽（圖16) ; (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧 基）(苯基）甲基]嗎福啉乙烷二磺酸鹽（圖17);及（2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福B林琥站酸鹽（圖18)。 圖19為以下物質之經計算粉末X-射線繞射（PXRD)光譜： (2S)-2-[(S)-(4_氯基-2-曱氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福淋苯績酸 鹽。 99877 •162· (§：

Claims (1)

  1. I3〇9W91?999號專利申請索公告木 中文申請專利範圍替換本单丄ijij 十、申請專利範圍：
    1· 一種式（I)化合物：
    或其藥學上可接受之鹽，其中： φ R1為Η或Ck院基； R2為het，其中各het基團視情況被至少一個獨立選自以下 之取代基取代：Ck烷基、（：卜6烷氧基、0H、鹵基、CF3、 〇CF3、〇CHF2、〇(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)C卜6 院基、CO^Cw烷基）2、羥基-Cm烷基、Ch烷氧基-Ci-6 烧基、C卜4烷氧基-CV4烷氧基、SCF3、（：卜6烷基-S02-、 ' 义-4烷基-S-Cm烷基、Ch烷基-S-、Ch烷基NRWR"及 NR10R11 ； • 各尺3係獨立選自Cm烷基、C卜6烷氧基、OH、鹵基' CF3、 〇CF3、0CHF2、〇(CH2)yCF3、cn、CONH2、CON(H)Cp6 烷基、CONCCw烷基）2、羥基-Cm烷基、Cl-4烷氧基_Ci6 烷基、cw烷氧基-Cl_4烷氧基、SCf3、Cl_6烷基s〇2、Cl_4 烷基-S-Cw烷基、Ch烷基-S-、cw烷基nr1gr11及 NR10R11 ； n為介於〇及4之間之整數， 彼等所連接之苯環一起， 其中當η為2時，兩個r3基團與 可表示苯并稠合雙環狀環，包 99B77-971124.doc 1309165 含經稍合至5-或6_員碳環族基團之苯基或經稍合至5·或 ^雜％族基團之苯基，其含有至少—個Ν、〇或錄原子； Rl°#RU為相同或不同’且係獨立為Η或Cl.4烧基； y為1或2 ; Z為整數1至3 ; het為芳私或非芳族4_、5_或6·員雜環，其含有至少一個 N、〇或S雜原子，視情況經稠合至$•或6員碳環族基團， 或第二個4_、5·或6·員雜環，其含有至少-個Ν、Ο或S雜 原子。 2·如請求们之化合物，其中該化合物具式（ia):
    其中： R 為 Cl_6烧基、C卜6烷氧基、_ 基、cf3、〇cf3、OCHF2、 〇(CH2)yCF3、CN、羥基 _Cl-6烷基、Ci 4烷氧基 _Ci 6烷基、 Cw烷氧基-Ch烷氧基、SCF3、C】-6烷基-S02-、Cw烷基 -S-Ch烧基或c卜4烧基; R6、R7及R8各獨立選自H、q_6烷基、烷氧基、函基、 CF3、OCF3、〇CHF2、〇(CH2)yCF3、CN、羥基-C】.6烷基、 Ci-4烷氧基-Ck烷基、Cw烷氧基-Ch烷氧基、SCF3、Cu 烷基-S02-、（：卜4烷基_S_Cw烷基或ci4烷基_s_ ; 或R、R7或R8其中兩個與彼等所連接之苯環一起，可表 99877-971124.doc 1309165 示苯并稠合雙環狀環，包含經稠合至5_或6_員碳環族基團 之苯基或經稠合至5-或6-員雜環族基團之苯基，其含有至 少一個N、Ο或S雜原子；其條件是，r6、r7*r8中至少 一個不為Η。 3. 如請求項1之化合物，其中該化合物具式（Ib): r 0^i〇v〇~(R3)n lb 或其藥學上可接受之鹽；其中： 兩個以識別之碳均具有3構形； R1為Η或（ν6烷基； R2為吡啶基，其係視情況被一至三個獨立選自以下之取 代基取代：Cw烷基、（^-6烷氧基、〇H、鹵基、CF3、〇CF3、 OCHF2 或 CN ; η為0至4之整數；及 R3係獨立選自（：卜6烷基、C卜6烷氧基、〇Η、鹵基、CF3、 OCF3、OCHF2 或 CN。 4. 如請求項3之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中11為1 至3之整數，R2為吡啶基，其係視情況被一至三個獨立選 自以下之取代基取代：氟、氣、甲基或甲氧基；且R3係 獨立選自甲氧基、氣、溴、氟、曱基、CF3、正丙基或; 且R1為Η。 99877-971124.doc l3〇9l65 .=請求項4之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中11為2 或3 11為吡啶基，其係視情況被一至三個獨立選自以下 之取代基取代.氟、氯、甲基或甲氧基；且R3係獨立選 自甲氧基、氯、漠、氟、曱基、CF3、正丙基或CN;且 R1為 Η 〇 6·如請求項3之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中該化
    合物為（2S)-2-[(lS)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）(吡啶_2_基） 甲基]嗎福啦。 7.如請求項3之化合物，其為（2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-曱氧基 本氧基）(p比咬-2-基）曱基]嗎福p林鹽酸鹽。 8' 一種式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，
    其中： R1為只或匚“烷基； R2為het，其中各het基團視情況被至少一個獨立選自以下 之取代基取代：Cm烷基、C卜6烷氧基、0H、鹵基、CF3、 〇CF3、0CHF2、〇(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)C卜6 烧基、CONCCh烷基）2、羥基-Ch烷基、Ch烷氧基-Cw 烷基、Ch烷氧基-Ch烷氧基、SCF3、CV6烷基-so2-、 c卜4烷基-s-cw烷基、Ch烷基-S·、C〗_4烷基NR1GRn及 99877-971124.doc -4 - 1309165 NRioRii ; 各R3係獨立選自Cl_6烷基、Cm烷氧基 、OH、鹵基、CF3、 〇CF3、〇CHF2、0(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)C卜6 烧基、C〇N(Cl-6烧基）2、經基-Ch烷基、Cw烧氧基-Cu 烷基、Cl·4烧氧基-Ci-4烷氧基、SCF3、C〗-6烧基S02、CV4 烷基-S-Cw烷基、Ch烷基-s-、Ch烷基NR1gRu及 NR10rh ； n為"於0及4之間之整數，其中當11為2時，兩個R3基團與 # 彼等所連接之苯環4，可表示苯并稠合雙環狀環，包 3，、’呈稠合至5-或6-員碳環族基團之苯基或經稠合至5·或 6員雜族基團之苯基，其含有至少一個化〇或3雜原子； R10與R"為相同或不同’且係獨立為H5tCi 4烧基； - y為1或2 ; 、 z為整數1至3 ; —為芳族或非芳族4_、5_或6_員雜環，其含有至少一個 • N:，S雜原？ ’視情況經稍合至5-或6-員碳環族基團， 或第個4-、5-或6-員雜環，其含有至少—個N、〇或s雜 原子， 其係用以製備用於治療哺乳動物病症之藥物，其中該病 症選自泌尿病症、純正壓力失禁、塵力尿失禁、疼痛、 早戌、抑鬱、泛焦慮病症、ADHD及纖維肌痛。 9.如請求項8之用途，其中該化合物具式（ib): 99877-971124.doc 1309165
    lb 或其藥學上可接受之鹽；其中： 兩個以” ”識別之碳均具有s構形； R1為Η或Cm烷基； R2為吡啶基，其係視情況被一至三個獨立選自以下之取 代基取代：Ci-6烷基、Cw烷氧基、0H、鹵基、CF3、〇CF3、 OCHF2 或 CN ; η為0至4之整數；及 R3係獨立選自（：卜6烷基、0卜6烷氧基、〇Η、鹵基、cf3、 OCF3、〇chf2 或 CN 〇 10.如明求項8之用途，其中該化合物為（2S)_2_[(1S)_(4_氯基
    -2·甲氧基笨氡基)(峨咬_2_基）甲基]嗎福琳，或其藥學上可 接受之鹽。 11.如請求項8之用途，其中該病症為纖維肌痛。 12·^用於治療其中㈣連單胺輸送子功能調節之哺乳動 物病症之醫藥組合物，其包含治療上有效量之如請求 之化合物，杏盆縫舉卜叮拉。 ' 載劑。1、樂學上可接文之鹽，及藥學上可接受之 13.如請求項12之組合物， 物’或其藥學上可接受 其中該化合物為如請 之鹽。 求項3之化合 99877-97H24.doc 1309165 14·如請求項12之組合物，其中該化合物為（2S)-2-[(lS)-(4- 11基曱氧基苯氧基）(吡啶_2-基）甲基]嗎福啉，或其藥學 上可接受之鹽。 15·如清求項丨2之組合物，其中該化合物為（2S)_2_[(1SX4_ 土 2曱氧基本氧基）&比咬_2_基）曱基]嗎福淋鹽酸鹽。 16· 一種如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽之用 途斤Hx製備用於治療其中係牵連單胺輸送子功能 調節之哺乳動物病症之藥物，其中該病症選自泌尿病 症、疼痛、早洩、ADHD及纖維肌痛。
    99877-971124.doc
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