JP2003503450A - 高選択的ノルエピネフリン再取込みインヒビターおよびその使用方法 - Google Patents
高選択的ノルエピネフリン再取込みインヒビターおよびその使用方法Info
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Abstract
(57)【要約】
ノルエピネフリンの再取込みを阻害することが利益である生理学上または精神学上の疾患、障害または状態に罹患したヒトの治療し、あるいは、ヒトがそれらに罹患することを予防する方法および組成物を開示する。該組成物は少なくとも約５０００のセロトニン（Ｋｉ）／ノルエピネフリン（Ｋｉ）の医薬上の選択性を有する化合物を含む。そのようは化合物の例は、レボキセチン、より好ましくはレボキセチンの光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）鏡像異性体を含む。一般に、該方法は、治療上有効量のそのような組成物の投与を含む。該組成物からの医薬の調製、生理学的または精神学的の疾患、障害または状態に罹患したヒトを治療するか、あるいはそれらにヒトが罹患することを予防するための医薬の製造における該組成物の使用も開示する。
Description
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、ノルエピネフリンの再取込みの阻害が利益を与える様々な状態に罹
っている個人を治療する方法に関する。特に、本発明は（Ｓ,Ｓ）レボキセチン
のごとき化合物を個人に投与することを特徴とする治療方法であって、ここに、
該化合物は、セロトニン再取込み部位と比較して、ノルエピネフリン再取込み部
位に対して高い薬理学的選択性を有する。本発明は該化合物を含有する組成物、
および該化合物を含有する医薬の調製にも関する。
っている個人を治療する方法に関する。特に、本発明は（Ｓ,Ｓ）レボキセチン
のごとき化合物を個人に投与することを特徴とする治療方法であって、ここに、
該化合物は、セロトニン再取込み部位と比較して、ノルエピネフリン再取込み部
位に対して高い薬理学的選択性を有する。本発明は該化合物を含有する組成物、
および該化合物を含有する医薬の調製にも関する。
【０００２】
関連技術の簡単な説明
多くのタイプのうつ病、精神的、行動的、および神経学的障害はある種のモノ
アミン神経伝達物質を用いて信号を伝える脳回路における混乱に起因する。モノ
アミン神経伝達物質は、例えば、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、セロ
トニン（５−ＨＴ）、およびドーパミンを含む。通常レベルより低いノルエピネ
フリンは、生活におけるエネルギー、モチベーションおよび興味の欠如を含む種
々の症状に関連する。かくして、通常レベルのノルエピネフリンは報酬（reward
）への衝動および受け入れ能力を維持するのに必須である。
アミン神経伝達物質を用いて信号を伝える脳回路における混乱に起因する。モノ
アミン神経伝達物質は、例えば、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、セロ
トニン（５−ＨＴ）、およびドーパミンを含む。通常レベルより低いノルエピネ
フリンは、生活におけるエネルギー、モチベーションおよび興味の欠如を含む種
々の症状に関連する。かくして、通常レベルのノルエピネフリンは報酬（reward
）への衝動および受け入れ能力を維持するのに必須である。
【０００３】
これらの神経伝達物質は、小さなギャップ（すなわち、シナプス間隙）を渡っ
てニューロン末端から移動し、もう一つのニューロン表面上の受容体分子に結合
する。この結合はシナプス後ニューロンにおける反応または変化を開始するか、
あるいは活性化する細胞内変化を誘発する。不活性化が、主に、シナプス前ニュ
ーロンへ戻す神経伝達物質の輸送（すなわち、再取込み）により生じる。ノルア
ドレナリン伝達の異常は、神経学的障害は、生活におけるエネルギー、モチベー
ション、および興味の欠如を含む様々な症状の原因となる様々なタイプのうつ病
、精神的、行動的および神経学的障害をもたらす。概要は、［R J. Baldessarin
i, "Drugs and the Treatmnt of Psychiatric Desorders: Depression and Mani
a" in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Mc
Graw-Hill, NY, NY, pp.432-439 (1996)］を参照せよ。
てニューロン末端から移動し、もう一つのニューロン表面上の受容体分子に結合
する。この結合はシナプス後ニューロンにおける反応または変化を開始するか、
あるいは活性化する細胞内変化を誘発する。不活性化が、主に、シナプス前ニュ
ーロンへ戻す神経伝達物質の輸送（すなわち、再取込み）により生じる。ノルア
ドレナリン伝達の異常は、神経学的障害は、生活におけるエネルギー、モチベー
ション、および興味の欠如を含む様々な症状の原因となる様々なタイプのうつ病
、精神的、行動的および神経学的障害をもたらす。概要は、［R J. Baldessarin
i, "Drugs and the Treatmnt of Psychiatric Desorders: Depression and Mani
a" in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Mc
Graw-Hill, NY, NY, pp.432-439 (1996)］を参照せよ。
【０００４】
レボキセチン（すなわち、２−［（２−エトキシフェノキシ）（フェニル）メ
チル］モルホリン）は、例えば、ノルエピネフリンの再取込みを防止することに
よって、生理学的に活性なノルエピネフリンの濃度を上昇させる。レボキセチン
はノルエピネフリン再取込み阻害剤であり、うつ病の短期（すなわち、８週間未
満）および長期治療に有効であることが示されている。実際に、レボキセチンは
、成人および老人患者の両方において共通して処方される抗うつ剤であるフルオ
レキセチン、イミプラミンおよびデシプラミンと同じ有効性を有する。［S.A. M
ontgomery, Reboxetine: Additional Benefits to the Depressed Patient, Psy
chopharmocol (Oxf) 11:4 Suppl., S9-15 (Abstract) (1997)］を参照せよ。
チル］モルホリン）は、例えば、ノルエピネフリンの再取込みを防止することに
よって、生理学的に活性なノルエピネフリンの濃度を上昇させる。レボキセチン
はノルエピネフリン再取込み阻害剤であり、うつ病の短期（すなわち、８週間未
満）および長期治療に有効であることが示されている。実際に、レボキセチンは
、成人および老人患者の両方において共通して処方される抗うつ剤であるフルオ
レキセチン、イミプラミンおよびデシプラミンと同じ有効性を有する。［S.A. M
ontgomery, Reboxetine: Additional Benefits to the Depressed Patient, Psy
chopharmocol (Oxf) 11:4 Suppl., S9-15 (Abstract) (1997)］を参照せよ。
【０００５】
抗うつ剤薬物は、時々、「世代」に分けられる。第１世代は、（イソカルボキ
サジドおよびフェニルヒドラジンのごとき）モノアミンオキシダーゼ阻害剤およ
び（イミプラミンのごとき）三環式剤を含んでいた。抗うつ剤薬物の第２世代は
、ミアンセリンおよびトラゾドンのごとき化合物を含んでいた。第３世代は選択
的再取込み阻害剤と呼ばれる薬物を含んでいる（例えば、フルオキセチン、セル
トラリン、パロキセチンおよびレボキセチン）。これらの薬物はうつ病に関わっ
ていると思われる３つの主要なモノアミン系（すなわち、５−ＨＴ（セロトニン
）、ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）およびドーパミン）のうちたった一
つへの比較的選択的な作用により特徴付けられた。［APP Textbook of Psychoph
armacology (A.F. Scharzberg and C.B. Nemeroff), American Psychiatric Pre
ss, 2d. ed., (1998); Lexicon of Psychiatry, Nuerology and the Neuroscien
ces (F.J. Ayd, Jr.) Williams and Wilkins (1995)］。レボキセチンの抗うつ
効力はマウスにおけるレスペリン誘発眼瞼痙攣および低体温症、β−アドレナリ
ン受容体のダウンレギュレーション、およびノルアドレナリン−結合アデニル化
シクラーゼの不感化を防止するその能力により証拠付けられる。［M.Brunello a
nd G. Racagni, "Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake
Inhibitors," Human Psychopharmacology, vol. 13, S-13-519, Supp. 13-519 (
1998)］。Brian E. Leonardの調査によれば、デシプラミン、マプロチリン、お
よびロフェプラミンが、証明された効力を持つ比較的選択的なノルエピネフリン
再取込み阻害剤である。これらの物質は脳内ノルアドレナリンを増加させ、それ
によって、うつを回復させるように機能する。ミアンセリンおよびミルタゼピン
も、シナプス前α２−アドレノセプターをブロックすることによりノルアドレナ
リンの利用性を増大させることによって、抗うつ様効果を示す。なおさらに、オ
キサプロチリン、フェゾールアミン、およびトモキセチンは、神経伝達受容体相
互作用を欠如し、かくして、典型的な三環式抗うつ剤の特徴である多くの副作用
を引き起こさない効力のある選択的ノルエピネフリン再取込み阻害剤である。［
Brian E. Leonard, "The Role of Noradrenaline in Depression: A Review, "J
ournal of Psychopharmocology, vol. 11. no.4 (Suppl.), pp. S39-S47 (1997)
］を参照せよ。
サジドおよびフェニルヒドラジンのごとき）モノアミンオキシダーゼ阻害剤およ
び（イミプラミンのごとき）三環式剤を含んでいた。抗うつ剤薬物の第２世代は
、ミアンセリンおよびトラゾドンのごとき化合物を含んでいた。第３世代は選択
的再取込み阻害剤と呼ばれる薬物を含んでいる（例えば、フルオキセチン、セル
トラリン、パロキセチンおよびレボキセチン）。これらの薬物はうつ病に関わっ
ていると思われる３つの主要なモノアミン系（すなわち、５−ＨＴ（セロトニン
）、ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）およびドーパミン）のうちたった一
つへの比較的選択的な作用により特徴付けられた。［APP Textbook of Psychoph
armacology (A.F. Scharzberg and C.B. Nemeroff), American Psychiatric Pre
ss, 2d. ed., (1998); Lexicon of Psychiatry, Nuerology and the Neuroscien
ces (F.J. Ayd, Jr.) Williams and Wilkins (1995)］。レボキセチンの抗うつ
効力はマウスにおけるレスペリン誘発眼瞼痙攣および低体温症、β−アドレナリ
ン受容体のダウンレギュレーション、およびノルアドレナリン−結合アデニル化
シクラーゼの不感化を防止するその能力により証拠付けられる。［M.Brunello a
nd G. Racagni, "Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake
Inhibitors," Human Psychopharmacology, vol. 13, S-13-519, Supp. 13-519 (
1998)］。Brian E. Leonardの調査によれば、デシプラミン、マプロチリン、お
よびロフェプラミンが、証明された効力を持つ比較的選択的なノルエピネフリン
再取込み阻害剤である。これらの物質は脳内ノルアドレナリンを増加させ、それ
によって、うつを回復させるように機能する。ミアンセリンおよびミルタゼピン
も、シナプス前α２−アドレノセプターをブロックすることによりノルアドレナ
リンの利用性を増大させることによって、抗うつ様効果を示す。なおさらに、オ
キサプロチリン、フェゾールアミン、およびトモキセチンは、神経伝達受容体相
互作用を欠如し、かくして、典型的な三環式抗うつ剤の特徴である多くの副作用
を引き起こさない効力のある選択的ノルエピネフリン再取込み阻害剤である。［
Brian E. Leonard, "The Role of Noradrenaline in Depression: A Review, "J
ournal of Psychopharmocology, vol. 11. no.4 (Suppl.), pp. S39-S47 (1997)
］を参照せよ。
【０００６】
レボキセチンも選択的ノルエピネフリン再取込み阻害剤であり、それも、典型
的な三環式抗うつ剤の投与に関連する副作用をより少ししか生じない。レボキセ
チンの抗うつ効力はマウスにおけるレスペリン誘発眼瞼痙攣および低体温症、β
−アドレナリン作動性受容体のダウンレギュレーション、およびノルアドレナリ
ン−結合アデニル化シクラーゼの不感化を防止するその能力により証拠付けられ
る。［M.Brunello and G. Racagni, "Rationale for the Development of Norad
renaline Reuptake Inhibitors," Human Psychopharmacology, vol. 13, (Supp.
) 13-519 (1998)］。
的な三環式抗うつ剤の投与に関連する副作用をより少ししか生じない。レボキセ
チンの抗うつ効力はマウスにおけるレスペリン誘発眼瞼痙攣および低体温症、β
−アドレナリン作動性受容体のダウンレギュレーション、およびノルアドレナリ
ン−結合アデニル化シクラーゼの不感化を防止するその能力により証拠付けられ
る。［M.Brunello and G. Racagni, "Rationale for the Development of Norad
renaline Reuptake Inhibitors," Human Psychopharmacology, vol. 13, (Supp.
) 13-519 (1998)］。
【０００７】
レボキセチンは、全般的に、［Melloni et al., 米国特許第４,２２９,４４９
、５,０６８,４３３および５,３９１,７３５号、および英国特許第２,１６７,４
０７号］に記載され、それらの開示は出典明示して本明細書の一部とみなされる
。化学的に、レボキセチンは２つのキラル中心を有し、そのため、ジアステレオ
マーの２つの鏡像異性体対として存在し、異性体（Ｉ）ないし（ＩＶ）として以
下に示される：
、５,０６８,４３３および５,３９１,７３５号、および英国特許第２,１６７,４
０７号］に記載され、それらの開示は出典明示して本明細書の一部とみなされる
。化学的に、レボキセチンは２つのキラル中心を有し、そのため、ジアステレオ
マーの２つの鏡像異性体対として存在し、異性体（Ｉ）ないし（ＩＶ）として以
下に示される：
【０００８】
【化１】
【０００９】
【化２】
【００１０】
【化３】
【００１１】
【化４】
【００１２】
多くの有機化合物が光学活性形態で存在する。すなわち、それらは面偏光の面
を旋回させる能力を有する。光学活性化合物を説明するのに、接頭辞ＲおよびＳ
を用いてそのキラル中心に対する分子の絶対配置を示す。接頭辞ＤおよびＬ、ま
たは（＋）もしくは（−）は該化合物による面偏光の旋回の符号を意味し、Ｌま
たは（−）で該化合物が左旋性であることを意味する。対照的に、接頭辞Ｄまた
は（＋）が付された化合物は右旋性である。絶対的な立体化学についての命名と
鏡像異性体の旋回についての命名との間にはなんら相関はない。かくして、Ｄ−
乳酸は（−）−乳酸と同一であり、Ｌ−乳酸は（＋）−乳酸と同一である。所与
の化学構造について、鏡像異性体の対の各々は、互いに重ならない鏡像であるこ
とを除き、同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体ということができ、その
ような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性もしくはラセミ混合物とよばれる
。
を旋回させる能力を有する。光学活性化合物を説明するのに、接頭辞ＲおよびＳ
を用いてそのキラル中心に対する分子の絶対配置を示す。接頭辞ＤおよびＬ、ま
たは（＋）もしくは（−）は該化合物による面偏光の旋回の符号を意味し、Ｌま
たは（−）で該化合物が左旋性であることを意味する。対照的に、接頭辞Ｄまた
は（＋）が付された化合物は右旋性である。絶対的な立体化学についての命名と
鏡像異性体の旋回についての命名との間にはなんら相関はない。かくして、Ｄ−
乳酸は（−）−乳酸と同一であり、Ｌ−乳酸は（＋）−乳酸と同一である。所与
の化学構造について、鏡像異性体の対の各々は、互いに重ならない鏡像であるこ
とを除き、同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体ということができ、その
ような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性もしくはラセミ混合物とよばれる
。
【００１３】
立体化学純度は、医薬の分野では重要であり、そこでは、最も頻繁に処方され
る薬物の多くがキラリティーを示す。例えば、β−アドレナリン遮断剤のＬ−鏡
像異性体であるプロプラノロールは、そのＤ−鏡像異性体よりも１００倍効力が
あることが知られている。さらに、光学純度は医薬薬物分野においては重要であ
る。なぜならば、ある種の異性体は、遊離なまたは不活性な効果よりもむしろ有
害な効果を与えるからである。例えば、サリドマイドのＤ−鏡像異性体は、妊娠
中のつわりの制御のために処方された場合、安全で有効な鎮静剤であるが、一方
、その対応するＬ−鏡像異性体は強力な催奇形物質であると信じられている。
る薬物の多くがキラリティーを示す。例えば、β−アドレナリン遮断剤のＬ−鏡
像異性体であるプロプラノロールは、そのＤ−鏡像異性体よりも１００倍効力が
あることが知られている。さらに、光学純度は医薬薬物分野においては重要であ
る。なぜならば、ある種の異性体は、遊離なまたは不活性な効果よりもむしろ有
害な効果を与えるからである。例えば、サリドマイドのＤ−鏡像異性体は、妊娠
中のつわりの制御のために処方された場合、安全で有効な鎮静剤であるが、一方
、その対応するＬ−鏡像異性体は強力な催奇形物質であると信じられている。
【００１４】
一つの分子に２つのキラル中心が存在する場合、４つの可能な立体異性体：（
Ｒ,Ｒ）、（Ｓ,Ｓ）、（Ｒ,Ｓ）、および（Ｓ,Ｒ）がある。これらのうち、（Ｒ
,Ｒ）および（Ｓ,Ｓ）が、鏡像異性体の対の例であり（お互いが鏡像）、それら
は、典型的に、いずれの他の鏡像異性体対とちょうど同じように、化学性質およ
び融点を共有する。しかしながら、（Ｒ,Ｒ）および（Ｓ,Ｓ）の鏡像は、（Ｒ,
Ｓ）および（Ｓ,Ｒ）には重ならない。この関係をジアステレオ異性体といい、
（Ｓ,Ｓ）分子は（Ｒ,Ｓ）分子のジアステレオ異性体であり、一方、（Ｒ,Ｒ）
分子は（Ｓ,Ｒ）のジアステレオ異性体である。
Ｒ,Ｒ）、（Ｓ,Ｓ）、（Ｒ,Ｓ）、および（Ｓ,Ｒ）がある。これらのうち、（Ｒ
,Ｒ）および（Ｓ,Ｓ）が、鏡像異性体の対の例であり（お互いが鏡像）、それら
は、典型的に、いずれの他の鏡像異性体対とちょうど同じように、化学性質およ
び融点を共有する。しかしながら、（Ｒ,Ｒ）および（Ｓ,Ｓ）の鏡像は、（Ｒ,
Ｓ）および（Ｓ,Ｒ）には重ならない。この関係をジアステレオ異性体といい、
（Ｓ,Ｓ）分子は（Ｒ,Ｓ）分子のジアステレオ異性体であり、一方、（Ｒ,Ｒ）
分子は（Ｓ,Ｒ）のジアステレオ異性体である。
【００１５】
現在、レボキセチンは、１：１比の鏡像異性体（Ｒ,Ｒ）および（Ｓ,Ｓ）のラ
セミ混合物としてのみ商業的に入手可能であり、一般名称「レボキセチン」への
本明細書の言及は、この鏡像異性体もしくはラセミ混合物をいう。レボキセチン
は、ＥＤＲＯＮＡＸＴＭ、ＰＲＯＬＩＦＴＴＭ、ＶＥＳＴＲＡＴＭおよびＮＯＲ
ＥＢＯＸＴＭの商品名で市販されている。前記したように、レボキセチンはヒト
うつ病の治療に有用であることが示されている。経口投与したレボキセチンは容
易に吸収され、１日に１回または２回の投与が必要とされる。好ましい成人日用
量は約８ないし約１０ミリグラム（ｍｇ）の範囲にある。小児に対するレボキセ
チンの有効日用量はより少なく、典型的には、約４ないし５ｍｇの範囲である。
しかしながら、各患者についての最適な日用量は、患者のサイズ、該患者が服用
している他の医薬、特定の障害の同一性および重篤度および該患者の他の環境の
全てを考慮して、担当医が決定すべきである。
セミ混合物としてのみ商業的に入手可能であり、一般名称「レボキセチン」への
本明細書の言及は、この鏡像異性体もしくはラセミ混合物をいう。レボキセチン
は、ＥＤＲＯＮＡＸＴＭ、ＰＲＯＬＩＦＴＴＭ、ＶＥＳＴＲＡＴＭおよびＮＯＲ
ＥＢＯＸＴＭの商品名で市販されている。前記したように、レボキセチンはヒト
うつ病の治療に有用であることが示されている。経口投与したレボキセチンは容
易に吸収され、１日に１回または２回の投与が必要とされる。好ましい成人日用
量は約８ないし約１０ミリグラム（ｍｇ）の範囲にある。小児に対するレボキセ
チンの有効日用量はより少なく、典型的には、約４ないし５ｍｇの範囲である。
しかしながら、各患者についての最適な日用量は、患者のサイズ、該患者が服用
している他の医薬、特定の障害の同一性および重篤度および該患者の他の環境の
全てを考慮して、担当医が決定すべきである。
【００１６】
しかしながら、レボキセチンの投与は、薬物−薬物相互作用に関連する所望し
ない副作用および、例えば、眩暈、不眠症、めまい、血圧変動、発汗、胃腸障害
、男性の性的不全、ある種の抗コリン様効果（例えば、頻脈および尿停留）のご
とき他の所望しない副作用をもたらす。そのような副作用は、部分的に、レボキ
セチンがノルエピネフリンを阻害するのに充分高い選択性を欠如することから、
生じる。換言すれば、レボキセチンは、セロトニンおよびドーパミンのように、
該所望しない副作用に寄与するのに充分な程度にまで他のモノアミンの再取込み
をブロックする。
ない副作用および、例えば、眩暈、不眠症、めまい、血圧変動、発汗、胃腸障害
、男性の性的不全、ある種の抗コリン様効果（例えば、頻脈および尿停留）のご
とき他の所望しない副作用をもたらす。そのような副作用は、部分的に、レボキ
セチンがノルエピネフリンを阻害するのに充分高い選択性を欠如することから、
生じる。換言すれば、レボキセチンは、セロトニンおよびドーパミンのように、
該所望しない副作用に寄与するのに充分な程度にまで他のモノアミンの再取込み
をブロックする。
【００１７】
他の抗うつ剤はノルエピネフリンの再取込みを阻害する高い薬理学的選択性を
有していることが報告されている。例えば、オキサプロチリンは、約４１６６の
セロトニン再取込みに対するノルエピネフリン再取込みについての薬理学的選択
性を有し、それはＫｉ値に基づく。デシプラミンの対応する薬理学的選択性は約
３７７およびマプロチリンのそれは約４４６である。［Elliott Richelson and
Michael Pfenning, "Blockade by Antidepressants and Related Compounds of
Biogenic Amine Uptake in Rat Brain Synaptosomes: Most Antidepressants Se
lectivity Block Norepinephrine Uptake," European Journal of Pharmacology
, vol. 14, pp. 277-286 (1984)］を参照せよ。オキサプロチリン、デシプラミ
ン、およびマプロチリンの比較的高い選択性にもかかわらず、これらおよび他の
知られた物質は、他の神経伝達物質の受容体を、それらも不都合な副作用に寄与
する程度にまで、望ましくなく遮断する。
有していることが報告されている。例えば、オキサプロチリンは、約４１６６の
セロトニン再取込みに対するノルエピネフリン再取込みについての薬理学的選択
性を有し、それはＫｉ値に基づく。デシプラミンの対応する薬理学的選択性は約
３７７およびマプロチリンのそれは約４４６である。［Elliott Richelson and
Michael Pfenning, "Blockade by Antidepressants and Related Compounds of
Biogenic Amine Uptake in Rat Brain Synaptosomes: Most Antidepressants Se
lectivity Block Norepinephrine Uptake," European Journal of Pharmacology
, vol. 14, pp. 277-286 (1984)］を参照せよ。オキサプロチリン、デシプラミ
ン、およびマプロチリンの比較的高い選択性にもかかわらず、これらおよび他の
知られた物質は、他の神経伝達物質の受容体を、それらも不都合な副作用に寄与
する程度にまで、望ましくなく遮断する。
【００１８】
したがって、当該分野において、ノルエピネフリンの再取込みの阻害が利益を
与えつつ、従来のノルエピネフリン再取込み阻害剤に関連する不都合な副作用を
低減するか、または除外する様々な状態に罹患している個人の治療法の必要があ
る。セロトニンおよびドーパミンのように、他の神経伝達物質よりもノルエピネ
フリンの再取込みを選択的に阻害する方法の必要もある。特に、当該分野におい
て、高度に選択的（１の再取込み部位にて）、特異的（他の受容体では活性がな
い）、および強力なノルエピネフリン再取込み阻害剤の必要がある。さらに、高
度に選択的、かつ、強力なノルエピネフリン再取込みインヒビターを含有する医
薬組成物の必要もある。なおさらに、そのような医薬組成物を含有する医薬およ
び、そのような医薬の製造におけるそのような組成物の使用の必要がある。
与えつつ、従来のノルエピネフリン再取込み阻害剤に関連する不都合な副作用を
低減するか、または除外する様々な状態に罹患している個人の治療法の必要があ
る。セロトニンおよびドーパミンのように、他の神経伝達物質よりもノルエピネ
フリンの再取込みを選択的に阻害する方法の必要もある。特に、当該分野におい
て、高度に選択的（１の再取込み部位にて）、特異的（他の受容体では活性がな
い）、および強力なノルエピネフリン再取込み阻害剤の必要がある。さらに、高
度に選択的、かつ、強力なノルエピネフリン再取込みインヒビターを含有する医
薬組成物の必要もある。なおさらに、そのような医薬組成物を含有する医薬およ
び、そのような医薬の製造におけるそのような組成物の使用の必要がある。
【００１９】
発明の概要
概略的に、本発明は、ノルエピネフリンの再取込みの阻害が利益を与え、より
詳しくは、ノルエピネフリンの選択的、特異的、および強力な阻害が利益を与え
る様々なヒト状態を治療するかまたは予防するための組成物および方法に向けら
れる。より特別には、本発明は、レボキセチンまたはその光学的に純粋な（Ｓ,
Ｓ）立体異性体をヒトに投与することを特徴とするそのような状態の有用な治療
または予防に向けられる。 したがって、本発明の一つの具体例は、ノルエピネフリンの再取込みを選択的
に阻害する方法に向けられ、該方法は、治療上有効量の組成物を個人に投与する
工程を含み、該組成物は、少なくとも約５０００、好ましくは少なくとも約１０
,０００、および、より好ましくは少なくとも約１２,０００のセロトニン（Ｋｉ ）／ノルエピネフリン（Ｋｉ）の薬理学的選択性を有する化合物を含む。
詳しくは、ノルエピネフリンの選択的、特異的、および強力な阻害が利益を与え
る様々なヒト状態を治療するかまたは予防するための組成物および方法に向けら
れる。より特別には、本発明は、レボキセチンまたはその光学的に純粋な（Ｓ,
Ｓ）立体異性体をヒトに投与することを特徴とするそのような状態の有用な治療
または予防に向けられる。 したがって、本発明の一つの具体例は、ノルエピネフリンの再取込みを選択的
に阻害する方法に向けられ、該方法は、治療上有効量の組成物を個人に投与する
工程を含み、該組成物は、少なくとも約５０００、好ましくは少なくとも約１０
,０００、および、より好ましくは少なくとも約１２,０００のセロトニン（Ｋｉ ）／ノルエピネフリン（Ｋｉ）の薬理学的選択性を有する化合物を含む。
【００２０】
本発明のもう一つの具体例は、ノルエピネフリンの再取込みの阻害が利益を与
える、状態に罹患したヒトを治療するか、または該状態を予防する方法に向けら
れ、該方法は、少なくとも約５０００、好ましくは少なくとも約１０,０００、
および、より好ましくは少なくとも約１２,０００のセロトニン（Ｋｉ）／ノル
エピネフリン（Ｋｉ）の薬理学的選択性を有する化合物を含む治療上有効量の組
成物を投与する工程を含む。
える、状態に罹患したヒトを治療するか、または該状態を予防する方法に向けら
れ、該方法は、少なくとも約５０００、好ましくは少なくとも約１０,０００、
および、より好ましくは少なくとも約１２,０００のセロトニン（Ｋｉ）／ノル
エピネフリン（Ｋｉ）の薬理学的選択性を有する化合物を含む治療上有効量の組
成物を投与する工程を含む。
【００２１】
本発明のもう一つの具体例は、少なくとも約５０００、好ましくは少なくとも
約１０,０００、および、より好ましくは少なくとも約１２,０００のセロトニン
（Ｋｉ）／ノルエピネフリン（Ｋｉ）の薬理学的選択性を有する化合物を含む組
成物から医薬を調製して、（アルコール、ニコチン、および他の精神作用物質に
よるものを含む）中毒障害および引きこもり症候群、（抑うつ気分、不安、不安
と抑うつ気分との混合、行為の混乱、行為と気分との混合した混乱）を含む適応
障害、（アルツハイマー病を含む）加齢に関連する学習および精神障害、神経性
食欲不振、感情鈍麻、全般的な医学的状態による注意欠陥（もしくは他の認識）
障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、神経性過食症、慢性疲労症
候群、慢性もしくは急性ストレス、慢性疼痛、行為障害、気分循環性障害、（青
年期うつ病および年少者うつ病を含む）うつ病、気分変調障害、（身体化障害、
転換性障害、疼痛障害、心気症、身体醜形障害、分類不能の身体性表現性障害、
および特定不能の身体性表現性障害ＮＯＳを含む）線維筋痛症および他の身体性
表現性障害、全身性不安障害（ＧＡＤ）、失禁（すなわち、緊張性失禁、真性緊
張性失禁、および混合失禁）、吸入障害、中毒障害（すなわち、アルコール中毒
）、そう病、偏頭痛、肥満（すなわち、肥満もしくは太りすぎの患者の体重を低
減する）、強迫性障害および関連する広範囲な障害、反抗挑戦性障害、恐慌性障
害、末梢性神経障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快症候群（すなわち、
月経前症候群および後期黄体期不快障害）、（精神分裂病、情動分裂型および精
神分裂病型障害を含む）精神病性障害、季節性情動障害、（ナルコレプシーおよ
び夜尿症のごとき）睡眠障害、（社会不安障害を含む）社会恐怖、特異的発育障
害、選択的セロトニン再取込み阻害（ＳＳＲＩ）「プープアウト(poop out)」症
候群（すなわち、ＳＳＲＩ療法に対する満足反応を満足反応の初期後に維持する
ことができない患者における）、およびＴＩＣ障害（例えば、トレッツ病）より
なる群から選択される少なくとも１の神経系障害を治療または予防することに向
けられる。
約１０,０００、および、より好ましくは少なくとも約１２,０００のセロトニン
（Ｋｉ）／ノルエピネフリン（Ｋｉ）の薬理学的選択性を有する化合物を含む組
成物から医薬を調製して、（アルコール、ニコチン、および他の精神作用物質に
よるものを含む）中毒障害および引きこもり症候群、（抑うつ気分、不安、不安
と抑うつ気分との混合、行為の混乱、行為と気分との混合した混乱）を含む適応
障害、（アルツハイマー病を含む）加齢に関連する学習および精神障害、神経性
食欲不振、感情鈍麻、全般的な医学的状態による注意欠陥（もしくは他の認識）
障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、神経性過食症、慢性疲労症
候群、慢性もしくは急性ストレス、慢性疼痛、行為障害、気分循環性障害、（青
年期うつ病および年少者うつ病を含む）うつ病、気分変調障害、（身体化障害、
転換性障害、疼痛障害、心気症、身体醜形障害、分類不能の身体性表現性障害、
および特定不能の身体性表現性障害ＮＯＳを含む）線維筋痛症および他の身体性
表現性障害、全身性不安障害（ＧＡＤ）、失禁（すなわち、緊張性失禁、真性緊
張性失禁、および混合失禁）、吸入障害、中毒障害（すなわち、アルコール中毒
）、そう病、偏頭痛、肥満（すなわち、肥満もしくは太りすぎの患者の体重を低
減する）、強迫性障害および関連する広範囲な障害、反抗挑戦性障害、恐慌性障
害、末梢性神経障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快症候群（すなわち、
月経前症候群および後期黄体期不快障害）、（精神分裂病、情動分裂型および精
神分裂病型障害を含む）精神病性障害、季節性情動障害、（ナルコレプシーおよ
び夜尿症のごとき）睡眠障害、（社会不安障害を含む）社会恐怖、特異的発育障
害、選択的セロトニン再取込み阻害（ＳＳＲＩ）「プープアウト(poop out)」症
候群（すなわち、ＳＳＲＩ療法に対する満足反応を満足反応の初期後に維持する
ことができない患者における）、およびＴＩＣ障害（例えば、トレッツ病）より
なる群から選択される少なくとも１の神経系障害を治療または予防することに向
けられる。
【００２２】
本発明のもう一つの具体例は、上記神経系障害の少なくとも１を治療するか、
または予防するための医薬の製造における、少なくとも約５０００、好ましくは
少なくとも約１０,０００、および、より好ましくは少なくとも約１２,０００の
セロトニン（Ｋｉ）／ノルエピネフリン（Ｋｉ）の薬理学的選択性を有する化合
物を含む組成物の使用に向けられる。
または予防するための医薬の製造における、少なくとも約５０００、好ましくは
少なくとも約１０,０００、および、より好ましくは少なくとも約１２,０００の
セロトニン（Ｋｉ）／ノルエピネフリン（Ｋｉ）の薬理学的選択性を有する化合
物を含む組成物の使用に向けられる。
【００２３】
少なくとも約５０００のセロトニン（Ｋｉ）／ノルエピネフリン（Ｋｉ）の薬
理学的選択性を有する化合物の例は、実質的にその（Ｒ,Ｒ）立体異性体を含ま
ない光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンである。光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レ
ボキセチンで治療された個人は（Ｒ,Ｒ）および（Ｓ,Ｓ）レボキセチンのラセミ
混合物の投与に関連するある種の不都合な副作用を経験しない。したがって、本
発明は、光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンをヒトに投与してノルエピネフ
リン再取込みを選択的に阻害し、それによって、レボキセチンのラセミ混合物の
投与により生じる不都合な副作用を制御し、低減し、または除外することを特徴
とする。
理学的選択性を有する化合物の例は、実質的にその（Ｒ,Ｒ）立体異性体を含ま
ない光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンである。光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レ
ボキセチンで治療された個人は（Ｒ,Ｒ）および（Ｓ,Ｓ）レボキセチンのラセミ
混合物の投与に関連するある種の不都合な副作用を経験しない。したがって、本
発明は、光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンをヒトに投与してノルエピネフ
リン再取込みを選択的に阻害し、それによって、レボキセチンのラセミ混合物の
投与により生じる不都合な副作用を制御し、低減し、または除外することを特徴
とする。
【００２４】
より詳しくは、本発明のもう一つの具体例は、ノルエピネフリンの再取込みの
阻害が利益を与えるヒト状態を治療または予防する方法に向けられる。該方法は
、治療量、典型的には約０．５ないし約１０ｍｇ／日の光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ
）レボキセチンまたは医薬上許容されるその塩を投与する工程を含む。光学的に
純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンは実質的に（Ｒ,Ｒ）レボキセチンを含まない。
阻害が利益を与えるヒト状態を治療または予防する方法に向けられる。該方法は
、治療量、典型的には約０．５ないし約１０ｍｇ／日の光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ
）レボキセチンまたは医薬上許容されるその塩を投与する工程を含む。光学的に
純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンは実質的に（Ｒ,Ｒ）レボキセチンを含まない。
【００２５】
光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンは（Ｒ,Ｒ）および（Ｓ,Ｓ）レボキセ
チンのラセミ混合物を用いた以前の治療または予防よりも有利である。特に、光
学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンを含有する組成物を用いる治療は、ノルエ
ピネフリンの再取込みを阻害することにおいて、（Ｒ,Ｒ）および（Ｓ,Ｓ）立体
異性体のラセミ混合物を含有する組成物よりも約５ないし８．５倍も有効である
ことが分っている。それゆえ、再取込みブロックは、一層少ない用量で達成し得
る。したがって、本発明は、光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンの使用によ
り、該ラセミ混合物（すなわち、商業的に入手可能なレボキセチン）の慣例の日
用量において、約５０％ないし約８０％の実質的な減少を可能にする。さらに、
該光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンを用いる治療は、ノルエピネフリンの
再取込みを阻害することに関する（Ｓ,Ｓ）レボキセチンの高度な選択性および
効力のため、該治療に関連する所望しない不都合な副作用をより少なくすること
ができる。
チンのラセミ混合物を用いた以前の治療または予防よりも有利である。特に、光
学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンを含有する組成物を用いる治療は、ノルエ
ピネフリンの再取込みを阻害することにおいて、（Ｒ,Ｒ）および（Ｓ,Ｓ）立体
異性体のラセミ混合物を含有する組成物よりも約５ないし８．５倍も有効である
ことが分っている。それゆえ、再取込みブロックは、一層少ない用量で達成し得
る。したがって、本発明は、光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンの使用によ
り、該ラセミ混合物（すなわち、商業的に入手可能なレボキセチン）の慣例の日
用量において、約５０％ないし約８０％の実質的な減少を可能にする。さらに、
該光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンを用いる治療は、ノルエピネフリンの
再取込みを阻害することに関する（Ｓ,Ｓ）レボキセチンの高度な選択性および
効力のため、該治療に関連する所望しない不都合な副作用をより少なくすること
ができる。
【００２６】
本発明のもう一つの具体例は、治療上有効量のレボキセチンを個人に投与する
ステップを含み、神経系障害を治療するか、または予防する方法に向けられ、こ
こに、該障害は、適応障害、加齢に関連する学習および精神障害、神経性食欲不
振、感情鈍麻、全般的な医学的状態による注意欠陥、双極性障害、神経性過食症
、慢性疲労症候群、慢性もしくは急性ストレス、慢性疼痛、気分循環性障害、気
分変調障害、線維筋痛症および他の身体性表現性障害、失禁、そう病、偏頭痛、
肥満、末梢性神経障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快症候群、精神病性
障害、季節性情動障害、睡眠障害、特異的発育障害、ＳＳＲＩ「プープアウト」
症候群、およびＴＩＣ障害のうちの少なくとも一つである。本発明の他の具体例
は、レボキセチンを含む組成物からの医薬の調製および前記神経障害のうち少な
くとも一つを治療するか、または予防するための医薬の製造におけるレボキセチ
ンの使用に向けられる。
ステップを含み、神経系障害を治療するか、または予防する方法に向けられ、こ
こに、該障害は、適応障害、加齢に関連する学習および精神障害、神経性食欲不
振、感情鈍麻、全般的な医学的状態による注意欠陥、双極性障害、神経性過食症
、慢性疲労症候群、慢性もしくは急性ストレス、慢性疼痛、気分循環性障害、気
分変調障害、線維筋痛症および他の身体性表現性障害、失禁、そう病、偏頭痛、
肥満、末梢性神経障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快症候群、精神病性
障害、季節性情動障害、睡眠障害、特異的発育障害、ＳＳＲＩ「プープアウト」
症候群、およびＴＩＣ障害のうちの少なくとも一つである。本発明の他の具体例
は、レボキセチンを含む組成物からの医薬の調製および前記神経障害のうち少な
くとも一つを治療するか、または予防するための医薬の製造におけるレボキセチ
ンの使用に向けられる。
【００２７】
本発明のさらなる利益および特徴は、実施例および付属の特許請求の範囲と共
に以下の詳細な説明の査読から、当業者にとって明らかとなるであろう。しかし
ながら、本発明は様々な形態の具体例が可能であるが、以下に記載されるものは
、本発明の特別に好ましい具体例であり、本発明の開示は例示する意図であって
、本発明を本明細書に記載された特別な具体例に限定する意図はないことに注意
すべきである。
に以下の詳細な説明の査読から、当業者にとって明らかとなるであろう。しかし
ながら、本発明は様々な形態の具体例が可能であるが、以下に記載されるものは
、本発明の特別に好ましい具体例であり、本発明の開示は例示する意図であって
、本発明を本明細書に記載された特別な具体例に限定する意図はないことに注意
すべきである。
【００２８】
好ましい具体例の詳細な説明
レボキセチンは中枢神経系に活性な既知化合物であり、抗うつ剤として用いら
れてきている。今まで、レボキセチンの使用はうつ病、反抗挑戦性障害、注意欠
陥／多動障害、および行為傷害の治療に限られていた。これら提案された治療は
、国際公開ＷＯ９９／１５１６３、ＷＯ９５／１５１７６、およびＷＯ９９／１
５１７７に開示されている。これらの治療方法は、（Ｓ,Ｓ）および（Ｒ,Ｒ）レ
ボキセチン立体異性体のラセミ混合物の投与に限定されていた。
れてきている。今まで、レボキセチンの使用はうつ病、反抗挑戦性障害、注意欠
陥／多動障害、および行為傷害の治療に限られていた。これら提案された治療は
、国際公開ＷＯ９９／１５１６３、ＷＯ９５／１５１７６、およびＷＯ９９／１
５１７７に開示されている。これらの治療方法は、（Ｓ,Ｓ）および（Ｒ,Ｒ）レ
ボキセチン立体異性体のラセミ混合物の投与に限定されていた。
【００２９】
レボキセチンは、多くの抗うつ剤のようには作用しない。三環式抗うつ剤、お
よび選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）さえとも異なり、レボキセチ
ンは８−ＯＨ−ＤＰＡＴ低体温試験において無能であり、レボキセチンはＳＳＲ
Ｉではないことを示す［Brian E. Leonard, "Noradrenaline in basic models o
f depression." European-Neuropsychopharmacol, 7 Suppl. 1 pp. S11-6 and S
71-3 (April 1997)］。レボキセチンは、単に最低限のセロトニン再取込み阻害
活性しか持たず、ドーパミン再取込み阻害活性を持たない選択的ノルエピネフリ
ン再取込み阻害剤である。レボキセチンは様々な動物モデルにおいては抗コリン
結合活性を示さず、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害活性を実質的に欠如
している。ラセミレボキセチンは、約８０のセロトニン（Ｋｉ）／ノルエピネフ
リン（Ｋｉ）の薬理学的選択性を示す。該Ｋｉ値は以下により詳細に説明する。
よび選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）さえとも異なり、レボキセチ
ンは８−ＯＨ−ＤＰＡＴ低体温試験において無能であり、レボキセチンはＳＳＲ
Ｉではないことを示す［Brian E. Leonard, "Noradrenaline in basic models o
f depression." European-Neuropsychopharmacol, 7 Suppl. 1 pp. S11-6 and S
71-3 (April 1997)］。レボキセチンは、単に最低限のセロトニン再取込み阻害
活性しか持たず、ドーパミン再取込み阻害活性を持たない選択的ノルエピネフリ
ン再取込み阻害剤である。レボキセチンは様々な動物モデルにおいては抗コリン
結合活性を示さず、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害活性を実質的に欠如
している。ラセミレボキセチンは、約８０のセロトニン（Ｋｉ）／ノルエピネフ
リン（Ｋｉ）の薬理学的選択性を示す。該Ｋｉ値は以下により詳細に説明する。
【００３０】
本発明のもう一つの具体例は、ノルエピネフリンを選択的に阻害する方法を含
み、該方法は治療上有効量の組成物を個人に投与するステップを含み、該組成物
は少なくとも約５０００、好ましくは少なくとも約１０,０００、および、より
好ましくは少なくとも約１２,０００のセロトニン（Ｋｉ）／ノルエピネフリン
（Ｋｉ）の薬理学的選択性を有する化合物を含む。
み、該方法は治療上有効量の組成物を個人に投与するステップを含み、該組成物
は少なくとも約５０００、好ましくは少なくとも約１０,０００、および、より
好ましくは少なくとも約１２,０００のセロトニン（Ｋｉ）／ノルエピネフリン
（Ｋｉ）の薬理学的選択性を有する化合物を含む。
【００３１】
本発明のもう一つの具体例は、少なくとも約５０００、好ましくは少なくとも
約１０,０００、および、より好ましくは少なくとも約１２,０００のセロトニン
（Ｋｉ）／ノルエピネフリン（Ｋｉ）の薬理学的選択性を有する化合物を含む組
成物に向けられる。本発明の組成物はノルエピネフリン再取込みの阻害が有益で
ある（以下により詳細に記載する）疾患、障害、および状態の治療または予防に
有用であるそのような化合物の例は、レボキセチンの光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）
立体異性体または医薬上有効なその塩である。
約１０,０００、および、より好ましくは少なくとも約１２,０００のセロトニン
（Ｋｉ）／ノルエピネフリン（Ｋｉ）の薬理学的選択性を有する化合物を含む組
成物に向けられる。本発明の組成物はノルエピネフリン再取込みの阻害が有益で
ある（以下により詳細に記載する）疾患、障害、および状態の治療または予防に
有用であるそのような化合物の例は、レボキセチンの光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）
立体異性体または医薬上有効なその塩である。
【００３２】
該ノルエピネフリン再取込み部位に結合する化合物の選択性の度合を決定する
ために、セロトニン再取込み部位についての該化合物の阻害定数（すなわち、Ｋ ｉ 値）をノルエピネフリン再取込み部位についての該化合物のＫｉ値で除した。
ノルエピネフリン再取込み部位についてのより低い値のＫｉは、ノルエピネフリ
ン受容体に対するより強い結合親和性を示す。より高いセロトニン（Ｋｉ）／ノ
ルエピネフリン（Ｋｉ）比は、該ノルエピネフリン受容体への結合についてのよ
り高い選択性を示す。したがって、本発明は、上記したごとく、少なくとも約５
０００、好ましくは少なくとも約１０,０００、および、より好ましくは少なく
とも約１２,０００のセロトニン（Ｋｉ）／ノルエピネフリン（Ｋｉ）の薬理学
的選択性を有する化合物を含む組成物に向けられる。さらに、２５,０００、５
０,０００、７５,０００および１００,０００またはそれ以上までのごとき、１
２,０００をはるかに超えた選択性値も有益である。
ために、セロトニン再取込み部位についての該化合物の阻害定数（すなわち、Ｋ ｉ 値）をノルエピネフリン再取込み部位についての該化合物のＫｉ値で除した。
ノルエピネフリン再取込み部位についてのより低い値のＫｉは、ノルエピネフリ
ン受容体に対するより強い結合親和性を示す。より高いセロトニン（Ｋｉ）／ノ
ルエピネフリン（Ｋｉ）比は、該ノルエピネフリン受容体への結合についてのよ
り高い選択性を示す。したがって、本発明は、上記したごとく、少なくとも約５
０００、好ましくは少なくとも約１０,０００、および、より好ましくは少なく
とも約１２,０００のセロトニン（Ｋｉ）／ノルエピネフリン（Ｋｉ）の薬理学
的選択性を有する化合物を含む組成物に向けられる。さらに、２５,０００、５
０,０００、７５,０００および１００,０００またはそれ以上までのごとき、１
２,０００をはるかに超えた選択性値も有益である。
【００３３】
本発明の組成物は、本発明に準じて用いられるとき、該ノルエピネフリン再取
込み部位に関して選択的であるが、所望しない副作用に関連する受容体、例えば
、セロトニン作動性およびドーパミン作動性受容体の顕著なブロックは生じない
。換言すれば、ノルエピネフリンの再取込みを阻害することが可能な本発明の組
成物の服用は、他の神経伝達物質受容体のブロックを誘発することにおいて、本
質的に無能である。阻害定数（Ｋｉ値）は、典型的にナノモラー（ｎＭ）の単位
で報告され、［Y.C. Cheng and W.H. Prusoff, "Relationship Between the Inh
ibitory Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50
% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction, " Biochemical Pharmacology
, vol. 22, pp. 3099-3108 (1973)］に記載された方法に準じてＩＣ５０値から
算出した。
込み部位に関して選択的であるが、所望しない副作用に関連する受容体、例えば
、セロトニン作動性およびドーパミン作動性受容体の顕著なブロックは生じない
。換言すれば、ノルエピネフリンの再取込みを阻害することが可能な本発明の組
成物の服用は、他の神経伝達物質受容体のブロックを誘発することにおいて、本
質的に無能である。阻害定数（Ｋｉ値）は、典型的にナノモラー（ｎＭ）の単位
で報告され、［Y.C. Cheng and W.H. Prusoff, "Relationship Between the Inh
ibitory Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50
% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction, " Biochemical Pharmacology
, vol. 22, pp. 3099-3108 (1973)］に記載された方法に準じてＩＣ５０値から
算出した。
【００３４】
本発明のもう一つの具体例は、レボキセチンの光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）立体
異性体を用いて、ノルエピネフリンの再取込みの阻害が有益な状態を治療または
予防する有効な方法に向けられる。(Ｓ,Ｓ）レボキセチンはノルエピネフリンの
有効な選択的阻害剤であり、したがって、ラセミレボキセチンと比較して、用量
レベルを実質的に低減させ得る。さらに、光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチ
ンで治療した個人は（Ｒ,Ｒ）および（Ｓ,Ｓ）レボキセチンのラセミ混合物の投
与に関連するある種の不都合な作用を経験しない。したがって、本発明のもう一
つの具体例は、治療量の光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンをヒトに投与し
てノルエピネフリンの再取込みを阻害し、ラセミレボキセチンの投与に関連する
不都合な作用を制御し、低減し、あるいは排除することを含む。
異性体を用いて、ノルエピネフリンの再取込みの阻害が有益な状態を治療または
予防する有効な方法に向けられる。(Ｓ,Ｓ）レボキセチンはノルエピネフリンの
有効な選択的阻害剤であり、したがって、ラセミレボキセチンと比較して、用量
レベルを実質的に低減させ得る。さらに、光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチ
ンで治療した個人は（Ｒ,Ｒ）および（Ｓ,Ｓ）レボキセチンのラセミ混合物の投
与に関連するある種の不都合な作用を経験しない。したがって、本発明のもう一
つの具体例は、治療量の光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンをヒトに投与し
てノルエピネフリンの再取込みを阻害し、ラセミレボキセチンの投与に関連する
不都合な作用を制御し、低減し、あるいは排除することを含む。
【００３５】
本発明のさらにもう一つの具体例は、ノルエピネフリンの再取り込みの阻害が
利益を与えるヒト状態を治療するか、または予防する方法に向けられる。該方法
は、総用量が約０．１ｍｇ／日ないし約１０ｍｇ／日、より好ましくは０．５な
いし約１０ｍｇ／日の光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンまたは医薬上許容
されるその塩を個人に投与し、好ましくは経口投与するステップを含む。
利益を与えるヒト状態を治療するか、または予防する方法に向けられる。該方法
は、総用量が約０．１ｍｇ／日ないし約１０ｍｇ／日、より好ましくは０．５な
いし約１０ｍｇ／日の光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンまたは医薬上許容
されるその塩を個人に投与し、好ましくは経口投与するステップを含む。
【００３６】
本明細書で用いるとき、「レボキセチン」なる語は、レボキセチンの（Ｒ,Ｒ
）および（Ｓ,Ｓ）鏡像異性体のラセミ混合物をいう。対照的に、「（Ｓ,Ｓ）レ
ボキセチン」なる語は、（Ｓ,Ｓ）立体異性体のみをいう。同様に、「（Ｒ,Ｒ）
レボキセチン」なる語は、（Ｒ,Ｒ）立体異性体のみをいう。本明細書で用いる
とき、「光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチン」および「実質的にその（Ｒ,Ｒ
）立体異性体を含まない」なる句は、当該組成物が（Ｒ,Ｒ）レボキセチンに対
してより高い比率の（Ｓ,Ｓ）レボキセチンを含有することを意味する。好まし
い具体例において、該句は、当該組成物は少なくとも９０重量パーセント（重量
％）の（Ｓ,Ｓ）レボキセチンおよび１０重量％以下の（Ｒ,Ｒ）レボキセチンで
あることを意味する。より好ましい具体例において、該句は、当該組成物は少な
くとも９７重量％の（Ｓ,Ｓ）レボキセチンおよび３重量％以下の（Ｒ,Ｒ）レボ
キセチンを含有することを意味する。一層さらに好ましい具体例において、該句
は、当該組成物は少なくとも９９重量％の（Ｓ,Ｓ）レボキセチンおよび１重量
％以下の（Ｒ,Ｒ）レボキセチンを含有することを意味する。最も好ましい具体
例において、該句は、本明細書で用いるとき、「光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボ
キセチン」および「実質的にその（Ｒ,Ｒ）立体異性体を含まない」なる句は、
当該組成物が９９重量％を超える（Ｓ,Ｓ）レボキセチンを含有することを意味
する。上記したパーセンテージは、当該組成物に存在するレボキセチンの総量に
基づく。「実質的に（Ｒ,Ｒ）レボキセチンを含まない」、「実質的に光学的に
純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチン」、「レボキセチンの光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）立
体異性体」、および「光学的に活性な（Ｓ,Ｓ）レボキセチン」も上記の量に包
含される。
）および（Ｓ,Ｓ）鏡像異性体のラセミ混合物をいう。対照的に、「（Ｓ,Ｓ）レ
ボキセチン」なる語は、（Ｓ,Ｓ）立体異性体のみをいう。同様に、「（Ｒ,Ｒ）
レボキセチン」なる語は、（Ｒ,Ｒ）立体異性体のみをいう。本明細書で用いる
とき、「光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチン」および「実質的にその（Ｒ,Ｒ
）立体異性体を含まない」なる句は、当該組成物が（Ｒ,Ｒ）レボキセチンに対
してより高い比率の（Ｓ,Ｓ）レボキセチンを含有することを意味する。好まし
い具体例において、該句は、当該組成物は少なくとも９０重量パーセント（重量
％）の（Ｓ,Ｓ）レボキセチンおよび１０重量％以下の（Ｒ,Ｒ）レボキセチンで
あることを意味する。より好ましい具体例において、該句は、当該組成物は少な
くとも９７重量％の（Ｓ,Ｓ）レボキセチンおよび３重量％以下の（Ｒ,Ｒ）レボ
キセチンを含有することを意味する。一層さらに好ましい具体例において、該句
は、当該組成物は少なくとも９９重量％の（Ｓ,Ｓ）レボキセチンおよび１重量
％以下の（Ｒ,Ｒ）レボキセチンを含有することを意味する。最も好ましい具体
例において、該句は、本明細書で用いるとき、「光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボ
キセチン」および「実質的にその（Ｒ,Ｒ）立体異性体を含まない」なる句は、
当該組成物が９９重量％を超える（Ｓ,Ｓ）レボキセチンを含有することを意味
する。上記したパーセンテージは、当該組成物に存在するレボキセチンの総量に
基づく。「実質的に（Ｒ,Ｒ）レボキセチンを含まない」、「実質的に光学的に
純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチン」、「レボキセチンの光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）立
体異性体」、および「光学的に活性な（Ｓ,Ｓ）レボキセチン」も上記の量に包
含される。
【００３７】
「医薬上許容される塩」または「医薬上許容されるその塩」なる句は、有機お
よび無機の酸および塩基を含む医薬上許容される酸または塩基から調製された塩
をいう。本発明に用いる有効成分（すなわち、（Ｓ,Ｓ）レボキセチン）は塩基
性であるので、塩は医薬上許容される酸から調製することができる。適当な医薬
上許容される酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベンシル酸）、安息香酸、ｐ−
ブロモフェニルスルホン酸、カンフルスルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンスル
ホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ
化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンス
ルホン酸（メシル酸）、ムチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リ
ン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。そのような
医薬上許容される（Ｓ,Ｓ）レボキセチンの塩の例は、かくして、限定されない
が、酢酸塩、安息香酸塩、β−ヒドロキシブチル酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素
塩、臭化物、ブチン−１,４−ジオアート、カルポアート(carpoate)、塩化物、
クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、フマル
酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１,６−ジオアート、ヒドロ
キシ安息香酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩
、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩
、リン酸水素塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩
、シュウ酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、フタル酸
塩、フィロ酢酸塩(phylacetate)、プロパンスルホン酸塩、プロピオル酸塩、プ
ロピオン酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、セバシン酸塩、スベリン酸塩、コハ
ク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、キシレンスルホン酸塩等
を含む。（Ｓ,Ｓ）レボキセチンの好ましい医薬上許容される塩はメタンスルホ
ン酸塩（すなわち、メシル酸塩）であり、それはメタンスルホン酸を用いて調製
される。
よび無機の酸および塩基を含む医薬上許容される酸または塩基から調製された塩
をいう。本発明に用いる有効成分（すなわち、（Ｓ,Ｓ）レボキセチン）は塩基
性であるので、塩は医薬上許容される酸から調製することができる。適当な医薬
上許容される酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベンシル酸）、安息香酸、ｐ−
ブロモフェニルスルホン酸、カンフルスルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンスル
ホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ
化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンス
ルホン酸（メシル酸）、ムチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リ
ン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。そのような
医薬上許容される（Ｓ,Ｓ）レボキセチンの塩の例は、かくして、限定されない
が、酢酸塩、安息香酸塩、β−ヒドロキシブチル酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素
塩、臭化物、ブチン−１,４−ジオアート、カルポアート(carpoate)、塩化物、
クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、フマル
酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１,６−ジオアート、ヒドロ
キシ安息香酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩
、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩
、リン酸水素塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩
、シュウ酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、フタル酸
塩、フィロ酢酸塩(phylacetate)、プロパンスルホン酸塩、プロピオル酸塩、プ
ロピオン酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、セバシン酸塩、スベリン酸塩、コハ
ク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、キシレンスルホン酸塩等
を含む。（Ｓ,Ｓ）レボキセチンの好ましい医薬上許容される塩はメタンスルホ
ン酸塩（すなわち、メシル酸塩）であり、それはメタンスルホン酸を用いて調製
される。
【００３８】
レボキセチンに関する「副作用」、「不都合な作用」および「不都合な副作用
」なる句は、限定されないが、眩暈、不眠症、めまい、血圧変動、胃腸障害、男
性の性的不全、錐体外路副作用、ある種の抗コリン様効果（例えば、頻脈、かす
み目）、および薬物−薬物相互作用に関連する所望しない副作用を含む。
」なる句は、限定されないが、眩暈、不眠症、めまい、血圧変動、胃腸障害、男
性の性的不全、錐体外路副作用、ある種の抗コリン様効果（例えば、頻脈、かす
み目）、および薬物−薬物相互作用に関連する所望しない副作用を含む。
【００３９】
本明細書で用いるとき、「治療する(treat)」、「治療(treatment)」、および
「治療している(treating)」なる語は：（ａ）疾患、障害または状態を、該疾患
、障害および/または状態に罹り易いが、まだそれに罹っていると診断されてい
ないヒトにおいて発生することを予防し；（ｂ）該疾患、障害または状態を阻害
し、すなわち、その展開を停止させ；および（ｃ）該疾患、障害、または状態を
軽減させ、すなわち、該疾患、障害および/または状態の後退を引き起こすこと
をいう。換言すれば、「治療する」、「治療」、および「治療している」なる語
は、予防的処置(prophylaxis)、言い換えれば「予防(prevent)」、「予防(preve
ntion)」、および「予防している(preventing)」なる語、ならびに既成状態の治
療にまで拡張する。したがって、「予防する」、「予防」および「予防している
」なる語の使用は、該医薬組成物を、例えば、偏頭痛のごとき上記の状態に過去
に罹ったことがあるが、該組成物を投与する時点では罹っていないヒトへ投与す
ることである。簡略化のため、以下で用いる「状態」なる語は、状態、疾患およ
び障害を包含する。
「治療している(treating)」なる語は：（ａ）疾患、障害または状態を、該疾患
、障害および/または状態に罹り易いが、まだそれに罹っていると診断されてい
ないヒトにおいて発生することを予防し；（ｂ）該疾患、障害または状態を阻害
し、すなわち、その展開を停止させ；および（ｃ）該疾患、障害、または状態を
軽減させ、すなわち、該疾患、障害および/または状態の後退を引き起こすこと
をいう。換言すれば、「治療する」、「治療」、および「治療している」なる語
は、予防的処置(prophylaxis)、言い換えれば「予防(prevent)」、「予防(preve
ntion)」、および「予防している(preventing)」なる語、ならびに既成状態の治
療にまで拡張する。したがって、「予防する」、「予防」および「予防している
」なる語の使用は、該医薬組成物を、例えば、偏頭痛のごとき上記の状態に過去
に罹ったことがあるが、該組成物を投与する時点では罹っていないヒトへ投与す
ることである。簡略化のため、以下で用いる「状態」なる語は、状態、疾患およ
び障害を包含する。
【００４０】
本発明の方法および組成物は、ノルエピネフリンの再取込みの阻害が利益を与
えるヒト状態を治療するのに有用である、該方法は、充分量の本発明の組成物を
投与して、および、好ましくは経口投与して、総用量が約０．１ないし約１０ｍ
ｇ／日の該選択的化合物を個人に供給するステップを含む。 より詳しくは、本発明の組成物の投与は、限定されないが、（アルコール、ニ
コチン、および他の精神作用物質によるものを含む）中毒障害および引きこもり
症候群、（抑うつ気分、不安、不安と抑うつ気分との混合、行為の混乱、行為と
気分との混合した混乱）を含む）適応障害、（アルツハイマー病を含む）加齢に
関連する学習および精神障害、神経性食欲不振、感情鈍麻、全般的な医学的状態
による注意欠陥（もしくは他の認識）障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、双
極性障害、神経性過食症、慢性疲労症候群、慢性もしくは急性ストレス、慢性疼
痛、行為障害、気分循環性障害、（青年期うつ病および年少者うつ病を含む）う
つ病、気分変調障害、（身体化障害、転換性障害、疼痛障害、心気症、身体醜形
障害、分類不能の身体性表現性障害、および特定不能の身体性表現性障害ＮＯＳ
を含む）線維筋痛症および他の身体性表現性障害、全身性不安障害（ＧＡＤ）、
失禁（すなわち、緊張性失禁、真性緊張性失禁、および混合失禁）、吸入障害、
中毒障害（すなわち、アルコール中毒）、そう病、偏頭痛、肥満（すなわち、肥
満もしくは太りすぎの患者の体重を低減する）、強迫性障害および関連する広範
囲な障害、反抗挑戦性障害、恐慌性障害、末梢性神経障害、心的外傷後ストレス
障害、月経前不快症候群（すなわち、月経前症候群および後期黄体期不快障害）
、（精神分裂病、情動分裂型および精神分裂病型障害を含む）精神病性障害、季
節性情動障害、（ナルコレプシーおよび夜尿症のごとき）睡眠障害、（社会不安
障害を含む）社会恐怖、特異的発育障害、選択的セロトニン再取込み阻害（ＳＳ
ＲＩ）「プープアウト(poop out)」症候群（すなわち、ＳＳＲＩ療法に対する満
足反応を満足反応の初期後に維持することができない患者における）、およびＴ
ＩＣ障害（例えば、トレッツ病）を含むさまざまなヒト状態を治療するのに有用
である。
えるヒト状態を治療するのに有用である、該方法は、充分量の本発明の組成物を
投与して、および、好ましくは経口投与して、総用量が約０．１ないし約１０ｍ
ｇ／日の該選択的化合物を個人に供給するステップを含む。 より詳しくは、本発明の組成物の投与は、限定されないが、（アルコール、ニ
コチン、および他の精神作用物質によるものを含む）中毒障害および引きこもり
症候群、（抑うつ気分、不安、不安と抑うつ気分との混合、行為の混乱、行為と
気分との混合した混乱）を含む）適応障害、（アルツハイマー病を含む）加齢に
関連する学習および精神障害、神経性食欲不振、感情鈍麻、全般的な医学的状態
による注意欠陥（もしくは他の認識）障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、双
極性障害、神経性過食症、慢性疲労症候群、慢性もしくは急性ストレス、慢性疼
痛、行為障害、気分循環性障害、（青年期うつ病および年少者うつ病を含む）う
つ病、気分変調障害、（身体化障害、転換性障害、疼痛障害、心気症、身体醜形
障害、分類不能の身体性表現性障害、および特定不能の身体性表現性障害ＮＯＳ
を含む）線維筋痛症および他の身体性表現性障害、全身性不安障害（ＧＡＤ）、
失禁（すなわち、緊張性失禁、真性緊張性失禁、および混合失禁）、吸入障害、
中毒障害（すなわち、アルコール中毒）、そう病、偏頭痛、肥満（すなわち、肥
満もしくは太りすぎの患者の体重を低減する）、強迫性障害および関連する広範
囲な障害、反抗挑戦性障害、恐慌性障害、末梢性神経障害、心的外傷後ストレス
障害、月経前不快症候群（すなわち、月経前症候群および後期黄体期不快障害）
、（精神分裂病、情動分裂型および精神分裂病型障害を含む）精神病性障害、季
節性情動障害、（ナルコレプシーおよび夜尿症のごとき）睡眠障害、（社会不安
障害を含む）社会恐怖、特異的発育障害、選択的セロトニン再取込み阻害（ＳＳ
ＲＩ）「プープアウト(poop out)」症候群（すなわち、ＳＳＲＩ療法に対する満
足反応を満足反応の初期後に維持することができない患者における）、およびＴ
ＩＣ障害（例えば、トレッツ病）を含むさまざまなヒト状態を治療するのに有用
である。
【００４１】
本発明の組成物の投与は、中毒障害および引きこもり症候群、適応障害、感情
鈍麻、注意欠陥多動障害、医学的状態による注意欠陥障害、神経性過食症、慢性
疲労症候群、慢性もしくは急性ストレス、うつ病、気分変調障害、全身性不安障
害（ＧＡＤ）、ニコチン中毒、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不
快症候群、情動分裂型障害、およびＳＳＲＩ「プープアウト」症候群の治療に非
常に有効である。さらに、（Ｓ,Ｓ）レボキセチンの投与は、中毒障害および引
きこもり症候群、感情鈍麻、注意欠陥多動障害、医学的状態による注意欠陥障害
、慢性疲労症候群、慢性もしくは急性ストレス、うつ病、ニコチン中毒、肥満、
心的外傷後ストレス障害、およびＳＳＲＩ「プープアウト」症候群の治療または
予防に特に有効である。
鈍麻、注意欠陥多動障害、医学的状態による注意欠陥障害、神経性過食症、慢性
疲労症候群、慢性もしくは急性ストレス、うつ病、気分変調障害、全身性不安障
害（ＧＡＤ）、ニコチン中毒、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不
快症候群、情動分裂型障害、およびＳＳＲＩ「プープアウト」症候群の治療に非
常に有効である。さらに、（Ｓ,Ｓ）レボキセチンの投与は、中毒障害および引
きこもり症候群、感情鈍麻、注意欠陥多動障害、医学的状態による注意欠陥障害
、慢性疲労症候群、慢性もしくは急性ストレス、うつ病、ニコチン中毒、肥満、
心的外傷後ストレス障害、およびＳＳＲＩ「プープアウト」症候群の治療または
予防に特に有効である。
【００４２】
本明細書の「ニコチン中毒」の治療への言及は、禁煙の治療も含む。上記のヒ
ト状態の多くは、一般に、the American Psychiatric Associationによって、［
"Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders," 4th ed, rev. (W
ashington D.C. 1994)］と題されたそれらの刊行物に記載され、その開示は出典
明示して本明細書の一部とみなされる。中毒および吸入、およびニコチン中毒に
関する障害を含む中毒障害の概略的な記載は、［"The American Psychiatric Pr
ess Textbook of Psychiatry," 3d. ed. (1999)］のごとき、多くの標準的参考
文献に見出すことができ、その開示は出典明示して本明細書の一部とみなされる
。
ト状態の多くは、一般に、the American Psychiatric Associationによって、［
"Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders," 4th ed, rev. (W
ashington D.C. 1994)］と題されたそれらの刊行物に記載され、その開示は出典
明示して本明細書の一部とみなされる。中毒および吸入、およびニコチン中毒に
関する障害を含む中毒障害の概略的な記載は、［"The American Psychiatric Pr
ess Textbook of Psychiatry," 3d. ed. (1999)］のごとき、多くの標準的参考
文献に見出すことができ、その開示は出典明示して本明細書の一部とみなされる
。
【００４３】
本発明の組成物を用いて偏頭痛も治療し得る。さらに、本発明の組成物は、偏
頭痛患者または偏頭痛に罹患しているヒトにおいて頭痛を治療し得、それは、存
在する頭痛の症状の治療、頭痛の発症、強度、および持続時間を予防するための
治療、それらの医薬の必要用量（および副作用）を低減させるための頓挫性医薬
の有効性を容易にする補助薬として、または（頓挫性医薬を含む）他の医薬と共
投与して用いて、偏頭痛の発症、または持続時間を予防するかまたは低減させる
ための予防処置的使用を含む。
頭痛患者または偏頭痛に罹患しているヒトにおいて頭痛を治療し得、それは、存
在する頭痛の症状の治療、頭痛の発症、強度、および持続時間を予防するための
治療、それらの医薬の必要用量（および副作用）を低減させるための頓挫性医薬
の有効性を容易にする補助薬として、または（頓挫性医薬を含む）他の医薬と共
投与して用いて、偏頭痛の発症、または持続時間を予防するかまたは低減させる
ための予防処置的使用を含む。
【００４４】
本発明の組成物の好ましい具体例は、（Ｓ,Ｓ）レボキセチンを含む。商業的
に入手可能なレボキセチンは２−［（２−エトキシフェノキシ）（フェニル）メ
チル］モルホリンの（Ｒ,Ｒ）および（Ｓ,Ｓ）鏡像異性体のラセミ混合物である
ことは知られている。該（Ｓ,Ｓ）立体異性体は、ノルエピネフリンの再取込み
を阻害することに関して、最も活性で、最も選択的な立体異性体であることが今
や発見された。さらに、個人に投与したとき、本明細書に記載の用量において、
光学的に純粋な物質として（すなわち、その（Ｒ,Ｒ）ジアステレオマーの実質
的な不存在下において）、該個人は商業的に入手可能なレボキセチンの投与に関
連する多くの不都合な副作用を体験しない。さらに、該（Ｓ,Ｓ）および（Ｒ,Ｒ
）鏡像異性体は、該セロトニン神経伝達物質と比較して、該ノルエピネフリン神
経伝達物質について逆の選択性を有し、光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチン
はノルエピネフリンの再取込みを阻害することにおいて、該（Ｒ,Ｒ）鏡像異性
体または該（Ｓ,Ｓ）および（Ｒ,Ｒ）鏡像異性体のラセミ混合物のいずれよりも
顕著により有効であることがさらに発見された。
に入手可能なレボキセチンは２−［（２−エトキシフェノキシ）（フェニル）メ
チル］モルホリンの（Ｒ,Ｒ）および（Ｓ,Ｓ）鏡像異性体のラセミ混合物である
ことは知られている。該（Ｓ,Ｓ）立体異性体は、ノルエピネフリンの再取込み
を阻害することに関して、最も活性で、最も選択的な立体異性体であることが今
や発見された。さらに、個人に投与したとき、本明細書に記載の用量において、
光学的に純粋な物質として（すなわち、その（Ｒ,Ｒ）ジアステレオマーの実質
的な不存在下において）、該個人は商業的に入手可能なレボキセチンの投与に関
連する多くの不都合な副作用を体験しない。さらに、該（Ｓ,Ｓ）および（Ｒ,Ｒ
）鏡像異性体は、該セロトニン神経伝達物質と比較して、該ノルエピネフリン神
経伝達物質について逆の選択性を有し、光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチン
はノルエピネフリンの再取込みを阻害することにおいて、該（Ｒ,Ｒ）鏡像異性
体または該（Ｓ,Ｓ）および（Ｒ,Ｒ）鏡像異性体のラセミ混合物のいずれよりも
顕著により有効であることがさらに発見された。
【００４５】
詳しくは、光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンを含有する組成物は、ノル
エピネフリンの再取込みを阻害することにおいて、該（Ｒ,Ｒ）および（Ｓ,Ｓ）
立体異性体のラセミ混合物を含有する組成物と比較して、約５ないし約８．５倍
より有効である。したがって、該ラセミ混合物（すなわち、商業的に入手可能な
レボキセチン）の典型的な日用量は、光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンを
用いるとき、約５０％ないし約８０％減少させ得る。用量の減少は効力の低下を
もたらさないが、種々の不都合な副作用の低減または排除が観察された。
エピネフリンの再取込みを阻害することにおいて、該（Ｒ,Ｒ）および（Ｓ,Ｓ）
立体異性体のラセミ混合物を含有する組成物と比較して、約５ないし約８．５倍
より有効である。したがって、該ラセミ混合物（すなわち、商業的に入手可能な
レボキセチン）の典型的な日用量は、光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンを
用いるとき、約５０％ないし約８０％減少させ得る。用量の減少は効力の低下を
もたらさないが、種々の不都合な副作用の低減または排除が観察された。
【００４６】
特に、光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンは、セロトニン再取込みと比較
して、ノルエピネフリン再取込みを選択的に阻害するので、セロトニン再取込み
に関連する不都合な副作用は低減または排除される。そのような不都合な副作用
は、限定されないが、胃腸障害、不安、性的不全、および薬物−薬物相互作用に
関連する所望しない副作用を含む。
して、ノルエピネフリン再取込みを選択的に阻害するので、セロトニン再取込み
に関連する不都合な副作用は低減または排除される。そのような不都合な副作用
は、限定されないが、胃腸障害、不安、性的不全、および薬物−薬物相互作用に
関連する所望しない副作用を含む。
【００４７】
レボキセチンのラセミ混合物の合成は、［Melloni et al., 米国特許第４,２
２９,４４９号］に開示されている。レボキセチンの個々の立体異性体は、当業
者に一般に知られている常法を用いて、鏡像異性体のラセミ混合物を分割するこ
とによって得ることが可能である。そのような方法は、限定されないが、例えば
、ＧＢ２,１７,４０７に記載された単純な結晶化およびクロマトグラフィー技術
による分割を含む。
２９,４４９号］に開示されている。レボキセチンの個々の立体異性体は、当業
者に一般に知られている常法を用いて、鏡像異性体のラセミ混合物を分割するこ
とによって得ることが可能である。そのような方法は、限定されないが、例えば
、ＧＢ２,１７,４０７に記載された単純な結晶化およびクロマトグラフィー技術
による分割を含む。
【００４８】
高選択的ノルエピネフリン再取込み阻害剤を全く調剤せずに直接投与すること
は可能であるが、好ましくは、組成物は該選択的ノルエピネフリン再取込み阻害
剤を含む調合医薬の形態で投与する。本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、丸
剤、粉剤、または顆粒剤のごとき経口単位用量で投与し得る。本発明の組成物は
、医薬分野で知られている形態を用いて、非経口（例えば、皮下、静脈内、また
は筋肉内）でも導入し得る。本発明の組成物は、さらに、坐剤または坐薬のごと
き形態で、経直腸または経膣投与し得る。本発明の組成物は、有効成分を含有す
る「パッチ」を用いるごとく、局所的または経皮投与もし得る。経皮デリバリー
パッチを用いて、制御された量で本発明の組成物の連続的、拍動的または要求次
第での注入を与え得る。経皮デリバリーパッチの構築および使用は医薬分野でよ
く知られており、例えば、米国特許第３,７４２,９５１、３,７４２,９５１、３
,７９７,４９４、３,９９６,９３４、４,０３１,８９４、および５,０２３,２５
２号に記載されている。
は可能であるが、好ましくは、組成物は該選択的ノルエピネフリン再取込み阻害
剤を含む調合医薬の形態で投与する。本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、丸
剤、粉剤、または顆粒剤のごとき経口単位用量で投与し得る。本発明の組成物は
、医薬分野で知られている形態を用いて、非経口（例えば、皮下、静脈内、また
は筋肉内）でも導入し得る。本発明の組成物は、さらに、坐剤または坐薬のごと
き形態で、経直腸または経膣投与し得る。本発明の組成物は、有効成分を含有す
る「パッチ」を用いるごとく、局所的または経皮投与もし得る。経皮デリバリー
パッチを用いて、制御された量で本発明の組成物の連続的、拍動的または要求次
第での注入を与え得る。経皮デリバリーパッチの構築および使用は医薬分野でよ
く知られており、例えば、米国特許第３,７４２,９５１、３,７４２,９５１、３
,７９７,４９４、３,９９６,９３４、４,０３１,８９４、および５,０２３,２５
２号に記載されている。
【００４９】
該選択的ノルエピネフリン再取込み阻害剤を含有する本発明の組成物すなわち
医薬組成物を脳に、直接的かもしくは間接的かのいずれかで導入することが所望
されまたは必要であろう。直接技術は、通常、血管脳関門をバイパスするために
適当な薬物デリバリーカテーテルを心室系に入れることに関係する。生物学的８
因子を体の特定の解剖学的領域に輸送するために用いられる一つのそのようなデ
リバリーシステムは、米国特許第５,０１１,４７２号に記載され、その開示は出
典明示して本明細書の一部とみなされる。
医薬組成物を脳に、直接的かもしくは間接的かのいずれかで導入することが所望
されまたは必要であろう。直接技術は、通常、血管脳関門をバイパスするために
適当な薬物デリバリーカテーテルを心室系に入れることに関係する。生物学的８
因子を体の特定の解剖学的領域に輸送するために用いられる一つのそのようなデ
リバリーシステムは、米国特許第５,０１１,４７２号に記載され、その開示は出
典明示して本明細書の一部とみなされる。
【００５０】
一般に、本発明の組成物を投与する好ましい経路は、１回または２回の日投与
での経口である。本発明の組成物で患者を治療するための投薬計画および量は、
例えば、該患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態、該状態の重篤
度、該投与経路および用いる特定の化合物、ラセミ化合物もしくは純粋鏡像異性
体のいずれか、を含む様々な因子に応じて選択される。通常の技術を持つ内科医
または精神科医は、該状態の進行を防ぐまたは止めるための有効な（すなわち治
療的な）量の化合物を容易に決定し、処方し得る。そのような処置において、該
内科医または精神科医は、始めは比較的低い用量を用い、その後、最大反応が得
られるまで用量を増加させる得るであろう。
での経口である。本発明の組成物で患者を治療するための投薬計画および量は、
例えば、該患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態、該状態の重篤
度、該投与経路および用いる特定の化合物、ラセミ化合物もしくは純粋鏡像異性
体のいずれか、を含む様々な因子に応じて選択される。通常の技術を持つ内科医
または精神科医は、該状態の進行を防ぐまたは止めるための有効な（すなわち治
療的な）量の化合物を容易に決定し、処方し得る。そのような処置において、該
内科医または精神科医は、始めは比較的低い用量を用い、その後、最大反応が得
られるまで用量を増加させる得るであろう。
【００５１】
経口投与に適した医薬組成物は、カシェ剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、または
エアロスプレイのごとき簡便な形態のいずれかであり得、それぞれ、粉剤もしく
は顆粒剤として、または水性液体、非水性液体、水中油型乳剤、または油中水型
液体乳剤中の溶液もしくは懸濁液のいずれかとして、所望量の有効成分を含有す
る。そのような組成物は、担体との密接な会合のいずれかに該有効成分を運ぶス
テップを含むいずれの方法によっても調製し得、それは１以上の必要なまたは所
望される成分を構築する。一般に、該組成物は、該有効成分を液状担体または微
細に粉砕された固体担体または両方と均一もしくは密接に混合し、次いで、必要
であれば、該製品を所望の形態に成型することによって調製し得る。
エアロスプレイのごとき簡便な形態のいずれかであり得、それぞれ、粉剤もしく
は顆粒剤として、または水性液体、非水性液体、水中油型乳剤、または油中水型
液体乳剤中の溶液もしくは懸濁液のいずれかとして、所望量の有効成分を含有す
る。そのような組成物は、担体との密接な会合のいずれかに該有効成分を運ぶス
テップを含むいずれの方法によっても調製し得、それは１以上の必要なまたは所
望される成分を構築する。一般に、該組成物は、該有効成分を液状担体または微
細に粉砕された固体担体または両方と均一もしくは密接に混合し、次いで、必要
であれば、該製品を所望の形態に成型することによって調製し得る。
【００５２】
例えば、錠剤は、所望により、１以上の補助成分を用いて、圧縮または成型技
術により調製し得る。圧縮錠剤は、適当な機械で該有効成分を粉体もしくは顆粒
のごとき自由流動形態に圧縮することにより調製し得る。したがって、所望によ
り、該圧縮、自由流動形態は結合剤、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、発泡剤、色素、
甘味剤、湿潤剤および、典型的に医薬組成物に存在する非毒性かつ薬理学上不活
性な物質と混合し得る。成型錠剤は、適当な機械で、不活性な液体希釈剤で湿潤
させた粉状化合物を成型することによって作製し得る。 当該医薬製剤に使用する適当な結合剤は、例えば、デンプン、ゼラチン、メチ
ルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、およびポリビニルピロリドンを含
む。該医薬製剤に使用する適当な希釈剤は、例えば、ラクトース、デキストロー
ス、スクロース、マンニトール、ソルビトール、およびセルロースを含む。該医
薬製剤に使用する適当な滑沢剤は、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ス
テアリン酸のマグネシウムもしくはカルシウム塩、およびまたはポリチレングリ
コールを含む。該医薬製剤に使用する適当な崩壊剤は、例えば、デンプン、アル
ギン酸、およびアルギン酸塩を含む。該医薬製剤に使用する適当な湿潤剤は、例
えば、レシチン、ポリソルビン酸塩、およびラルリル硫酸を含む。一般に、当業
者に知られているいずれの発泡剤、色素、および/または甘味剤も医薬組成物の
調剤に用い得る。
術により調製し得る。圧縮錠剤は、適当な機械で該有効成分を粉体もしくは顆粒
のごとき自由流動形態に圧縮することにより調製し得る。したがって、所望によ
り、該圧縮、自由流動形態は結合剤、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、発泡剤、色素、
甘味剤、湿潤剤および、典型的に医薬組成物に存在する非毒性かつ薬理学上不活
性な物質と混合し得る。成型錠剤は、適当な機械で、不活性な液体希釈剤で湿潤
させた粉状化合物を成型することによって作製し得る。 当該医薬製剤に使用する適当な結合剤は、例えば、デンプン、ゼラチン、メチ
ルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、およびポリビニルピロリドンを含
む。該医薬製剤に使用する適当な希釈剤は、例えば、ラクトース、デキストロー
ス、スクロース、マンニトール、ソルビトール、およびセルロースを含む。該医
薬製剤に使用する適当な滑沢剤は、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ス
テアリン酸のマグネシウムもしくはカルシウム塩、およびまたはポリチレングリ
コールを含む。該医薬製剤に使用する適当な崩壊剤は、例えば、デンプン、アル
ギン酸、およびアルギン酸塩を含む。該医薬製剤に使用する適当な湿潤剤は、例
えば、レシチン、ポリソルビン酸塩、およびラルリル硫酸を含む。一般に、当業
者に知られているいずれの発泡剤、色素、および/または甘味剤も医薬組成物の
調剤に用い得る。
【００５３】
望ましくは、該組成物の日用量（例えば、錠剤、カシェ剤またはカプセル剤）
は約０．１ないし約１０ｍｇの光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンを含有し
、実質的にその（Ｒ,Ｒ）立体異性体を含まない。より好ましくは、該組成物の
各用量は、約０．５ないし約８ｍｇの有効成分、光学的純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキ
セチンを含有し、実質的にその（Ｒ,Ｒ）立体異性体を含まない。しかしながら
、一層より好ましくは、各用量は、約０．５ないし約５ｍｇの光学純粋な（Ｓ,
Ｓ）レボキセチンのごとき有効成分を含有し、実質的にその（Ｒ,Ｒ）立体異性
体を含まない。この用量形態は、１回もしくは２回の経口用量で、投与すべき約
０．５ないし約２．５ｍｇの完全日用量を可能にする。これは、０．１、０．２
、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１
、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０
、２．１、２．２、２．３、２．４、または２．５ｍｇの光学的に純粋な（Ｓ,
Ｓ）レボキセチンを含有する錠剤を許容するであろう。
は約０．１ないし約１０ｍｇの光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンを含有し
、実質的にその（Ｒ,Ｒ）立体異性体を含まない。より好ましくは、該組成物の
各用量は、約０．５ないし約８ｍｇの有効成分、光学的純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキ
セチンを含有し、実質的にその（Ｒ,Ｒ）立体異性体を含まない。しかしながら
、一層より好ましくは、各用量は、約０．５ないし約５ｍｇの光学純粋な（Ｓ,
Ｓ）レボキセチンのごとき有効成分を含有し、実質的にその（Ｒ,Ｒ）立体異性
体を含まない。この用量形態は、１回もしくは２回の経口用量で、投与すべき約
０．５ないし約２．５ｍｇの完全日用量を可能にする。これは、０．１、０．２
、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１
、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０
、２．１、２．２、２．３、２．４、または２．５ｍｇの光学的に純粋な（Ｓ,
Ｓ）レボキセチンを含有する錠剤を許容するであろう。
【００５４】
もうひとつの具体例において、該組成物（例えば、錠剤、カシェ剤、またはカ
プセル剤）の好ましい日容量は、約０．１ないし約０．９ｍｇの光学的に純粋な
（Ｓ,Ｓ）レボキセチンを含有し、実質的にその（Ｒ,Ｒ）立体異性体を含まない
。より好ましくは、該組成物の各用量は、約０．５ないし０．８ｍｇの該有効成
分である光学純粋（Ｓ,Ｓ）レボキセンを含有し、実質的にその（Ｒ,Ｒ）立体異
性体を含まない。しかしながら、一層より好ましくは、各用量は、約０．５ない
し約０．７５ｍｇの有効成分である光学純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンを含有し
、実質的にその（Ｒ,Ｒ）立体異性体を含まない。この用量形態は、１回の経口
用量で、投与すべき約０．５ないし約０．９ｍｇの完全日用量を可能にする。
プセル剤）の好ましい日容量は、約０．１ないし約０．９ｍｇの光学的に純粋な
（Ｓ,Ｓ）レボキセチンを含有し、実質的にその（Ｒ,Ｒ）立体異性体を含まない
。より好ましくは、該組成物の各用量は、約０．５ないし０．８ｍｇの該有効成
分である光学純粋（Ｓ,Ｓ）レボキセンを含有し、実質的にその（Ｒ,Ｒ）立体異
性体を含まない。しかしながら、一層より好ましくは、各用量は、約０．５ない
し約０．７５ｍｇの有効成分である光学純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンを含有し
、実質的にその（Ｒ,Ｒ）立体異性体を含まない。この用量形態は、１回の経口
用量で、投与すべき約０．５ないし約０．９ｍｇの完全日用量を可能にする。
【００５５】
うつ病、ニコチン中毒、行為障害、反抗挑戦性障害、および/または注意欠陥
多動障害に罹患している患者は、これらまたは他の共罹患状態にもかかわらず、
本発明の組成物、および、特に、光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンを含有
するものの投与から利益を得る。一般に、これらの障害の診断基準は、the Amer
ican Psychiatric Associationにより供され、それらの［"Diagnostic and Stat
istical Manual of Mental Disorders," 4th ed. rev. (Washington D.C. 1994)
］、および国際公開ＷＯ９９／１５１７７、ＷＯ９９／１５１７６、およびＷＯ
９９／１５１６３に公開され、それらの開示は出典明示して本明細書の一部とみ
なされる。
多動障害に罹患している患者は、これらまたは他の共罹患状態にもかかわらず、
本発明の組成物、および、特に、光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンを含有
するものの投与から利益を得る。一般に、これらの障害の診断基準は、the Amer
ican Psychiatric Associationにより供され、それらの［"Diagnostic and Stat
istical Manual of Mental Disorders," 4th ed. rev. (Washington D.C. 1994)
］、および国際公開ＷＯ９９／１５１７７、ＷＯ９９／１５１７６、およびＷＯ
９９／１５１６３に公開され、それらの開示は出典明示して本明細書の一部とみ
なされる。
【００５６】
さらに、中毒障害および引きこもり症候群、適応障害、感情鈍麻、注意欠陥多
動障害、医学的状態による注意欠陥障害、神経性過食症、慢性疲労症候群、慢性
もしくは急性ストレス、うつ病、気分変調障害、全身性不安症候群（ＧＡＤ）、
ニコチン中毒、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快症候群、情動
分裂型障害、およびＳＳＲＩ「プープアウト」症候群に罹患した患者は、本発明
の組成物、特に、光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンを含有するものの投与
から利益を得る。
動障害、医学的状態による注意欠陥障害、神経性過食症、慢性疲労症候群、慢性
もしくは急性ストレス、うつ病、気分変調障害、全身性不安症候群（ＧＡＤ）、
ニコチン中毒、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快症候群、情動
分裂型障害、およびＳＳＲＩ「プープアウト」症候群に罹患した患者は、本発明
の組成物、特に、光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンを含有するものの投与
から利益を得る。
【００５７】
これらの障害は、子供、青年および成人において同様のパターンを示す。それ
故、本発明の方法は、子供、青年および成人患者の治療に有効である。本発明の
目的として、子供は、思春期の年齢未満の人とみなされ、青年は思春期から約１
８歳までの間の人であるとみなされ、成人は、一般に、少なくとも約１８歳の人
である。前記したごとく、各患者にとっての最適日用量は、各患者のサイズ、該
患者が摂取している他の医薬、該障害の同一性および重篤度、および該患者のそ
の他全ての環境を考慮して治療医により決定されるべきである。
故、本発明の方法は、子供、青年および成人患者の治療に有効である。本発明の
目的として、子供は、思春期の年齢未満の人とみなされ、青年は思春期から約１
８歳までの間の人であるとみなされ、成人は、一般に、少なくとも約１８歳の人
である。前記したごとく、各患者にとっての最適日用量は、各患者のサイズ、該
患者が摂取している他の医薬、該障害の同一性および重篤度、および該患者のそ
の他全ての環境を考慮して治療医により決定されるべきである。
【００５８】
上記したごとく、レボキセチンは抗うつ剤として作用する。しかしながら、レ
ボキセチンは、多くの抗うつ剤のようには作用しない。三環式抗うつ剤、および
選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）さえとも異なり、レボキセチンは
８−ＯＨ−ＤＰＡＴ試験において有効ではなく、レボキセチンは選択的セロトニ
ン再取込み阻害剤ではないことを示している。レボキセチンはＳＳＲＩではない
が、新規な選択的ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＮＲＩ）である［B. Leona
rd, "Noradrenaline in basic models of depression." European-Neuropsychop
harmacol, 7 Suppl. 1 pp. S11-6 and S71-3 (Apr. 1997)］。ほとんどの前の世
代の薬物と異なり、レボキセチンは、単に最低限のセロトニン再取込み阻害活性
しか持たず、ドーパミン再取込み阻害活性を持たない高選択的ノルエピネフリン
再取込み阻害剤である。レボキセチンは様々な動物モデルにおいては抗コリン作
動性結合活性を示さず、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害活性を欠如する
。
ボキセチンは、多くの抗うつ剤のようには作用しない。三環式抗うつ剤、および
選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）さえとも異なり、レボキセチンは
８−ＯＨ−ＤＰＡＴ試験において有効ではなく、レボキセチンは選択的セロトニ
ン再取込み阻害剤ではないことを示している。レボキセチンはＳＳＲＩではない
が、新規な選択的ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＮＲＩ）である［B. Leona
rd, "Noradrenaline in basic models of depression." European-Neuropsychop
harmacol, 7 Suppl. 1 pp. S11-6 and S71-3 (Apr. 1997)］。ほとんどの前の世
代の薬物と異なり、レボキセチンは、単に最低限のセロトニン再取込み阻害活性
しか持たず、ドーパミン再取込み阻害活性を持たない高選択的ノルエピネフリン
再取込み阻害剤である。レボキセチンは様々な動物モデルにおいては抗コリン作
動性結合活性を示さず、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害活性を欠如する
。
【００５９】
レボキセチンは、高効力、薬理学上特異的、および速効性剤でもある。調査は
、レボキセチンは強力な抗レセルピン活性を有し、ムスカリン作動性、コリン作
動性、ヒスタミン作動性、α−アドレナリン作動性受容体にていかなる認知可能
な遮断作用も示すことなく、ノルアドレナリンの再取込みに対する典型的な三環
式抗うつ剤の阻害特性とβ−アドレナリン作動性受容体機能を不感受性にする能
力とを合わせることを示した。しかも、レボキセチンは三環式抗うつ剤よりも少
ない迷走神経抑制活性しか示さず、心臓毒性の証拠はなにも示さない。
、レボキセチンは強力な抗レセルピン活性を有し、ムスカリン作動性、コリン作
動性、ヒスタミン作動性、α−アドレナリン作動性受容体にていかなる認知可能
な遮断作用も示すことなく、ノルアドレナリンの再取込みに対する典型的な三環
式抗うつ剤の阻害特性とβ−アドレナリン作動性受容体機能を不感受性にする能
力とを合わせることを示した。しかも、レボキセチンは三環式抗うつ剤よりも少
ない迷走神経抑制活性しか示さず、心臓毒性の証拠はなにも示さない。
【００６０】
したがって、本発明のもう一つの具体例において、ラセミレボキセチンを用い
て多数の精神的および神経学的障害を治療するか、または予防し得る。詳しくは
、レボキセチンは、既知薬物による治療よりもより強い効力およびより少ない副
作用で、様々な精神症状または障害の治療、または治療もしくは予防を促進させ
るのに特別に有用であることが分った。さらに、レボキセチンを用いて、他の精
神症状または状態を治療するか、または治療もしくは予防を促進させることがで
きる。
て多数の精神的および神経学的障害を治療するか、または予防し得る。詳しくは
、レボキセチンは、既知薬物による治療よりもより強い効力およびより少ない副
作用で、様々な精神症状または障害の治療、または治療もしくは予防を促進させ
るのに特別に有用であることが分った。さらに、レボキセチンを用いて、他の精
神症状または状態を治療するか、または治療もしくは予防を促進させることがで
きる。
【００６１】
治療上有効量のラセミレボキセチン（またはその誘導体もしくは医薬上許容さ
れる塩）の投与により治療または予防することができる精神的または神経学的障
害は、限定されないが、（抑うつ気分、不安、不安と抑うつ気分との混合、行為
の混乱、行為と気分との混合した混乱）を含む適応障害、（アルツハイマー病を
含む）加齢に関連する学習および精神障害、神経性食欲不振、感情鈍麻、全般的
な医学的状態による注意欠陥（もしくは他の認識）障害、注意欠陥多動障害（Ａ
ＤＨＤ）、双極性障害、神経性過食症、慢性疲労症候群、慢性もしくは急性スト
レス、慢性疼痛、気分循環性障害、気分変調障害、（身体化障害、転換性障害、
疼痛障害、心気症、身体醜形障害、分類不能の身体性表現性障害、および特定不
能の身体性表現性障害ＮＯＳを含む）線維筋痛症および他の身体性表現性障害、
失禁（すなわち、緊張性失禁、真性緊張性失禁、および混合失禁）、そう病、偏
頭痛、肥満（すなわち、肥満もしくは太りすぎの患者の体重を低減する）、末梢
性神経障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快症候群（すなわち、月経前症
候群および後期黄体期不快障害）、（精神分裂病、情動分裂型および精神分裂病
型障害を含む）精神病性障害、季節性情動障害、（ナルコレプシーおよび夜尿症
のごとき）睡眠障害、特異的発育障害、選択的セロトニン再取込み阻害（ＳＳＲ
Ｉ）「プープアウト(poop out)」症候群およびＴＩＣ障害（例えば、トレッツ病
）を含む。
れる塩）の投与により治療または予防することができる精神的または神経学的障
害は、限定されないが、（抑うつ気分、不安、不安と抑うつ気分との混合、行為
の混乱、行為と気分との混合した混乱）を含む適応障害、（アルツハイマー病を
含む）加齢に関連する学習および精神障害、神経性食欲不振、感情鈍麻、全般的
な医学的状態による注意欠陥（もしくは他の認識）障害、注意欠陥多動障害（Ａ
ＤＨＤ）、双極性障害、神経性過食症、慢性疲労症候群、慢性もしくは急性スト
レス、慢性疼痛、気分循環性障害、気分変調障害、（身体化障害、転換性障害、
疼痛障害、心気症、身体醜形障害、分類不能の身体性表現性障害、および特定不
能の身体性表現性障害ＮＯＳを含む）線維筋痛症および他の身体性表現性障害、
失禁（すなわち、緊張性失禁、真性緊張性失禁、および混合失禁）、そう病、偏
頭痛、肥満（すなわち、肥満もしくは太りすぎの患者の体重を低減する）、末梢
性神経障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快症候群（すなわち、月経前症
候群および後期黄体期不快障害）、（精神分裂病、情動分裂型および精神分裂病
型障害を含む）精神病性障害、季節性情動障害、（ナルコレプシーおよび夜尿症
のごとき）睡眠障害、特異的発育障害、選択的セロトニン再取込み阻害（ＳＳＲ
Ｉ）「プープアウト(poop out)」症候群およびＴＩＣ障害（例えば、トレッツ病
）を含む。
【００６２】
（Ｓ,Ｓ）レボキセチンと同様に、ラセミレボキセチンを用いて偏頭痛に罹患
したヒトを治療、特に、頻度、持続時間、強度、およびまたは偏頭痛に起因する
合併症を低減させることもし得る。さらに、ラセミレボキセチンを用いて偏頭痛
を予防し得る。 ラセミレボキセチンを用いて、失禁（すなわち、緊張性失禁、真性緊張性失禁
、および混合失禁）を治療し得る。緊張性尿失禁は、咳やくしゃみのごとき腹圧
を上昇させるいずれかの活動を行う際の不随意な尿排出を描写する症状である。
緊張性失禁は臨床徴候でもあり、それは当該患者がせき込むか緊張したときに、
尿路（開口）からの尿排出の流れの介護者による観察である。真性緊張性失禁は
、尿動態(Urodynamic) 試験により診断される不完全な尿路括約筋の発生病理診
断である。混合失禁は切迫失禁と組み合わさった緊張性失禁である、後者はオベ
ラティブ膀胱(Overative Bladder)の症状複合の一部である。停留は、流出障害
物（例えば、高尿路圧）、弱い排尿筋（膀胱筋）収縮性、または排尿筋収縮と尿
路弛緩との間の協同の欠如によるものであろう。
したヒトを治療、特に、頻度、持続時間、強度、およびまたは偏頭痛に起因する
合併症を低減させることもし得る。さらに、ラセミレボキセチンを用いて偏頭痛
を予防し得る。 ラセミレボキセチンを用いて、失禁（すなわち、緊張性失禁、真性緊張性失禁
、および混合失禁）を治療し得る。緊張性尿失禁は、咳やくしゃみのごとき腹圧
を上昇させるいずれかの活動を行う際の不随意な尿排出を描写する症状である。
緊張性失禁は臨床徴候でもあり、それは当該患者がせき込むか緊張したときに、
尿路（開口）からの尿排出の流れの介護者による観察である。真性緊張性失禁は
、尿動態(Urodynamic) 試験により診断される不完全な尿路括約筋の発生病理診
断である。混合失禁は切迫失禁と組み合わさった緊張性失禁である、後者はオベ
ラティブ膀胱(Overative Bladder)の症状複合の一部である。停留は、流出障害
物（例えば、高尿路圧）、弱い排尿筋（膀胱筋）収縮性、または排尿筋収縮と尿
路弛緩との間の協同の欠如によるものであろう。
【００６３】
リボキセチンのラセミ形態は非常に耐性があり、広い安全範囲を有する。ラセ
ミレボキセチンは、患者あたり一日あたり約２ないし約２０ミリグラム、好まし
くは約４ないし約１０ｍｇ／日、および、より好ましくは約６ないし約１０ｍｇ
／日の範囲の量にて、個人に投与し得る。製剤および個人の障害に依存して、総
日用量は一日２回までの少量で投与し得る。典型的に、レボキセチンは、例えば
、錠剤の形態で、経口投与するが、非経口、経皮、経直腸、または経膣で投与し
得る。 レセミレボキセチンを投与する好ましい方法は、一日に１回もしくは２回の経
口服用である。それは、約２、４、６、８、１０または１２ｍｇ／日またはそれ
らの分割の用量にても服用し得る。例えば、適当な服用は、午前に約４ｍｇ、お
よび午後または夕方に約２または約４ｍｇであり得る。何人かの患者において、
理想的な服用は、午前に約３ないし約５ｍｇ、および午後に約３ないし約５ｍｇ
であろう。熟練した内科医または精神科医は正確なレベルの服用を決定し得る。
理想的な服用は臨床的試行の評価および特別な患者の必要性により規定的に決定
する。
ミレボキセチンは、患者あたり一日あたり約２ないし約２０ミリグラム、好まし
くは約４ないし約１０ｍｇ／日、および、より好ましくは約６ないし約１０ｍｇ
／日の範囲の量にて、個人に投与し得る。製剤および個人の障害に依存して、総
日用量は一日２回までの少量で投与し得る。典型的に、レボキセチンは、例えば
、錠剤の形態で、経口投与するが、非経口、経皮、経直腸、または経膣で投与し
得る。 レセミレボキセチンを投与する好ましい方法は、一日に１回もしくは２回の経
口服用である。それは、約２、４、６、８、１０または１２ｍｇ／日またはそれ
らの分割の用量にても服用し得る。例えば、適当な服用は、午前に約４ｍｇ、お
よび午後または夕方に約２または約４ｍｇであり得る。何人かの患者において、
理想的な服用は、午前に約３ないし約５ｍｇ、および午後に約３ないし約５ｍｇ
であろう。熟練した内科医または精神科医は正確なレベルの服用を決定し得る。
理想的な服用は臨床的試行の評価および特別な患者の必要性により規定的に決定
する。
【００６４】
本発明によれば、ラセミレボキセチンも遊離塩基または医薬上許容されるその
塩として投与し得る。「医薬上許容される塩」または「医薬上許容されるその塩
」なる句は、光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンの塩に関して上記した医薬
上許容される酸または塩基から調製された塩をいう。レボキセチンの好ましい医
薬上の塩はメタンスルホン酸塩（すなわち、メシル酸塩）であり、それはメタン
スルホン酸を用いて調製する。 上記障害の治療または予防は、その疾患または障害の症状に低減をもたらすや
り方および形態におけるレボキセチンの投与に関わる。典型的に、子供、青年お
よび成人により示される症状は互いに似ている。それ故、上記したごとく、本発
明の方法は子供、青年および成人患者の治療に有効である。
塩として投与し得る。「医薬上許容される塩」または「医薬上許容されるその塩
」なる句は、光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンの塩に関して上記した医薬
上許容される酸または塩基から調製された塩をいう。レボキセチンの好ましい医
薬上の塩はメタンスルホン酸塩（すなわち、メシル酸塩）であり、それはメタン
スルホン酸を用いて調製する。 上記障害の治療または予防は、その疾患または障害の症状に低減をもたらすや
り方および形態におけるレボキセチンの投与に関わる。典型的に、子供、青年お
よび成人により示される症状は互いに似ている。それ故、上記したごとく、本発
明の方法は子供、青年および成人患者の治療に有効である。
【００６５】
実施例
この実施例は、本発明による組成物の優れた薬理学的選択性および効力を論証
する。より詳しくは、この実施例は（Ｓ，Ｓ）レボキセチンの優れた薬理学的選
択性および効力を、その（Ｒ,Ｒ）立体異性体およびラセミレボキセチンと比較
して論証する。
する。より詳しくは、この実施例は（Ｓ，Ｓ）レボキセチンの優れた薬理学的選
択性および効力を、その（Ｒ,Ｒ）立体異性体およびラセミレボキセチンと比較
して論証する。
【００６６】
約２５０ないし約３００グラムのスプラーギュ−ドーリーラットの首を切り、
即座に大脳皮質を取り出した。大脳皮質は、回転乳棒を用いて、各々０．３２モ
ラー（Ｍ）のスクロースを含有する９体積の培地に均質化した。得られたホモジ
ネートを約１０００×ｇにて約１０分間、約４℃にて遠心した。上清を収集し、
約２０,０００×ｇにて約２０分間、約４℃の温度にて、さらに遠心した。遠心
ステップから得られたタンパク質ペレットをクレブス−Ｈｅｐｅｓバッファーに
再懸濁させて、約２ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度のバッファーにした。該バッフ
ァーは約７．０のｐＨに維持し：２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ；４．１６ｍＭ ＮａＨＣ
Ｏ３；０．４４ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４；０．６３ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４；１２７ｍＭ
ＮａＣｌ；５．３６ｍＭ ＫＣｌ；１．２６ｍＭ ＣａＣｌ２；および０．９８
ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有させた。
即座に大脳皮質を取り出した。大脳皮質は、回転乳棒を用いて、各々０．３２モ
ラー（Ｍ）のスクロースを含有する９体積の培地に均質化した。得られたホモジ
ネートを約１０００×ｇにて約１０分間、約４℃にて遠心した。上清を収集し、
約２０,０００×ｇにて約２０分間、約４℃の温度にて、さらに遠心した。遠心
ステップから得られたタンパク質ペレットをクレブス−Ｈｅｐｅｓバッファーに
再懸濁させて、約２ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度のバッファーにした。該バッフ
ァーは約７．０のｐＨに維持し：２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ；４．１６ｍＭ ＮａＨＣ
Ｏ３；０．４４ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４；０．６３ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４；１２７ｍＭ
ＮａＣｌ；５．３６ｍＭ ＫＣｌ；１．２６ｍＭ ＣａＣｌ２；および０．９８
ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有させた。
【００６７】
タンパク質／バッファー懸濁液を１６６本のアッセイチューブに入れて約３０
μｇ（１０−６グラム）ないし約１５０μｇのタンパク質が１６６本のアッセイ
チューブ（すなわち、トランスポータアッセイあたり８０のアッセイ）に添加さ
れるようにした。セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み部位への結合は以
下のように決定した。３Ｈ−ノルエピネフリンのシナプトソームの再取込みは以
下のように決定した。約１．４ナノモラーの［３Ｈ］シタロプラムおよび約１．
９ｎＭの［３Ｈ］ニソキセチンを用いて、それぞれ、セロトニンおよびノルエピ
ネフリン再取込み部位を標識した。非特異的結合は、（セロトニンに対して）１
００ミクロモラー（μＭ）のフルオキセチンおよび（ノルエピネフリンに対して
）１０μＭのデシプラミンにより規定した。約５００ミクロリッター（μｌ）の
全アッセイ体積のインキュベーションを（セロトニンに対して）約６０分間およ
び（ノルエピネフリンに対して）１２０分間行った。両方のインキュベーション
を約２５℃にて行い、３×５ｍｌの氷冷２００ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．
０中でＧＦＢフィルター（約４時間の約０．５ＰＥＩへの予備浸漬）を通過させ
る４８ウェル細胞ハーベスターでの急速濾過によって終了させた。パンチアウト
フィルターを７ｍｌバイアルに入れ、液体シンチレーション計数により放射能ア
ッセイした。
μｇ（１０−６グラム）ないし約１５０μｇのタンパク質が１６６本のアッセイ
チューブ（すなわち、トランスポータアッセイあたり８０のアッセイ）に添加さ
れるようにした。セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み部位への結合は以
下のように決定した。３Ｈ−ノルエピネフリンのシナプトソームの再取込みは以
下のように決定した。約１．４ナノモラーの［３Ｈ］シタロプラムおよび約１．
９ｎＭの［３Ｈ］ニソキセチンを用いて、それぞれ、セロトニンおよびノルエピ
ネフリン再取込み部位を標識した。非特異的結合は、（セロトニンに対して）１
００ミクロモラー（μＭ）のフルオキセチンおよび（ノルエピネフリンに対して
）１０μＭのデシプラミンにより規定した。約５００ミクロリッター（μｌ）の
全アッセイ体積のインキュベーションを（セロトニンに対して）約６０分間およ
び（ノルエピネフリンに対して）１２０分間行った。両方のインキュベーション
を約２５℃にて行い、３×５ｍｌの氷冷２００ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．
０中でＧＦＢフィルター（約４時間の約０．５ＰＥＩへの予備浸漬）を通過させ
る４８ウェル細胞ハーベスターでの急速濾過によって終了させた。パンチアウト
フィルターを７ｍｌバイアルに入れ、液体シンチレーション計数により放射能ア
ッセイした。
【００６８】
レボキセチン（すなわち、（Ｒ,Ｒ）および（Ｓ,Ｓ）レボキセチンのラセミ混
合物）、（Ｒ,Ｒ）レボキセチンおよび（Ｓ,Ｓ）レボキセチンのノルエピネフリ
ンおよびセロトニン再取込み部位へ結合する能力は、２つの放射性リガンド、［ ３ Ｈ］シタロプラムおよび［３Ｈ］ニソキセチンを用いた結合アッセイにおいて
評価した。該２つの再取込み部位にて特異的結合の５０％を阻害するのに必要な
試験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を非線形最小自乗回帰解析により決定した。Ｉ
Ｃ５０値のＫｉ値への変換は下に示すCheng-Prassoff式を用いて行った。
合物）、（Ｒ,Ｒ）レボキセチンおよび（Ｓ,Ｓ）レボキセチンのノルエピネフリ
ンおよびセロトニン再取込み部位へ結合する能力は、２つの放射性リガンド、［ ３ Ｈ］シタロプラムおよび［３Ｈ］ニソキセチンを用いた結合アッセイにおいて
評価した。該２つの再取込み部位にて特異的結合の５０％を阻害するのに必要な
試験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を非線形最小自乗回帰解析により決定した。Ｉ
Ｃ５０値のＫｉ値への変換は下に示すCheng-Prassoff式を用いて行った。
【００６９】
【数１】
【００７０】
［式中、［Ｌ］はｎＭを用いる放射性リガンドの濃度、およびＫｄはｎＭでのＬ
の結合親和性である。］［Y.C. Cheng and W.H. Prusoff, "Relationship Betwe
en the Inhibitory Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor Which
Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction," Biochemical Pha
rmacology, vol. 22, pp. 3099-3108 (1973)］を参照せよ。 Cheng-Prassoff式に準じて算出されたＫｉ値を以下の表に示す：
の結合親和性である。］［Y.C. Cheng and W.H. Prusoff, "Relationship Betwe
en the Inhibitory Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor Which
Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction," Biochemical Pha
rmacology, vol. 22, pp. 3099-3108 (1973)］を参照せよ。 Cheng-Prassoff式に準じて算出されたＫｉ値を以下の表に示す：
【００７１】
【表１】
【００７２】
データは（Ｓ,Ｓ）レボキセチンは、ノルエピネフリンの再取込みを阻害する
ことにおいて、レボキセチンラセミ体よりも約５ないし８倍より効力があること
を示す。さらに、ラセミレボキセチンは、セロトニン再取込み阻害に対してノル
エピネフリン再取込み阻害に偏って８１倍の選択性を有する。予期せぬことに、
ノルエピネフリンおよびセロトニンの再取り込みを阻害することに関して、該（
Ｓ,Ｓ）および（Ｒ,Ｒ）レボキセチン立体異性体の鏡像異性的選択性は全く異な
る。該（Ｓ,Ｓ）鏡像異性体はセロトニンの再取り込みを阻害することにおいて
非常に劣り（すなわち、高いＫｉ）、したがって、該ノルエピネフリンの再取り
込み部位について驚くべき程高い選択性を有する。特に、セロトニン対ノルエピ
ネフリンの選択性は、（ラセミ体に対する）８１から光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）
レボキセチンに対する１２,７７０まで増大する。したがって、治療用量の（Ｓ,
Ｓ）レボキセチンの投与は、効果的にノルエピネフリンの再取込みを阻害するが
、セロトニン再取込みは本質的に影響されない。同様に、ノルエピネフリン再取
込み部位と他の受容体との作用の間での分離にさらなる増加がある。結果として
、セロトニン再取込みの阻害および他の受容体にてのブロックに関連する不都合
な副作用は明らかにされていない。
ことにおいて、レボキセチンラセミ体よりも約５ないし８倍より効力があること
を示す。さらに、ラセミレボキセチンは、セロトニン再取込み阻害に対してノル
エピネフリン再取込み阻害に偏って８１倍の選択性を有する。予期せぬことに、
ノルエピネフリンおよびセロトニンの再取り込みを阻害することに関して、該（
Ｓ,Ｓ）および（Ｒ,Ｒ）レボキセチン立体異性体の鏡像異性的選択性は全く異な
る。該（Ｓ,Ｓ）鏡像異性体はセロトニンの再取り込みを阻害することにおいて
非常に劣り（すなわち、高いＫｉ）、したがって、該ノルエピネフリンの再取り
込み部位について驚くべき程高い選択性を有する。特に、セロトニン対ノルエピ
ネフリンの選択性は、（ラセミ体に対する）８１から光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）
レボキセチンに対する１２,７７０まで増大する。したがって、治療用量の（Ｓ,
Ｓ）レボキセチンの投与は、効果的にノルエピネフリンの再取込みを阻害するが
、セロトニン再取込みは本質的に影響されない。同様に、ノルエピネフリン再取
込み部位と他の受容体との作用の間での分離にさらなる増加がある。結果として
、セロトニン再取込みの阻害および他の受容体にてのブロックに関連する不都合
な副作用は明らかにされていない。
【００７３】
驚くべきことに、この効果は（Ｒ,Ｒ）レボキセチンでは観察されないが、そ
れどころか全くである。（Ｒ,Ｒ）レボキセチンは、ノルエピネフリン再取込み
に関して、（Ｓ,Ｓ）レボキセチンよりも弱い阻害剤である。すなわち、（Ｒ,Ｒ
）レボキセチンに対する親和性（Ｋｉ）は７ｎＭであり、一方、（Ｓ,Ｓ）レボ
キセチンのＫｉは０．２３ｎＭである。さらに、（Ｒ,Ｒ）レボキセチンは、セ
ロトニン再取込みを阻害することにおいて、（Ｓ,Ｓ）レボキセチンよりも非常
に効果的である。すなわち、（Ｒ,Ｒ）レボキセチンのＫｉは１０４ｎＭであり
、一方、（Ｓ,Ｓ）レボキセチンのＫｉは２９７３ｎＭである。したがって、（
Ｒ,Ｒ）レボキセチンはノルエピネフリン再取込み阻害対セロトニン再取込み阻
害について低い選択性を有する。
れどころか全くである。（Ｒ,Ｒ）レボキセチンは、ノルエピネフリン再取込み
に関して、（Ｓ,Ｓ）レボキセチンよりも弱い阻害剤である。すなわち、（Ｒ,Ｒ
）レボキセチンに対する親和性（Ｋｉ）は７ｎＭであり、一方、（Ｓ,Ｓ）レボ
キセチンのＫｉは０．２３ｎＭである。さらに、（Ｒ,Ｒ）レボキセチンは、セ
ロトニン再取込みを阻害することにおいて、（Ｓ,Ｓ）レボキセチンよりも非常
に効果的である。すなわち、（Ｒ,Ｒ）レボキセチンのＫｉは１０４ｎＭであり
、一方、（Ｓ,Ｓ）レボキセチンのＫｉは２９７３ｎＭである。したがって、（
Ｒ,Ｒ）レボキセチンはノルエピネフリン再取込み阻害対セロトニン再取込み阻
害について低い選択性を有する。
【００７４】
ラセミレボキセチンおよび（Ｒ,Ｒ）レボキセチンの両方を超える（Ｓ,Ｓ）鏡
像異性体の驚くべき程高い効力は、治療医にノルエピネフリン再取り込み阻害剤
、すなわち（Ｓ,Ｓ）レボキセチンの有効用量を処方する能力を与え、それは、
該ノルエピネフリン部位にて同一の再取込み阻害を達成するためのレボキセチン
（ラセミ化合物）の現行の日用量の約１０％ないし約２０％である。さらに、光
学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンの驚くべき程高い阻害選択性は本質的にノ
ルエピネフリン再取込みに対する阻害を制限し、それによって、セロトニン再取
込み部位にての阻害および他の受容体にてのブロックに関連する不都合な副作用
を低減する
像異性体の驚くべき程高い効力は、治療医にノルエピネフリン再取り込み阻害剤
、すなわち（Ｓ,Ｓ）レボキセチンの有効用量を処方する能力を与え、それは、
該ノルエピネフリン部位にて同一の再取込み阻害を達成するためのレボキセチン
（ラセミ化合物）の現行の日用量の約１０％ないし約２０％である。さらに、光
学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンの驚くべき程高い阻害選択性は本質的にノ
ルエピネフリン再取込みに対する阻害を制限し、それによって、セロトニン再取
込み部位にての阻害および他の受容体にてのブロックに関連する不都合な副作用
を低減する
【００７５】
上記の説明は単に理解を明確にするためのものであり、それらから、不必要な
限定はないものと理解すべきであり、本発明の範疇にある修飾は当業者に明らか
であろう。
限定はないものと理解すべきであり、本発明の範疇にある修飾は当業者に明らか
であろう。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 13/10 Ａ６１Ｐ 13/10
25/00 25/00
25/02 25/02
25/06 25/06
25/18 25/18
25/20 25/20
25/22 25/22
25/24 25/24
25/28 25/28
25/32 25/32
25/34 25/34
25/36 25/36
39/02 39/02
43/00 43/00
(31)優先権主張番号 ６０／１５８，２５６
(32)優先日 平成11年10月６日(1999．10．6)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(31)優先権主張番号 ６０／１７０，３８１
(32)優先日 平成11年12月13日(1999．12．13)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ロバート・クライド・マーシャル
アメリカ合衆国49071ミシガン州マッタワ
ン、フィールドウッド・サークル7560番
(72)発明者 ロバート・マッカーサー
アメリカ合衆国49009ミシガン州カラマズ
ー、キャリントン・コート531番
(72)発明者 ダンカン・ピー・テイラー
アメリカ合衆国49009ミシガン州カラマズ
ー、ウエスト・エフ・アベニュー8722番
(72)発明者 ラーズ・バーガーソン
アメリカ合衆国08836ニュージャージー州
マーティンズビル、ヒルクレスト・ロード
54番
(72)発明者 パスクァレ・チェテラ
アメリカ合衆国08801ニュージャージー州
アナンデイル、パイン・プレイス５番
Ｆターム(参考） 4C084 AA17 NA14 ZA01 ZA05 ZA08
ZA12 ZA14 ZA16 ZA18 ZA20
ZA59 ZA69 ZA70 ZA81
4C086 AA01 AA02 BC73 MA01 NA14
ZA01 ZA05 ZA08 ZA12 ZA14
ZA16 ZA18 ZA20 ZA21 ZA59
ZA66 ZA69 ZA70 ZA73 ZA81
Claims (55)
- 【請求項１】 ノルエピネフリンの再取込みを選択的に阻害する方法であっ
て、治療上有効量の組成物を個人に投与するステップを含み、ここに、該組成物
は少なくとも約５０００のセロトニン（Ｋｉ）／ノルエピネフリン（Ｋｉ）の薬
理学的選択性を有する化合物を含む該方法。 - 【請求項２】 該組成物を約０．１ないし約１０ｍｇ／日の量にて投与する
ことを特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 該組成物を約０．５ないし約８ｍｇ／日の量にて投与するこ
とを特徴とする請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 該組成物を約０．５ないし約５ｍｇ／日の量にて投与するこ
とを特徴とする請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 該組成物を約０．５ないし約２．５ｍｇ／日の量にて投与さ
することを特徴とする請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 該組成物を約０．５ないし約０．９ｍｇ／日の量にて投与す
ることを特徴とする請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 該組成物を約０．５ないし約０．８ｍｇ／日の量にて投与す
ることを特徴とする請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 該組成物を約０．５ないし約０．７５ｍｇ／日の量にて投与
することを特徴とする請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 該組成物を経口、局所的、非経口、経皮、経直腸、または経
膣投与することを特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項１０】 該組成物を経口投与し、さらに、結合剤、希釈剤、滑沢剤
、崩壊剤、発泡剤、色素、甘味剤、湿潤剤、およびそれらの混合物よりなる群か
ら選択される医薬上許容される担体を含むことを特徴とする請求項９記載の方法
。 - 【請求項１１】 該経口投与がカシェ剤、カプセル剤、錠剤またはエアロゾ
ルスプレイによることを特徴とする請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 該組成物を皮下、静脈内、または筋肉内非経口投与するこ
とを特徴とする請求項９記載の方法。 - 【請求項１３】 該化合物が光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンまたは
医薬上許容されるその塩を含み、ここに、該化合物は実質的に（Ｒ,Ｒ）レボキ
セチンを含まないことを特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項１４】 該医薬上許容される塩がメタンスルホン酸塩であることを
特徴とする請求項１３記載の方法。 - 【請求項１５】 該光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンまたは医薬上許
容されるその塩が、存在する（Ｓ,Ｓ）および（Ｒ,Ｒ）レボキセチンの全重量に
基づいて、少なくとも約９０重量％の（Ｓ,Ｓ）レボキセチンおよび約１０重量
％未満の（Ｒ,Ｒ）レボキセチンを含むことを特徴とする請求項１３記載の方法
。 - 【請求項１６】 該光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンまたは医薬上許
容されるその塩が、存在する（Ｓ,Ｓ）および（Ｒ,Ｒ）レボキセチンの全重量に
基づいて、少なくとも約９７重量％の（Ｓ,Ｓ）レボキセチンおよび約３重量％
未満の（Ｒ,Ｒ）レボキセチンを含むことを特徴とする請求項１３記載の方法。 - 【請求項１７】 該光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンまたは医薬上許
容されるその塩が、存在する（Ｓ,Ｓ）および（Ｒ,Ｒ）レボキセチンの全重量に
基づいて、少なくとも約９９重量％の（Ｓ,Ｓ）レボキセチンおよび約１重量％
未満の（Ｒ,Ｒ）レボキセチンを含むことを特徴とする請求項１３記載の方法。 - 【請求項１８】 該状態が、中毒障害および引きこもり症候群、適応障害、
加齢に関連する学習および精神障害、神経性食欲不振、感情鈍麻、全般的な医学
的状態による注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、双極性障害、神経性過食症、慢
性疲労症候群、慢性もしくは急性ストレス、慢性疼痛、行為障害、気分循環性障
害、うつ病、気分変調障害、線維筋痛症および他の身体性表現性障害、全身性不
安障害、失禁、吸入障害、中毒障害、そう病、偏頭痛、肥満、強迫性障害および
関連する広範囲な障害、反抗挑戦性障害、恐慌性障害、末梢性神経障害、心的外
傷後ストレス障害、月経前不快症候群、精神病性障害、季節性情動障害、睡眠障
害、社会恐怖、特異的発育障害、選択的セロトニン再取込み阻害（ＳＳＲＩ）「
プープアウト(poop out)」症候群、およびＴＩＣ障害のうち少なくとも１よりな
る群から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項１９】 該中毒障害がアルコール、ニコチン、および他の精神作用
物質のうちの少なくとも１に対する中毒であることを特徴とする請求項１８記載
の方法。 - 【請求項２０】 該適応障害が抑うつ気分、不安、不安と抑うつ気分との混
合、行為の混乱、または行為または気分の混合した混乱を含むことを特徴とする
請求項１８記載の方法。 - 【請求項２１】 該加齢に関連する学習および精神障害がアルツハイマー病
を含むことを特徴とする請求項１８記載の方法。 - 【請求項２２】 該うつ病が青年うつ病または年少者うつ病を含むことを特
徴とする請求項１８記載の方法。 - 【請求項２３】 該月経前不快症候群が月経前症候群または後期黄体期不快
症候群を含むことを特徴とする請求項１８記載の方法。 - 【請求項２４】 該精神病性障害が精神分裂病、情動分裂型および精神分裂
病型障害を含むことを特徴とする請求項１８記載の方法。 - 【請求項２５】 社会恐怖が社会不安障害を含むことを特徴とする請求項１
８記載の方法。 - 【請求項２６】 睡眠障害がナルコレプシーおよび夜尿症を含むことを特徴
とする請求項１８記載の方法。 - 【請求項２７】 身体性表現性障害が身体化障害、転換性障害、疼痛障害、
心気症、身体醜形障害、分類不能の身体性表現性障害、および身体性表現性ＮＯ
Ｓを含むことを特徴とする請求項１８記載の方法。 - 【請求項２８】 失禁が緊張性失禁、真性緊張性失禁または混合失禁を含む
ことを特徴とする請求項１８記載の方法。 - 【請求項２９】 ＴＩＣ障害がトレッツ病を含むことを特徴とする請求項１
８記載の方法。 - 【請求項３０】 該状態が、適応障害、加齢に関連する学習または精神障害
、感情鈍麻、注意欠陥多動障害、医学的状態による注意欠陥、神経性過食症、慢
性疲労症候群、慢性もしくは急性ストレス、慢性疼痛、気分循環性障害、うつ病
、気分変調障害、全身性不安障害、ニコチン中毒、心的外傷後ストレス障害、月
経前不快症候群、およびＳＳＲＩ「プープアウト」症候群の少なくとも１よりな
る群から選択される請求項１８記載の方法。 - 【請求項３１】 該状態が、感情鈍麻、注意欠陥多動障害、医学的状態によ
る注意欠陥障害、慢性疲労、気分循環性障害、うつ病、ニコチン中毒、心的外傷
後ストレス障害、およびＳＳＲＩ「プープアウト(poop out)」症候群のうち少な
くとも１よりなる群から選択されることを特徴とする請求項３０記載の方法。 - 【請求項３２】 該化合物が少なくとも約１０,０００のセロトニン（Ｋｉ
）／ノルエピネフリン（Ｋｉ）の薬理学的選択性を有することを特徴とする請求
項１記載の方法。 - 【請求項３３】 該化合物が少なくとも約１２,０００のセロトニン（Ｋｉ
）／ノルエピネフリン（Ｋｉ）の薬理学的選択性を有することを特徴とする請求
項３２記載の方法。 - 【請求項３４】 該化合物が少なくとも約２５,０００のセロトニン（Ｋｉ
）／ノルエピネフリン（Ｋｉ）の薬理学的選択性を有することを特徴とする請求
項３３記載の方法。 - 【請求項３５】 該化合物が少なくとも約５０,０００のセロトニン（Ｋｉ
）／ノルエピネフリン（Ｋｉ）の薬理学的選択性を有することを特徴とする請求
項３４記載の方法。 - 【請求項３６】 該化合物が少なくとも約７５,０００のセロトニン（Ｋｉ
）／ノルエピネフリン（Ｋｉ）の薬理学的選択性を有することを特徴とする請求
項３５記載の方法。 - 【請求項３７】 該化合物が少なくとも約１００,０００のセロトニン（Ｋ
ｉ）／ノルエピネフリン（Ｋｉ）の薬理学的選択性を有することを特徴とする請
求項３６記載の方法。 - 【請求項３８】 ノルエピネフリンの再取込みの阻害が利益を与える状態に
罹患した患者を治療するか、または該状態を予防する方法であって、少なくとも
約５,０００のセロトニン（Ｋｉ）／ノルエピネフリン（Ｋｉ）の薬理学的選択
性を有する化合物を含む治療上有効量の組成物を投与するステップを含むことを
特徴とする該方法。 - 【請求項３９】 不都合な副作用を低減させつつ、ノルエピネフリンの再取
込みの阻害が利益を与える状態に罹患した患者を治療するか、または該状態を予
防する方法であって、総用量が約０．１ないし約１０ｍｇ／日の光学的に純粋な
（Ｓ,Ｓ）レボキセチンまたは医薬上許容されるその塩を投与することを特徴と
し、該光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）レボキセチンが実質的に（Ｒ,Ｒ）レボキセチン
を含まない該方法。 - 【請求項４０】 該不都合な副作用が、眩暈、不眠症、めまい、血圧変動、
発汗、胃腸障害、男性の性的不全、抗コリン様効果、および薬物−薬物相互作用
での副作用を含む請求項３９記載の方法。 - 【請求項４１】 治療上有効用量のラセミレボキセチンまたは医薬上許容さ
れるその塩を個人に投与するステップを含む神経系障害を治療するか、または予
防する方法であって、該障害が、適応障害、加齢に関連する学習および精神障害
、神経性食欲不振、感情鈍麻、全般的な医学的状態による注意欠陥障害、双極性
障害、神経性過食症、慢性疲労症候群、慢性もしくは急性ストレス、慢性疼痛、
気分循環性障害、気分変調障害、線維筋痛症および他の身体性表現性障害、失禁
、そう病、偏頭痛、肥満、末梢性神経障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不
快症候群、精神病性障害、季節性情動障害、睡眠障害、特異的発育障害、ＳＳＲ
Ｉ「プープアウト(poop out)」症候群およびＴＩＣ障害のうち少なくとも１より
なる群から選択されることを特徴とする該方法。 - 【請求項４２】 該障害が、適応障害、加齢に関連する学習および精神障害
、感情鈍麻、神経性過食症、慢性疲労症候群、慢性もしくは急性ストレス、気分
循環性障害、気分変調障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快症候群、精神
病性障害、およびＳＳＲＩ「プープアウト(poop out)」症候群のうち少なくとも
１よりなる群から選択されることを特徴とする請求項４１記載の方法。 - 【請求項４３】 該障害が、感情鈍麻、慢性疲労症候群、慢性もしくは急性
ストレス、気分循環性障害、心的外傷後ストレス障害、およびＳＳＲＩ「プープ
アウト(poop out)」症候群のうち少なくとも１よりなる群から選択されることを
特徴とする請求項４２記載の方法。 - 【請求項４４】 該レボキセチンを約２ないし約２０ｍｇ／日の量にて個人
に投与することを特徴とする請求項４１記載の方法。 - 【請求項４５】 該レボキセチンを約４ないし約１０ｍｇ／日の量にて個人
に投与することを特徴とする請求項４４記載の方法。 - 【請求項４６】 該レボキセチンを約６ないし約１０ｍｇ／日の量にて個人
に投与することを特徴とする請求項４５記載の方法。 - 【請求項４７】 該レボキセチンを経口、非経口、局所的、経皮、経直腸、
または経膣投与することを特徴とする請求項４１記載の方法。 - 【請求項４８】 該レボキセチンを結合剤、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、発泡
剤、色素、甘味剤、および湿潤剤のうち少なくとも１を含み医薬上許容される担
体で経口投与することを特徴とする請求項４１記載の方法。 - 【請求項４９】 該経口投与がカシェ剤、カプセル剤、錠剤またはエアロゾ
ルスプレイによるものであることを特徴とする請求項４８記載の方法。 - 【請求項５０】 該レボキセチンを皮下、静脈内、または筋肉内非経口投与
することを特徴とする請求項４７記載の方法。 - 【請求項５１】 該医薬上許容される塩がメタンスルホン酸塩であることを
特徴とする請求項４１記載の方法。 - 【請求項５２】 中毒障害および引きこもり症候群、適応障害、加齢に関連
する学習および精神障害、神経性食欲不振、感情鈍麻、全般的な医学的状態によ
る注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、双極性障害、神経性過食症、慢性疲労症候
群、慢性もしくは急性ストレス、慢性疼痛、行為障害、気分循環性障害、うつ病
、気分変調障害、線維筋痛症および他の身体性表現性障害、全身性不安障害、失
禁、吸入障害、中毒障害、そう病、偏頭痛、肥満、強迫性障害および関連する広
範囲な障害、反抗挑戦性障害、恐慌性障害、末梢性神経障害、心的外傷後ストレ
ス障害、月経前不快症候群、精神病性障害、季節性情動障害、睡眠障害、社会恐
怖、特異的発育障害、選択的セロトニン再取込み阻害（ＳＳＲＩ）「プープアウ
ト(poop out)」症候群、およびＴＩＣ障害のうち少なくとも１よりなる群から選
択される少なくとも１の神経経状態を治療するか、または予防するための少なく
とも約５０００のセロトニン（Ｋｉ）／ノルエピネフリン（Ｋｉ）の薬理学的選
択性を有する化合物を含む組成物からの医薬の調製。 - 【請求項５３】 適応障害、加齢に関連する学習および精神障害、神経性食
欲不振、感情鈍麻、全般的な医学的状態による注意欠陥障害、注意欠陥多動障害
、神経性過食症、慢性疲労症候群、慢性もしくは急性ストレス、慢性疼痛、気分
循環性障害、気分変調障害、線維筋痛症および他の身体性表現性障害、失禁、そ
う病、偏頭痛、肥満、末梢性神経障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快症
候群、精神病性障害、季節性情動障害、睡眠障害、特異的発育障害、ＳＳＲＩ「
プープアウト(poop out)」症候群、およびＴＩＣ障害よりなる群から選択される
少なくとも１の神経経障害を治療するか、または予防するためのラセミレボキセ
チンを含む組成物からの医薬の調製。 - 【請求項５４】 中毒障害および引きこもり症候群、適応障害、加齢に関連
する学習および精神障害、神経性食欲不振、感情鈍麻、全般的な医学的状態によ
る注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、双極性障害、神経性過食症、慢性疲労症候
群、慢性もしくは急性ストレス、慢性疼痛、行為障害、気分循環性障害、うつ病
、気分変調障害、線維筋痛症および他の身体性表現性障害、全身性不安障害、失
禁、吸入障害、中毒障害、そう病、偏頭痛、肥満、強迫性障害および関連する広
範囲な障害、反抗挑戦性障害、恐慌性障害、末梢性神経障害、心的外傷後ストレ
ス障害、月経前不快症候群、精神病性障害、季節性情動障害、睡眠障害、社会恐
怖、特異的発育障害、選択的セロトニン再取込み阻害（ＳＳＲＩ）「プープアウ
ト(poop out)」症候群、およびＴＩＣ障害のうち少なくとも１よりなる群から選
択される少なくとも１の神経経状態を治療するか、または予防するための医薬の
製造における、少なくとも約５０００のセロトニン（Ｋｉ）／ノルエピネフリン
（Ｋｉ）の薬理学的選択性を有する化合物を含む組成物の使用。 - 【請求項５５】 適応障害、加齢に関連する学習および精神障害、神経性食
欲不振、感情鈍麻、全般的な医学的状態による注意欠陥障害、注意欠陥多動障害
、神経性過食症、慢性疲労症候群、慢性もしくは急性ストレス、慢性疼痛、気分
循環性障害、気分変調障害、線維筋痛症および他の身体性表現性障害、失禁、そ
う病、偏頭痛、肥満、末梢性神経障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快症
候群、精神病性障害、季節性情動障害、睡眠障害、特異的発育障害、ＳＳＲＩ「
プープアウト(poop out)」症候群、およびＴＩＣ障害よりなる群から選択される
少なくとも１の神経経障害を治療するか、または予防するための医薬の製造にお
ける、ラセミレボキセチンの使用。
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