KR20090006887A - 모폴린 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 뇨 질환, 통증, 조기 사정, ADHD 및 섬유 근육통을 포함한 증상의 치료에 약제로서 유용한 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 1
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 n은 명세서에 정의된 임의의 값을 갖는다.
또한, 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 모노아민 재흡수를 억제하는 신규의 모폴린 화합물, 그의 제조방법, 상기를 함유하는 약학 조성물, 및 약물에서의 그의 용도에 관한 것이다.
모노아민 노르에피네프린(노르아드레날린) 및 세로토닌(5-HT)은 신경전달물질로서 다양한 신경계 효과를 갖는다. 상기 모노아민은 시냅스 틈새 내로 방출된 후에 신경세포에 의해 흡수된다. 노르에피네프린과 세로토닌은 그들 각각의 노르에피네프린 및 세로토닌 전달체에 의해 상기 시냅스 틈새로부터 흡수된다.
노르에피네프린 및/또는 세로토닌 전달체를 억제하는 약물을 사용하여 다양한 신경계 질환을 치료하였다. 예를 들어, 세로토닌 전달체 억제제인 플루옥세틴은 우울증, 및 다른 중추 신경계 질환의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 노르에피네프린 재흡수 억제제인 아토목세틴은 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)의 치료에 승인되었다. 또한, 노르에피네프린과 세로토닌 전달체 억제제인 밀나시프란은 섬유근육통의 치료를 위해 개발 중이다.
당해 분야에서는 ADHD, 요실금 질환, 우울증, 범 불안 장애, 섬유근육통 및 통증을 포함한 질환의 치료를 위해, 노르에피네프린 전달체 억제제이거나, 세로토닌 전달체 억제제이거나, 노르에피네프린과 세로토닌 전달체를 모두 억제하는 화합물이 계속해서 요구되고 있다.
본 발명은 모노아민 재흡수를 억제하는 신규의 모폴린 화합물, 그의 제조방법, 상기를 함유하는 약학 조성물, 및 약물에서의 그의 용도에 관한 것이다.
첫 번째 태양에 따라, 본 발명은 하기 정수 1 내지 10에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 용도를 제공한다:
정수 1: 포유동물에서 모노아민 전달체 작용의 조절과 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 및/또는 수의학적으로 허용 가능한 유도체의 용도로, 이때 상기 질환은 뇨 질환, 통증, 조기 사정, ADHD 및 섬유근육통으로 이루어진 군에서 선택되며, 화학식 1의 화합물은 하기와 같다:
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 아릴, 헤트, (CH2)z아릴 또는 R4이고, 이때 상기 아릴, 헤트 및 R4 기는 각각 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, CONH2, CON(H)C1-6알킬, CON(C1-6알킬)2, 하이드록시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-4알콕시, SCF3, C1-6알킬-SO2-, C1-4알킬-S-C1-4알킬, C1-4알킬-S-, C1-4알킬NR10R11 및 NR10R11로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R3은 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, CONH2, CON(H)C1-6알킬, CON(C1-6알킬)2, 하이드록시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-4알콕시, SCF3, C1-6알킬SO2, C1-4알킬-S-C1-4알킬, C1-4알킬-S-, C1-4알킬NR10R11 및 NR10R11로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 4의 정수이고, n이 2인 경우, 2 개의 R3 기는 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기에 축합된 페닐 기, 또는 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기에 축합된 페닐 기를 포함하는 벤조축합된 바이사이클릭 고리를 나타낼 수 있으며;
R4는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기에 축합된 페닐 기, 또는 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기에 축합된 페닐 기이고;
R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
y는 1 또는 2이고;
z는 1 내지 3의 정수이고;
아릴은 페닐, 나프틸, 안트라실 또는 펜안트릴이고;
헤트는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기에 임의로 축합된, 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로 원자를 함유하는 방향족 또는 비 방향족 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클 또는 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로 원자를 함유하는 제 2의 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클이나; 단
상기 화합물은 2-[(2-에톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린이 아니다.
정수 2: R1이 H인, 정수 1에 따른 화합물의 용도.
정수 3: R2가 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, CONH2, CON(H)C1-6알킬, CON(C1-6알킬)2, 하이드록시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-4알콕시, SCF3, C1-6알킬-SO2-, C1-4알킬-S-C1-4알킬, C1-4알킬-S-, C1-4알킬NR10R11 및 NR10R11로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤트인, 정수 1 또는 정수 2에 따른 화합물의 용도.
정수 4: R2가 페닐, 피리디닐 또는 티아졸이고, 이때 상기 페닐, 피리디닐 및 티아졸 기가 각각 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, CONH2, CON(H)C1-6알킬, CON(C1-6알킬)2, 하이드록시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-4알콕시, SCF3, C1-6알킬-SO2-, C1-4알킬-S-C1-4알킬, C1-4알킬-S-, C1-4알킬NR10R11 및 NR10R11로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된, 정수 3에 따른 화합물의 용도.
정수 5: R2가 페닐인 정수 4에 따른 화합물의 용도.
정수 6: R2에 대한 임의의 치환체가 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, OCHF2, CN 및 C1-4알콕시-C1-6알킬로 이루어진 군에서 선택된, 정수 1 내지 5 중 임의의 정수에 따른 화합물의 용도.
정수 7: 각각의 R3이 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, OCHF2, CN 및 C1-4알콕시-C1-6알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 n이 2인 경우, 2 개의 R3 기가 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기에 축합된 페닐 기, 또는 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기에 축합된 페닐 기를 포함하는 벤조축합된 바이사이클릭 고리를 나타낼 수 있는, 정수 1 내지 6 중 임의의 정수에 따른 화합물의 용도.
정수 8: 각각의 R3이 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, OCHF2, CN 및 C1-4알콕시-C1-6알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된, 정수 7에 따른 화합물의 용도.
정수 9: 각각의 R3이 C1-3알킬, C1-3알콕시, OH, F, Cl, CF3, OCF3, OCHF2, CN 및 C1-3알콕시-C1-3알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된, 정수 8에 따른 화합물의 용도.
정수 10: n이 1, 2 또는 3인, 정수 1 내지 9 중 임의의 정수에 따른 화합물의 용도.
정수 11: n이 2 또는 3인, 정수 10에 따른 화합물의 용도.
본 발명의 두 번째 태양에 따라, 뇨 질환, 통증, 조기 사정, ADHD 또는 섬유근육통의 치료가 필요한 포유동물 환자에게 치료 유효량의 상기 정수 1 내지 11 중 임의의 정수에 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기와 같은 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 세 번째 태양에 따라, (i) 하기 화학식 8의 화합물을 적합한 조건 하에서 화학식 (R3)nPhOH의 페놀 화합물과 반응시킨 다음 필요에 따라 탈보호시키는 단계; 또는
(ii) 하기 화학식 17의 화합물을 환화시켜 하기 화학식 18의 화합물을 제공한 다음 모폴리논 기로부터 카보닐 산소(=O)를 제거하는 단계
를 포함하는, 상기 정수 1 내지 11중 임의의 정수에 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
[상기 식에서,
PG는 적합한 보호기이다]
본 발명의 네 번째 태양에 따라, 하기 화학식 1a의 화합물 및 그의 약학적으로 및/또는 수의학적으로 허용 가능한 유도체를 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2, R4, R10, R11, y, z, 아릴 및 헤트는 화학식 1에 대하여 상기 정수 1 내지 10 중 임의의 정수에서 정의한 바와 같고;
R5는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, CF3, OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, 하이드록시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-4알콕시, SCF3, C1-6알킬-SO2-, C1-4알킬-S-C1-4알킬 또는 C1-4알킬-S-이고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, CF3, OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, 하이드록시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-4알콕시, SCF3, C1-6알킬-SO2-, C1-4알킬-S-C1-4알킬 및 C1-4알킬-S-로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
R6, R7 및 R8 중 2 개가 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기에 축합된 페닐 기, 또는 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기에 축합된 페닐 기를 포함하는 벤조축합된 바이사 이클릭 고리를 나타낼 수 있으나, 단
R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니다.
본 발명의 네 번째 태양의 특정한 실시태양에서, R5는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, CF3, OCF3, OCHF2, CN 또는 C1-4알콕시-C1-6알킬이다.
추가의 실시태양에서, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, CF3, OCF3, OCHF2, CN 및 C1-4알콕시-C1-6알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 물론, 본 발명은 특히 상기 단락에서 정의한 바와 같은 R6, R7 및 R8의 제한된 정의와 함께, 선행 단락에서 정의한 바와 같은 R5의 제한된 정의를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 네 번째 태양의 더욱 추가의 실시태양은 R1이 H인 화합물을 포함한다. 다시, 상기와 같은 화합물은 선행의 2 개 단락에서 정의한 바와 같은 R5 및/또는 R6, R7 및 R8의 보다 제한된 정의를 또한 포함할 수 있다.
더욱 추가의 실시태양에서,
R1이 H이고;
R2가 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, OCHF2 및 CN으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R5가 C1-6알킬, C1-6알콕시, OCF3 또는 OCHF2이고;
R6, R7 및 R8이 각각 독립적으로 H 및 할로 중에서 선택된 상기 본 발명의 네 번째 태양에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 네 번째 태양의 범위 내의 구체적인 화합물의 예로는 하기의 화합물을 포함한다:
2-[(4-클로로-2-에톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[[(4-클로로-2-(다이플루오로메톡시)페녹시](페닐)메틸]모폴린;
2-[(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(4-클로로-2-에톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(3-클로로-2-에톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(4-클로로-2-플루오로페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(2,3-다이플루오로페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(4-클로로-2-메틸페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(2,4-다이플루오로페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(3-클로로-2-플루오로페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(2-클로로-4-플루오로페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[[4-클로로-2-(트라이플루오로메톡시)페녹시](페닐)메틸]모폴린;
2-[(2,3-다이클로로페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(2,4-다이클로로페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
5-클로로-2-[모폴린-2-일(페닐)메톡시]벤조나이트릴;
3-메톡시-4-[모폴린-2-일(페닐)메톡시]벤조나이트릴;
8-[모폴린-2-일(페닐)메톡시]퀴놀린;
2-[(3-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(4-플루오로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-{페닐[3-(트라이플루오로메톡시)페녹시]메틸}모폴린;
2-[[4-클로로-2-(트라이플루오로메톡시)페녹시](페닐)메틸]모폴린;
2-[(4-플루오로-2-메틸페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
3-클로로-4-{[모폴린-2-일(페닐)메틸]옥시}벤조나이트릴;
2-[[2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시](페닐)메틸]모폴린;
2-[(2,5-다이클로로페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(3-클로로페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(2-클로로-3,5-다이플루오로페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(4-클로로-2-메톡시페녹시)(4-플루오로페닐)메틸]모폴린; 및
2-[(4-클로로-2-메톡시페녹시)(3-플루오로페닐)메틸]모폴린.
본 발명의 범위 내의 추가의 화합물은 다음을 포함한다:
2-[(2,3-다이클로로페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(2,4-다이클로로페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(2,3-다이클로로페녹시)(피리딘-2-일)메틸]모폴린;
2-[(2,3-다이클로로페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-{페닐[2-(트라이플루오로메톡시)페녹시]메틸}모폴린;
2-[[2-(다이플루오로메톡시)페녹시](페닐)메틸]모폴린;
2-[(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(3-클로로-2-에톡시페녹시)(피리딘-2-일)메틸]모폴린;
2-[(2,4-다이클로로페녹시)(피리딘-2-일)메틸]모폴린;
2-[(3-클로로-2-에톡시페녹시)(피리딘-2-일)메틸]모폴린;
2-[(2,3-다이플루오로페녹시)(4-플루오로페닐)메틸]모폴린;
2-[[4-클로로-2-(메톡시메틸)페녹시](페닐)메틸]모폴린;
2-[페닐(2,3,4-트라이플루오로페녹시)메틸]모폴린;
2-[(5-플루오로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(2-메톡시-4-메틸페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(3-클로로-4-플루오로페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[페닐(2,3,5-트라이플루오로페녹시)메틸]모폴린;
2-[(4-클로로-2-메톡시페녹시)(2-플루오로페닐)메틸]모폴린;
5-{[모폴린-2-일(페닐)메틸]옥시}아이소퀴놀린;
2-[(4-클로로-3-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
6-{[모폴린-2-일(페닐)메틸]옥시}퀴놀린;
2-[(2,3-다이플루오로페녹시)(3-플루오로페닐)메틸]모폴린;
2-[(4-플루오로-2-메톡시페녹시)(3-플루오로페닐)메틸]모폴린;
7-{[모폴린-2-일(페닐)메틸]옥시}퀴놀린;
7-{[모폴린-2-일(페닐)메틸]옥시}아이소퀴놀린;
2-[(4-플루오로-2-메톡시페녹시)(4-플루오로페닐)메틸]모폴린;
2-[(4-클로로-3-메틸페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(2,4-다이클로로페녹시)(3-플루오로페닐)메틸]모폴린;
2-[(2-클로로-4-플루오로페녹시)(3-플루오로페닐)메틸]모폴린;
2-[(2,4-다이플루오로페녹시)(3-플루오로페닐)메틸]모폴린;
2-[(4-클로로-2-메톡시페녹시)(2-플루오로페닐)메틸]모폴린;
2-[(2,5-다이플루오로페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(3-클로로-2-메틸페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(2-클로로-5-플루오로페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(5-플루오로-2-메틸페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(5-클로로-2-메틸페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(2-클로로-3-플루오로페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
2-[(3-플루오로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린; 및
2-[[2-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페녹시](페닐)메틸]모폴린.
다섯 번째 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 1b의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
"*"로 나타낸 2 개의 탄소는 모두 S 배위를 가지며;
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, OCHF2 및 CN으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고;
n은 0 내지 5의 정수이고;
R3은 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, OCHF2 및 CN으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되나, 단
상기 화합물은 2-[(2-에톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린이 아니다.
화학식 1b 화합물의 특정 실시태양에서, R2는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시 중에서 독립적으로 선택된 하나 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고, R3은 메톡시, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, CF3, n-프로필 또는 CN이 고, R1은 H이다. 화학식 1b 화합물의 다른 실시태양에서, n은 1 내지 3의 정수이고, R2는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시 중에서 독립적으로 선택된 하나 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고; R3은 메톡시, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, CF3, n-프로필 또는 CN이고; R1은 H이다. 화학식 1b 화합물의 더욱 다른 실시태양에서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
(2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린;
(2S)-2-[(1S)-(2,3-다이플루오로페녹시)(3-플루오로페닐)메틸]모폴린;
(2S)-2-[(1S)-(3-클로로-2-플루오로페녹시)페닐메틸]모폴린;
(2S)-2-[(1S)-(3-플루오로페닐)-o-톨릴옥시-메틸]모폴린;
(2S)-2-[(1S)-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-(3-메톡시페닐)메틸]모폴린;
(2S)-2-[(1S)-(3-플루오로페닐)(2-메톡시-4-메틸페녹시)메틸]모폴린;
(2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(피리딘-2-일)메틸]모폴린;
(2S)-2-[(1S)-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-(3-플루오로페닐)메틸]모폴린; 및
(2S)-2-[(1S)-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)(3-플루오로페닐)메틸]모폴린.
하나의 실시태양에서 화학식 1b의 화합물은 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 화학식 1b의 또 다른 화합물은 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린이다. 상기 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린은 베실레 이트 염, 즉 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 베실레이트일 수 있다. (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 베실레이트는 결정형으로 존재할 수 있다.
특정한 실시태양에서, 결정성 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 베실레이트는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기의 2-쎄타 값 ± 0.1을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다: 16.6, 18.9 및 22.4. 특정한 실시태양에서, 결정성 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 베실레이트는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기의 2-쎄타 값 ± 0.1을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다: 16.6, 18.9, 19.4, 22.4 및 22.9.
특정한 실시태양에서, 결정성 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 하이드로클로라이드는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기의 2-쎄타 값 ± 0.1을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다: 20.1, 20.9, 23.5, 24.2 및 24.7.
특정한 실시태양에서, 결정성 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 캄실레이트는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기의 2-쎄타 값 ± 0.1을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다: 12.1, 15.1, 16.4, 18.1 및 25.7°.
특정한 실시태양에서, 결정성 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 시트레이트는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기의 2-쎄타 값 ± 0.1을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다: 11.7, 19.7, 22.7 및 24.5.
특정한 실시태양에서, 결정성 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 타르트레이트는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기의 2-쎄타 값 ± 0.1을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다: 13.1, 20.0, 21.9 및 22.9.
특정한 실시태양에서, 결정성 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 퓨마레이트는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기의 2-쎄타 값 ± 0.1을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다: 18.4, 20.0, 23.9 및 27.4.
특정한 실시태양에서, 결정성 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 하이드로브로마이드는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기의 2-쎄타 값 ± 0.1을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다: 20.5, 21.1, 23.1, 23.8 및 25.4.
특정한 실시태양에서, 결정성 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 에디실레이트는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기의 2-쎄타 값 ± 0.1을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다: 3.4, 4.7, 5.2, 18.5 및 19.9.
특정한 실시태양에서, 결정성 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 석시네이트는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기의 2-쎄타 값 ± 0.1을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다: 11.8, 18.2, 20.0 및 23.5°.
화학식 1b의 화합물은 치료 유효량의 화학식 1b에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물 중 에 존재할 수 있다.
화학식 1b의 화합물을 ADHD, 진성 복압 요실금, 복압 요실금, 우울증, 범 불안 장애, 섬유근육통 및 통증으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 사용할 수 있다. 특정 실시태양에서, 상기 화합물은 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 여섯 번째 태양에 따라, 약제로서 사용하기 위해 상기 정의한 바와 같은 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제공한다.
본 발명의 일곱 번째 태양에 따라, 포유동물에서 모노아민 전달체 작용의 조절과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위해 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물을 제공한다.
본 발명의 여덟 번째 태양에 따라, 포유동물에서 모노아민 전달체 작용의 조절과 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 정의한 바와 같은 화학식 1a 또는 1b 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 여덟 번째 태양의 실시태양은 포유동물에서 세로토닌 또는 노르아드레날린의 조절과 관련된 질환의 치료를 포함한다.
추가의 실시태양은 세로토닌 및 노르아드레날린의 조절과 관련된 질환의 치료를 포함한다.
더욱 추가의 실시태양은 포유동물에서, 뇨 질환, 우울증, 통증, 조기 사정, ADHD 또는 섬유근육통의 치료, 특히 포유동물에서 요실금, 예를 들어 GSI 또는 SUI 의 치료 및 섬유근육통의 치료를 위한 약제의 제조를 포함한다.
본 발명의 아홉 번째 태양에 따라, 치료 유효량의 상기 정의한 바와 같은 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 모노아민 전달체 작용의 조절과 관련된 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 아홉 번째 태양의 실시태양은 세로토닌 또는 노르아드레날린의 조절과 관련된 질환의 치료 방법을 포함한다.
추가의 실시태양은 세로토닌 및 노르아드레날린의 조절과 관련된 질환의 치료 방법을 포함한다.
더욱 추가의 실시태양은 치료 유효량의 상기 정의한 바와 같은 화학식 1a의 화합물을 뇨 질환, 우울증, 통증, 조기 사정, ADHD 또는 섬유근육통의 치료, 특히 요실금, 예를 들어 GSI 또는 SUI 및 섬유근육통의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 상기와 같은 질환의 치료 방법을 포함한다.
열 번째 태양에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 1b의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 ADHD, 진성 복압 요실금, 복압 요실금, 우울증, 범 불안 장애, 섬유근육통 및 통증으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기와 같은 질환의 치료 방법을 제공한다. 특정한 실시태양에서, 상기 화합물은 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 실시태양에서, 상기 질환은 섬유근육통이며, 화학식 1의 화합물은 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 열한 번째 태양에 따라, (i) 하기 화학식 8의 화합물을 적합한 조건 하에서 화학식 
의 페놀 화합물과 반응시킨 다음 필요에 따라 탈보호시키는 단계; 또는
(ii) 하기 화학식 17a의 화합물을 환화시켜 하기 화학식 18a의 화합물을 제공한 다음 모폴리논 기로부터 카보닐 산소(=O)를 제거하는 단계를 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 화학식 1 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 8
[상기 식에서,
PG는 적합한 보호기이다]
치환체 R4는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기에 축합된 페닐 기, 또는 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기에 축합된 페닐 기로서 상기에 정의되어 있다. 그러나, 상기 언급한 임의의 실시태양과 관련하여, R4는 6-원 카보사이클릭 기에 축합된 페닐 기, 또는 하나 이상의 N 또는 O 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기에 축합된 페닐 기일 수 있다.
상기 화학식 1 또는 화학식 1a 화합물의 정의에서, "아릴"이란 용어는 페닐, 나프틸, 안트라실 또는 펜안트릴을 의미한다. 그러나, 상기 언급한 임의의 실시태양과 관련하여, "아릴"은 페닐 또는 나프틸일 수 있다.
"헤트"란 용어는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기에 임의로 축합된, 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로 원자를 함유하는 방향족 또는 비 방향족 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클 또는 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로 원자를 함유하는 제 2의 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로서 상기에 정의되어 있다. 그러나, 상기 언급한 임의의 실시태양과 관련하여, 헤트는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기에 임의로 축합된, 하나 이상의 N 또는 O 헤테로 원자를 함유하는 방향족 또는 비 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클 또는 하나 이상의 N 또는 O 헤테로 원자를 함유하는 제 2의 5- 또는 6-원 헤테로사이클; 또는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기에 임의로 축합된, 하나 이상의 N 헤테로 원자를 함유하는 방향족 또는 비 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클 또는 하나 이상의 N 헤테로 원자를 함유하는 제 2의 5- 또는 6-원 헤테로사이클일 수 있다. 선행의 정의에서, 제 1 헤테로사이클이 축합될 수도 있는 제 2 헤테로사이클은 방향족이거나 비 방향족일 수 있다.
화학식 1 또는 1a의 화합물에서, R2는 상기가 사이클로알킬, 아릴 또는 헤트 기를 함유하는 경우, C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, 할로, CF3, CN 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
한편으로, R2는 아릴, 하나 이상의 N 또는 O 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 비 방향족 헤테로사이클 또는 -(CH2)z아릴(이때 z는 1 내지 3의 정수이고, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)일 수 있다.
본 발명의 추가의 태양에 따라, 생체 내에서 형성 시 화학식 1, 1a 또는 1b 화합물의 하나 이상의 대사산물을 제공한다.
약학적으로 및/또는 수의학적으로 허용 가능한 유도체는 화학식 1, 1a 또는 1b 화합물의 임의의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 의미한다.
약학적 또는 수의학적 용도에 대해서, 상기 언급한 염은 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 염일 것이나, 다른 염도 예를 들어 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물 및 그의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 염의 제조에 사용될 수 있다.
상기 언급한 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 염은 그의 산 부가 및 염기 염을 포함한다.
적합한 산 부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예로서 아세테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 헤미에디실레이트, 에실레이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트 및 토실레이트 염이 있다.
적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로서 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 있다.
적합한 염에 대한 고찰을 위해서, 문헌[Stahl and Wermuth, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002]을 참조하시오.
화학식 1, 1a 또는 1b 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 화합물의 용액과 목적하는 산 또는 염기를 적합한 대로 함께 혼합하여 쉽게 제조할 수 있다. 상기 염을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수거하거나 또는 용매의 증발에 의해 회수할 수 있다. 상기 염에서의 이온화 정도는 완전한 이온화에서부터 비 이온화까지 다양할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 용매화물은 화학식 1, 1a 또는 1b 화합물의 수화물 및 용매화물을 포함한다.
포접화합물, 약물-호스트 봉입 복합체(상기 언급한 용매화물과 대조적으로, 약물과 호스트가 화학량론적 또는 비 화학량론적 양으로 존재한다) 등의 복합체가 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 또한 화학량론적 또는 비 화학량론적 양으로 존재할 수 있는 2 개 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약학적 약물의 복합체가 본 발명에 포함된다. 생성되는 복합체는 이온화되거나, 부분 이온화되거나 비 이온화될 수 있다. 상기와 같은 복합체에 대한 고찰을 위해서 문헌[Haleblian, J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288, August 1975]을 참조하시오.
화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물을 상기 화합물 중의 임의의 작용기에서 개질시켜 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 유도체를 제공할 수 있다. 상기와 같은 유도체의 예는 문헌[H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1, Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538; Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316; 및 "Design of Prodrugs"](본 발명에 참고로 인용되어 있다)에 개 시되어 있으며 에스터, 카보네이트 에스터, 반-에스터, 포스페이트 에스터, 나이트로 에스터, 설페이트 에스터, 설폭사이드, 아미드, 설폰아미드, 카바메이트, 아조-화합물, 포스파미드, 글리코사이드, 에테르, 아세탈 및 케탈을 포함한다.
당해 분야의 숙련가는 예를 들어 문헌[H. Bundgaard in "Design of Products"](상기 동일 문헌)에 개시된 바와 같이, "전구 잔기"로서 당해 분야에 공지된 몇몇 잔기를 적합한 작용기(상기와 같은 작용기가 본 발명의 화합물 내에 존재하는 경우) 상에 놓을 수도 있음을 또한 인식할 것이다.
화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 상기와 같은 화합물은 다수의 화학량론적 형태(예를 들어 광학 이성체 또는 에난티오머 쌍의 형태)로 존재한다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명이 기하학적, 토토머 및 광학 형태, 및 이들의 혼합물(예를 들어 토토머 또는 라세미 혼합물)을 비롯하여, 본 발명 화합물의 모든 이성체를 포함함은 물론이다.
화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물은 하나 이상의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 모든 토토머 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, 2-하이드록시피리디닐에 대한 청구는 또한 그의 토토머 형태인 α-피리도닐을 포함할 것이다.
본 발명이 화학식 1, 1a 또는 1b의 방사성 표지된 화합물을 포함함은 물론이다.
화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물 및 그의 약학적으로 및 수의학적으로 허용 가능한 유도체는 또한 동질이상으로서 공지된 특징인, 하나보다 많은 결정 형태로 존재할 수 있다. 모든 상기와 같은 동질이상 형태("다형체")는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 동질이상은 일반적으로는 온도 또는 압력 또는 이들 모두의 변화에 반응하여 일어날 수 있으며, 또한 결정화 과정의 변화로부터 생성될 수 있다. 다형체를 다양한 물리적 특성에 의해 식별할 수 있으며, 전형적으로는 화합물의 x-선 회절 패턴, 용해도 양상, 및 융점을 사용하여 다형체를 식별한다.
달리 나타내지 않는 한, 임의의 알킬 기는 직쇄이거나 분지될 수 있고 탄소수 1 내지 8, 예를 들어 탄소수 1 내지 6 또는 탄소수 1 내지 4를 가질 수 있으며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸 기이다. 알킬 기가 하나보다 많은 탄소 원자를 함유하는 경우, 상기는 불포화될 수도 있다. 따라서, C1-6 알킬이란 용어는 C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐을 포함한다. 유사하게, C1-8 알킬이란 용어는 C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐을, C1-4 알킬이란 용어는 C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐을 포함한다.
할로겐이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내는데 사용된다.
달리 나타내지 않는 한, 헤트란 용어는 N, O 및 S 중에서 선택된 4 개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 방향족, 포화 또는 불포화된 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 포함한다. 상기와 같은 헤테로사이클릭 기의 예로는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 다이옥솔라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아 졸릴, 피라닐, 피리딜, 피페리디닐, 다이옥사닐, 모폴리노, 다이티아닐, 티오모폴리노, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 설폴라닐, 테트라졸릴, 트라이아지닐, 아제피닐, 옥사자피닐, 티아제피닐, 다이아제피닐 및 티아졸리닐이 있다. 또한, 헤테로사이클이란 용어는 축합된 헤테로사이클릴 기, 예를 들어 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이미다조피리디닐, 벤즈옥사지닐, 벤조티아지닐, 옥사졸로피리디닐, 벤조퓨라닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 다이하이드로퀴나즈디닐, 벤조티아졸릴, 프탈이미도, 벤조다이아제피닐, 인돌릴 및 아이소인돌릴이 있다. 헤트, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릭이란 용어는 유사하게 해석되어야 한다.
의심을 피하기 위해서, 달리 나타내지 않는 한, "치환된"이란 용어는 하나 이상의 한정된 기에 의해 치환됨을 의미한다. 기는 다수의 또 다른 기에서 선택될 수 있는 경우에, 상기 선택된 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 더욱이, "독립적으로"란 용어는 하나보다 많은 치환체를 다수의 가능한 치환체 중에서 선택하는 경우, 상기 치환체가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
이후부터, 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물 및 그의 약학적으로 및 수의학적으로 허용 가능한 유도체, 이들의 방사성 표지된 동족체, 이들의 이성체 및 이들의 다형체를 "본 발명의 화합물"로서 지칭할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 화학식 1, 1a 또는 1b 화합물의 약학적으로 및 수의학적으로 허용 가능한 유도체, 예를 들어 화학식 1, 1a 또는 1b의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예를 들어 화학식 1, 1a 또는 1b 화합물의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 염)이다.
본 발명의 더욱 추가의 실시태양에서, 200 nM 이하의 SRI 또는 NRI Ki 값을 갖는, 세로토닌 및/또는 노르아드레날린 모노아민 재흡수의 억제제인 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물을 제공한다. 추가의 실시태양에서, 상기 화합물은 100 nM 이하의 SRI 및/또는 NRI Ki 값을 갖는다. 더욱 추가의 실시태양에서, 상기 화합물은 50 nM 이하의 SRI 또는 NRI Ki 값을 갖는다. 더욱 추가의 실시태양에서, 상기 화합물은 50 nM 이하의 SRI 및 NRI Ki 값을 갖는다. 더욱 추가의 실시태양에서, 상기 화합물은 25 nM 이하의 SRI 및 NRI Ki 값을 갖는다.
이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 상기 언급한 적응증에서 본 발명 화합물의 유용성은 그의 겸비된 SRI 및 NRI 활성의 결과인 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 모두로서 활성을 나타내며 따라서 다양한 치료 분야에 유용성을 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 모노아민 전달체 작용의 조절과 관련된 질환; 보다 특히 세로토닌 또는 노르아드레날린의 재흡수 억제와 관련된 질환; 및 특히 세로토닌과 노르아드레날린 모두의 재흡수 억제가 관련된 질환, 예를 들어 요실금의 치료에 유용하다.
반응식 1에 따라, 하기 화학식 1의 화합물을 다양한 방식으로 제조할 수 있다:
화학식 1
하기의 경로는 상기 화합물의 하나의 상기와 같은 제조 방식을 예시하며; 숙련가는 다른 경로도 동등하게 실행할 수 있음을 인식할 것이다.
R1 = H이고 R2 및 R3이 본 발명에 정의된 바와 같은 화학식 1의 라세미 화합물을 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
화학식 2의 화합물을 공정 단계 (i)-주변 온도에서 10 내지 24 시간 동안 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 알데하이드 ArC(O)H와의 반응에 의해 에탄올아민으로부터 제조할 수 있다. 전형적인 조건은 실온에서 18 시간 동안 메탄올 중의 1.0 당량의 알데하이드와 1.0 당량의 에탄올아민으로 이루어진다.
화학식 3의 화합물을 공정 조건 (ii)-주변 온도에서 4 내지 8 시간 동안 메탄올, 에탄올 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 적합한 용매 중에서 산화 백금 또는 Pd/C와 같은 적합한 수소화 촉매의 존재 하에서 수소 기체, 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드와 같은 적합한 환원제에 의한 환원에 의해 화학식 2의 화합물로부터 제조할 수 있다. 전형적인 조건은 실온에서 4 시간 동안 메탄올 중의 30 psi 수소 기체 및 산화 백금(촉매) 존재 하의 1.0 당량의 화합물 2로 이루어진다.
한편으로, X=H인 경우, 화학식 3을 상업적으로 입수할 수 있다.
화학식 4의 화합물을 공정 조건 (iii)-주변 온도에서 3 내지 18 시간 동안 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 및 물과 같은 적합한 2상 시스템에서 수산화 나트륨 또는 N-메틸모폴린과 같은 적합한 염기의 존재 하에서 클로로아세틸 클로라이드와의 반응에 의해 화학식 3의 화합물로부터 제조할 수 있다. 전형적인 조건은 실온에서 3 시간 동안 1.0 당량의 화합물 3, 1.0 내지 1.3 당량의 클로로아세틸 클로라이드 및 1.0 당량의 수산화 나트륨으로 이루어진다.
화학식 5의 화합물을 공정 조건 (iv)-주변 온도에서 4 내지 90 시간 동안 에탄올 또는 메탄올과 같은 적합한 용매 중의 수산화 칼륨 또는 탄산 세슘과 같은 적합한 염기와의 반응에 의해 화학식 4의 화합물로부터 제조할 수 있다. 전형적인 조건은 실온에서 6 시간 동안 메탄올 중의 1.0 당량의 수산화 칼륨과 1.0 당량의 화합물 4로 이루어진다.
화학식 6의 화합물을 반응 단계 (v)-저온에서 1 내지 6 시간 동안 테트라하이드로퓨란과 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 임의로 동일 반응계에서 생성된, 다이아이소프로필아민 또는 나트륨 헥사메틸다이실라잔과 같은 적합한 염기에 의한 탈 양자화 및 적합한 알데하이드 R2CHO와의 반응에 의해 화학식 5의 화합물로부터 제조할 수 있다. 전형적인 조건은 -78 ℃에서 3 시간 동안 테트라하이드로퓨란 중의 1.0 당량의 화합물 5, 1.0 내지 2.0 당량의 생성된 리튬 다이아이소프로필아민 및 1.0 내지 2.0 당량의 알데하이드 R2CHO로 이루어진다.
화학식 7의 화합물을 반응 단계 (vi)-주변 온도에서 2 내지 48 시간 동안 테트라하이드로퓨란, 메탄올 또는 다이에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중에서, 테트라하이드로퓨란 중의 보란, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 Red AlTM 과 같은 적합한 환원제에 의한 환원에 의해 화학식 6의 화합물로부터 제조할 수 있다. 전형적인 조건은 실온에서 48 시간 동안 테트라하이드로퓨란 중의 1.0 당량의 화합물 4 및 4.0 당량의 보란으로 이루어진다.
화학식 8의 화합물을 공정 단계 (vii)-아릴 기를 t-BOC 또는 CBz와 같은 보호기 PG으로 임의로 치환시킬 수 있다. 아릴 기를 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔 또는 암모늄 포메이트와 같은 적합한 수소 공여체 및 10% Pd/C와 같은 수소화 촉매의 존재 하에서 수소화에 의해 제거할 수 있으며, '유리' 모폴린을 승온에서 3 내지 24 시간 동안 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 다이-3급-부틸 다이카보네이트와 같은 보호기의 공급원으로 처리할 수 있다. 전형적인 조건은 가열 환류 하에서 2 내지 8 시간 동안, 에탄올 중의 1.0 당량의 화합물 7, 3.0 내지 3.5 당량의 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔, 10% Pd/C 및 1.0 내지 1.2 당량의 다이-3급-부틸 다이카보네이트로 이루어진다.
화학식 8의 화합물은 또한 반응식 3에 나타낸 바와 같이 보다 바람직한 부분 입체 이성질체 8b로의 입체 화학 전환을 겪을 수 있다.
화학식 9의 화합물을 공정 단계 (viii)-25 내지 115 ℃의 온도에서 1 내지 48 시간 동안 톨루엔, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아미드와 같은 용매 중에서 다이아이소프로필아조다이카복실레이트, 다이-3급-부틸 아조다이카복실레이트 또는 1'1'-아조비스(N,N-다이메틸폼아미드)와 같은 적합한 아조 화합물 및 트라이-n-부틸 포스핀 또는 트라이페닐 포스핀과 같은 적합한 포스핀의 존재 하에 적합한 페놀(R3)nPh-OH와의 미츠노부 반응에 의해 화학식 8의 화합물로부터 제조할 수 있다. 전형적인 조건은 25 ℃에서 18 시간 동안 톨루엔 중의 1.0 당량의 화합물 8, 1.0 내지 2.0 당량의 (R3)nPh-OH, 1.0 내지 1.5 당량의 트라이-페닐포스핀 및 1.0 내지 1.3 당량의 다이아이소프로필아조다이카복실레이트로 이루어진다.
화학식 1의 화합물을 공정 단계 (ix)-문헌[T.W. Greene and P. Wutz, "Protecting Groups in Organic Synthesis"]에 개시된 바와 같은 표준 방법을 사용하여 성취할 수 있는 화합물 9의 탈보호에 의해 화학식 9의 화합물로부터 제조하였다. PG=t-BOC인 경우, 전형적인 조건은 실온에서 18 시간 동안 다이클로로메탄 중의 염산(다이옥산 중의 4 M)의 존재 하에서 1.0 당량의 화합물 9를 포함한다. 한편으로, PG=벤질인 경우, 전형적인 조건은 실온에서 18 시간 동안 다이클로로메탄 중의 1.0 당량의 화합물 9, 2.0 당량의 클로로에틸 클로로포메이트 및 1.0 당량의 프로톤 스폰지TM로 이루어진다.
한편으로, 화학식 1(이때 R1=H이고 R2 및 R3은 본 발명에 정의된 바와 같다)의 호모키랄 화합물을 또한 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
반응식 2는 (1R,2R)부분 입체 이성질체에 대한 호모키랄 경로를 나타내지만, 당해 분야의 숙련가는 (1S,2S)부분 입체 이성질체로 또한 유사한 경로에 의해 제조할 수 있음을 알 것이다.
상기 식에서,
PG'는 트라이메틸실란 또는 3급-부틸다이메틸실란이고;
LG는 메실레이트 또는 토실레이트이다.
화학식 10의 화합물은 상업적이거나 또는 문헌에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 11의 화합물을 공정 단계 (x)-승온에서 1 내지 10 시간 동안 다이클로로메탄 및 물과 같은 2 상 용매 시스템 중에서 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 적합한 염기 및 메틸트라이-n-부틸암모늄 클로라이드 또는 테트라부틸 암모늄 클로라이드와 같은 적합한 상 전달 촉매의 존재 하에서 적합한 페놀((R3)nPh-OH)과의 반응에 의해 화학식 10의 화합물로부터 제조할 수 있다. 전형적인 조건은 가열 환류 하에서 7 시간 동안 다이클로로메탄 및 물(50:50) 중의 1.0 당량의 화합물 10, 2.0 당량의 페놀 (R3)nPh-OH, 과잉의 수산화 나트륨 및 메틸트라이-n-부틸암모늄 클로라이드(촉매)로 이루어진다.
화학식 12의 화합물을 공정 단계 (xi)-문헌[T.W. Greene and P. Wutz, "Protecting Groups in Organic Synthesis"]에 개시된 바와 같은 표준 방법을 사용하여 적합한 보호기의 도입에 의해 화학식 11의 화합물로부터 제조할 수 있다. PG = 트라이알킬실릴, 예를 들어 트라이메틸클로로실란 또는 3급-부틸다이메틸클로로실란 및 바람직하게는 트라이메틸클로로실란인 경우, 전형적인 조건은 0 ℃에서 30 분 동안 에틸 아세테이트 중의 1.0 당량의 화합물 11, 1.1 내지 1.2 당량의 트라이에틸아민 및 1.1 내지 1.2 당량의 트라이메틸클로로실란으로 이루어진다.
화학식 13의 화합물을 공정 단계 (xii)-주변 온도에서 30 내지 60 분 동안 에틸 아세테이트 또는 다이에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중에서 트라이에틸아민 또는 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재 하에 토실 클로라이드 또는 메실 클로라이드와 같은 설포닐 클로라이드와의 반응에 의해 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 적합한 이탈 기로의 알콜의 전환에 의해 화학식 12의 화합물로부터 제조할 수 있다. 전형적인 조건은 실온에서 30 분 동안 에틸 아세테이트 중의 1.0 당량의 화합물 12, 1.1 내지 1.2 당량의 트라이에틸아민 및 1,1 내지 1.2 당량의 메탄설포닐 클로라이드로 이루어진다.
화학식 14의 화합물을 공정 단계 (xiii)-문헌[T.W. Greene and P. Wutz, "Protecting Groups in Organic Synthesis"]에 개시된 바와 같은 표준 방법을 사용하여 성취할 수 있는 화합물 13의 탈보호에 의해 화학식 13의 화합물로부터 제조할 수 있다. PG' = TMS인 경우, 전형적인 조건은 실온에서 30 분 동안 에틸 아세테이트 중의 1.0 당량의 화합물 13 및 과잉의 희 염산으로 이루어진다.
화학식 15의 화합물을 공정 단계 (xiv)-주변 온도에서 30 내지 60 분 동안 톨루엔 또는 자일렌과 같은 적합한 용매 중에서 메틸트라이-n-부틸암모늄 클로라이드 또는 테트라부틸 암모늄 클로라이드와 같은 상 전달 촉매 및 농축된 수산화 나트륨 또는 칼륨 용액과 같은 적합한 염기의 존재 하에서 에폭시화에 의해 화학식 14의 화합물로부터 제조할 수 있다. 전형적인 조건은 25 ℃에서 30 분 동안 톨루엔 중의 1.0 당량의 화합물 14, 4.0 내지 5.0 당량의 5M 수산화 나트륨 용액 및 메틸트라이-n-부틸암모늄(촉매)으로 이루어진다.
화학식 14의 화합물을 공정 단계 (xv)-승온에서 12 내지 48 시간 동안 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 수산화 암모늄 용액과의 반응에 의해 화학식 15의 화합물로부터 제조할 수 있다. 전형적인 조건은 40 ℃에서 48 시간 동안 메탄올 중의 1.0 당량의 화합물 15 및 과잉의 수산화 암모늄 용액으로 이루어진다.
화학식 17의 화합물을 반응식 1에 개시된 바와 같이 공정 단계 (iii)에 의해 화학식 16의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 18의 화합물을 반응식 1에 개시된 바와 같이 공정 단계 (iv)에 의해 화학식 17의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 반응식 1에 개시된 바와 같이 공정 단계 (vi)에 의해 화학식 18의 화합물로부터 제조할 수 있다.
반응식 3은 부분 입체 이성체, (R*S)에 대한 경로를 나타내지만, 당해 분야의 숙련가는 상기 경로를 또한 (R*R*) 부분 입체 이성체의 단리에도 적용할 수 있음을 알 것이다.
화학식 8a의 화합물을 반응식 1에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 19의 화합물을 공정 단계 (xvi)-주변 온도에서 12 내지 24 시간 동안 다이클로로메탄 또는 아세토나이트릴과 같은 적합한 용매 중에서 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트와 같은 적합한 촉매 및 분자체, 마그네슘 설페이트 또는 나트륨 설페이트와 같은 탈수제의 존재 하에서 4-메틸모폴린 N-옥사이드와 같은 적합한 산화제와의 반응에 의해 화학식 8a의 화합물로부터 제조할 수 있다. 전형적인 조건은 실온에서 18 시간 동안 다이클로로메탄 중에서 분자체의 존재 하에 1.0 당량의 화합물 8a, 1.0 내지 2.0 당량의 4-메틸모폴린 N-옥사이드 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트로 이루어진다.
화학식 8b의 화합물을 공정 단계 (xvii)-주변 온도에서 1 내지 18 시간 동안 다이에틸 에테르 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 적합한 용매 중에서 아연 보로하이드라이드와 같은 적합한 선택적인 환원제에 의한 환원에 의해 화학식 19의 화합물로부터 제조할 수 있다. 전형적인 조건은 실온에서 18 시간 동안 다이에틸 에테르 중의 1.0 당량의 화합물 19, 0.3 당량의 아연 보로하이드라이드(1.0 당량의 염화 아연 및 2.0 당량의 나트륨 보로하이드라이드로부터 생성됨)로 이루어진다.
숙련가는 R1이 수소 이외의 것인 화학식 1의 화합물을 유사하게 제조할 수 있음을 알 것이다.
본 발명에서 달리 나타내지 않는 한
CDI는 N,N'-카보닐다이이미다졸을 의미하고;
WSCDI는 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드를 의미하고;
DCC는 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드를 의미하고;
HOAT는 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸을 의미하고;
HOBT는 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트를 의미하고;
휘니히(Hunig) 염기는 N-에틸다이아이소프로필아민을 의미하고;
Et3N은 트라이에틸아민을 의미하고;
NMM은 N-메틸모폴린을 의미하고;
DIBAL은 다이아이소부틸암모늄 하이드라이드를 의미하고;
데스-마틴 퍼요오디난은 1,1,1-트라이아세톡시-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온을 의미하고;
BSA는 N,O-비스(트라이메틸실릴)아세트아미드를 의미하고;
Boc는 3급-부톡시카보닐을 의미하고;
CBz는 벤질옥시카보닐을 의미하고;
MeOH는 메탄올을 의미하고;
EtOH는 에탄올을 의미하고;
EtOAc는 에틸 아세테이트를 의미하고;
THF는 테트라하이드로퓨란을 의미하고;
DMSO는 다이메틸 설폭사이드를 의미하고;
DCM은 다이클로로메탄을 의미하고;
DMF는 N,N-다이메틸폼아미드를 의미하고;
AcOH는 아세트산을 의미하고;
TFA는 트라이플루오로아세트산을 의미한다.
상술한 몇몇 중간체는 신규의 화합물들이며 본 발명에서 모든 신규의 중간체를 본 발명의 추가의 태양으로서 간주해야 함은 물론이다.
라세미 화합물을 예비 HPLC 및 키랄 정지 상을 갖는 컬럼을 사용하여 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 분리시키거나 분해시켜 개별적인 에난티오머들을 수득할 수 있다. 또한, 키랄 중간체 화합물을 분리시켜 사용하여 본 발명의 키랄 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 종래 기술의 화합물보다 더 효능이 있거나, 더 긴 작용 지속 기간을 갖거나, 더 넓은 활성 범위를 갖거나, 더 안정하거나, 부작용이 더 적거나 더 선택적이거나, 다른 더 유용한 성질을 갖는다는 이점을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기가 인간을 포함한 포유동물에서 약리학적 활성을 가지므로 유용하다. 따라서, 상기는 모노아민 전달체 작용의 조절과 관련된 질환, 보다 특히 세로토닌 또는 노르아드레날린의 재흡수 억제와 관련된 질환, 특히 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수의 억제와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 요실금, 예를 들어 진성 복압 요실금(GSI), 복압 요실금(SUI) 또는 노인성 요실금; 과다활동성 방광(OAB), 예를 들어 특발성 배뇨근 불안정, 신경학적 질병(예를 들어 파킨슨병, 다발성 경화증, 척수 손상 및 발 작)에 따른 배뇨근 과다활동 및 방광 출구 막힘(예를 들어 양성 전립선 과다형성(BPH), 요도 협착 또는 협착증)에 따른 배뇨근 과다활동; 야뇨증; 상기 증상의 조합으로 인한 요실금(예를 들어 과다활동성 방광과 결합된 진성 복압 요실금); 및 회수 및 긴박성 등의 뇨 증상의 치료에 유용하다.
상기 화합물은 또한 대변 실금의 치료에도 유용하다.
상기 언급한 약리학적 활성에 비추어, 화학식 1a 및 1b의 화합물은 또한 우울증, 예를 들어 주요 우울증, 재발성 우울증, 단일 삽화 우울증, 하위 증후군을 나타내는 우울증, 암 환자의 우울증, 파킨슨 환자의 우울증, 심근경색 후 우울증, 소아 우울증, 어린이 학대 유발된 우울증, 불임 여성의 우울증, 산후 우울증, 생리 전 불쾌감 및 무뚝뚝한 노인 증후군의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 동반되는 증상, 질병 또는 질환을 갖는 우울증 또는 불안증, 또는 외상 후 스트레스 질환을 앓고 있는 환자의 치료에 유용하다. 상기와 같은 우울증에 동반되는 증상, 질병 또는 질환에는 비 제한적으로 불안증 및 불면증을 포함한 수면 장애가 단독으로 또는 함께 포함된다.
상기 증상, 질병 또는 질환을 하기 중에서 선택할 수 있다: 범 불안 장애, 주요 우울 질환, 기분저하증, 생리전 불쾌 질환, 불안이 동반되는 우울증, 외상 후 스트레스 질환, 공황 장애, 특이한 공포증, 강박장애(OCD), 경계성 인격 장애, 불면증을 포함한 수면 장애, 정신병, 발작, 운동 이상증, 헌팅톤 또는 파킨슨병의 증상, 경직, 간질로부터 발생하는 발작의 억제, 대뇌 허혈, 식욕부진, 실신 발작, 운동감소증, 뇌 외상, 노인 환자에서 황폐된 대뇌 기능, 화학물질 의존성, 조기 사 정, 생리 전 증후군(PMS) 관련된 기분 및 식욕 장애, 일과성 열감, 암, 후 심근경색, 면역반응의 조절, 면역계 질환, 협착증의 예방, 섭식 행동의 변경, 탄수화물 욕구의 차단, 후기 황체기 불쾌 장애, 동반이환 불안증이 있거나 없는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 담배 금단-관련 증상, 하루주기 율동 장애, 정신작용 물질 오용 및 의존성, 정신분열증, 성도착증, 성 기능장애, 분노로 나타나는 스트레스 관련 질병 및 인격 장애, 거부 과민증, 저 정신 또는 육체 에너지, 하루주기 율동 장애, 경계성 및 반사회성 인격 장애를 포함한 인격 장애, 건강염려증, 후기 황체기 불쾌 장애, 정신작용 물질 사용 장애, 성적 장애, 및 정신분열증, 및 스트레스, 근심, 정신 또는 육체 에너지의 결여, 신체형 장애, 신체화 장애, 전환 장애, 신체 불쾌 장애를 포함한 관련 증상; 녹내장 또는 고안압증, 노인성 치매 및 다른 형태의 기억력 손상, 신경퇴행성 질병, 근육위축 가쪽 경화증, 소뇌 기능장애, 대동맥 교차 클램핑에 의해 유발된 척수 손상의 병태 생리학에서 글루타메이트 신경독성, 외상성 손상, 특히 척추, 두개 또는 두개-척수 손상과 관련된 신경학적 병변, 미토콘드리아 질병, 예를 들어 케어런스-사이어(Kearns-Sayre) 증후군, MERRF 증후군, MELAS 증후군 및 레버 병, 뇌혈관 질환, 치매, 인지 장애, 근육병증, 안 질환 및 HIV-1 바이러스와 관련된 모든 신경학적 증상을 포함한 신경-AIDs, ACE 억제제를 유지하고 있는 환자에서 관찰되는 기침, 양성 체위현기, 염증성 질병, 코카인 또는 다른 정신운동 자극제의 사용 또는 사용 후유증과 관련된 생리학적 증상, 급성이든 만성이든, 단발성이든 재발성이든 관계없이 모든 다양한 형태의 조병, 양극성 장애, 펜사이클리딘(PCP) 중독, 알콜 중독, 코카인 중독, 니코틴 중독, 약물 유발, 전기충격 유발, 광 유발, 편도-점화 및 청각성 발작, 출생전후 질식, 알쯔하이머병, 순환기질의 삽화를 막는 순환기분장애를 포함한 정동병, 흥분성, 주의산만성 및 서투른 판단을 나타내는 조병, 양극성 우울증, 양극성 장애의 삽화를 막는 양극성 장애의 소인이 있는 사람, 떨림을 포함한 에탄올 금단 증후군의 결과, 불안증, 동반이환성 불안증이 있거나 없는 주의력 결핍 장애(ADHD), 경련, 발작, 허혈(신경 손상을 방지하기 위한), 비만의 급성 및 만성 치료, 부분적인 발병 발작, 원발성 전신 긴장간대 발작, 불안 장애, 예를 들어 광장 공포증이 있거나 없는 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장 공포증, 동물 및 다른 공포증, 일반화 및 비 일반화된 서브유형을 포함한 사회 공포증, 강박장애, 급성 스트레스 질환, 범 또는 물질 유도된 불안 장애, 신경병, 경련 및 우울 또는 양극성 질환, 예를 들어 단일 삽화 또는 재발성 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 양극성 I 및 양극성 II 조병, 순환성기분장애, 심장 질환, 예를 들어 심근 경색, 협심증, 발작, 폐 색전증, 일과성 허혈 발작, 심부정맥 혈전증, 심장 중재 시술(심장 수술 또는 혈관 수술)에 이은 혈전 재 폐색, 말초 혈관 혈전증, 증후군 X, 심부전, 하나 이상의 관상 동맥의 협소화가 일어나는 질환, 수면 무호흡, 우울증, 계절 정동 장애 및 감전부전장애, 회피 인격 장애, 사회 공포증; 치매, 기억상실 장애 및 연령 관련된 기억력 손상을 포함한 기억력 장애; 신경성 식욕 부진 및 신경성 게걸증을 포함한 식사 행동 장애, 비만, 신경이완제 유발된 피킨슨증 및 지연 운동이상증, 내분비 장애, 예를 들어 고프로락틴혈증, 혈관경련(특히 대뇌 혈관에서의), 천식, 동맥경화증, 말더듬, 만성 피로, 알콜 남용, 식욕 장애, 체중 감소, 광장 공포증, 기억상실, 흡연 중단, 니코 틴 금단 증후군 증상, 생리 전 증후군과 관련된 우울한 기분 및/또는 탄수화물 욕구, 기분 장애, 식욕 장애 또는 니코틴 금단과 관련된 상습성에 기여하는 장애, 생리 전 불쾌 장애, 발모광, 항우울제 중단에 따른 증상, 공격적/간헐적 폭발 장애, 강박성 도박, 강박성 소비, 강박성 섹스, 정신작용 물질 사용 질환, 정신 증상, 예를 들어 근심, 분노, 거부 민감성 및 정신 또는 육체 에너지의 결여, 정신작용 물질 오용 질환 및 강박 장애, 단백동화 스테로이드의 오용 및 노화에 따른 치매 단독 또는 임의의 조합 또는 우울증과 동반되는 질환.
불안 장애는 광장공포증이 있거나 없는 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 특이한 동물 공포증을 포함한 특이한 공포증, 사회 불안증, 사회 불안 장애를 포함한 사회 공포증, 강박 장애 및 관련된 범위의 장애, 외상 후 스트레스 질환, 급성 스트레스 질환 및 만성 스트레스 질환을 포함한 스트레스 질환, 및 범 불안 장애를 포함한다.
본 발명의 화합물은 그의 상기 언급한 약리학적 활성에 비추어, 인지 장애, 예를 들어 치매, 특히 퇴행성 치매(노인성 치매, 알쯔하이머병, 픽병, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병 및 크로이츠펠트-야콥병 포함) 및 혈관성 치매(다발 경색 치매 포함)뿐만 아니라 두개 공간 내를 차지하는 병변, 외상, 감염 및 관련 증상(HIV 감염 포함), 대사, 독소, 무산소증 및 비타민 결핍과 관련된 치매; 노화와 관련된 순한 인지 손상, 특히 연령 관련된 기억력 손상(AAMI), 기억상실 장애 및 연령관련된 인지 저하(ARCD); 정신병, 예를 들어 정신분열증 및 조병; 불안 장애, 예를 들어 범 불안 장애, 공포증(예를 들어 광장공포증, 사회 공포증 및 단순 공포증), 공황 장애, 강박장애, 외상 후 스트레스 질환 및 복합 불안증; 인격 장애, 예를 들어 회피 인격 장애 및 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD); 성 기능장애, 예를 들어 조기 사정, 남성 발기 기능장애(MED) 및 여성 성 기능장애(FSD)(예를 들어 여성 성 각성반응 장애(FSAD)); 생리 전 증후군; 계절 정동 장애(SAD); 식사 장애, 예를 들어 신경성 식욕부진 및 신경성 게걸증; 비만; 식욕 억제; 약물 중독 또는 물질 오용, 예를 들어 니코틴, 알콜, 코카인, 헤로인, 페노바비탈 및 벤조다이아제핀 중독으로부터 발생하는 화학물질 의존성; 금단 증후군, 예를 들어 상기 언급한 화학물질 의존성으로부터 발생할 수 있는 것; 두부 통증, 예를 들어 편두통, 군발두통, 만성 발작성 편두통; 혈관 질환과 관련된 두통, 화학물질 의존성 또는 화학물질 의존성으로부터 생성되는 금단 증후군과 관련된 두통, 및 긴장성 두통; 통증; 파킨슨병, 예를 들어 파킨슨병의 치매, 신경이완제유발 파킨슨증 및 지연 운동 이상증); 내분비 질환, 예를 들어 고프로락틴혈증; 혈관경련, 예를 들어 대뇌 혈관에서의 경련; 소뇌 실조증; 뚜레 증후군; 발모광; 병적도벽; 감정 불안정성; 병적인 울음; 수면 장애(허탈발작); 및 쇼크의 치료에 또한 유용하다.
상기 언급한 약리학적 활성에 비추어 본 발명의 화합물은 또한 다수의 다른 증상 또는 질환, 예를 들어 저혈압; 위장관 질환(운동성 및 분비 변화 포함), 예를 들어 과민성 장 증후군(IBS), 장 폐쇄(예를 들어 수술 후 장 폐쇄 및 패혈증 중의 장 폐쇄), 위마비(예를 들어 당뇨성 위마비), 소화 궤양, 위식도 역류병(GORD, 또는 그의 동의어인 GERD), 위고창 및 다른 기능성 장 질환, 예를 들어 소화불량(예를 들어 비 궤양성 소화불량(NUD)) 및 비 심장 가슴 통증(NCCP); 및 섬유근육통 증 후군의 치료에 유용하다.
상기 언급한 약리학적 활성에 비추어 본 발명의 화합물은 또한 통증, 예를 들어 긴장/염좌 통증, 수술 후 통증(임의의 유형의 수술 과정에 따른 통증), 외상 후 통증, 화상, 심근 경색, 급성 췌장염, 및 신장 급통증의 치료에 유용하다. 또한 통상적으로 치료학적 상호작용, 예를 들어 화학요법 독성, 면역요법, 호르몬 요법 및 방사선 요법으로 인한 암 관련 급성 통증 증후군의 치료에 유용하다. 추가의 예로는 종양 관련 통증(예를 들어 골 통증, 두통 및 안면 통증, 내장 통증) 또는 암 치료와 관련된 통증(예를 들어 화학요법 후 증후군, 만성 수술 후 통증 증후군, 방사선 후 증후군), 파열된 추간판탈출증 또는 후관절, 엉치엉덩관절, 척추옆 근육 또는 뒤 세로 인대의 이상에 기인할 수 있는 등 통증이 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 신경병 통증의 치료에 유용하다. 이를 신경계의 1차 병변 또는 기능장애에 의해 개시되거나 유발된 통증으로서 정의한다(IASP 정의). 신경 손상은 외상 및 질병에 의해 야기될 수 있으며 따라서 '신경병 통증'이란 용어는 다양한 병인학을 갖는 다수의 질환을 포함한다. 여기에는 비 제한적으로 당뇨성 신경병증, 대상포진후 신경통, 등 통증, 암 신경병증, 화학요법 유발된 신경병증, HIV 신경병증, 환상 사지 통증, 손목 굴 증후군, 만성 알콜중독, 갑상선 저하증, 3차 신경통, 요독증, 외상 유발된 신경병증, 또는 비타민 결핍이 포함된다.
다른 유형의 통증으로는 비 제한적으로 하기의 질병이 있다:
-염증성 통증, 예를 들어 관절 통증, 예를 들어 류마티스성 관절염(RA) 및 골관절 염(OA), 및 염증성 장 질병(IBD);
-근육 골격 질환, 예를 들어 비 제한적으로 근육통, 섬유근육통, 척추염, 혈청-음성(비 류마티스성) 관절병증, 비 관절성 류마티즘, 디스트로핀이상증, 글리코겐분해, 다발근육염, 화농근육염;
-비 제한적으로 중추성 발작 후 통증, 다발성 경화증, 척수 손상, 파킨슨 병 및 간질을 포함한 신경계 손상 또는 이상에 의해 야기된 통증에 의해 정의되는 중추성 통증 또는 '시상 통증';
-심장 및 혈관 통증, 예를 들어 비 제한적으로 협심증, 심근 경색, 승모판 협착증, 심장막염, 레이노 현상, 경피증, 골격근 허혈;
-내장 통증, 및 위장 장애, 예를 들어 생리통과 관련된 통증, 골반 통증, 방광염 및 췌장염;
-두통, 예를 들어 비 제한적으로 편두통, 조짐이 있는 편두통, 조짐이 없는 편두통, 군발 두통, 긴장형 두통; 및
-구강 안면 통증, 예를 들어 비 제한적으로 치통, 턱 근육근막 통증.
특히 중요한 질환으로는 실금, 특히 요실금, 예를 들어 복합 실금, GSI 및 SUI; 통증; 섬유근육통; 우울증; 불안 장애, 예를 들어 강박 장애 및 외상 후 스트레스 질환; 인격 장애, 예를 들어 ADHD; 성 기능장애; 및 화학물질 의존성 및 화학물질 의존성으로부터 발생하는 금단 증후군이 있다.
따라서, 추가의 태양에 따라 본 발명은 하기를 제공한다:
(i) 인간 또는 수의학적 약물에 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
(ii) 모노아민 전달체 작용의 조절과 관련된 질환, 예를 들어 요실금의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
(iii) 모노아민 전달체 작용의 조절과 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명 화합물의 용도;
(iv) 세로토닌 또는 노르아드레날린의 조절과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
(v) 세로토닌 또는 노르아드레날린의 조절과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 발명 화합물의 용도;
(vi) 세로토닌 및 노르아드레날린의 조절과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
(vii) 세로토닌 및 노르아드레날린의 조절과 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명 화합물의 용도;
(viii) 요실금, 예를 들어 GSI 또는 SUI의 치료에 사용하기 위한 본 발명 화합물의 용도;
(x) 우울증 또는 불안증의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
(xi) 우울증 또는 불안증의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명 화합물의 용도;
(xii) 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 모노아민 전달체 작용의 조절과 관련된 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법;
(xiii) 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 세로토닌 또는 노르아드레날린의 조절과 관련된 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방 법;
(xiv) 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 세로토닌 및 노르아드레날린의 조절과 관련된 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법;
(xv) 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 요실금, 예를 들어 GSI 또는 SUI의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법;
(xvi) 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 우울증 또는 불안증의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
본 발명에서 치료에 대한 모든 언급은 달리 나타내지 않는 한 치유, 완화 및 예방학적 치료를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 화합물을 단독으로 또는 복합 요법의 일부로서 투여할 수 있다. 치료제의 조합을 투여하는 경우, 활성 성분을 연속적으로 또는 동시에 별도의 또는 배합된 약학 제형으로 투여할 수 있다.
보조 요법에 적합한 작용제의 예로는 하기의 물질이 있다:
에스트로젠 작용물질 또는 선택적인 에스트로젠 수용체 조절제(예를 들어 HRT 요법 또는 라소폭시펜);
알파-아드레날린 수용체 작용물질, 예를 들어 페닐프로판올아민 또는 R-450;
알파-아드레날린 수용체 길항물질(예를 들어 펜톨아민, 독사자신, 탐슐로신, 테라자신 및 프라자신), 예를 들어 선택적인 알파1L-아드레날린 수용체 길항물질(예를 들어 WO 98/30560의 실시예 19);
베타-아드레날린 작용물질(예를 들어 클렌부테롤);
무스카린 수용체 길항물질(예를 들어 톨테로딘 또는 옥시부티닌), 예를 들어 무스카린 M3 수용체 길항물질(예를 들어 다리페나신);
Cox 억제제, 예를 들어 Cox-2 억제제(예를 들어 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브 파레콕시브 또는 에토리콕시브);
타키키닌 수용체 길항물질, 예를 들어 뉴로키닌 길항물질(예를 들어 NK1, NK2 또는 NK3 길항물질);
베타 3 수용체 작용물질;
5HT1 리간드(예를 들어 부스피론);
5HT1 작용물질, 예를 들어 트립탄(예를 들어 슈마트립탄 또는 나라트립탄);
도파민 수용체 작용물질(예를 들어 아포몰핀, 약제로서 이의 용도에 대한 교시를 US-A-5945117에서 찾을 수 있다), 예를 들어 도파민 D2 수용체 작용물질(예를 들어 프레미프릭살, 파미시아 업존 화합물 번호 PNU95666; 또는 로피니롤);
멜라노코르틴 수용체 작용물질(예를 들어 멜라노탄 II);
PGE 수용체 길항물질;
PGE1 작용물질(예를 들어 알프로스타딜);
추가의 모노아민 전달체 억제제, 예를 들어 노르아드레날린 재흡수 억제제(예를 들어 레복세틴), 세로토닌 재흡수 억제제(예를 들어 세트랄린, 플루옥스틴, 또는 파록세틴), 또는 도파민 재흡수 억제제;
5-HT3 수용체 길항물질(예를 들어 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 아자세트론, 돌라세트론 또는 알도세트론);
포스포다이에스테라제(PDE) 억제제, 예를 들어 PDE2 억제제(예를 들어 에리쓰로-9-(2-하이드록실-3-노닐)-아데닌 또는 본 발명에 참고로 인용된 EP 0771799의 실시예 100), 및 특히 PDE5 억제제(예를 들어 실데나필; 1-{[3-(3,4-다이하이드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다조[5,1-f]-아스트라진-2-일)-4-에톡시페닐]설포닐}-4-에틸피페라진, 즉 바데나필, 또한 바이엘 BA 38-9456으로서 공지됨; 또는 아이코스 릴리의 IC351, 하기 화학식 참조).
본 발명의 화합물을 또한, 하기로 이루어진 군에서 선택된 섬유근육통의 하나 이상의 징후를 치료하는데 유용한 하나 이상의 작용제와 함께 섬유근육통의 치료를 위한 복합 요법의 일부로서 투여할 수 있다: 비 스테로이드 소염제(이후부터 NSAID), 예를 들어 피록시캄, 록소프로펜, 다이클로페낙, 프로피온산, 예를 들어 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 케토롤락, 니메슐리드, 아세토미노펜, 페나메이트, 예를 들어 메페남산, 인도메타신, 슐린닥, 아파존, 피라졸론, 예를 들어 페닐부타존, 살리실레이트, 예를 들어 아스피린, COX-2 억제제, 예를 들어 CELEBREX(등록상표)(셀레콕시브), 및 에토리콕시브: 스테 로이드, 코르티손, 프레드니손, NEURONTIN(등록상표), LYRICA(등록상표), 근육 이완제, 예를 들어 사이클로벤자프린 및 티자니딘; 하이드로코돈, 덱스트로프로폭시펜, 리도카인, 오피오이드, 몰핀, 펜타닐, 트라마돌, 코데인, 파록세틴(PAXIL(등록상표)), 다이아제팜, 페목세틴, 카바마제핀, 밀나시프란(IXEL(등록상표)), 베스트라(등록상표), 벤라팍신(EFFEXOR(등록상표)), 듈록세틴(CYMBALTA(등록상표)), 토피세트론(NAVOBAN(등록상표)), 인터페론 알파(벨도나), 사이클로벤자프린, CPE-215, 나트륨 옥스베이트(XYREM(등록상표)), 셀렉사TM(시탈로프람 HBr), ZOLOFT(등록상표)(세트랄린 HCl), 항우울제, 트라이사이클릭 항우울제, 아미트립틸린, 플루옥세틴(PROZAC(등록상표)), 토피라메이트, 에스시탈로프람, 다이아제팜을 포함한 벤조다이아제펜, 브로마제팜 및 테트라제팜, 미안세린, 클로미프라민, 이미프라민, 토피라메이트 및 노르트립틸린.
따라서 본 발명은 추가의 태양으로 본 발명의 화합물을 추가의 치료제와 함께 포함하는 조합을 제공한다.
인간에 사용하기 위해서, 본 발명의 화합물을 단독으로 투여할 수 있으나, 인간 요법에서 일반적으로는 의도된 투여 경로 및 표준 제약 관행에 대해서 선택된 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 투여할 것이다.
예를 들어, 본 발명의 화합물을 즉시-, 지연-, 변경-, 지속-, 이중-, 조절-방출 또는 박동성 전달 적용을 위해서 정제, 캡슐(연질 젤 캡슐 포함), 소란, 엘릭서, 용액 또는 현탁액(풍미제 또는 착색제를 함유할 수 있다)의 형태로 경구, 구강 또는 설하 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 또한 해면체 내 주입을 통해 투여할 수도 있다. 본 발명의 화합물을 또한 고속 분산 또는 고속 용해 투여형을 통해 투여할 수 있다.
상기와 같은 정제는 부형제, 예를 들어 미정질 셀룰로즈, 락토오즈, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 이염기성 인산 칼슘, 글리신 및 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 붕해제, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로즈 나트륨 및 몇몇 복합 실리케이트, 및 과립화 결합제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC), 슈크로즈, 젤라틴 및 아라비아 고무를 함유할 수 있다. 또한, 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석을 포함시킬 수도 있다.
유사한 유형의 고체 조성물을 또한 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용할 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제로는 락토오즈, 전분, 셀룰로즈, 유당 또는 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭서의 경우, 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료, 유화 및/또는 현탁제, 및 희석제, 예를 들어 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린, 및 이들의 조합과 배합할 수 있다.
개질된 방출 및 박동성 방출 투여형은 부형제, 예를 들어 즉시 방출 투여형에 대해 상세히 나타낸 것을 방출 속도 조절제로서 작용하는 추가적인 부형제(이들은 상기 장치의 바디 상에 코팅되고/되거나 바디 내에 포함된다)와 함께 함유할 수 있다. 방출 속도 조절제로는 비 제한적으로 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 잔탄 검, 카보머, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 수소화된 피마자유, 카나바 왁스, 파라핀 왁스, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 및 이들의 혼합물이 있다. 개질된 방출 및 박동성 방출 투여형은 방출 속도 조절 부형제중 하나 또는 이들의 조합을 함유할 수 있다. 방출 속도 조절 부형제는 모두 투여형 내에, 즉 기질 내에 및/또는 투여형 상에, 즉 표면 또는 코팅층 상에 존재할 수 있다.
고속 분산 또는 용해 투여 제형(FDDF)은 하기의 성분을 함유할 수 있다: 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 시트르산, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 다이아스코르브산, 에틸 아크릴레이트, 에틸 셀룰로즈, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 메틸 메타크릴레이트, 박하향, 폴리에틸렌 글리콜, 발연 실리카, 이산화 규소, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 솔비톨, 자일리톨. FDDF를 개시하기 위해 본 발명에 사용된 바와 같은 분산 또는 용해란 용어는 사용된 약물 물질의 용해도에 따른다, 즉 상기 약물 물질이 불용성인 경우 고속 분산 투여형을 제조할 수 있으며 상기 약물 물질이 용해성인 경우에는 고속 용해 투여형을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 또한 비 경구에 의해, 예를 들어 정맥 내, 동맥 내, 복강 내, 경막 내, 심실 내, 요도 내, 복장 내, 두개 내, 근육 내 또는 피하 투여하거나, 또는 주입 기법에 의해 투여할 수 있다. 상기와 같은 비 경구 투여를 위해 서, 상기는 다른 물질, 예를 들어 상기 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 가장 잘 사용된다. 상기 수용액을 필요에 따라 적합하게 완충시켜야 한다(바람직하게는 3 내지 9의 pH로). 멸균 조건 하의 적합한 비 경구 제형의 제조는 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 표준 제약 기법에 의해 쉽게 수행된다.
인간 환자에게 경구 및 비 경구 투여하기 위해서, 본 발명 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 1일 투여량 수준은 대개 10 내지 500 ㎎(단일 또는 분할 용량)일 것이다.
따라서, 예를 들어 본 발명 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 정제 또는 캡슐은 경우에 따라 한 번에 1 회 또는 2 회 이상 투여를 위해 5 내지 250 ㎎의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 어쨌든 의사는 임의의 개인 환자에게 가장 적합한 실제 투여량을 결정할 것이며 이는 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변할 것이다. 상기 투여량은 평균적인 경우의 예시이다. 물론, 보다 높거나 낮은 투여량 범위가 가치가 있는 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 있다. 숙련가는 또한 특정 증상(PE 포함)의 치료에서, 본 발명의 화합물을 "요구되는" 기준(즉 필요하거나 원하는 대로)으로 단일 용량으로서 취할 수 있음을 알 것이다.
정제 제형 예
일반적으로 정제 제형은 전형적으로는 약 0.01 내지 500 ㎎의 본 발명에 따른 화합물(또는 그의 염)을 함유할 수 있는 반면, 정제 충전 중량은 50 내지 1000 ㎎의 범위일 수 있다. 10 ㎎ 정제에 대한 제형 예를 예시한다:
본 발명의 화합물을 또한 비 내 또는 흡입에 의해 투여할 수 있으며 편의상 적합한 분사제, 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라-플루오로-에탄, 하이드로플루오로알칸, 예를 들어 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134A[상표명]) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA[상표명]), 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기로부터 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 외양의 형태로 전달한다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투여 단위를 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 측정할 수 있다. 상기 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기는 예를 들어 윤활제, 예를 들어 솔비탄 트라이올리에이트를 추가로 함유할 수 있는 용매로서 에탄올과 분사제의 혼합물을 사용하여, 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어 젤라틴으로 제조된 것)를 본 발명의 화합물과 적합한 분말 베이스, 예를 들어 락토오즈 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화할 수 있다.
에어로졸 또는 건조 분말 제형을 바람직하게는 각각의 계량 용량 또는 "한번 부는 양"이, 환자에게 전달하기 위한 본 발명의 화합물을 1 내지 50 ㎎ 함유하도록 조정한다. 에어로졸을 사용하는 전체 1일 용량은 1 내지 50 ㎎의 범위일 것이며, 이는 하루 종일 1 회 용량 또는 보다 대개는 분할 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 또한 분무기를 통해 전달하기 위해 제형화할 수 있다. 분무기 장치용 제형은 용해제, 유화제 또는 현탁제로서 하기의 성분을 함유할 수 있다: 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 저 분자량 폴리에틸렌 글리콜, 염화 나트륨, 플루오로카본, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 솔비탄 트라이올리에이트, 올레산.
한편으로, 본 발명의 화합물을 좌약 또는 페서리의 형태로 투여하거나, 또는 젤, 하이드로젤, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 분진 분말의 형태로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 또한 예를 들어 피부 패치를 사용하여 피부 또는 경피 투여할 수 있다. 상기를 또한 눈, 폐 또는 직장 경로에 의해 투여할 수 있다.
눈 용도로, 상기 화합물을 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중의 미분된 현탁액으로서 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중의 용액으로서 임의로 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께 제형화할 수 있다. 한편으로, 상기를 바셀린과 같은 연고로 제형화할 수도 있다.
피부에 국소 적용하기 위해서, 본 발명의 화합물을 예를 들어 하기 중 하나 이상과의 혼합물에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 연고로서 제형화할 수 있다: 광물성 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물. 한편으로, 상기를 예를 들어 하기 중 하나 이상의 혼합물 중에 현탁되거나 용해된 적합한 로션 또는 크림으로서 제형화할 수 있다: 광물성 오일, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스터, 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물.
본 발명의 화합물을 또한 사이클로덱스트린과 함께 사용할 수 있다. 사이클로덱스트린은 약물 분자와 봉입 및 비 봉입 복합체를 형성하는 것으로 공지되어 있다. 약물-사이클로덱스트린 복합체의 형성은 약물 분자의 용해도, 용해율, 생물학적 이용효능 및/또는 안정성을 개질시킬 수 있다. 약물-사이클로덱스트린 복합체는 일반적으로는 대부분의 투여형 및 투여 경로에 유용하다. 상기 약물과의 착화를 조정하는 대안으로서 사이클로덱스트린을 보조 첨가제로서, 예를 들어 담체, 희석제 또는 용해제로서 사용할 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이 가장 통상적으로 사용되며 적합한 예는 제 WO-A-91/11172 호, 제 WO-A-94/02518 호 및 제 WO-A-98/55148 호에 개시되어 있다.
인간 환자에 대한 경구 또는 비 경구 투여를 위해서, 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 1일 투여 수준은 0.01 내지 30 ㎎/㎏(단일 또는 분할 용량으로), 바람직하게는 0.01 내지 5 ㎎/㎏의 범위일 것이다. 따라서 정제는 경우에 따라 한 번에 1 회 또는 2 회 이상의 투여를 위해 1 ㎎ 내지 0.4 g을 함유할 것이다. 의사는 어쨌든 임의의 특정 환자에 가장 적합하고 상기 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변하는 실제 투여량을 결정할 것이다. 상기 투여량은 물론 평균적인 경우에 대한 예시이고 더 많거나 더 적은 용량이 유리한 경우가 있 을 수 있으며 이는 본 발명의 범위 내에 있다.
경구 투여가 바람직하다.
수의학적 용도에 대해서, 본 발명의 화합물을 통상적인 수의학적 실시에 따라 적합하게 허용가능한 제형으로서 투여하며 수의사는 특정 동물에게 가장 적합한 투여 섭생 및 투여 경로를 결정할 것이다.
따라서 추가의 태양에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 함유하는 약학 제형을 제공한다.
상기 언급한 조합을 또한 편의상 약학 제형의 형태로 사용하기 위해 제공할 수 있으며, 따라서 상기 정의한 바와 같은 조합을 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 제형은 본 발명의 추가의 태양을 구성한다. 상기와 같은 조합의 개별적인 성분을 연속적으로 또는 동시에 별도의 또는 배합된 약학 제형으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 2 차 치료제와 함께 사용하는 경우, 각 화합물의 용량은 상기 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 다를 수 있다. 적합한 용량은 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 측정될 것이다.
본 발명을 하기의 비 제한적인 실시예에 의해 예시하며, 이때 하기의 약어 및 정의를 사용할 수 있다:
APCI 대기압 화학 이온화
Arbacel(등록상표) 여과제
Br 넓은
BOC 3급-부톡시카보닐
CDI 카보닐다이이미다졸
δ 화학 이동
d 이중선
Δ 가열
DCCI 다이사이클로헥실카보다이이미드
DCM 다이클로로메탄
DMF N,N-다이메틸폼아미드
DMSO 다이메틸설폭사이드
ES+ 전기분무 이온화 양성 스캔
ES- 전기분무 이온화 음성 스캔
HOAT 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸
HOBT 1-하이드록시벤조트라이아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
m/z 질량 스펙트럼 피크
MS 질량 스펙트럼
NMM N-메틸 모폴린
NMR 핵 자기 공명
q 사중선
s 단일선
t 삼중선
TBTU 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유 로늄 테트라플루오로보레이트
Tf 트라이플루오로메탄설포닐
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
TS+ 열 분무 이온화 양성 스캔
WSCDI 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드
하기의 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하지만 어떠한 식으로도 제한하지 않는다. 모든 온도는 ℃이다. 제조예 1 내지 79 및 실시예 1 내지 36의 경우, 하기를 사용하였다: 플래시 컬럼 크로마토그래피를 머크(Merck) 실리카젤 60(9385)을 사용하여 수행하였다. 고체상 추출(SPE) 크로마토그래피를 15 ㎜Hg 진공 하에서 배리안 메가 본드 일루트(Varian Mega Bond Elut)(Si) 카트리지(Anachem)를 사용하여 수행하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)를 머크 실리카젤 60 플레이트(5729) 상 에서 수행하였다. 융점을 갈렌캠프(Gallenkamp) MPD350 장치를 사용하여 측정하였으며 보정하지 않는다. NMR을 배리안 유니티 아이노바(Varian-Unity Inova) 400 MHz nmr 분광계 또는 배리안 머큐리 400 MHz nmr 분광계를 사용하여 수행하였다. 질량 분광측정을 피니간 내비게이터(Finnigan Navigator) 단일 4극자 전기 분무 질량 분광계 또는 피니간 aQa APCI 질량 분광계를 사용하여 수행하였다.
편의상, 본 발명의 화합물을 유리 염기의 형태로 후처리하여 단리시키지만 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 통상적인 수단을 사용하여 제조할 수도 있다. 본 발명 화합물의 용매화물(예를 들어 수화물)이 상기 언급한 공정 단계중 하나의 후처리 과정 중에 형성될 수 있다.
화합물을 선행 실시예에 대해 개시한 방식으로 제조한 경우, 숙련가는 상기에도 불구하고 상이한 후처리 또는 정제 조건을 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음을 알 것이다.
제조예 1
4-(4-메톡시벤질)모폴린-3-온
에탄올아민(22.42 g, 367 밀리몰)을 메탄올(500 ㎖) 중의 p-메톡시벤즈알데하이드(50 g, 367 밀리몰)의 용액에 가하고 상기 용액을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켜 점성 오렌지색 오일을 수득하였다. 산화 백금(6.5 g, 28.6 밀리몰)을 메탄올(1 L) 중에 용해된 상기 오 일의 용액에 가하고 상기 혼합물을 30 psi의 수소 기체 하에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올을 통해 세척하고, 여액을 진공 하에서 농축시켜 무색 오일을 제공하였다. 상기 오일을 다이클로로메탄(200 ㎖) 및 물(500 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 다이클로로메탄(600 ㎖) 중의 클로로아세틸 클로라이드(137.4 g, 1.22 몰) 및 수(500 ㎖) 중의 수산화 나트륨(48.62 g, 1.22 몰) 용액을 적가 깔때기를 사용하여 2 시간에 걸쳐 동시에 가하였따. 상기 첨가 전체를 통해 반응 온도를 빙욕으로 20 ℃에서 유지시켰다. 1 시간 동안 교반한 후에, 수성 층을 분리시키고 다이클로로메탄(2 x 400 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1M 수산화 나트륨 용액, 2M 염산, 물 및 염수로 세척하였다. 이어서 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 황색 액체를 제공하였다. 상기 액체를 메탄올(2.1 L)에 용해시키고 수산화 칼륨(98.4 g, 1.76 몰)을 나누어 가하였다. 생성 현탁액을 20 ℃에서 6 시간 동안 교반하고 이어서 여과하고, 메탄올을 통해 세척하였다. 상기 여액을 감압 하에서 증발시키고 잔사를 염산(0.5M, 600 ㎖)과 다이클로로메탄(600 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 고온 사이클로헥산/에틸 아세테이트로부터 잔사를 재결정화시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 65% 수율(158.8 g)로 수득하였다.
제조예 2
N-벤질-3-클로로-N-(2-하이드록시에틸)프로판아미드
물(200 ㎖) 중의 수산화 나트륨(10.56 g, 264 밀리몰) 용액을 다이클로로메탄(150 ㎖) 중의 N-벤질에탄올아민(37.6 ㎖, 263 밀리몰) 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 클로로아세틸 클로라이드(20 ㎖, 264 밀리몰)를 3 시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 2M 염산으로 pH 2로 산성화시키고 층을 분리시켰다. 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 150 ㎖)으로 추출하고 합한 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 다이에틸 에테르로 연마시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 82% 수율(49.0 g)로 수득하였다.
제조예 3
4-벤질모폴린-3-온
에탄올(200 ㎖) 중의 수산화 칼륨(12.06 g, 215 밀리몰) 현탁액을 용액이 형 성될 때까지 가온하였다. 이어서 상기 용액을 에탄올(200 ㎖) 중의 제조예 2의 생성물(49 g, 215 밀리몰) 용액에 가하고 상기 혼합물을 실온에서 90 시간 동안 교반하였다. 이어서 에탄올(20 ㎖) 중의 추가의 수산화 칼륨(2.41 g, 43 밀리몰)을 가하고 상기 혼합물을 30 분간 초음파 처리하였다. 이어서 상기 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트를 통해 세척하고, 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하고 수성 층을 에틸 아세테이트(2회)로 재 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 표제 생성물을 담황색 오일로서 81% 수율(41.16 g)로 수득하였다.
제조예 4 및 5
n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5M, 4.32 ㎖, 10.8 밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(6 ㎖) 중의 다이아이소프로필아민(1.65 ㎖, 11.7 밀리몰)의 빙냉 용액에 가하고 혼합물을 30 분간 교반하여 온도를 25 ℃로 상승시켰다. 이어서 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 테트라하이드로퓨란(18 ㎖) 중의 제조예 1의 생성물(2 g, 9 밀리몰) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을, 내부 온도를 -70 ℃에서 유지시키면서 30 분 동안 교반하였다. 4-플루오로벤즈알데하이드(1.21 ㎖, 11.25 밀리몰)를 적가하고 상기 혼합물을 -78 ℃에서 추가의 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 아이소프로판올(5 ㎖)로 급냉시키고 -30 ℃로 가온하고, 이때 염화 암모늄 용액(25 ㎖)을 가하였다. 생성된 침전물을 2M 염산을 가하여 용해시키고 반응 혼합 물을 다이에틸 에테르(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 점성 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트:펜탄(33:66에서 66:33)으로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 먼저 제조예 4의 화합물을 백색 고체로서 14% 수율(426 ㎎)로 수득하였다. 이어서 추가로 용출시켜 제조예 5의 화합물을 18% 수율(546 ㎎)로 수득하였다.
제조예 4
(2S
*
)-2-[(1R
*
)-(4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸]-4-(4-메톡시벤질)모폴린-3-온
제조예 5
(2R
*
)-2-[(1R
*
)-(4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸]-4-(4-메톡시벤질)모폴린-3-온
제조예 6 내지 11
하기에 나타낸 화학식의 화합물을 제조예 4 및 5에 개시된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조예 1의 생성물 및 적합한 알데하이드로부터 제조하였다.
부분 입체 이성질체를 제조예 4 및 5에 대해 개시된 크로마토그래피 조건을 사용하여 분리시켰다. 표 1은 (1R*,2S*) 상대 입체 화학을 갖는 화합물을 나타내고 표 2는 (1R*,2R*) 상대 입체 화학을 갖는 화합물을 나타낸다.
제조예 12
(1R
*
)-(4-플루오로페닐)(2S
*
)-4-(4-메톡시벤질)모폴린-2-일]메탄올
보란(테트라하이드로퓨란 중의 1M, 32.2 ㎖, 32.3 밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(20 ㎖) 중의 제조예 5의 빙냉 용액(2.79 g, 8.07 밀리몰)에 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. Tlc 분석은 상기 시간 후에 여전히 출발 물질이 존재함을 보였으며, 따라서 추가 분취량의 보란(테트라하이드로퓨란 8.1 ㎖ 중의 1M, 8.10 밀리몰)을 72 시간의 기간에 걸쳐 24 시간 간격으로 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올을 조심스럽게 가하여 급냉시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 메탄올에 재 용해시키고 혼합물을 85 ℃로 가열 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 1M 수산화 나트륨 용액(100 ㎖)과 에틸 아세테이트(100 ㎖) 사이에 분배시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 재추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 다이에틸 에테르:펜탄(10:90에서 100:0)으로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 35% 수율(0.936 g)로 수득하였다.
제조예 13 내지 19
하기에 나타낸 화학식의 화합물을 제조예 12에 개시된 바와 유사한 방법을 사용하여 적합한 모필린-3-온으로부터 제조하였다. 표 3은 (1R*,2R*) 상대 입체 화학을 갖는 화합물을 나타내고 표 4는 (1R*,2S*) 상대 입체 화학을 갖는 화합물을 나타낸다.
제조예 20
3급-부틸{(2S * )-2-[(1R * )-(4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸]모폴린-4-일}아세테이트
다이-3급-부틸 다이카보네이트(661 ㎎, 3.03 밀리몰), 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔(1.08 ㎖, 9.65 밀리몰) 및 10% Pd/C(138 ㎎)를 에탄올(14 ㎖) 중의 제조예 12의 생성물(0.92 g, 2.78 밀리몰) 용액에 가하고 상기 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시키고 실온에서 18 시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 Arbocel(등록상표)을 통해 여과하고, 에탄올을 통해 세척하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 펜탄:에틸 아세테이트(83:17에서 50:50)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 84% 수율(651 ㎎)로 수득하였다.
제조예 21
3급-부틸(2S
*
)-2-[(1R
*
)-하이드록시(페닐)메틸]모폴린-4-카복실레이트
다이-3급-부틸 다이카보네이트(6.8 g, 31.2 밀리몰), 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔(12 ㎖, 106.8 밀리몰) 및 10% Pd/C(2.5 g)를 에탄올(150 ㎖) 중의 제조예 17의 생성물(9 g, 28.7 밀리몰) 용액에 가하고 상기 혼합물을 8 시간 동안 가열 환류시키고 60 ℃에서 18 시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서 추가 분취량의 10% Pd/C(1 g)를 가하고 상기 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류시키고 60 ℃에서 18 시간 동안 환류시켰다. 이어서 냉각된 반응 혼합물을 Arbocel(등록상표)을 통해 여과하고, 에탄올을 통해 세척하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 펜탄:다이에틸 에테르(90:10에서 0:100)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다.
또 다른 방법
염화 아연(다이에틸 에테르 중의 1M, 50 ㎖, 50 밀리몰)을 0 ℃로 냉각시킨 다이에틸 에테르(200 ㎖) 중의 나트륨 보로하이드라이드(3.7 g, 97.5 밀리몰)의 현탁액에 가하였다. 이어서 상기 혼합물을 25 ℃에서 48 시간 동안 교반하고 이어서 침전물이 반응 용기의 바닥에 가라앉을 때까지 정치시켰다. 상등액 층의 일부(75 ㎖)를 제거하여 다이에틸 에테르(100 ㎖) 중의 제조예 79의 생성물(14.3 g, 49.1 밀리몰)의 빙냉 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 이어서 0 ℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 및 염화 암모늄 용액(50 ㎖)을 가하고 층을 분리시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트:펜탄(25:75에서 50:50)으로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 60% 수율(8.65 g)로 수득하였다.
제조예 22
3급-부틸(2S
*
)-2-[(1R
*
)-(3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸]모폴린-4-카복실레이트
표제 화합물을 제조예 21과 유사한 방법을 사용하여 제조예 18의 생성물로부터 백색 고체로서 30% 수율로 제조하였다.
제조예 23
3급-부틸{(2R * )-2-[(1R * )-(4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸]모폴린-4-일}아세테이트
다이-3급-부틸 다이카보네이트(1.63 g, 7.45 밀리몰), 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔(2.66 ㎖, 23.7 밀리몰) 및 10% Pd/C(340 ㎎)를 에탄올(34 ㎖) 중의 제조예 13의 생성물(2.25 g, 6.77 밀리몰) 용액에 가하고 상기 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시키고 실온에서 18 시간 동안 환류시켰다. 이어서 추가 분취량의 다이-3급-부틸 다이카보네이트(295 ㎎, 1.35 밀리몰), 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔(0.76 ㎖, 6.77 밀리몰) 및 10% Pd/C(68 ㎎)를 가하고 상기 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Arbocel(등록상표)을 통해 여과하고, 에탄올을 통해 세척하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 펜탄:에틸 아세테이트(75:25)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 66% 수율(1.39 g)로 수득하였다.
제조예 24
3급-부틸(2R
*
)-2-[(1R
*
)-하이드록시(페닐)메틸]모폴린-4-카복실레이트
다이-3급-부틸 다이카보네이트(4 g, 18.3 밀리몰), 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔(6.7 ㎖, 60 밀리몰) 및 10% Pd/C(845 ㎎)를 에탄올(85 ㎖) 중의 제조예 15의 생성물(5.3 g, 16.9 밀리몰) 용액에 가하고 상기 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 Arbocel(등록상표)을 통해 여과하고, 에탄올을 통해 세척하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 펜탄:다이에틸 에테르(60:40에서 0:100)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 67% 수율(3.3 g)로 수득하였다. 
제조예 25
3급-부틸(2R
*
)-2-[(1R
*
)-(3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸]모폴린-4-카복실레이트
표제 화합물을 제조예 24와 유사한 방법을 사용하여 제조예 14의 생성물로부터 90% 수율로 제조하였다.
제조예 26
3급-부틸(2R * )-2-[(1R * )-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린-4-카복실레이트
트라이페닐포스핀(2.39 g, 9.10 밀리몰) 및 2-메톡시-4-클로로페놀(1.58 ㎖, 13 밀리몰)을 톨루엔(33 ㎖) 중의 제조예 21의 생성물(1.91 g, 6.50 밀리몰)의 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(1.6 ㎖, 8.13 밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 및 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(350 ㎖)로 희석하고 2M 수산화 나트륨(2 x 200 ㎖) 및 10% 탄산 칼륨 용액(200 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 펜탄:다이에틸 에테르(100:0에서 85:15)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 무색 검으로서 76% 수율(2.14 g)로 수득하였다. 
제조예 27 내지 53
하기에 나타낸 하기 화학식의 화합물을 적합한 BOC-보호된 모폴린 및 적합한 페놀로부터 제조예 26과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 각 반응의 진행을 tlc 분석에 의해 모니터하고, 경우에 따라 반응 혼합물을 추가 량의 다이아이소프로필아조다이카복실레이트, 트라이페닐포스핀 및 페놀로, 규칙적인 간격으로 출발 물질이 모두 소비될 때까지 처리하였다.
표 5는 (1R*,2R*) 상대 입체 화학을 갖는 화합물을 나타내고 표 6은 (1R*,2S*) 상대 입체 화학을 갖는 화합물을 나타낸다.
제조예 34:
조 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아로 용출시키면서 실리카젤 상에서 추가의 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 54
4-클로로-2-(다이플루오로메톡시)페놀
염화 설퓨릴(2.65 ㎖, 33 밀리몰)을 2-(다이플루오로메톡시)페놀(4.9 g, 30.6 밀리몰), 염화 알루미늄(31.3 ㎎, 0.234 밀리몰) 및 다이페닐 설파이드(5 방울)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하여 짙은 갈색 용액을 제공하였다. 이어서 조 생성물을 펜탄:에틸 아세테이트(98:2에서 0:100)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 약간의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 나머지 분획을 펜탄: 다이에틸 에테르:에틸 아세테이트(90:10:0에서 70:30:0에서 0.0:100)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 재정제시켜 추가 량의 표제 화합물을 수득하여 62%의 결합 수율(3.72 g)을 제공하였다.
제조예 55
메틸 3-클로로-2-메톡시벤조에이트
3-클로로-2-하이드록시벤조산(5.5 g, 31.9 밀리몰) 메틸 요오다이드(8.6 ㎖, 138 밀리몰) 및 탄산 칼륨(27.5 g, 198 밀리몰)을 N,N-다이메틸폼아미드(45 ㎖)에 현탁시키고 혼합물을 80 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 추가의 메틸 요오다이드(4 ㎖, 64.2 밀리몰)를 가하고 상기 혼합물을 80 ℃에서 추가로 5 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2회)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 정량적인 수율(6.83 g)로 수득하였다.
제조예 56
에틸 4-클로로-2-에톡시벤조에이트
표제 화합물을 제조예 55와 유사한 방법을 사용하여 4-클로로살리실산 및 에틸 요오다이드로부터 오렌지색 오일로서 98% 수율로 제조하였다.
제조예 57
에틸 3-클로로-2-에톡시벤조에이트
표제 화합물을 제조예 55와 유사한 방법을 사용하여 3-클로로살리실산 및 에틸 요오다이드로부터 황색 오일로서 92% 수율로 제조하였다.
제조예 58
(3-클로로-2-메톡시페닐)메탄올
다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(다이클로로메탄 중의 1M, 70 ㎖, 70 밀리몰)를 다이클로로메탄(130 ㎖) 중의 제조예 55의 생성물(6.83 g, 34 밀리몰)의 용액에 가하고 상기 혼합물을 -78 ℃에서 45 분 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 염화 암모늄 용액(20 ㎖)을 적가하고 상기 혼합물을 5 분간 교반하였다. 2M 염산(20 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 추가로 5 분 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 과잉의 황산 나트륨 상에서 10 분간 교반하고 여과하고, 다이클로로메탄을 통해 세척하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 97% 수율로 수득하였다.
제조예 59
(3-클로로-2-에톡시페닐)메탄올
표제 화합물을 제조예 58과 유사한 방법을 사용하여 제조예 57의 생성물로부터 제조하였다. 조 생성물을 펜탄:다이에틸 에테르(90:10에서 60:40)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가 정제시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 91% 수율로 제조하였다.
제조예 60
(4-클로로-2-에톡시페닐)메탄올
제조예 56의 생성물(5.5 g, 24.1 밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(30 ㎖) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(테트라하이드로퓨란 48 ㎖ 중의 1M, 48 밀리몰)의 빙냉 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 0 ℃로 재냉각시키고, 물(2 ㎖), 1M 수산화 나트륨 용액(2 ㎖) 및 물(6 ㎖)을 조심스럽게 가하였다. 상기 혼합물을 다이에틸 에테르로 희석하고, 여과하고 여액을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다.
제조예 61
3-클로로-2-메톡시벤즈알데하이드
이산화 망간(16 g, 184 밀리몰)을 다이클로로메탄(300 ㎖) 중의 제조예 58의 생성물(5.68 g, 33 밀리몰) 용액에 가하고 상기 혼합물을 45 ℃에서 2.5 시간 및 실온에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 Arbocel(등록상표)를 통해 여과하고 다이클로로메탄을 통해 세척하고, 여액을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 92% 수율(5.2 g)로 수득하였다.
제조예 62
3-클로로-2-에톡시벤즈알데하이드
표제 화합물을 제조예 61과 유사한 방법을 사용하여 제조예 59의 생성물로부터 무색 오일로서 91% 수율로 제조하였다.
제조예 63
4-클로로-2-에톡시벤즈알데하이드
표제 화합물을 제조예 61과 유사한 방법을 사용하여 제조예 60의 생성물로부터 황색 고체로서 73% 수율로 제조하였다.
제조예 64
3-클로로-2-메톡시페놀
메타-클로로퍼벤조산(50 내지 55%, 1.34 g, 40.9 밀리몰)을 다이클로로메탄(120 ㎖) 중의 제조예 61의 생성물(5.2 g, 30.5 밀리몰)의 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 아황산 나트륨, 탄산 수소 나트륨 용액으로 세척하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 메탄올(120 ㎖)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.5 ㎖)을 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 잔사를 1M 수산화 나트륨 용액에 용해시키고 다이에틸 에테르(2회)로 세척하였다. 수성 상을 농 염산으로 pH 1로 산성화시키고 다이에틸 에테르(2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 62% 수율(3 g)로 수득하였다.
제조예 65
4-클로로-2-에톡시페놀
표제 화합물을 제조예 64와 유사한 방법을 사용하여 제조예 62의 생성물로부터 제조하였다. 조 생성물을 펜탄:다이에틸 다이에틸 에테르(100:0에서 90:10)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가 정제시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 44% 수율로 수득하였다.
제조예 66
3-클로로-2-에톡시페놀
표제 화합물을 제조예 64와 유사한 방법을 사용하여 제조예 63의 생성물로부터 무색 오일로서 86% 수율로 제조하였다.
제조예 67
3급-부틸{(2R * )-2-[(1R * )-(3-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린-4-일}아세테이트
다이-3급-부틸 아조다이카복실레이트(230 ㎎, 1 밀리몰)를 톨루엔(8 ㎖) 중의 제조예 21의 생성물(260 ㎎, 0.9 밀리몰) 및 64(300 ㎎, 1.9 밀리몰) 및 4-(다이페닐포스피노)피리딘(285 g, 1.03 밀리몰)의 용액에 나누어 가하고 상기 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이어서 추가의 4-(다이페닐포스피노)피리딘(60 ㎎, 0.23 밀리몰) 및 다이-3급-부틸 아조다이카복실레이트(50 ㎎, 0.22 밀리몰)를 가하고 상기 혼합물을 추가로 30 분 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 다이에틸 에테르로 희석하고 1M 수산화 나트륨 용액 및 2M 염산(2회)으로 세척하였다. 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 정량적인 수율로 수득하였다.
제조예 68
(2R
*
)-4-벤질-2-[(1R
*
)-(4-클로로-2-에톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린
톨루엔(20 ㎖) 중의 제조예 19의 생성물(700 ㎎, 2.47 밀리몰) 및 65의 생성물(853 ㎎, 4.94 밀리몰), 다이-3급-부틸 아조다이카복실레이트(851 ㎎, 4.94 밀리몰) 및 트라이부틸 포스핀(1.23 ㎖, 4.94 밀리몰)의 현탁액을 30 시간 동안 가열 환류시키고 이어서 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에테르로 희석하고 2M 수산화 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 사이클로헥산:에틸 아세테이트(98:2에서 65:35)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 40% 수율(404 ㎎)로 수득하였다. 
제조예 69
(2S
*
)-4-벤질-2-[(1R
*
)-(4-클로로-2-에톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린
표제 화합물을 제조예 68과 유사한 방법을 사용하여 제조예 16의 생성물 및 2-메톡시-4-클로로페놀로부터 담황색 오일로서 54% 수율로 제조하였다.
제조예 70
(2S
*
)-4-벤질-2-[(1R
*
)-(2,4-다이클로로페녹시)(페닐)메틸]모폴린
톨루엔(10 ㎖) 중의 제조예 16의 생성물(500 ㎎, 1.75 밀리몰) 및 2,4-다이클로로페놀(595 ㎎, 3.50 밀리몰), 1,1'-아조비스(N,N-다이메틸폼아미드)(600 ㎎, 3.50 밀리몰) 및 트라이부틸 포스핀(0.8 ㎖, 3.50 밀리몰)의 현탁액을 30 시간 동안 가열 환류시키고 이어서 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에테르로 희석하고 2M 수산화 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 사이클로헥산:에틸 아세테이트(80:20)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 담황색 오일로서 53% 수율(400 ㎎)로 수득하였다.
제조예 71
(2S
*
)-4-벤질-2-[(1R
*
)-(4-클로로-2-에톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린
표제 화합물을 제조예 68과 유사한 방법을 사용하여 제조예 16 및 65의 생성물로부터 무색 오일로서 49% 수율로 제조하였다.
제조예 72
(2S
*
)-4-벤질-2-[(1R
*
)-(3-클로로-2-에톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린
표제 화합물을 제조예 68과 유사한 방법을 사용하여 제조예 16 및 66의 생성물로부터 무색 오일로서 40% 수율로 제조하였다.
제조예 73
(2S,3R)-3-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-3-페닐프로판-1,2-다이올
다이클로로메탄(30 ㎖) 및 트라이부틸메틸암모늄 클로라이드(수 중의 75%, 0.5 ㎖, 5 몰%)를 60 ℃로 가열한 1M 수산화 나트륨 용액(30 ㎖) 중의 4-클로로-2-메톡시페놀(8.1 ㎖, 66.6 밀리몰)의 현탁액에 가하였다. 다이클로로메탄(15 ㎖) 중의 (2S,3S)-3-페닐글리시돌(5 g, 33.3 밀리몰)을 적가하고 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 및 75 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄을 증류시키고 반응 혼합물을 추가로 5 시간 동안 75 ℃에서 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 2M 수산화 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 다이에틸 에테르/펜탄의 혼합물로 연마하여 표제 화합물을 61% 수율(6.27 g)로 수득하였다.
제조예 74
(1S,2R)-2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-1-(하이드록시메틸)-2-페닐에틸 메탄설포네이트
제조예 73의 생성물(5.9 g, 19.11 밀리몰) 및 트라이에틸아민(3.2 ㎖, 22.93 밀리몰)을 에틸 아세테이트(60 ㎖)에 현탁시키고 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 클로로트라이메틸실란(2.54 ㎖, 20.07 밀리몰)을 적가하고 상기 혼합물을 0 ℃에서 5 분 및 실온에서 25 분 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 0 ℃로 재냉각시키고 메탄설포닐 클로라이드(1.77 ㎖, 22.93 밀리몰)를 적가한 다음 추가의 트라이에틸아민(3.2 ㎖, 22.93 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 5 분 및 실온에서 25 분간 교반하였다. 1M 염산을 상기 혼합물에 가하고 추가로 30 분 동안 계속 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기상을 분리시키고 탄산 수소 나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 톨루엔과 공비증류시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 정량적인 수율(7.9 g)로 수득하였다.
제조예 75
(2R)-2-[(R)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]옥시란
5M 수산화 나트륨 용액(17 ㎖, 85 밀리몰) 및 트라이부틸메틸암모늄 클로라이드(수 중 75%, 0.5 ㎖, 10 몰%)를 톨루엔(38 ㎖) 중의 제조예 74의 생성물(7.39 g, 19.11 밀리몰) 용액에 가하고 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 톨루엔 및 염수로 희석하였다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 정량적인 수율(6.7 g)로 수득하였다.
제조예 76
(1R,2R)-3-아미노-1-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-1-페닐프로판-2-올
메탄올(45 ㎖) 중의 제조예 75의 생성물(6.7 g, 19 밀리몰) 용액을 10 분의 기간에 걸쳐 농축된 수산화 암모늄 용액에 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 다이클로로메탄 및 메탄올(95:5)의 혼합물로 희석하고 실리카젤 컬럼 상에 로딩하였다. 다이클로로메탄:에틸 아세테이트(100:0에서 0:100)에 이어서 에틸 아세테이트:메탄올:0.88 암모니아(80:20:2)로 용출시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 68% 수율로 수득하였다.
제조예 77
2-클로로-N-[(2R,3R)-3-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-2-하이드록시-3-페닐프로필]아세트아미드
테트라하이드로퓨란(18 ㎖) 중의 클로로아세틸 클로라이드(869 ㎕, 10.91 밀리몰)를 -5 ℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(36 ㎖) 중의 제조예 76의 생성물(3.8 g, 10.8 밀리몰) 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 20 분 동안 교반하고 이어서 물(30 ㎖)로 급냉시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물 및 염수로 세척하고 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 이어서 잔사를 톨루엔과 공비증류시켜 표제 화합물을 97% 수율(4.95 g)로 수득하였다.
제조예 78
(6R)-6-[(R)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린-3-온
아이소프로필 알콜(30 ㎖) 중의 칼륨 3급-부톡사이드(3.24 g, 28.84 밀리몰) 용액을 톨루엔(10 ㎖)과 아이소프로필 알콜(20 ㎖)의 혼합물 중의 제조예 77의 생성물(3.96 g, 10.3 밀리몰)의 빙냉 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 온도가 실온으로 상승함에 따라 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 2M 염산으로 pH 6으로 산성화시키고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 이어서 수성 잔사를 톨루엔(100 ㎖)으로 희석하고 탄산 수소 나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 담갈색 폼으로서 88% 수율로 수득하였다.
제조예 79
3급-부틸-2-벤조일모폴린-4-카복실레이트
아세토나이트릴(50 ㎖) 및 4-메틸모폴린 N-옥사이드(9 g, 76.70 밀리몰)를 다이클로로메탄(150 ㎖) 중의 제조예 24의 생성물(15 g, 51.13 밀리몰) 용액에 가하였다. 분자체(4 Å, 25 g)를 가하고 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(720 ㎎, 4 몰%)를 나누어 가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 패드를 통해 2 회 여과하고, 에틸 아세테이트를 통해 세척하고, 합한 여액을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 96% 수율(14.35 g)로 수득하였다.
실시예 1
(2R
*
)-2-[(1R
*
)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 하이드로클로라이드
염산(다이옥산 중의 4M, 25 ㎖)을 다이클로로메탄(25 ㎖) 중의 제조예 26의 생성물(2.1 g, 4.84 밀리몰) 용액에 가하고 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 백색 폼을 정량적인 수율로 수득하였다. 
실시예 2 내지 21
하기에 나타낸 화학식의 화합물을 실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 적합한 BOC 보호된 출발 물질로부터 제조하였다. 표 7은 (1R*,2R*) 상대 입체 화학을 갖는 화합물을 나타내고 표 8은 (1R*,2S*) 상대 입체 화학을 갖는 화합물을 나타낸다.
실시예 22 및 23
실시예 1의 생성물을 아이소프로필 알콜:헥산:다이에틸아민(20:80:1)으로 용출시키면서 키랄팩(Chiralpak) AS-HTM 컬럼 상에서 키랄 HPLC에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 감압 하에서 증발시키고 잔사를 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(90:10:1)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 염산(다이에틸 에테르 중의 10 ㎖)을 다이클로로메탄 중의 조 화합물 용액에 가하고 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이어서 잔사를 다이에틸 에테르와 공비 증류시켜 화합물 22를 수득하였다. 상기 키랄 HPLC 컬럼을 추가로 용출시켜 두 번째 화합물을 수득하고 이를 화합물 22와 유사한 방식으로 정제시켜 화합물 23을 수득하였다.
실시예 22
(2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 하이드로클로라이드
실시예 23
(2R)-2-[(1R)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 하이드로클로라이드
또 다른 방법
톨루엔(20 ㎖) 중의 제조예 78의 생성물(3.37 g, 8.77 밀리몰) 용액을 Red AlTM(톨루엔 중의 65 중량%, 15 ㎖)의 빙냉 용액에 적가하고 상기 혼합물을 5 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 2M 수산화 나트륨 용액을 반응 혼합물에 조심스럽게 가하여, 온도가 45 ℃로 상승하게 하였다. 상기 혼합물을 톨루엔(50 ㎖)으로 희석하고 유기 상을 분리시키고, 10% 탄산 칼륨 용액으로 세척하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트:메탄올:0.88 암모니아(100:0:0에서 90:10:1)에 이어서 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(90:10:1)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 검(1.86 g, 58% 수율)으로서 수득하였다(키랄 HPLC에 의하면 >99.5% ee).
실시예 24
5-클로로-2-[(1R * )-(2R * )-모폴린-2-일(페닐)메톡시]벤조나이트릴 하이드로클로라이드
제조예 45의 생성물(600 ㎎, 1.40 밀리몰)을 트라이플루오로아세트산(8 ㎖) 및 다이클로로메탄(4 ㎖)의 혼합물에 용해시키고 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 탄산 수소 나트륨 용액(2회)으로 세척하고 진공 하에서 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(100:0:0에서 90:10:1)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 감압 하에서 증발시키고 잔사를 다이클로로메탄에 용해시켰다. 1M 염산(다이에틸 에테르 중의 10 ㎖)을 가하고 상기 용액을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 42% 수율로 수득하였다.
실시예 25 내지 31
하기에 나타낸 화학식의 화합물을 실시예 24와 유사한 방법을 사용하여 적합한 BOC 보호된 출발 물질로부터 제조하였다. 표 9는 (1R*,2R*) 상대 입체 화학을 나타내는 화합물을 함유하고 표 10은 (1R*,2S*) 상대 입체 화학을 나타내는 화합물을 함유한다.
실시예 29 및 30
유리 염기를 하이드로클로라이드 염의 제조 전에 정제하였다(다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아, 95:5:0.5로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해).
실시예 32
(2R
*
)-2-[(1R
*
)-(4-클로로-2-에톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 하이드로클로라이드
클로로에틸 클로로포메이트(0.20 ㎖, 1.85 밀리몰)를 다이클로로메탄(20 ㎖) 중의 제조예 68의 생성물(400 ㎎, 0.92 밀리몰) 및 프로톤 스펀지(등록상표)(198 ㎎, 0.92 밀리몰) 용액에 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 5% 시트르산으로 세척하였다. 수성 층을 분리시키고 다이클로로메탄으로 재추출하고 합한 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5에서 90:10:1)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 진공 하에서 농축시키고 잔사를 메탄올(5 ㎖)에 용해시켰다. 염산(다이에틸 에테르 중의 1M)을 가하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 이어서 잔사를 다이클로로메탄(3회), 다이에틸 에테르(3회) 및 다이아이소프로필 에테르로 공비증류시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 50% 수율(178 ㎎)로 수득하였다.
실시예 33
(2S
*
)-2-[(1R
*
)-(4-클로로-2-에톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 하이드로클로라이드
클로로에틸 클로로포메이트(0.25 ㎖, 2.28 밀리몰)를 다이클로로메탄(20 ㎖) 중의 제조예 71의 생성물(500 ㎎, 1.14 밀리몰) 및 프로톤 스펀지(등록상표)(245 ㎎, 1.14 밀리몰) 용액에 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 5% 시트르산으로 세척하였다. 수성 층을 분리시키고 다이클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 용액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 이어서 잔사를 메탄올에 용해시키고 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔사를 1M 수산화 나트륨 용액에 용해시키고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 수성 층을 분리시키고 다이클로로메탄으로 재추출하고 합한 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 이어서 잔사를 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5에서 90:10:1)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 진공 하에서 농축시키고 잔사를 메탄올(5 ㎖)에 용해시켰다. 염산(다이에틸 에테르 중의 1M)을 가하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 이어서 잔사를 다이클로로메탄(3회), 다이에틸 에테르(3회) 및 다이아이소프로필 에테르로 공비증류시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 54% 수율(214 ㎎)로 수득하였다.
실시예 34 내지 36
하기에 나타낸 화학식의 화합물을 실시예 33과 유사한 방법을 사용하여 적합한 벤질 보호된 출발 물질로부터 제조하였다. 모든 화합물은 (1R*,2S*) 상대 입체 화학을 나타내며 이를 표 11에 나타낸다.
실시예 37
실시예 1 내지 36 화합물의 NRI Ki 및 SRI Ki 값을 하기와 같이 측정하였다. 상기 화합물은 모두 세로토닌 전달체에서 200 nM 미만의 Ki 값과, 노르아드레날린 전달체에서 200 nM 미만의 Ki 값을 나타내었다.
생물학적 활성
화합물을 하기와 같이 인간 노르아드레날린 전달체에 대한 [3H]니속세틴, 인간 세로토닌 전달체에 대한 [3H]시탈로프람 및 인간 도파민 전달체에 대한 [3H]WIN-35428의 결합과 경쟁하고 이를 억제하는 능력에 의해 상기 화합물의 생물활성에 대해 시험하였다.
(i) 세포막 준비
인간 세로토닌 전달체(hSERT), 노르아드레날린 전달체(nNET) 또는 도파민 전달체(hDAT)에 의해 안정하게 형질감염된 인간 배아 신장 세포(HEK-293)를 표준 세포 배양 기법(세포를 10% 투석된 송아지 태아 혈청(FCS), 2 mM L-글루타민 및 250 ㎍/㎖ 제네티신(hSERT 및 hNET 세포)이 보충된 둘베코의 변경된 이글 배지(DMEM) 배양 배지 또는 5% FCS, 5% 갓 태어난 송아지 혈청, 2 mM L-글루타민 및 2.5 ㎎/㎖ 퓨로마이신(hDAT 세포)이 보충된 DMEM-배양 배지 중에서 37 ℃에서 5% CO2 하에서 배양시켰다) 하에서 배양시켰다. 세포를 수확하고, 원심분리에 의해 펠릿화하고 빙냉 세포막 제조 완충액에 재현탁시켰다. 이어서 상기 세포 현탁액을 균질화하고, 큰 미립자 물질을 저속 원심분리에 의해 제거하고 상등액을 재 원심분리시켰다(35,000 x g, 4 ℃에서 30 분). 상기 펠릿화된 세포막을 세포막 제조 완충액에 재 현탁시키고, 단백질을 측정하고(Sigma 단백질 키트) 상기 세포막 현탁액을 나누어 냉동 보관하였다.
(ii) 억제제 효능의 측정
분석에 앞서, 각각의 인간 전달체 단백질을 함유하는 세포막을 적합한 섬광-근접 분석(SPA) 비드, 즉 hNET 및 hDAT의 경우 PVT WGA SPA 비드(Amersham) 및 hSERT의 경우 YSi WGA SPA 비드(Amersham)에 예비 결합시켜 리간드 소모를 최소화하고 상응하는 [3H]리간드에 대한 분석 창을 최대화하였다. 분석 완충액(1.5배) 중에 재 현탁된 SPA 비드(약 50 ㎎/㎖)를 4 ℃에서 2 시간 동안 서서히 진탕시키면서 배양시켜 세포막(전형적으로는 비드 ㎎ 당 5 내지 40 ㎍의 세포막)과 예비 결합시켰다. 결합 후에, 상기 비드/세포막을 원심분리에 의해 수거하고 세척하고 분석에 필요한 농도(전형적으로는 5 내지 40 ㎎ 비드/㎖)로 서서히 교반하면서 분석 완충액(1.5 배)에 재 현탁시켰다. 또한 분석 전에, 각각의 [3H]리간드를 분석 완충액(1.5배)으로 희석하여 3x 최종 분석 농도(전형적인 최종 농도 = 12 nM [3H]니속세틴(Amersham), 2.5 nM [3H]시탈로프람(Amersham) 및 10 nM [3H]WIN-35428(Perkin Elmer), 이들을 섬광 카운팅에 의해 확인하였다)의 모액 농도를 제공하였다. 최종적으로, 모든 시험 화합물을 100% DMSO에 4 mM로 용해시키고 수 중 1% DMSO로 희석시켜 적합한 시험 농도를 얻었다.
분석을 384-웰 NBS 플레이트(Costar)에서 수행하였다. 각 분석을 위해서, 어느 한 시험 화합물, 표준 억제제(양성 대조군) 또는 화합물 비히클(수 중의 DMSO; 최종 DMSO 농도는 각 분석 웰에서 0.25%이었다)의 적합한 희석액 20 ㎕를 [3H]리간드의 적합한 모액 20 ㎕에 가하였다. 이어서 상응하는 비드/세포막 제제 20 ㎕를 가하고 상기 플레이트를 배양 전에 1 시간 동안 진탕시키면서 밀봉하였다. 이어서 상기 분석 플레이트를 직접 섬광 카운팅하기 전에, 암실에서 추가로 6 시간 이상(평형을 이루기 위해) 실온에서 배양하였다.
시험 화합물의 효능을 IC50 값(방사성 표지된 리간드의 각 전달체 단백질에의 특이적인 결합을 최대(화합물 비히클 단독) 및 최소(표준 억제제에 의한 완전한 억제) 반응의 50%까지 억제하는데 필요한 시험 화합물의 농도)으로서 정량화하였다. Ki 값을 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식 및 실험에 의해 측정한 유리 리간드 농도 및 분석에 사용된 세포막 배치에 대한 Kd(전형적인 Kd 값: 약 30 nM 니속세틴, 약 8 nM 시탈로프람 및 약 15 nM WIN-35428)를 사용하여 IC50 값의 전환에 의해 각각의 화합물에 대해 유도하였다.
(iii) 세포막 제조 완충제
HEPES(20 mM) HEPES
1 완전 프로테아제 억제제 정제(Roche)/50 ㎖
실온에서 pH 7.4, 4 ℃에서 보관
분석 완충제(1.5 x 분석 농도)
HEPES(30 mM)
NaCl(180 mM)
실온에서 pH 7.4, 4 ℃에서 보관
(iv) 분석 매개변수의 요약
실시예 37
(2S)-2-[(1S)-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-(3-플루오로페닐)메틸]모폴린 하이드로클로라이드
500 ㎖ 플라스크를 5.0 g(23 밀리몰)의 (S)-2-하이드록시메틸-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터(1)(Beard Research), 0.219 g KBr(1.84 밀리몰), 0.3518 g(1.27 밀리몰) Bu4NCl, 54 ㎎(0.35 밀리몰) TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 유리 라디칼), 150 ㎖ 다이클로로메탄 및 50 ㎖ 중탄산 나트륨 용액으로 충전시켰다. 상기 2 상 용액을 교반하고 0 ℃ 욕에서 냉각시켰다. 상기 2 상 용액에 10% 차아염소산 나트륨 50 ㎖, 포화된 NaCl 용액 50 ㎖ 및 1M 중탄산 나트륨 25 ㎖의 혼합물을 약 45 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 용액을 밤새 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 세척하였다. 이어서 수성 층을 pH 2로 서서히 산성화시켰다(농 HCl에 의해). 수성 층을 다이클로로메탄으로 2 회 추출하고, 합한 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 1.60 g(6.92 밀리몰)의 (S)-모폴린-2,4-다이카복실산 4-3급-부틸 에스터 2를 백색/황색 고체로서 수득하였다. 상기 산을 추가의 정제 없이 진행시켰다.
1.60 g(6.92 밀리몰)의 (S)-모폴린-2,4-다이카복실산 4-3급-부틸 에스터를 100 ㎖ 플라스크에 넣었다. 상기 플라스크에 무수 다이클로로메탄 30 ㎖, 다이아이소프로필에틸아민 1.18 ㎖(6.78 밀리몰), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 662 ㎎(6.78 밀리몰) 및 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC-HCl) 1.37 g(7.21 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물로 3 회, 포화된 수성 NH4Cl로 1 회, 및 이어서 염수로 1 회 세척하였다. 상기 다이클로로메탄 층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 물질을 용출제로서 1:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이에 의해 1.08 g(3.94 밀리몰)의 (S)-2-(메톡시-메틸-카바모일)-모폴린-4-카복실산 4-3급-부틸 에스터 3을 등명한 오일로서 수득하였다.
250 ㎖ 플라스크를 4.14 g(15.1 밀리몰)의 (S)-2-(메톡시-메틸-카바모일)-모폴린-4-카복실산 4-3급-부틸 에스터 및 40 ㎖의 무수 THF(테트라하이드로퓨란)로 충전시켰다. 상기 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 30 ㎖의 1M(30 밀리몰) 3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 -20 ℃ 욕으로 옮기고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 다시 냉각시키고 포화된 수성 NH4Cl로 급냉시켰다. 이어서 반응 혼합물을 20 ℃로 가온하고, THF를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 조 물질을 물과 다이클로로메탄 사이에 분배시켰다. 상기 다이클로로메탄 층을 수거하고 수성 층을 추출하고 다이클로로메탄으로 3 회 세척하였다. 합한 다이클로로메탄 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 조 물질을 용출제로서 3:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이에 의해 (S)-2-(3-플루오로-벤조일)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 4를 3.83 g(12.4 밀리몰)으로 백색 고체로서 수득하였다.
250 ㎖ 플라스크를 2.13 g(6.89 밀리몰)의 케톤 4 및 40 ㎖의 무수 THF로 충전하였다. 생성 용액을 -20 ℃ 욕에서 냉각시켰다. THF 중의 0.5M(7.5 밀리몰) 아연 보로하이드라이드(Zn(BH4)2) 용액 15 ㎖을 서서히 가하고, 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 염화 암모늄을 첨가하여 급냉시켰다. 반응 혼합물을 20 ℃로 가온하고, 상기 THF를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 조 물질을 물과 다이클로로메탄 사이에 분배시켰다. 상기 다이클로로메탄 층을 수거하고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 다이클로로메탄 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 다이클로로메탄을 감압 하에서 제거하였다. 생성된 조 오일을 25% 다이클로로메탄-헥산/에틸 아세테이트의 4:1 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 의해 1.46 g(1.66 밀리몰)의 (2S)-2-[(1R)-(3-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 5를 백색 고체로서 수득하였다.
50 ㎖의 플라스크를 400 ㎎(1.29 밀리몰)의 (2S)-2-[(1R)-(3-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 5 및 15 ㎖의 톨루엔으로 충전하였다. 상기 용액에 543 ㎕(5.14 밀리몰)의 2-클로로-4-플루오로페놀 및 876 ㎎(3.34 밀리몰)의 트라이페닐 포스핀을 가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 욕에서 냉각시키고 622 ㎕(3.21 밀리몰)의 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD)를 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 밤새 서서히 가온하였다(얼음을 녹임으로써). 상기 혼합물을 키랄 알콜 5이 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 검출할 수 없을 때까지 교반하였다. 톨루엔을 감압 하에서 제거하고, 생성된 조 오일을 용출제로서 9:1 헥산/에틸 아세테이트 및 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 직접 정제하였다. 이에 의해 351 ㎎의 (2S)-2-[(1S)-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-(3-플루오로페닐)메틸]모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 6을 폼으로서 수득하였다.
340 ㎎(0.77 밀리몰)의 (2S)-2-[(1S)-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-(3-플루오로페닐)메틸]모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 6를 함유하는 50 ㎖ 플라스크를 다이클로로메탄 15 ㎖ 및 다이에틸 에테르 중의 2M HCl 1.55 ㎖(3.1 밀리몰)로 충전하였다. 상기 플라스크를 캡핑하고 밤새 교반하였다. 이어서 용매를 감압 하에서 제거하여 308 ㎎(0.82 밀리몰)의 하이드로클로라이드 염 7((2S)-2-[(1S)-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-(3-플루오로페닐)메틸]모폴린 하이드로클로라이드)을 황색을 띤 고체로서 수득하였다.
실시예 38 내지 79
실시예 38 내지 79의 화합물을 실시예 37 화합물의 합성과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 80
(2S)-2-[(1S)-(3-클로로-2-플루오로-페녹시)-페닐-메틸]-모폴린 퓨마레이트 염
(2S)-2-[(1S)-(3-클로로-2-플루오로-페녹시)-페닐-메틸]-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터를 실시예 37 화합물의 합성에서 (2S)-2-[(1S)-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-(3-플루오로페닐)메틸]모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터의 제조에 사용된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. (2S)-2-[(1S)-(3-클로로-2-플루오로-페녹시)-페닐-메틸]-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터(0.54 g, 1.28 밀리몰)를 다이클로로메탄 10 ㎖에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고 트라이플루오로아세트산(TFA) 4 ㎖을 가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매 및 산을 감압 하에서 제거하였다. 잔류 오일에 H2O 15 ㎖ 및 CH2Cl2 15 ㎖을 가하였다. 2 상 혼합물을 진탕시키고, 수성 층을 수거하였다. 상기 혼합물의 pH 값을 1.0M NaOH 용액을 가하여 13으로 조절하였다. 수성 상을 CH2Cl2 15 ㎖을 사용하여 추출하였다. 유기상을 H2O 20 ㎖로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 (2S)-2-[(1S)-(3-클로로-2-플루오로-페녹시)-페닐-메틸]-모폴린 0.41 g(1.24 밀리몰)을 오일로서 수득하였다. 이어서 (2S)-2-[(1S)-(3-클로로-2-플루오로-페녹시)-페닐-메틸]-모폴린을 아세톤 5 ㎖에 용해시켰다. 생성 용액을 아세톤 30 ㎖ 중의 퓨마르산 144 ㎎(1.24 밀리몰) 용액에 가하고 실온에서 교반하였다. 백색 침전물이 점진적으로 나타났다. 상기 침전물을 여과에 의해 수거하고, 아세톤 5 ㎖로 4 회까지 세척하고, 진공 하에서 24 시간 이상 건조시켜 0.46 g(1.05 밀리몰)의 (2S)-2-[(1S)-(3-클로로-2-플루오로-페녹시)-페닐-메틸]-모폴린 퓨마레이트 염을 수득하였다.
실시예 81 내지 102
실시예 81 내지 102의 화합물을 실시예 80 화합물의 합성과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 103
(2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(피리딘-2-일)메틸]모폴린 퓨마레이트
THF(테트라하이드로퓨란)(150 ㎖) 중의 2-요오도피리딘(6.73 g, 32.8 밀리몰) 용액에 THF(15.9 ㎖, 31.9 밀리몰) 중의 에틸마그네슘 클로라이드 2.0M 용액을 15 분에 걸쳐 가하였다. 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 THF(100 ㎖) 중의 3급-부틸 (2S)-2-{[메톡시(메틸)아미노]카보닐}모폴린-4-카복실레이트의 저온(-40 ℃ 욕) 용액에 60 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 -40 ℃에서 추가로 30 분 교반하였다. 포화된 수성 NH4Cl(150 ㎖)을 상기 저온 용액에 가하고, 상기 저온 욕을 제거하고 반응물을 실온으로 가온하였다. 층을 분리시키고 유기층을 포화된 수성 NaHCO3(100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 20 내지 50% EtOAc로 용출시키면서 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3급-부틸 (2S)-2-(피리딘-2-일카보닐)모폴린-4-카복실레이트를 백색 고체(4.38 g)로서 수득하였다. 
글러브 상자에서, 3급-부틸 (2S)-2-(피리딘-2-일카보닐)모폴린-4-카복실레이트(4.3 g, 15 밀리몰), K2CO3(0.508 g) 및 다이클로라이드[(S)-(-)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸][(2S)-(+)-1,1-비스(4-메톡시페닐)-3-메틸-1,2-부탄다이아민]루테늄(II)(0.033 g)을 아이소프로필 알콜(IPA)(80 ㎖) 및 THF(20 ㎖) 중에서 배합하였다. 상기 혼합물을 H2의 분위기(50 psi) 하에서 16 시간 동안 교반하고 이어서 감압 하에서 여과 및 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 40 내지 75% EtOAc로 용출시키면서 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3급-부틸 (2S)-2-[(1R-하이드록시(피리딘-2-일)메틸]모폴린-4-카복실레이트를 백색 고체(4.1 g)로서 수득하였다.
CH2Cl2(140 ㎖) 중의 트라이에틸아민(2.4 ㎖, 17.3 밀리몰) 및 3급-부틸 (2S)-2-[(1R)-하이드록시(피리딘-2-일)메틸]모폴린-4-카복실레이트(4.0 g, 14 밀리몰)의 저온(-10 ℃) 용액에 CH2Cl2(10 ㎖) 중의 메탄설포닐 클로라이드(1.22 ㎖, 15.6 밀리몰) 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 이어서 박층 크로마토그래피에 의해 출발 알콜이 남아있지 않을 때까지 교반하였다. 물(100 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 1 분간 급속히 교반하고 이때 포화된 수성 NaHCO3(5 ㎖)를 가하고 상기 혼합물을 추가로 1 분간 교반하였다. 상기 층을 분리시키고 수성 층을 CH2Cl2(100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 오일(정치 시 고화된다)로 농축시켜 3급-부틸(2S)-[(1R)-[(메틸설포닐)옥시](피리딘-2-일)메틸]모폴린-4-카복실레이트(5.0 g)를 수득하였다.
3급-부틸(2S)-[(1R)-[(메틸설포닐)옥시](피리딘-2-일)메틸]모폴린-4-카복실레이트(0.375 g, 1.0 밀리몰), 4-클로로-2-메톡시페놀(0.216 g, 1.35 밀리몰), K2CO3(0.56 g, 4.0 밀리몰) 및 3급-부탄올(0.10 ㎖, 10 밀리몰)을 톨루엔(10 ㎖) 중에서 배합하고 105 ℃로 가열하였다. 24 시간 후에, 추가의 4-클로로-2-메톡시페놀(0.100 g), K2CO3(0.56 g) 및 3급-부탄올(0.20 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 추가로 24 시간(총 48 시간) 동안 가열하고 이어서 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 헥산 중의 15 내지 50% EtOAc로 용출시키면서 실리카젤 크로마토그래피시켜 3급-부틸(2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(피리딘-2-일)메틸]모폴린-4-카복실레이트를 오일(0.245 g)로서 수득하였다.
CH2Cl2(5 ㎖) 중의 3급-부틸(2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(피리딘-2-일)메틸]모폴린-4-카복실레이트(0.223 g, 0.51 밀리몰) 용액에 다이에틸 에테르(2.0 ㎖, 4.0 밀리몰) 중의 2.0M HCl을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 5% 수성 NaOH(10 ㎖)와 CH2Cl2(50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 IPA(3 ㎖)에 용해시키고 IPA(2.3 ㎖, 0.9 당량) 중의 0.2M 퓨마르산으로 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 아세토나이트릴(10 ㎖)에 현탁시키고, 가온 환류시키고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 생성 고체를 여과하고 저온 아세토나이트릴로 세척하여 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(피리딘-2-일)메틸]모폴린을 퓨마르산 염(0.160 g)으로서 수득하였다.
실시예 104 내지 106
실시예 104 내지 106의 화합물을 실시예 103 화합물(퓨마르산 염으로서 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(피리딘-2-일)메틸]모폴린))의 합성과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 107
(2S)-2-[(1R)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 하이드로클로라이드
3급 부틸 (2S)-2-벤조일모폴린-4-카복실레이트(1.4 g, 4.8 밀리몰)를 EtOH(50 ㎖)에 용해시키고 빙욕에서 냉각시켰다. 이어서 NaBH4(0.41 g, 10.8 밀리몰)를 한 번에 가하고 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 이어서 포화된 수성 NH4Cl(50 ㎖)로 급냉시켰다. 상기 혼합물을 5 분간 교반하고 이어서 실온으로 가온하였다. 이어서 상기 혼합물을 다이에틸에테르 100 ㎖로 3 회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 3급-부틸 (2S)-[(2R)-[하이드록시(페닐)메틸]]모폴린-4-카복실레이트와 3급 부틸 (2S)-[(2S)-[하이드록시(페닐)메틸]]모폴린-4-카복실레이트를 2.5 대 1의 비로 수득하였다.
상기로부터 3급-부틸 (2S)-2-[하이드록시(페닐)메틸]모폴린-4-카복실레이트(1.4 g, 4.8 밀리몰)를 톨루엔 45 ㎖ 중의 트라이페닐포스핀(3.3 g, 12 밀리몰) 및 4-클로로-2-메톡시페놀(3.0 g, 19 밀리몰)과 배합하고 빙욕에서 냉각시켰다. 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(2.3 ㎖, 12 밀리몰)를 적가하고 이어서 상기 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 헥산 중의 5% 내지 30% EtOAc로 용출시키면서 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3급-부틸 (2S)-2-[(R)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린-4-카복실레이트 및 3급-부틸 (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)페닐)메틸]모폴린-4-카복실레이트를 등명한 오일로서 별도로 수득하였다.
상기로부터 3급-부틸 (2S)-2-[(R)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린-4-카복실레이트(1.0 g, 2.3 밀리몰)를 CH2Cl2(10 ㎖)에 용해시키고 에테르(3 ㎖, 6 밀리몰) 중의 2M HCl로 처리하고, 이어서 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 농축시키고 EtOAc/MeOH로부터 재결정시켜 (2S)-2-[(R)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 
실시예 108
(2R)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 하이드로클로라이드
(2R)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 하이드로클로라이드를 실시예 107 화합물의 제조와 유사한 방식으로 3급-부틸 (2R)-2-벤조일모폴린-4-카복실레이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 109
(2R)-2-[(1R)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 석시네이트
3급-부틸 (2R)-2-[(1R)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린-4-카복실레이트를 실시예 107의 3급-부틸 (2S)-2-[(R)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린-4-카복실레이트의 제조와 유사한 방식으로 3급-부틸 (2R)-2-벤조일모폴린-4-카복실레이트를 사용하여 제조하였다. 3급-부틸 (2R)-2-[(1R)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린-4-카복실레이트를 CH2Cl2에 용해시켰다. Et2O 중의 2M HCl을 상기 용액에 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 CH2Cl2로 희석하고 5% NaOH로 중화시켰다. 상기 물질을 실리카젤 크로마토그래피(5% MeOH:CH2Cl2, 1000 ㎖)시켜 (2R)-2-[(1R)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린을 등명한 오일(230 ㎎)로서 수득하였다. 상기 오일을 다이에틸에테르 약 5 ㎖에 용해시켰다. 숙신산(81 ㎎) 1 ㎖ 용액을 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 약 5 분 후에 침전물이 형성되었다. 상기 침전물을 여과하고 다이에틸에테르로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 (2R)-2-[(1R)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 석시네이트 256 ㎎을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 37 내지 109
실시예 110
실시예 37 내지 74 및 79 내지 109의 화합물을 하기와 같이 NET 및 SERT 결합 활성에 대해 시험하였다.
hNET 수용체 결합:
인간 노르에피네프린 전달체 cDNA에 의해 형질 감염된 HEK-293 세포의 세포 페이스트를 제조하였다. 상기 세포 페이스트를 30 초 동안 설정 7로 폴리트론(Polytron) 균질화기를 사용하여 400 내지 700 ㎖의 크렙스-HEPES 분석 완충액(25 mM HEPES, 122 mM NaCl, 3 mM KCl, 1.2 mM MgSO4, 1.3 mM CaCl2 및 11 mM 글루코스, pH 7.4)에 재 현탁시켰다. 세포막 분액(5 ㎎/㎖ 단백질)을 사용시까지 액체 질소에서 보관하였다.
결합 분석을 약물(10-5 M 내지 10-12 M), 세포막, 및 50 pM [125I]-RTI-55(퍼킨 엘머, NEX-272; 비 활성 2200 Ci/밀리몰)를 함유하는 총 부피 250 ㎕의 베크만 깊은-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 준비하였다. 반응물을 실온에서 90 분간 서서히 교반하여 배양하고 브란델(Brandel) 96-웰 플레이트 수확기를 사용하여 와트만 GF/C 필터 플레이트를 통한 여과에 의해 반응을 종료하였다. 섬광액(100 ㎕)을 각 웰에 가하고 결합된[125I]-RTI-55를 왈락 트리룩스 베타 플레이트 카운터(Wallac Trilux Beta Plate Counter)를 사용하여 측정하였다. 시험 화합물을 중복 실행하고, 특이 결합을 10 μM 데시프라민의 존재 및 부재 하에서의 결합 차이로서 정의하였다.
엑셀 및 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 데이터 계산 및 분석에 사용하였다. IC50 값을 쳉-프루소프 식을 사용하여 Ki 값으로 전환시켰다. 상기 hNET에 대한 Ki 값(nM)을 하기 표 1에 나타낸다.
hSERT 수용체 결합
인간 세로토닌 전달체 cDNA에 의해 형질감염된 HEK-293 세포의 세포 페이스트를 제조하였다. 세포 페이스트를 30 초 동안 설정 7로 폴리트론 균질화기를 사용하여 400 내지 700 ㎖의 크렙스-HEPES 분석 완충액(25 mM HEPES, 122 mM NaCl, 3 mM KCl, 1.2 mM MgSO4, 1.3 mM CaCl2, 및 11 mM 글루코스, pH 7.4)에 재 현탁시켰다. 세포막 분액(약 2.5 ㎎/㎖ 단백질)을 사용시까지 액체 질소에서 보관하였다.
분석을 약물(10-5 M 내지 10-12 M), 세포막, 및 50 pM [125I]-RTI-55(퍼킨 엘머, NEX-272; 비 활성 2200 Ci/밀리몰)를 함유하는 총 부피 250 ㎕의, 0.1% PEI로 예비 코팅한 플래시플레이트에서 준비하였다. 반응물을 배양하고 실온에서 90 분간 서서히 교반하고, 분석 부피를 제거하여 반응을 종료시켰다. 플레이트를 덮고, 결합된[125I]-RTI-55를 왈락 트리룩스 베타 플레이트 카운터를 사용하여 측정하였다. 시험 화합물을 중복 실행하고, 특이 결합을 10 μM 시탈로프람의 존재 및 부재 하에서의 결합 차이로서 정의하였다.
엑셀 및 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 데이터 계산 및 분석에 사용하였다. IC50 값을 쳉-프루소프 식을 사용하여 Ki 값으로 전환시켰다. 상기 hSERT에 대한 Ki 값(nM)을 하기 표 1에 나타낸다.
실시예 111
(2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 벤젠 설포네이트
(2R,3S)-3-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-3-페닐프로판-1,2-다이올
수산화 나트륨(1.44 g, 36 밀리몰)을 물(75 ㎖)에 용해시켰다. 4-클로로-2-메톡시페놀(12 g, 76 밀리몰)을 가하고 혼합물을 70 ℃로 가온하였다. 상기 용액에 (2R,3R)-페닐글리시돌(5.4 g, 36 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 5% 수성 NaOH(100 ㎖)에 부었다. 상기 용액을 CH2Cl2 100 ㎖로 3 회 추출하였다. 합한 유기 층을 5% 수성 NaOH(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하고 이어서 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 여과 및 농축시켜 유질 고체를 수득하고 이를 톨루엔(75 ㎖)에 현탁시키고 60 ℃에서 5 분간 교반하였다. 상기 현탁액을 빙욕에서 냉각시키고 이어서 여과하여 (2R,3S)-3-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-3-페닐프로판-1,2-다이올(8.4 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
(1S,2S)-3-아미노-1-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-1-페닐프로판-2-올
(2R,3S)-3-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-3-페닐프로판-1,2-다이올(23 g, 74 밀리몰)을 CH2Cl2(250 ㎖)에 현탁시켰다. 트라이에틸아민(12.5 ㎖, 89 밀리몰)을 가하고 약간 탁한 용액을 -30 ℃로 냉각시켰다(내부). CH2Cl2(40 ㎖) 중의 클로로트라이메틸실란(9.9 ㎖, 78 밀리몰) 용액을 45 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 추가로 10 분 동안 -30 ℃에서 교반하여(이때 TLC(박층 크로마토그래피)에 따르면 출발 다이올이 남아있지 않았다) 실릴 에테르 ((1S,2R)-1-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-1-페닐-3-[(트라이메틸실릴)옥시]프로판-2-올을 수득하였다.
상기 실릴 에테르의 저온 용액에 트라이에틸아민(12.5 ㎖, 89 밀리몰)을 가하였다. 이어서 CH2Cl2(30 ㎖) 중의 메탄설포닐 클로라이드(6.9 ㎖, 89 밀리몰)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 -30 ℃에서 추가로 45 분 동안 교반하여(이때 TLC에 따르면 출발 실릴에테르가 남아있지 않았다) 메실레이트 ((1R,2S)-2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-2-페닐-1-{[(트라이메틸실릴)옥시]메틸}에틸 메탄설포네이트)를 수득하였다.
상기 메실레이트의 저온 용액에 1M HCl(75 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고 10% 수성 NaHCO3로 세척하고 이어서 감압 하에서 오일((1R,2S)-2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-1-(하이드록시메틸)-2-페닐에틸 메탄설포네이트)로 농축시켰다.
((2R)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]옥시란)을 수득하기 위해서 상기 오일의 톨루엔(150 ㎖) 용액에 테트라부틸암모늄 클로라이드(1 g, 3.7 밀리몰), 물(50 ㎖) 및 50% 수성 NaOH(20 g, 250 밀리몰)를 가하였다. 상기 2 상 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 고속 교반하였다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하였다. 상기 용액을 감압 하에서 그의 원래 부피의 1/4로 농축시켰다. MeOH(300 ㎖)를 가하고 상기 용액을 다시 감압 하에서 그의 원래 부피의 1/4로 농축시켰다.
상기 용액을 MeOH(250 ㎖)로 희석하고 농 NH4OH(250 ㎖)로 처리하였다. 상기 불균질 혼합물을 40 ℃로 가온하고 상기 온도에서 3 시간 동안 교반하였으며 이러는 동안 상기 혼합물은 균질하게 되었다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 추가로 18 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2(200 ㎖)를 가하고 층을 분리시켰다. 수성 층을 CH2Cl2 300 ㎖로 2 회 추출하였다. 상기 합한 유기층을 감압 하에서 페이스트로 농축시키고 이를 에테르(300 ㎖)에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 수성 HCl(500 ㎖, pH 4)로 처리하고 모든 고체가 용해될 때까지 실온에서 고속 교반하였다. 상기 층을 분리시키고 수성 층을 5% 수성 NaOH로 염기성으로 만들었다. 생성된 침전물을 CH2Cl2 300 ㎖로 2 회 추출하였다. 상기 유기 용액을 감압 하에서 젤라틴성 고체로 농축시키고 이를 톨루엔(150 ㎖)에 현탁시키고 재농축시켜 (1S,2S)-3-아미노-1-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-1-페닐프로판-2-올(20 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
2-클로로-N-[(2S,3S)-3-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-2-하이드록시-3-페닐프로필]아세트아미드
(1S,2S)-3-아미노-1-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-1-페닐프로판-2-올(20 g, 65 밀리몰)을 톨루엔(200 ㎖)에 현탁시켰다. 수성 Na2CO3 용액(물 150 ㎖ 중의 11 g)을 상기 혼합물에 가하였다. 상기 고속 교반된 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 톨루엔(30 ㎖) 중의 클로로아세틸클로라이드(5.4 ㎖, 67 밀리몰) 용액을 10 내지 15 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 추가로 10 분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고 추가로 1.5 시간 동안 교반하였다. 층을 분리시키고 유기 층을 물과 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 톨루엔으로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 2-클로로-N-[(2S,3S)-3-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-2-하이드록시-3-페닐프로필]아세트아미드를 농후한 오일(25 g)로서 수득하였다.
(6S)-6-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린-3-온
상기로부터 2-클로로-N-[(2S,3S)-3-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-2-하이드록시-3-페닐프로필]아세트아미드(25 g, 65 밀리몰)를 아이소프로판올(200 ㎖)에 용해시켰다. 여기에 칼륨 3급-부톡사이드(15 g, 130 밀리몰) 아이소프로판올(200 ㎖)의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 추가로 1.5 시간 동안 교반하고 이어서 10% 수성 HCl로 산성화하였다. 상기 용액을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 물(250 ㎖)과 1:1 EtOAc:CH2Cl2(500 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(200 ㎖)로 추출하고 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 (6S)-6-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린-3-온을 농후한 오일(22 g)로서 수득하였다.
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린
상기 제조한 (6S)-6-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린-3-온(1.7 g, 4.9 밀리몰)을 톨루엔(75 ㎖)에 용해시켰다. 여기에 Red-Al(나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, Aldrich)(15 ㎖로 희석한 65% 용액 4.5 ㎖, 14.7 밀리몰)의 톨루엔 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 이어서 5% 수성 NaOH(15 ㎖)로 급냉시켰다. 상기 층을 분리시키고 수성 층을 톨루엔(50 ㎖)으로 세척하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중의 5% 내지 15% 아이소프로판올로 용출시키면서 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린(1.13 g)을 등명한 점성 오일로서 수득하였다.
(2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 벤젠 설포네이이트
상기 제조한 (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린(7 g, 21 밀리몰)을 아이소프로판올(50 ㎖)에 용해시키고 이어서 3급-부틸메틸에테르(100 ㎖)로 희석하였다. 이어서 벤젠설폰산(3.5 g, 22 밀리몰, 20 ㎖)의 아이소프로판올 용액을 가하고 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 생성 침전물을 여과하고 아세토나이트릴로부터 재결정시켜 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 벤젠 설포네이트(6.25 g)를 미세한 침상물질로서 수득하였다.
실시예 112
(2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 퓨마레이트
(2S)-2-[(1S)(4-클로로-2-메톡시-페녹시)-페닐-메틸]-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터를 실시예 38의 합성에서 (2S)-2-[(1S)-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-(3-플루오로페닐)메틸]모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터의 제조에 사용된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. (2S)-2-[(1S)(4-클로로-2-메톡시-페녹시)-페닐-메틸]-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터(0.09 g, 0.21 밀리몰)를 다이클로로메탄 5 ㎖에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고 트라이플루오로아세트산(TFA) 2 ㎖을 가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매 및 산을 감압 하에서 제거하였다. 잔류 오일에 H2O 10 ㎖ 및 CH2Cl2 10 ㎖을 가하였다. 2 상 혼합물을 진탕시키고, 수성 층을 수거하였다. 상기 혼합물의 pH 값을 1.0M NaOH 용액 1 내지 2 ㎖을 가하여 13까지 조절하였다. 수성 상을 CH2Cl2 10 ㎖을 사용하여 추출하였다. 유기상을 H2O 10 ㎖로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 2-[(4-클로로-2-메톡시-페녹시)-페닐-메틸]-모폴린 0.068 g(0.20 밀리몰)을 오일로서 수득하였다. 이어서 상기 2-[(4-클로로-2-메톡시-페톡시)-페닐-메틸]-모폴린을 아세톤 1 ㎖에 용해시켰다. 생성 용액을 아세톤 5 ㎖ 중의 퓨마르산 24 ㎎(0.20 밀리몰) 용액에 가하고 실온에서 교반하였다. 백색 젤형 침전물이 약 1 분 내에 나타났다. 상기 침전물을 여과에 의해 수거하고, 아세톤 1 ㎖로 3 회 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 퓨마레이트 염 89 ㎎(0.20 밀리몰)을 백색 고체(MP = 135-139 ℃)로서 수득하였다.
실시예 113
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 베실레이트
대략 146 ㎎의 벤젠설폰산을 309 ㎎의 (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린(등명한 오일로서)에 가하였다. 대략 2 ㎖의 메탄올을 가하고 용액을 1 분 이내로 초음파 처리하였다. 상기 용액을 침전이 관찰될 때까지 N2 기체의 스트림 하에 두었다. 이어서 상기 현탁액을 40 ℃ 진공 오븐에 대략 30 분 동안 두었다(진공이 걸렸지만 압력은 조절되지 않았다). 대략 15 ㎖의 아이소프로필 알콜을 가하고 현탁액을 대략 2 시간 동안 슬러리화하였다. 고체를 진공 여과를 사용하여 0.2 ㎛ 폴리프로필렌 멤브레인 상에서 수거하였다. 상기 고체를 40 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜(대략 1 시간, 진공은 걸렸지만 압력은 조절되지 않았다) (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 베실레이트를 수득하였다.
실시예 114
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 하이드로클로라이드
농 HCl 6.05 ㎎을 1 ㎖ MeOH 중의 (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 10.25 ㎎에 가하였다. 상기 용액을 용매가 증발될 때까지 N2 기체의 스트림 하에 두었다. 백색 고체와 젤의 혼합물이 관찰되었다. 대략 1㎖의 메틸 3급-부틸 에테르 및 대략 750 ㎕의 아이소프로필 알콜을 가하고 용액을 캡핑하고 밤새 교반하였다. 고체를 진공 여과를 사용하여 0.2 ㎛ 필터 멤브레인 상에서 회수하고 이어서 40 ℃ 진공 오븐에서 대략 1 시간 동안 건조시켜 (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 115
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 캄실레이트
MeOH(농도 = 10.25 ㎎/㎖) 중의 (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 800 ㎕를 캄포설폰산 5.6 ㎎에 가하였다. 상기 용액을 용매가 증발할 때까지 N2 기체 스트림 하에 두었다. 등명한 젤이 남았다. 대략 1 ㎖의 메틸 3급-부틸 에테르 및 200 ㎕의 아이소프로필 알콜(IPA)을 가하고 용액을 약 1 분간 초음파처리하였다. 백색 침전물이 관찰되었다. 400 ㎕의 IPA를 조금 더 가하고 용액을 밤새 교반하였다. 상기 용액을 용매가 증발할 때까지 N2 기체 스트림 하에 두고 생성 고체를 대략 2 시간 동안 40 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜 (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 캄실레이트를 수득하였다.
실시예 116
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 시트레이트, (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 L-타르트레이트, 및 (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 퓨마레이트
MeOH(농도 = 31.7 ㎎/㎖) 중의 (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 500 ㎕ 분액을 시트르산 5.7 ㎎, L-타르타르산 4.5 ㎎ 및 퓨마르산 3.5 ㎎에 가하였다. 이어서 상기 용액을 용매가 증발할 때까지 N2 기체의 스트림 하에 두었다. 대략 2 ㎖의 메틸 3급-부틸 에테르를 각 바이알에 가하였다. 이어서 각 바이알을 약 1 분간 후속적으로 초음파 처리하였다. 백색 침전물이 모든 바이알에서 관찰되었다. 상기 시트르산 용액 중의 침전물은 농후한 검을 형성하였다. 상기 용액을 다시 용매가 증발될 때까지 N2 기체 스트림 하에 두었다. 고체가 L-타르타르산 및 퓨마르산이 있는 바이알에서 관찰되었다. 대략 1.5 ㎖의 다이클로로메탄(DCM)을 모든 바이알에 피펫팅하고 용액을 밤새 교반하였다. 고체가 모든 바이알에서 관찰되었다. 상기 고체를 0.2 ㎛ PTFE(폴리테트라플루오로에틸렌) 멤브레인 필터로 진공 여과를 사용하여 회수하였다. 이어서 상기 고체를 대략 20 분 동안 40 ℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 각각 (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 시트레이트, (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 L-타르트레이트 및 (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 퓨마레이트를 수득하였다.
실시예 117
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 L-타르트레이트, 포스페이트 및 시트레이트
MeOH(농도 = 31.7 ㎎/㎖) 중의 동 몰 분액(820 ㎕, 790 ㎕ 및 850 ㎕)의 (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린을 각각 7.36 ㎎의 인산(MW=98), 12.15 ㎎의 시트르산(MW=192) 및 10.25 ㎎의 L-타르타르산(MW=150)에 가하였다. 상기 용액을 용매가 증발할 때까지 N2 기체 스트림 하에 두었다. 대략 1 ㎖의 메틸 3급 부틸 에테르를 각각에 가하고 용액을 약 5 분간 초음파 처리하였다. 대략 4 ㎖의 아이소프로필 알콜을 각각에 가하고 용액을 다시 초음파 처리하였다(1 분 미만). 상기 용액을 캡핑하지 않고 밤새 교반하였다. 침전물이 모든 바이알에서 관찰되었다. 고체를 진공 여과를 사용하여 나머지 용액으로부터 수거하였으며 전부 공기에 노출 시 조해되는 것으로 관찰되었다.
실시예 118
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 하이드로브로마이드
MeOH(농도 = 31.17 ㎎/㎖) 중의 (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 880 ㎕를 농축된 브롬화 수소산 11.85 ㎎에 가하였다. 상기 용액을 용매가 증발할 때까지 N2 기체 스트림 하에 두었다. 대략 1 ㎖의 메틸 3급-부틸 에테르를 가하고 용액을 후드에서 캡핑하지 않고 밤새 두어 용매를 증발시켰다. 대략 2 ㎖의 아이소프로필 알콜을 가하고 현탁액을 덮지 않고 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 하이드로브로마이드를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 119
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 에디실레이트
MeOH(농도 = 31.7 ㎎/㎖) 중의 (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 880 ㎕를 에탄 다이설폰산(MW=190) 13.4 ㎎에 가하였다. 상기 용액을 용매가 증발할 때까지 N2 기체 스트림 하에 두었다. 대략 1 ㎖의 메틸 3급-부틸 에테르를 가하고 용액을 약 5 분간 초음파처리하였다. 대략 4 ㎖의 아이소프로필 알콜을 가하고 용액을 다시 초음파 처리하였다(<1 분). 상기 용액을 캡핑하지 않고 밤새 교반하였다. 상기 고체를 진공 여과를 사용하여 나머지 용매로부터 수거하였다. 상기 고체를 진공 펌프에 부착된 건조기 챔버에서 대략 20 분 동안 건조시켜 (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 에디실레이트를 수득하였다.
실시예 120
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 석시네이트
MeOH(농도 = 31.17 ㎎/㎖) 중의 (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 830 ㎕를 숙신산 7.87 ㎎에 가하였다. 상기 용액을 용매가 증발할 때까지 N2 기체 스트림 하에 두었다. 대략 1 ㎖의 다이클로로메탄을 가하고 바이알을 후드에서 캡핑하지 않고 대략 48 시간 동안 두었다. 용매가 증발하였으며 백색 고체가 남았다((2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 석시네이트).
실시예 121
분말 X-선 회절(PXRD)
실시예 113 내지 116, 118 및 120 화합물의 실험적인 분말 x-선 회절을 단일 거벨(Goebel) 거울 형태를 갖는 GADDS(일반적인 면적 회절 검출기 시스템) C2 시스템이 있는 브룩커 D8 X-선 분말 회절계를 사용하여 수행하였다. 15.0 ㎝로 검출기를 사용하여 스캔을 실행하였다. 쎄타 1 또는 조준기는 7°이고, 쎄타 2 또는 검출기는 17°였다. 스캔 축은 2-오메가이고 폭은 3°였다. 각 스캔의 끝에서 쎄타 1은 10°이고 쎄타 2는 14°이다. 샘플을 60 초 동안 40 kV 및 40 mA에서 60 초간 CuKα 방사선(λ=1.5419 Å)으로 실행시켰다. 스캔을 6.4°에서 41°2θ로 적분하였다. 샘플을 젬 더그아웃(Gem Dugout, State College, PA)으로부터 구입한 ASC-6 샘플 홀더에서 실행시켰다. 상기 샘플을 상기 샘플 홀더 중앙의 공동에 넣고 주걱으로 상기 홀더의 표면에 고르게 폈다. 모든 분석을 실온(일반적으로는 20 내지 30 ℃)에서 수행하였다. 스캔을 디프랙플러스(DiffracPlus) 소프트웨어, 릴리스 2003을 사용하여 이바(Eva) 버전 9.0.0.2로 평가하였다.
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 에디실레이트(실시예 119)의 실험적인 분말 x-선 회절을 CuKα(40 mA, 40 kV, λ = 1.5419 Å) 방사선으로 리가쿠 울티마(Rigaku Ultima) + 회절계를 사용하여 수행하였다. 회절계는 IBM-호환성 인터페이스를 가졌으며 6 포지션 자동 샘플러가 구비되어 있었다. 샘플을 바이알을 가볍게 두드려 만들어 알루미늄 홀더 중의 제로-배경 규소 상에 압착시켰다. 홀더는 젬 더그아웃(State College, PA)으로부터 구입하였다. 샘플 폭은 5 ㎜이었다. 스캔을 연속적인 θ/2θ 커플링된 스캔을 사용하여 실행시켰다: 2θ에서 3.00°에서 45.00°, 1°/분의 스캔 속도: 1.2 초/0.04° 단계. 슬릿 I 및 II는 0.5°이고, 슬릿 III은 0.6°이었다. 샘플을 실온에서 보관하고 실행시켰다. 샘플을 데이터 수집 중에 수직 축 둘레에서 40 rpm으로 회전시켰다. 상기 스캔을 디프랙플러스 소프트웨어, 릴리스 2003을 사용하여 이바 버전 9.0.0.2로 평가하였다.
스펙트럼으로부터의 각도(2 쎄타) 값 및 강도 값(최장 피크 값의 %로서)의 요약을 하기 표 2((2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 베실레이트); 표 3((2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 하이드로클로라이드); 표 4((2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 캄실레이트); 표 5((2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 시트레이트); 표 6((2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 L-타르트레이트); 표 7((2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 퓨마레이트); 표 8((2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 하이드로브로마이드); 표 9((2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 에디실레이트); 및 표 10((2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 석시네이트)에 나타낸다.
실시예 122
차동 주사 열량측정
차동 주사 열량측정(DSC)을 TA 장비 DSC Q1000 V8.1 빌드(Build) 261 상에서 수행하였다. 하나의 샘플을 알루미늄 팬에 칭량하고 이어서 구멍을 뚫은 알루미늄 뚜껑(TA Instruments' 부품 번호 900786.901(바닥) 및 900779.901(상부))으로 덮어 샘플을 준비하였다. 상기 실험을 주변 온도에서 시작하고 질소 기체 퍼지(유속은 50 ㎖/분이었다) 하에서 250 ℃까지 10 ℃/분으로 상기 샘플을 가열하였다. 데이터를 윈도우 95/98/2000/NT/Me/XP 버전 3.8B, 빌드 3.8.019용 유니버셜 어낼리시스 2000을 사용하여 분석하였다. 캄실레이트 및 HCl 염의 DSC 분석을 베실레이트 염에 대해서 수행하였으나, 단 샘플을 주변 온도에서 200 ℃까지 주사하였다. HBr, L-타르트레이트 염 및 시트레이트 염의 DSC 분석을 베실레이트 염에 대해서 수행하였으나, 단 샘플을 주변 온도에서 175 ℃까지 주사하였다. 석시네이트 및 퓨마레이트 염의 DSC 분석을 베실레이트 염에 대해서 수행하였으나, 단 샘플을 주변 온도에서 150 ℃까지 주사하였다. 에디실레이트 염의 DSC 분석을 베실레이트 염에 대해서 수행하였으나, 단 샘플을 주변 온도에서 300 ℃까지 주사하였다. 상기 염에 대한 융점 개시 온도(℃) 및 분석 물질의 양을 표 11에 나타낸다:
실시예 123
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린의 베실레이트, HCl, 에디실레이트 및 퓨마레이트 염에 대한 증기 수착 분석
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린의 베실레이트, 하이드로클로라이드, 에디실레이트 및 퓨마레이트 염의 수증기 흡수 성향을 다양한 상대 습도(RH)에서 연구하였다. 상기 베실레이트, 하이드로클로라이드, 및 에디실레이트 염을 CI 일렉트로닉스 리미티드(Electronics Limited), CI MK2, 1 그램 미세저울, 에지 테크(Edge Tech) 모델 2000 듀프라임 DF 이슬점 습도계(DEWPRIME DF DEWPOINT HYGROMETER), 및 JULABO USA, Inc F25-HE 냉각 가열 순환기가 구비된 VTI 코포레이션 SGA-100 대칭 증기 수착 분석기를 사용하여 분석하였다. 하기의 방법이 사용되었다:
건조 온도 60 ℃
가열 속도 5 ℃/분
최대 건조 시간 60 분
평형 임계질량 2 분간 0.0100 중량%
실험 온도 25 ℃
최대 평형 시간 180 분
평형 임계 질량 5 분간 0.0100 중량%
RH 단계(베실레이트 및 하이드로클로라이드 염)
10, 30, 50, 70, 90, 70, 50, 30, 10
RH 단계(에디실레이트 염) 10, 30, 50, 70, 90, 70
데이터 로그 간격 1.00 분 또는 0.0100 중량%
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 에디실레이트의 수 흡수 성향을 CAHN INSTRUMENTS INC, INC. D-200 디지털 기록 저울, 에지 테크 모델 2000 듀프라임 DF 이슬점 습도계, 및 JULABO USA, Inc F25-HE 냉각 가열 순환기가 구비된 VTI 코포레이션 SGA-100 대칭 증기 수착 분석기를 사용하여 유사하게 분석하였다. 하기의 방법이 사용되었다:
건조 온도 60 ℃
가열 속도 5 ℃/분
최대 건조 시간 120 분
평형 임계질량 5 분간 0.0100 중량%
실험 온도 25 ℃
최대 평형 시간 60 분
평형 임계 질량 5 분간 0.0100 중량%
RH 단계 10에서 90에서 10까지 10씩
데이터 로그 간격 2.00 분 또는 0.0100 중량%
샘플의 원래 질량에 대한 90% 상대 습도(RH)에서의 질량 변화 퍼센트를 표 12에 나타낸다. 샘플의 총 몰당 계산된 수 흡수 몰을 표 12에 나타낸다.
실시예 124
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 베실레이트의 단일 결정 구조를 실시예 110에서와 같이 제조된 물질로부터 풀었다. 데이터를 실온에서 APEX(Bruker-AXS) 회절계를 사용하여 수집하였다. 구조 Z=4를 갖는 사방정계 공간 그룹 P212121(a=5.8086(18) Å, b=16.755(5) Å, c=49.587(15) Å)으로 풀었다. 상기 구조 해법은 비대칭 단위로 2 개의 자유 형태 베실레이트 대이온 쌍을 함유한다. 수소 원자를 계산된 위치에 배치시켰다. 결정 구조는 (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 분자당 하나의 베실레이트 대이온이 존재함을 보인다. 상기 결정 구조(도시 안됨)는 (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린의 분자식과 일치한다. 최종 모델은 R1=0.0874(I>2시그마(I)) 및 wR2=0.1246(I>2시그마(I))의 양호한 정합으로 다듬어졌다. (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 베실레이트의 절대 배위를 플랙 매개변수 0.0108(esd 0.1279) 대 거꾸로 된 구조에 대한 0.9798(esd 0.1298)로부터 측정하였다. 계산된 PXRD 패턴을 머티리얼 스튜디오스 소프트웨어 스위트(Material Studios software suite)(도 19)로부터 획득하였다. 상기 스펙트럼으로부터의 각도(2쎄타) 값 및 강도 값(최장 피크 값의 %로서)에 대한 요약을 하기 표 13에 나타낸다.
실시예 124
본 발명의 화합물을 섬유 근육통(캅사이신 유발된 기계적 이질통의 래트 모델에서의 통증과 같은)을 치료하는 그의 능력에 대해 분석할 수 있다(예를 들어 Sluka, KA(2002) J of Neuroscience, 22(13):5687-5693). 예를 들어, 캅사이신 유발된 기계적 이질통의 래트 모델을 하기와 같이 수행하였다:
0일째에, 수컷 스프래그 다우리 래트(약 150 g)를 암 주기로, 매달려 있는 철망-바닥 우리에 넣고 0.5 시간 동안 어둡고 조용한 방에 익숙하게 두었다. 상기 0일째에 발 움추림 역치(PWT)를 딕슨(Dixon) 상하 방법을 사용하여 폰 프레이 모발 평가(Von Frey hair assessment)에 의해 왼쪽 뒷발에서 측정하였다. 평가 후에, 오른쪽 뒷발의 발바닥 근육에 100 ㎕ 캅사이신(10% 에탄올 중의 0.25%(w/v), 멸균 염수 중의 10% 트윈 80)을 주입하였다. 6일째에 왼쪽 뒷발(주입 부위와 반대쪽)의 PWT를 각 동물에 대해 측정하였다. PWT≤11.7 g의 사전 판독치를 갖는 상기 6일째 동물을 이질통 반응자로 간주하였으며 각 그룹이 유사한 평균 PWT 값을 갖도록 재분류하였다. 7일째에, 반응자에게 10 ㎎ 화합물/체중 ㎏을 피하 투여하거나, 또는 비히클만을 피하 투여하였다. 상기 비히클은 2% 크레모포어(등록상표) EL(BASF)을 함유하는 포스페이트 완충 염수이었다. 대측성 PWT 값을 단일 투여 후 1 시간째에 측정하였으며, 이때 조사자는 투여 계획안에 대해 알지 못하였다.
각각의 동물에 대해서, 상기 6일째 PWT 값을 상기 1 시간째 PWT 값으로부터 감하여, 상기 1 시간 약물 처리에 기인한 PWT 변화를 나타내는 델타 PWT 값을 제공하였다. 또한, 상기 6일째 PWT를 상기 0일째 PWT로부터 감하여 각 동물에서 존재하는 이질통의 기준선 창을 제공하였다. 비히클 대조군에 대해 표준화된 각 동물의 이질통 억제%를 측정하기 위해서, 하기의 식을 사용하였다:
이질통 억제% = 100 x [(델타 PWT(약물)-평균 델타 PWT(비히클))/(기준선-평균 델타 PWT(비히클))].
이질통 값의 평균 억제%(각 화합물에 대해 분석된 8마리 동물에 대한)를 표 14에 나타낸다. 비히클 대조군에 대해 30% 억제를 초과하는 값이 유의수준인 것으로 밝혀졌다(ANOVA 및 듄네트 시험에 의해 평가됨).
도 1 내지 9는
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 베실레이트(도 1);
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 하이드로클로라이드(도 2);
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 캄실레이트(도 3);
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 시트레이트(도 4);
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 L-타르트레이트(도 5);
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 퓨마레이트(도 6);
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 하이드로브로마이드(도 7);
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 에디실레이트(도 8); 및
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 석시네이트(도 9)의 분말 x-선 회절(PXRD) 스펙트럼이다. x-축은 2-세타 스케일이고 y-축은 선형(Lin) 계수이다.
도 10 내지 18은
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 베실레이트(도 10);
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 하이드로클로라이드(도 11);
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 캄실레이트(도 12);
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 시트레이트(도 13);
(2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 L-타르트레이트(도 14);
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 퓨마레이트(도 14);
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 하이드로브로마이드(도 15);
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 에디실레이트(도 16); 및
(2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 석시네이트(도 17)의 차동 주사 열량측정 온도 프로파일이다.
도 19는 (2S)-2-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(페닐)메틸]모폴린 베실레이트의 계산된 분말 x-선 회절(PXRD) 스펙트럼이다.
Claims (4)
- 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 인간의 요실금, 과다활동성 방광, 야뇨증, 과다활동성 방광 또는 야뇨증의 조합으로 인한 요실금, 빈뇨, 요의 절박, 통증, 조기 사정, 우울증, 범 불안 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 섬유근육통으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물:화학식 I
상기 식에서,R1은 H 또는 C1-6알킬이고;R2는 헤트이고, 이때 상기 헤트는 치환되지 않거나, 또는 각각 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, CONH2, CON(H)C1-6알킬, CON(C1-6알킬)2, 하이드록시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-4알콕시, SCF3, C1-6알킬-SO2-, C1-4알킬-S-C1-4알킬, C1-4알킬-S-, C1-4알킬NR10R11 및 NR10R11로 이루어진 군에서 독립적 으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;각각의 R3은 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, CONH2, CON(H)C1-6알킬, CON(C1-6알킬)2, 하이드록시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-4알콕시, SCF3, C1-6알킬SO2, C1-4알킬-S-C1-4알킬, C1-4알킬-S-, C1-4알킬NR10R11 및 NR10R11로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;n은 0 내지 4의 정수이고, n이 2인 경우, 2 개의 R3기는 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기에 융합된 페닐 기, 또는 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기에 융합된 페닐 기를 포함하는 벤조융합된 바이사이클릭 고리를 나타낼 수 있으며;R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;y는 1 또는 2이고;헤트는 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로 원자를 함유하는 방향족 또는 비 방향족 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클이며, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기 또는 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로 원자를 함유하는 제 2의 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클에 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. - 제 1 항에 있어서,화합물이 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 약제학적 조성물.화학식 Ib
상기 식에서,"*"로 나타낸 2 개의 탄소는 모두 S 배위를 가지며;R1은 H 또는 C1-6알킬이고;R2는 치환되지 않거나, 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, OCHF2 및 CN으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐이고;n은 1 내지 5의 정수이고;R3은 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, OCHF2 및 CN으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. - 제 1 항에 있어서,화합물이 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(피리딘-2-일)메틸]모폴린 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서,화합물이 (2S)-2-[(1S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)(피리딘-2-일)메틸]모폴린 하이드로클로라이드인 약제학적 조성물.
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