DE60035232T2 - (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von chronischem Müdigkeits-Syndrom - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von (S,S)-Reboxetin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention von chronischem Müdigkeits-Syndrom.
  • Kurze Beschreibung der verwandten Technologie
  • Viele Typen von Depressionen, mentalen, Verhaltensstörungen und neurologischen Störungen werden von Störungen in den Hirnströmen verursacht, welche Signale unter Verwendung bestimmter Monoamin-Neurotransmitter senden. Monoamin-Neurotransmitter umfassen z.B. Norepinephrin (Noradrenalin), Serotonin (5-HT) und Dopamin. Niedrigere als normale Level an Norepinephrin sind mit einer Vielzahl von Symptomen, einschließlich Fehlen von Energie, Motivation und Interesse am Leben, verbunden. Somit ist ein normaler Level an Norepinephrin essentiell, um Antrieb und Fähigkeit zur Belohnung aufrecht zu erhalten.
  • Diese Neurotransmitter wandern vom Ende eines Neurons durch eine kleine Lücke (d.h., den Synapsenspalt) und binden an Rezeptormoleküle an der Oberfläche eines zweiten Neurons. Diese Bindung ruft intrazelluläre Änderungen hervor, die eine Reaktion oder Änderung im postsynaptischen Neuron initiieren oder aktivieren. Eine Inaktivierung erfolgt in erster Linie durch Transport (Wiederaufnahme) des Neurotransmitters zurück in das präsynaptische Neuron. Eine Abnormalität bei der noradrenergen Transmission führt zu verschiedenen Typen von Depression, mentalen Störungen, Verhaltensstörungen und neurologischen Störungen, die einer Vielzahl von Symptomen, einschließlich Fehlen von Energie, Motivation und Interesse am Leben, zugeordnet werden. Siehe allgemein R.J. Baldessarini, "Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania" in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, NY, NY, S. 432-439 (1996).
  • Reboxetin (d.h. 2-[(2-Ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl]morpholin) erhöht die Konzentration an physiologisch aktivem Norepinephrin, indem es z.B. die Wiederaufnahme von Norepinephrin verhindert. Reboxetin ist ein Norepinephrin-Wiederaufnahme-Inhibitor und hat sich in der Kurzzeit- (d.h., weniger als acht Wochen) und in der Langzeitbehandlung von Depression als wirksam erwiesen. In der Tat hat Reboxetin gezeigt, dass es eine Wirksamkeit hat, die ähnlich der von Fluoxetin, Imipramin und Desipramin ist, die üblicherweise als Antidepressiva sowohl bei Erwachsenen als auch bei älteren Patienten verschrieben werden. Siehe S.A. Montgomery, Reboxetine: Additional Benefits to the Depressed Patient, Psychopharmacol (Oxf) 11:4 Erg., S. 9-15 (Abstract) (1997).
  • Antidepressiva werden manchmal in "Generationen" eingeteilt. Die erste Generation umfasste die Monoaminoxidase-Inhibitoren (z.B. Isocarboxazid und Phenylhydrazin) und tricyclische Agentien (z.B. Imipramin). Die zweite Generation von Antidepressiva umfasste Ver bindungen, wie z.B. Mianserin und Trazodon. Die dritte Generation umfasste Arzneimittel, die als selektive Wiederaufnahme-Inhibitoren bezeichnet werden (z.B. Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin und Reboxetin). Solche Arzneimittel wurden durch relativ selektive Wirkung auf nur eines der drei Haupt-Monoamin-Systeme, von denen angenommen wird, dass sie bei Depression involviert sind (d.h., 5-HT (Serotonin), Noradrenalin (Norepinephrin) und Dopamin), charakterisiert. APP Textbook of Psychopharmacology (A.F. Schatzberg und C.B. Nemeroff), American Psychiatric Press, 2. Ausg., (1998); Lexicon of Psychiatry, Neurology and the Neurosciences (F.J. Ayd, Jr.) Williams und Wilkins (1995). Die Antidepressivum-Wirksamkeit von Reboxetin wird durch seine Fähigkeit bewiesen, Resperin-induzierten Blepharospasmus und Hypothermie bei Mäusen, Down-Regulierung von β-adrenergen Rezeptoren und Desensibilisierung von Noradrenalin-gekoppelter Adenylatcyclase zu verhindern. Siehe M. Brunello und G. Racagni, "Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors", Human Psychopharmacology, Bd. 13, S. 13-519, Erg. 13-519 (1998).
  • Nach einer Übersicht von Brian E. Leonard sind Desipramin, Maprotilin und Lovepramin relativ selektive Norepinephrin-Wiederaufnahme-Inhibitoren mit bewiesener Wirksamkeit. Diese Materialien erhöhen das Gehirn-Noradrenalin und fungieren daher unter Linderung von Depression. Mianserin und Mirtazepin zeigen auch Antidepressivum-artige Wirkungen, indem sie die Noradrenalin-Verfügbarkeit durch Blockierung der präsynaptischen α2-Adrenozeptoren erhöhen. Darüber hinaus sind Oxaprotilin, Fezolamin und Tomoxetin wirksame und selektive Norepinephrin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, denen Neurotransmitter-Rezeptor-Wechselwirkungen fehlen und die damit viele der Nebenwirkungen, die für klassische tricyclische Antidepressiva charakteristisch sind, nicht verursachen. Siehe Brian E. Leonard, "The Role of Noradrenaline in Depression: A Review", Journal of Psychopharmacology, Bd. 11, Nr. 4 (Erg.), S. S39-S47 (1997).
  • Reboxetin ist auch ein selektiver Norepinephrin-Wiederaufnahme-Inhibitor, der auch weniger der Nebenwirkungen produziert, die mit der Verabreichung von klassischen tricyclischen Antidepressiva assoziiert sind. Die Antidepressivum-Wirksamkeit von Reboxetin wird durch seine Fähigkeit bewiesen, Resperin-induzierten Blepharospasmus und Hypothermie bei Mäusen, Down-Regulierung von β-adrenergen Rezeptoren und Desensibilisierung von Adrenalin-gekoppelter Adenylatcyclase zu verhindern. Siehe M. Brunello und G. Racagni, "Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors", Human Psychopharmacology, Bd. 13, (Erg.) S. 13-519 (1998).
  • Reboxetin wird allgemein in Melloni et al., US-Patent Nr. 4 229 449 , 5 068 433 und 5 391 735 und GB 2 167 407 , beschrieben. Chemisch hat Reboxetin zwei chirale Zentren und existiert daher als zwei enantiomere Paare von Diastereomeren, die als Isomere (I) bis (IV) dargestellt werden:
    Figure 00030001
    (R,R)-2-[(2-Ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl]morpholin
    Figure 00030002
    (S,S)-2-[(2-Ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl]morpholin
    Figure 00030003
    (R,S)-2-[(2-Ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl]morpholin
    Figure 00040001
    (S,R)-2-[(2-Ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl]morpholin
  • Viele organische Verbindungen existieren in optisch aktiven Formen, d.h., sie haben die Fähigkeit, die Ebene von polarisiertem Licht zu drehen. Bei der Beschreibung einer optisch aktiven Verbindung werden die Präfixe R und S verwendet, um die absolute Konfiguration des Moleküls an seinem chiralen Zentrum (seinen chiralen Zentren) zu bezeichnen. Die Präfixe D und L oder (+) oder (-) bezeichnen das Vorzeichen der Drehung des in der Ebene polarisierten Lichts durch die Verbindung, wobei L oder (-) bedeutet, dass die Verbindung linksdrehend ist. Im Gegensatz dazu ist eine Verbindung mit dem Präfix D oder (+) rechtsdrehend. Es gibt keine Korrelation zwischen der Nomenklatur für die absolute Stereochemie und für die Drehung eines Enantiomers. So ist D-Milchsäure dasselbe wie (-)-Milchsäure, und L-Milchsäure ist dasselbe wie (+)-Milchsäure. Für eine gegebene chemische Struktur ist jedes eines Paars von Enantiomeren identisch, außer dass sie nicht übereinanderlegbare Spiegelbilder voneinander sind. Ein spezifisches Stereoisomer kann auch als Enantiomer bezeichnet werden, und ein Gemisch von solchen Isomeren wird oft ein enantiomeres oder racemisches Gemisch genannt.
  • Stereochemische Reinheit ist auf dem pharmazeutischen Gebiet von Bedeutung, auf dem viele der am häufigsten beschriebenen Arzneimittel Chiralität aufweisen. Beispielsweise ist bekannt, dass das L-Enantiomer des β-adrenergen Blockierungsmittels Propranolol 100 mal wirksamer ist als sein D-Enantiomer. Zusätzlich ist optische Reinheit auf dem Gebiet der pharmazeutischen Arzneimittel von Bedeutung, da festgestellt wurde, dass bestimmte Isomere eher eine nachteilige Wirkung als eine vorteilhafte oder inerte Wirkung verleihen. Z.B. wird angenommen, dass das D-Enantiomer von Thalidomid ein sicheres und wirksames Sedativum ist, wenn es zur Kontrolle der morgendlichen Übelkeit in der Schwangerschaft verschrieben wird, wohingegen angenommen wird, dass sein entsprechendes L-Enantiomer ein wirksames Teratogen ist.
  • Wenn in einem Molekül zwei chirale Zentren vorliegen, gibt es vier mögliche Stereoisomere: (R,R), (S,S), (R,S) und (S,R). Von diesen sind (R,R) und (S,S) ein Beispiel für ein Enantiomerenpaar (Spiegelbilder voneinander), die typischerweise chemische Eigenschaften und Schmelzpunkte wie jedes andere Enantiomerenpaar teilen. Die Spiegelbilder von (R,R) und (S,S) sind allerdings nicht über (R,S) und (S,R) anzuordnen. Diese Beziehung wird als Diastereomerie bezeichnet, und das (S,S)-Molekül ist ein Diastereomer des (R,S)-Moleküls, wohingegen das (R,R)-Molekül ein Diastereomer des (S,R)-Moleküls ist.
  • Derzeit ist Reboxetin im Handel nur als racemisches Gemisch von Enantiomeren (R,R) und (S,S) im Verhältnis 1:1 erhältlich, und hierin bezieht sich der generische Name "Reboxetin" auf dieses enantiomere oder racemische Gemisch. Reboxetin wird im Handel unter den Marken EDRONAXTM, PROLIFTTM, VESTRATM und NOREBOXTM verkauft. Wie vorher betont, hat Reboxetin sich in der Behandlung von menschlicher Depression als nützlich erwiesen. Oral verabreichtes Reboxetin wird leicht absorbiert und erfordert eine einmalige oder zweimalige Verabreichung pro Tag. Eine bevorzugte Tagesdosis für einen Erwachsenen liegt im Bereich von etwa 8 bis etwa 10 Milligramm (mg). Die wirksame Tagesdosis an Reboxetin für ein Kind ist kleiner, liegt typischerweise in einem Bereich von etwa 4 bis etwa 5 mg. Die optimale Tagesdosis für jeden Patienten muss allerdings durch einen behandelnden Arzt bestimmt werden, wobei die Größe des Patienten, andere Medikationen, die der Patient möglicherweise nimmt, Identität und Schwere der bestimmten Störung und alle anderen Umstände des Patienten, berücksichtigt werden.
  • Eine Verabreichung von Reboxetin kann allerdings in unerwünschten Nebenwirkungen resultieren, welche mit Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen assoziiert sind, und in anderen unerwünschten Wirkungen resultieren, z.B. Schwindel, Schlaflosigkeit, Benommenheit, Änderungen im Blutdruck, Schwitzen, gastrointestinalen Störungen, Sexualdysfunktion bei Männern, bestimmten anticholinergen Effekten (z.B. Tachykardie und Harnretention). Es wurde festgestellt, dass solche Nebenwirkungen zum Teil deswegen auftreten, weil Reboxetin ausreichend hohe Selektivität zur Inhibierung der Norepinephrin-Wiederaufnahme fehlt. Mit anderen Worten, Reboxetin ist für die Wiederaufnahme von anderen Monoaminen, wie Serotonin und Dopamin, blockierend, und zwar zu einem ausreichenden Grad, um zu unerwünschten Nebenwirkungen beizutragen.
  • Es wurde beschrieben, dass andere Antidepressiva hohe pharmakologische Selektivität zur Inhibierung der Wiederaufnahme von Norepinephrin haben. Beispielsweise hat Oxaprotilin pharmakologische Selektivität bezüglich der Inhibierung der Norepinephrin-Wiederaufnahme im Vergleich zur Serotonin-Wiederaufnahme von etwa 4166, basierend auf dem Verhältnis der Ki-Werte. Die entsprechende pharmakologische Selektivität für Desipramin ist etwa 377, und die für Maprotilin ist etwa 446. Siehe Elliott Richelson und Michael Pfennig, "Blockade by Antidepressants and Related Compounds of Biogenic Amine Uptake in Rat Brain Synaptosomes: Most Antidepressants Selectively Block Norepinephrin Uptake", European Journal of Pharmacology, Bd. 14, S. 277-286 (1984). Trotz der relativ hohen Selektivität von Oxaprotilin, Desipramin und Maprotilin blockieren diese und andere bekannte Materialien unerwünschter weise den Rezeptor von anderen Neurotransmittern zu einem ausreichenden Grad, so dass auch sie zu ungünstigen Nebenwirkungen beitragen.
  • Dementsprechend gibt es auf dem Fachgebiet einen Bedarf für ein Medikament für die Behandlung von Personen, die an chronischem Müdigkeits-Syndrom leiden, wobei die Inhibierung der Wiederaufnahme von Norepinephrin einen Nutzen liefert, während die nachteiligen Nebenwirkungen, die mit herkömmlichen Norepinephrin-Wiederaufnahme-Inhibitoren assoziiert sind, verringert oder eliminiert werden. Es gibt auch einen Bedarf für ein Medikament, das die Wiederaufnahme von Norepinephrin gegenüber anderen Transmittern, wie Serotonin und Dopamin, selektiv inhibiert.
  • Es gibt einen spezifischen Bedarf auf dem Fachgebiet für einen hochselektiven (an einer Wiederaufnahmestelle), spezifischen (ohne Aktivität bei anderen Rezeptoren) und wirksamen Norepinephrin-Wiederaufnahme-Inhibitor. Darüber hinaus gibt es einen Bedarf für pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen hochselektiven und wirksamen Norepinephrin-Wiederaufnahme-Inhibitor enthalten.
  • Darüber hinaus gibt es einen Bedarf für Medikamente, die solche pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten, und die Verwendung solcher Zusammensetzungen bei der Herstellung solcher Medikamente.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von optisch reinem (S,S)-Reboxetin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention von chronischem Müdigkeits-Syndrom, wobei das optisch reine (S,S)-Reboxetin oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon wenigstens 90 Gew.-% (S,S)-Reboxetin und weniger als 10 Gew.-% (R,R)-Reboxetin, bezogen auf das Gesamtgewicht des vorliegenden (S,S)- und (R,R)-Reboxetins, umfasst.
  • Personen, die mit optisch reinem (S,S)-Reboxetin behandelt werden, erfahren keine bestimmten nachteiligen Nebenwirkungen, die mit der Verabreichung des racemischen Gemisches von (R,R)- und (S,S)-Reboxetin verbunden sind. Eine Verabreichung von optisch reinem (S,S)-Reboxetin an einen Menschen inhibiert daher die Norepinephrin-Wiederaufnahme selektiv und kontrolliert, reduziert oder eliminiert ungünstige Wirkungen, die durch die Verabreichung des racemischen Gemisches von Reboxetin verursacht werden.
  • Optisch reines (S,S)-Reboxetin ist gegenüber früheren Behandlungs- oder Präventionsmethoden, die ein racemisches Gemisch aus (R,R)- und (S,S)-Reboxetin verwendeten, vorteilhaft. Es wurde insbesondere festgestellt, dass Behandlungen unter Verwendung von Zusammensetzungen, die ein optisch reines (S,S)-Reboxetin enthalten, etwa 5- bis etwa 8,5 mal wirksamer bei der Inhibierung der Wiederaufnahme von Norepinephrin sind als Zusammensetzungen, die das racemische Gemisch aus den (R,R)- und (S,S)-Stereoisomeren enthalten. Daher kann eine Wiederaufnahmeblockierung mit viel niedrigeren Dosierungen erreicht werden. Dementsprechend kann die vorliegende Erfindung eine wesentliche Reduktion bei der üblichen täglichen Dosierung des racemischen Gemisches (d.h., des kommerziell verfügbaren Reboxetins) um etwa 50% bis etwa 80% erlauben, und zwar wegen der Verwendung eines optisch reinen (S,S)-Reboxetins. Zusätzlich können Behandlungen, die das optisch reine (S,S)-Reboxetin verwenden, in weniger unerwünschten Nebenwirkungen, die mit der Behandlung verbunden sind, resultieren, und zwar wegen der hohen Selektivität und Wirksamkeit von (S,S)-Reboxetin bei der Inhibierung der Wiederaufnahme von Norepinephrin.
  • Weitere Nutzen und Merkmale der vorliegenden Erfindung werden dem Fachmann bei einer Durchsicht der folgenden detaillierten Beschreibung, wenn diese in Verbindung mit dem Beispiel und den beigefügten Ansprüchen genommen wird, klar werden.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Reboxetin ist eine bekannte Verbindung, die auf das Zentralnervensystem wirkt und als Antidepressivum eingesetzt wurde. Bisher war die Verwendung von Reboxetin auf die Behandlung von Depression, Trotzverhalten, Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung und Störung des Sozialverhaltens begrenzt. Die vorgeschlagenen Behandlungen sind in der internationalen Publikation Nr. WO 99/15163 , WO 99/15176 und WO 99/15177 offenbart. Diese Behandlungsmethoden sind auf die Verabreichung eines racemischen Gemisches der (S,S)- und (R,R)-Reboxetin-Stereoisomeren beschränkt.
  • Reboxetin wirkt nicht wie die meisten Antidepressiva. Anders als tricyclische Antidepressiva, und sogar selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) ist Reboxetin im 8-OH-DPAT-Hypothermie-Test unwirksam, was anzeigt, dass Reboxetin kein SSRI ist. Brian E. Leonard, "Noradrenaline in basic models of depression", European-Neuropsychopharmacol, 7, Erg. 1, S. S11-6 und S71-3 (April 1997). Reboxetin ist ein selektiver Norepinephrin-Wiederaufnahme-Inhibitor mit nur marginaler Serotonin- und ohne Dopamin-Wiederaufnahme-Inhibitor-Aktivität. Reboxetin zeigt keine anticholinerge Bindungsaktivität in verschiedenen Tiermodellen und ist im Wesentlichen frei von Monoaminoxidase (MAO)-Inhibitor-Aktivität. Racemisches Reboxetin weist eine pharmakologische Selektivität für Serotonin (Ki)/Norepinephrin (Ki) von etwa 80 auf. Die Ki-Werte werden im Folgenden noch detaillierter diskutiert.
  • Um den Selektivitätsgrad einer Verbindung zur Bindung an die Norepinephrin-Wiederaufnahmestelle zu bestimmen, wird die Inhibierungskonstante (oder der Ki-Wert) der Verbindung für die Serotonin-Wiederaufnahmestelle durch den Ki-Wert für die Norepinephrin-Wiederaufnahmestelle dividiert. Ein niedrigerer Wert von Ki für die Norepinephrin-Wiederaufnahme zeigt größere Bindungsaffinität für Norepinephrin-Rezeptoren. Ein höheres Serotonin (Ki)/Norepinephrin (Ki)-Verhältnis zeigt eine größere Selektivität für die Bindung des Norepinephrin-Rezeptors an.
  • Eine Zusammensetzung, die optisch reines (S,S)-Reboxetin, wie es oben definiert ist, enthält, ist bezüglich der Norepinephrin-Wiederaufnahmestelle selektiv, verursacht aber keine signifikante Blockade von Rezeptoren, die mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden ist, z.B. von Serotonin- und Dopamin-Rezeptoren. Mit anderen Worten, eine Dosis einer optisch reinen (S,S)-Reboxetin-Zusammensetzung, wie sie oben definiert ist, ist fähig, die Wiederaufnahme von Norepinephrin zu inhibieren, ist aber im Wesentlichen unwirksam, um eine Blockade von anderen Neurotransmitterrezeptoren zu zeigen. Inhibierungskonstanten (Ki-Werte), die typischerweise in Nanomolar-Einheiten (nM) angegeben werden, wurden aus dem IC50-Wert nach dem Verfahren errechnet, das bei Y.C. Cheng und W.H. Prusoff, "Relationship Between the Inhibitory Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction", Biochemical Pharmacology, Bd. 22, S. 3099-3108 (1973), angegeben ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines optisch reinen (S,S)-Stereoisomers von Reboxetin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention von chronischem Müdigkeits-Syndrom. (S,S)-Reboxetin ist ein wirksamer, selektiver Inhibitor der Norepinephrin-Wiederaufnahme, und dementsprechend können Dosislevel im Vergleich zu racemischem Reboxetin wesentlich reduziert werden. Außerdem erfahren Personen, die mit einem optisch reinen (S,S)-Reboxetin behandelt werden, keine bestimmten Nebenwirkungen, die mit der Verabreichung des racemischen Gemisches von (R,R)- und (S,S)-Reboxetin verbunden sind.
  • Noch eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von optisch reinem (S,S)-Reboxetin (wie oben definiert) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von chronischem Müdigkeits-Syndrom, wobei das (S,S)-Reboxetin oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon in einer Gesamtdosis von 0,1 mg/Tag bis 10 mg/Tag zu verabreichen ist, und zwar vorzugsweise oral.
  • Der Ausdruck "Reboxetin", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf das racemische Gemisch der (R,R)- und (S,S)-Enantiomeren von Reboxetin. Im Gegensatz dazu bezieht sich der Ausdruck "(S,S)-Reboxetin" nur auf das (S,S)-Stereoisomer. Entsprechend bezieht sich der Ausdruck "(R,R)-Reboxetin" nur auf das (R,R)-Stereoisomer.
  • Der Ausdruck "optisch reines (S,S)-Reboxetin", wie er hierin verwendet wird, wird so definiert, dass wenigstens 90 Gewichtsprozent (Gew.-%) an (S,S)-Reboxetin und 10 Gew.-% oder weniger an (R,R)-Reboxetin enthalten sind. In einer bevorzugten Ausführungsform des Ausdrucks bedeutet dieser, dass es wenigstens 97 Gew.-% (S,S)-Reboxetin und 3 Gew.-% oder weniger (R,R)-Reboxetin enthält. In einer bevorzugteren Ausführungsform bedeutet der Ausdruck, dass es wenigstens 99 Gew.-% (S,S)-Reboxetin und 1 Gew.-% oder weniger (R,R)-Reboxetin enthält. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform bedeutet der Ausdruck "optisch reines (S,S)-Reboxetin", wie er hierin verwendet wird, dass es mehr als 99 Gew.-% (S,S)-Reboxetin enthält. Die vorher genannten Prozentangaben basieren auf der Gesamtmenge an Reboxetin, die in der Zusammensetzung vorliegt. Die Ausdrücke "im Wesentlichen optisch reines (S,S)-Stereoisomer von Reboxetin", "im Wesentlichen optisch reines (S,S)-Reboxetin", "optisch reines (S,S)-Stereoisomer von Reboxetin" und "optisch reines (S,S)-Reboxetin" werden durch die oben angegebenen Mengen ebenfalls mit umfasst.
  • Die Ausdrücke "pharmazeutisch annehmbare Salze" oder "ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon" beziehen sich auf Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen hergestellt werden, einschließlich organischer und anorganischer Säuren und Basen. Da die aktive Verbindung (d.h. (S,S)-Reboxetin), die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, basisch ist, können Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren hergestellt werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säuren umfassen Essig-, Benzolsulfonsäure (Besylat), Benzoesäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Kohlensäure, Citronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure (Mesylat), Mucinsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Pamoasäure, Pantothensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Beispiele von solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen von (S,S)-Reboxetin umfassen demnach, sind aber nicht beschränkt auf, Acetat, Benzoat, β-Hydroxybutyrat, Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butin-1,4-dioat, Carpoat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Fumarat, Glykolat, Heptanoat, Hexin-1,6-dioat, Hydroxybenzoat, Iodid, Lactat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Oxalat, Phenylbutyrat, Phenylpropionat, Phosphat, Phthalat, Phenylacetat, Propansulfonat, Propiolat, Propionat, Pyrophosphat, Pyrosulfat, Sebacat, Suberat, Succinat, Sulfat, Sulfit, Sulfonat, Tartrat, Xylolsulfonat und dergleichen. Ein bevorzugtes pharmazeutisches Salz von (S,S)-Reboxetin ist Methansulfonat (d.h. Mesylat), das unter Verwendung von Methansulfonsäure hergestellt wird.
  • Die Ausdrücke "Nebenwirkungen", "nachteilige Wirkungen" und "nachteilige Nebenwirkungen" umfassen in Verbindung mit Reboxetin Schwindel, Schlaflosigkeit, Benommenheit, Veränderungen beim Blutdruck, gastrointestinale Störungen, Sexualdysfunktion bei Männern, extrapyramidale Nebenwirkungen, bestimmte anticholinerge Wirkungen (z.B. Tachykardie, verschwommenes Sehen) und unerwünschte Nebenwirkungen, die mit Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen verbunden sind, sind aber nicht auf diese beschränkt.
  • Die Ausdrücke "behandeln", "Behandlung", wie sie hierin verwendet werden, beziehen sich auf: (a) Verhindern, dass eine Krankheit, Störung oder Zustand bei einem Menschen auftritt, der für diese Krankheit, Störung und/oder diesen Zustand prädisponiert ist, die bisher aber noch nicht diagnostiziert wurde; (b) Hemmen der Krankheit, der Störung oder des Zustands, d.h., Aufhalten ihrer Entwicklung; und (c) Lindern der Krankheit, Störung oder des Zustands, d.h., einen Rückschritt der Krankheit, Störung und/oder des Zustands bewirken. Mit anderen Worten, die Ausdrücke "behandeln", "Behandlung" erstrecken sich auf die Prophylaxe, mit andere Worten "Verhindern", "Prävention" und "Prophylaxe", wie auch auf die Behandlung von entwickelten Zustanden. Dementsprechend wäre die Verwendung der Ausdrücke "Verhindern", "Prävention" und "Prophylaxe" eine Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung an eine Person, die in der Vergangenheit an dem genannten Zustand gelitten hat, aber zum Zeitpunkt der Verabreichung der Zusammensetzung nicht unter dem Zustand leidet. Zur Vereinfachung umfasst der Ausdruck "Zustand", wie er hier verwendet wird, im Folgenden Zustand, Erkrankung und Störung.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist (S,S)-Reboxetin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bei der Behandlung von chronischem Müdigkeits-Syndrom einsetzbar, wobei die Inhibierung einer Wiederaufnahme von Norepinephrin einen Nutzen liefert. (S,S)-Reboxetin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon kann verabreicht werden, und vorzugsweise oral verabreicht werden, in einer ausreichenden Menge gemäß der Erfindung, um eine Gesamtdosis von 0,1 bis 10 mg/Tag der selektiven Verbindung an ein Individuum abzugeben.
  • Die Verabreichung einer Zusammensetzung, die ein optisch reines (S,S)-Reboxetin (wie es oben definiert wurde) ist, ist zur Behandlung von chronischem Müdigkeits-Syndrom wirksam.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält (S,S)-Reboxetin. Es ist bekannt, dass im Handel verfügbares Reboxetin ein racemisches Gemisch der (R,R)- und (S,S)-Enantiomeren von 2-[(2-Ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl]morpholin ist. Es wurde nun entdeckt, dass das (S,S)-Streoisomer das aktivste und das selektivste Stereoisomer bezüglich einer Inhibierung der Wiederaufnahme von Norepinephrin ist. Wenn es als optisch reines Material (d.h., im Wesentlichen Abwesenheit seines (R,R)-Diastereomers) in den hierin beschriebenen Dosierungen an ein Individuum verabreicht wird, erfährt das Individuum viele der nachteiligen Nebenwirkungen, die mit der Verabreichung von im Handel verfügbarem Reboxetin assoziiert sind, nicht. Darüber hinaus wurde auch entdeckt, dass die (S,S)- und (R,R)-Enantiomere eine umgekehrte Selektivität für den Norepinephrin-Neurotransmitter im Vergleich zum Serotonin-Neurotransmitter haben, und ein optisch reines (S,S)-Reboxetin bei der Inhibierung der Wiederaufnahme von Norepinephrin deutlich wirksamer ist als entweder das (R,R)-Enantiomer oder ein racemisches Gemisch der (S,S)- und (R,R)-Enantiomeren.
  • Spezifisch wurde gefunden, dass Zusammensetzungen, die optisch reines (S,S)-Reboxetin enthalten, etwa 5- bis etwa 8,5 Mal wirksamer bei der Inhibierung der Wiederaufnahme von Norepinephrin sind als Zusammensetzungen, die das racemische Gemisch der (R,R)- und (S,S)-Streoisomeren enthalten. Dementsprechend kann die typische Tagesdosierung des racemischen Gemisches (d.h., im Handel verfügbares Reboxetin) um 50% bis 80% reduziert werden, wenn ein optisch reines (S,S)-Reboxetin verwendet wird. Die Verringerung bei der Dosierung führt nicht zu einer Verringerung bei der Wirksamkeit, allerdings wurde die Reduzierung oder Eliminierung von verschiedenen nachteiligen Nebenwirkungen beobachtet.
  • Da optisch reines (S,S)-Reboxetin insbesondere eine Norepinephrin-Wiederaufnahme im Vergleich zur Serotonin-Wiederaufnahme selektiv hemmt, werden nachteilige Nebenwirkungen, die mit einer Serotonin-Wiederaufnahme verbunden sind, reduziert oder eliminiert. Solche nachteiligen Nebenwirkungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, gastrointestinale Störungen, Angst, Sexualdysfuktion und unerwünschte Nebenwirkungen, die mit Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen verbunden sind.
  • Die Synthese eines racemischen Gemisches von Reboxetin ist in Melloni et al., US-Patent Nr. 4 229 449 offenbart. Einzelne Stereoisomere von Reboxetin können durch Auftrennung des racemischen Gemisches von Enantiomeren erhalten werden, wobei herkömmliche Verfahren eingesetzt werden, die dem Fachmann allgemein bekannt sind. Solche Verfahren umfassen Auflösung bzw. Auftrennung durch einfache Kristallisations- und Chromatographietechniken, wie sie z.B. in GB 2 167 407 ausgeführt sind.
  • Obgleich es möglich ist, (S,S)-Reboxetin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon direkt ohne Formulierung zu verabreichen, wird vorzugsweise eine Zusammensetzung in Form von pharmazeutischen Medikamenten verabreicht, die (S,S)-Reboxetin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassen. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in oralen Einheitsdosierungsformen, z.B. Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern oder Granulaten, verabreicht werden. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch parenteral eingeführt werden (z.B. subkutan, intravenös oder intramuskulär), wobei auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannte Formen verwendet werden. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann außerdem rektal oder vaginal in solchen Formen, wie Suppositorien oder Bougies verabreicht werden. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch topisch oder transdermal, z.B. mit einem "Pflaster", das aktives Ingrediens enthält, verabreicht werden. Transdermale Abgabepflaster können eingesetzt werden, um eine kontinuierliche, pulsierende Infusion oder eine Infusion nach Bedarf der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in kontrollierten Mengen bereitzustellen. Der Aufbau und die Verwendung von transdermalen Abgabepflastern sind auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannt und werden z.B. in den US-Patenten Nrn. 3 742 951 , 3 742 951 , 3 797 494 , 3 996 934 , 4 031 894 und 5 023 252 beschrieben.
  • Es kann wünschenswert oder notwendig sein, die erfindungsgemäße Zusammensetzung oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die (S,S)-Reboxetin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten, entweder direkt oder indirekt an das Gehirn abzugeben. Direkte Techniken involvieren üblicherweise die Platzierung eines geeigneten Arzneimittel-Abgabekatheters in das ventrikuläre System, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Ein solches geeignetes Abgabesystem, das für den Transport von biologischen Faktoren an spezifische anatomische Regionen des Körpers verwendet wird, ist im US-Patent Nr. 5 011 472 beschrieben.
  • Der bevorzugte Verabreichungsweg der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist im Allgemeinen der orale Weg mit ein oder zwei Verabreichungen pro Tag. Der Dosierungsplan und die Dosierungsmenge zur Behandlung von Patienten mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird entsprechend einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich z.B. Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischer Zustand des Patienten, der Schwere des Zustands, dem Verabreichungsweg und der besonderen verwendeten Verbindung, ausgewählt. Ein normaler Arzt oder Psychiater kann eine wirksame (d.h. therapeutische) Menge der Verbindung in einfacher Weise bestimmen und beschreiben, um das Fortschreiten des Zustands zu verhindern oder anzuhalten. Bei diesem Vorgehen könnte der Arzt oder Psychiater zunächst relativ niedrige Dosierungen verwenden, anschließend die Dosis erhöhen, bis eine maximale Antwort erhalten wird.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, können eine beliebige zweckdienliche Form haben, z.B. Briefchen, Tabletten, Kapseln, Pillen oder Aerosol-Sprays, von denen jede eine vorbestimmte Menge der aktiven Verbindung entweder als Pulver oder Granulat oder als Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, einer nicht-wässrigen Flüssigkeit, einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Flüssigkeit-Emulsion enthält. Solche Zusammensetzungen können durch ein beliebiges Verfahren hergestellt werden, das den Schritt des Inkontaktbringens der aktiven Verbindung mit einem Träger, der eines oder mehrere oder wünschenswerte Ingredientien bildet, umfasst. Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und inniges Vermischen des aktiven Ingrediens mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beidem, und, wenn erforderlich, danach Formen des Produktes zu einer gewünschten Form, hergestellt.
  • Eine Tablette z.B. kann durch Verpressungs- oder Formungstechniken, gegebenenfalls unter Verwendung eines oder mehrerer Hilfsingredientien, hergestellt werden. Gepresste Tabletten können hergestellt werden, indem das aktive Ingrediens in einer geeigneten Maschine zu einer rieselfähigen Form, z.B. Pulver oder Granulate bzw. Körner, verpresst wird. Danach kann die erpresste, rieselfähige Form gegebenenfalls mit Bindemitteln, Verdünnungsmitteln, Gleitmitteln, Zerfallsmitteln, Brausemitteln, Farbstoffen, Süßungsmitteln, Netzmitteln und nichttoxischen und pharmakologisch inaktiven Substanzen, die typischerweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen vorliegen, vermischt werden. Geformte Tabletten können hergestellt werden, indem ein Gemisch der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine geformt wird.
  • Geeignete Bindemittel zur Verwendung in der pharmazeutischen Herstellung umfassen z.B. Stärken, Gelatinen, Methylcellulose, Gummi arabicum, Traganthgummi und Polyvinylpyrrolidon. Geeignete Verdünnungsmittel zur Verwendung in der pharmazeutischen Präparation umfassen z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit und Cellulose. Geeignete Gleitmittel zur Verwendung in der pharmazeutischen Präparation umfassen z.B. Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole. Geeignete Zerfallsmittel zur Verwendung in der pharmazeutischen Präparation umfassen z.B. Stärken, Alginsäure und Alginate. Geeignete Netzmittel zur Verwendung in der pharmazeutischen Prä paration umfassen z.B. Lecithin, Polysorbate und Laurylsulfate. Im Allgemeinen können beliebige Brausemittel, Farbstoffe und/oder Süßungsmittel, die dem Fachmann auf dem Fachgebiet bekannt sind, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt werden.
  • Wünschenswerterweise enthält eine Tagesdosis der Zusammensetzung (z.B. Tablette, Briefchen oder Kapsel) 0,1 bis 10 mg optisch reines (S,S)-Reboxetin, wie es oben definiert ist. Bevorzugter enthält jede Dosis des Verbundstoffs 0,5 bis 8 mg des aktiven Ingrediens optisch reines (S,S)-Reboxetin, wie es oben definiert ist. Noch bevorzugter allerdings enthält jede Dosis 0,5 bis 5 mg des aktiven Ingrediens optisch reines (S,S)-Reboxetin, wie es oben definiert ist. Diese Dosierungsform ermöglicht es, dass die vollständige tägliche Dosierung von 0,5 bis 2,5 mg in ein oder zwei oralen Dosen verabreicht wird. Dies ermöglicht Tabletten, die 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4 oder 2,5 mg optisch reines (S,S)-Reboxetin enthalten.
  • In einer anderen Ausführungsform enthält eine bevorzugte Tagesdosis der Zusammensetzung (z.B. Tablette, Briefchen oder Kapsel) 0,1 bis 0,9 mg optisch reines (S,S)-Reboxetin, wie es oben definiert ist. Bevorzugter enthält jede Dosis der Zusammensetzung 0,5 bis 0,8 mg des aktiven Ingrediens optisch reines (S,S)-Reboxetin, wie es oben definiert ist. Sogar noch bevorzugter enthält allerdings jede Dosis 0,5 bis 0,75 mg des aktiven Ingrediens optisch reines (S,S)-Reboxetin, wie es oben definiert ist. Diese Dosierungsform ermöglicht es, dass die vollständige tägliche Dosierung von 0,5 bis 0,9 mg in einer oralen Dosis verabreicht wird.
  • Die Verwendung der vorliegenden Erfindung ist bei der Behandlung von Kinder, Jugendlichen und erwachsenen Patienten wirksam. Zum Zwecke der vorliegenden Erfindung wird ein Kind als eine Person mit einem Alter vor der Pubertät angesehen, ein Jugendlicher wird als eine Person zwischen dem Pubertätsalter und bis zu 18 Jahren angesehen und ein Erwachsener ist im Allgemeinen eine Person mit einem Alter von mindestens etwa 18 Jahren. Wie vorher angegeben wurde, muss die optimale tägliche Dosierung für jeden Patienten bestimmt werden, indem der behandelnde Arzt jeweils die Größe des Patienten, andere Medikationen, die der Patient nimmt, Identität und Schwere der Störung und alle anderen Umstände des Patienten berücksichtigt.
  • BEISPIEL
  • Dieses Beispiel beweist die überlegene pharmakologische Selektivität und Wirksamkeit einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung. Spezifischer ausgedrückt, dieses Beispiel beweist die überlegene pharmakologische Selektivität und Wirksamkeit von (S,S)-Reboxetin im Vergleich zu seinem (R,R)-Stereoisomer und racemischem Reboxetin.
  • Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 250 bis etwa 300 Gramm (g) wurden enthauptet, und unverzüglich wurde Cortex cerebelli-Gewebe entfernt. Cortex cerebelli wurden in neun Volumina Medium, jeweils enthaltend 0,32 molare (M) Saccharose, unter Verwendung eines rotierenden Pistills homogenisiert. Da erhaltene Homogenisat wurde mit etwa 1000 × g für etwa 10 Minuten bei etwa 4°C zentrifugiert. Ein Überstand wurde gesammelt und weiter bei etwa 20.000 × g für etwa 20 Minuten bei einer Temperatur von etwa 4°C zentrifugiert. Ein Proteinpellet, das aus den Zentrifugierschritten resultierte, wurde in Kreb's-Hepes-Puffer resuspendiert, wobei eine Proteinkonzentration von etwa 2 mg/ml Puffer erhalten wurde. Der Puffer wurde bei einem pH von etwa 7,0 gehalten und enthielt: 20 mM Hepes; 4,16 mM NaHCO3; 0,44 mM KH2PO4; 0,63 mM NaH2PO4; 127 mM NaCl; 5,36 mM KCl; 1,26 mM CaCl2; und 0,98 mM MgCl2.
  • Protein/Puffer-Suspension wurde in 166 Assayröhrchen derart eingeführt, dass etwa 30 μg (10-6 g) bis etwa 150 μg des Proteins zu jedem von 166 Assayröhrchen gegeben wurden (d.h., 80 Assays pro Transporter-Assay). Die Bindung an Serotonin- und Norepinephrin-Wiederaufnahmestellen wurde wie folgt bestimmt. Synaptosomale Aufnahme von 3H-Norepinephrin wurde wie folgt bestimmt. Etwa 1,4 nM [3H]Citalopram und etwa 1,9 nM [3H]Nisoxetin wurden verwendet, um Serotonin- bzw. Norepinephrin-Wiederaufnahmestellen zu markieren. Eine nicht-spezifische Bindung wurde durch 100 mikromolares (μM) Fluoxetin (für Serotonin) und 100 μM Desipramin (für Norepinephrin) definiert. Eine Inkubation im Gesamt-Assayvolumen von etwa 500 Mikroliter (μl) wurde für etwa 60 Minuten (für Serotonin) und 120 Minuten (für Norepinephrin) durchgeführt. Beide Inkubationen wurden bei etwa 25°C durchgeführt und durch schnelle Filtration durch einen 48-Well-Zellernteapparat mit GFB-Filtern (voreingeweicht mit etwa 0,5 PEI für etwa 4 Stunden) in 3 × 5 ml eiskalten 200 mM Tris-HCl, pH 7,0, beendet. Ausgestanzte Filter wurden in 7 ml-Miniphiolen gegeben und durch Flüssigkeitsszintillationszählung auf Radioaktivität analysiert.
  • Die Fähigkeit von Reboxetin (d.h., racemisches Gemisch von (R,R)- und (S,S)-Reboxetin, (R,R)-Reboxetin und (S,S)-Reboxetin), an Norepinephrin- und Serotonin-Wiederaufnahmestellen zu binden, wurde in Bindungsassays unter Verwendung der zwei Radioliganden [3H]Citalopran und [3H]Nisoxetin beurteilt. Die Konzentration der Testverbindung, die erforderlich war, um 50% der spezifischen Bindung an zwei Wiederaufnahmestellen zu inhibieren (IC50-Werte), wurde durch nicht-lineare Regressionsanalyse der kleinsten Quadrate bestimmt. Eine Umwandlung von IC50-Werten in Ki-Werte wurde unter Verwendung der unten angegebenen Cheng-Prassoff-Gleichung durchgeführt: Ki = IC50/(1 + ([L]/[Kd von L])),worin [L] die verwendete Radioligand-Konzentration in nM ist, und Kd die Bindungsaffinität von L in nM ist. Siehe Cheng und W.H. Prusoff, "Relationship Between the Inhibitory Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction", Biochemical Pharmacology, Bd. 22, S. 3099-3108 (1973).
  • Die Ki-Werte, die entsprechend der Cheng-Prassoff-Gleichung errechnet wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt: TABELLE
    Verbindung Norepinephrin-Wiederaufnahme (Ki nM) Serotonin-Wiederaufnahme (Ki nM) Ki-Selektivität von Serotonin/Norepinephrin
    (S,S)-Reboxetin (R,R)-Reboxetin 0,23 ± 0,06 7,0 ± 1,7 2937 ± 246 104 ± 43 12770 15
    Reboxetin 1,6 ± 0,6 129 ± 13 81
  • Die Daten zeigen, dass (S,S)-Reboxetin bezüglich einer Inhibierung der Wiederaufnahme von Norepinephrin etwa fünf- bis etwa achtmal wirksamer ist als Reboxetin-Racemat. Außerdem hat racemisches Reboxetin eine 81-fache Selektivität, die eine Norepinephrin-Wiederaufnahme-Inhibierung gegenüber einer Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibierung begünstigt. Unerwarteterweise ist die enantiomere Selektivität der (S,S)- und (R,R)-Reboxetin-Stereoisomeren bezüglich einer Inhibierung der Wiederaufnahme von Norepinephrin und Serotonin ziemlich unterschiedlich. Das (S,S)-Enantiomer ist bezüglich der Inhibierung der Wiederaufnahme von Serotonin ziemlich schlecht (d.h., eine hohe Ki) und hat daher eine überraschend hohe Selektivität für die Norepinephrin-Wiederaufnahmestelle. Die Selektivität von Serotonin gegenüber Norepinephrin nimmt insbesondere von 81 (für das Racemat) auf 12.770 für optisch reines (S,S)-Reboxetin zu. Dementsprechend inhibiert eine Verabreichung einer therapeutischen Dosis von (S,S)-Reboxetin die Nonepinephrin-Wiederaufnahme effektiv, allerdings wird die Serotonin-Wiederaufnahme im Wesentlichen nicht beeinträchtigt. Entsprechend gibt es eine weitere Zunahme bei der Trennung zwischen der Wirkung auf Norepinephrin-Wiederaufnahmestellen und bei anderen Rezeptoren. Als Folge werden keine nachteiligen Nebenwirkungen, die mit der Inhibierung der Serotonin-Wiederaufnahme und der Blockierung an anderen Rezeptoren verbunden sind, gezeigt.
  • Überraschenderweise wird dieser Effekt mit (R,R)-Reboxetin nicht beobachtet, was dazu im Gegensatz steht. (R,R)-Reboxetin ist für die Norepinephrin-Wiederaufnahme ein schwächerer Inhibitor als (S,S)-Reboxetin, d.h., die Affinität (Ki) für (R,R)-Reboxetin ist 7 nM, wohingegen die K für (S,S)-Reboxetin 0,23 nM ist. Außerdem ist (R,R)-Reboxetin bei der Inhibierung der Serotonin-Aufnahme viel wirksamer als (S,S)-Reboxetin, d.h., Ki für (R,R)-Reboxetin ist 104 nM, wohingegen die Ki für (S,S)-Reboxetin 2937 nM ist. Folglich hat (R,R)-Reboxetin gegenüber der Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibierung eine geringe Selektivität für die Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmung.
  • Überraschend hohe Wirksamkeit des (S,S)-Enantiomers, sowohl gegenüber dem racemischen Reboxetin als auch gegenüber (R,R)-Reboxetin, gibt einem behandelnden Arzt die Mög lichkeit, eine wirksame Dosierung eines Norepinephrin-Wiederaufnahme-Inhibitors, d.h. (S,S)-Reboxetin, zu verschreiben, d.h., 10% bis 20% der derzeitigen Tagesdosierung an Reboxetin (Racemat), um dieselbe Wiederaufnahme-Inhibierung an der Norepinephrin-Stelle zu erreichen. Außerdem begrenzte überraschend hohe Inhibierungsselektivität eines optisch reinen (S,S)-Reboxetin die Inhibierung im Wesentlichen auf die Norepinephrin-Wiederaufnahme, wodurch nachteilige Nebenwirkungen reduziert werden, welche mit der Inhibierung an Serotonin-Wiederaufnahmestellen und Blockierung an anderen Rezeptoren verbunden sind.

Claims (8)

  1. Verwendung von optisch reinem (S,S)-Reboxetin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention von chronischem Müdigkeitssyndrom, wobei das optisch reine (S,S)-Reboxetin oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon wenigstens 90 Gew.-% (S,S)-Reboxetin und weniger als 10 Gew.-% (R,R)-Reboxetin, bezogen auf das Gesamtgewicht des vorliegenden (S,S)- und (R,R)-Reboxetins, umfasst.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das (S,S)-Reboxetin in einer Menge von 0,1 bis 10 mg/Tag zu verabreichen ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das (S,S)-Reboxetin in einer Menge von 0,5 bis 8 mg/Tag zu verabreichen ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das (S,S)-Reboxetin in einer Menge von 0,5 bis 5 mg/Tag zu verabreichen ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei das (S,S)-Reboxetin in einer Menge von 0,5 bis 2,5 mg/Tag zu verabreichen ist.
  6. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz von (S,S)-Reboxetin das Methansulfonat ist.
  7. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das optisch reine (S,S)-Reboxetin oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon wenigstens 97 Gew.-% (S,S)-Reboxetin und weniger als 3 Gew.-% (R,R)-Reboxetin, bezo gen auf das Gesamtgewicht des vorliegenden (S,S)- und (R,R)-Reboxetins, umfasst.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das optisch reine (S,S)-Reboxetin oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon wenigstens 99 Gew.-% (S,S)-Reboxetin und weniger als 1 Gew.-% (R,R)-Reboxetin, bezogen auf das Gesamtgewicht des vorliegenden (S,S)- und (R,R)-Reboxetins, umfasst.
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