SK286669B6 - Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu periférnej neuropatie - Google Patents
Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu periférnej neuropatie Download PDFInfo
- Publication number
- SK286669B6 SK286669B6 SK50024-2007A SK500242007A SK286669B6 SK 286669 B6 SK286669 B6 SK 286669B6 SK 500242007 A SK500242007 A SK 500242007A SK 286669 B6 SK286669 B6 SK 286669B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- reboxetine
- optically pure
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- norepinephrine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Opísané je použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu obsahujúceho menej ako 10 % hmotnostných (R,R)-reboxetínu pri výrobe liekov na liečenie alebo prevenciu periférnej neuropatie.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia (S,S) reboxetínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu lieku na liečenie alebo prevenciu periférnej neuropatie.
Doterajší stav techniky
Mnoho typov depresívnych, mentálnych porúch, porúch správania a neurologických porúch má príčinu v narušení mozgových dráh, ktoré menia signály použitím určitých monoamínových neurotransmitérov. Monoamínové transmitéry zahŕňajú napríklad norepincfrín (noradrenalín), serotonín (5-HT) a dopamín. Podnormálne hladiny norepinefrínu sú spojené s radom symptónov zahŕňajúcich stratu energie, motivácie a záujmu o život. Teda normálna hladina norepinefrínu je nevyhnutná na zachovanie energie a spôsobilosti odmeniť sa.
Tieto neurotransmitéry putujú zo zakončenia neurónu cez malú štrbinu (t. j. synaptickú štrbinu) a viažu sa na receptorové molekuly na povrchu ďalšieho neurónu. Toto naviazanie vyvoláva vnútrobunkové zmeny, ktoré iniciujú alebo aktivujú odpoveď, alebo zmenu v postsynaptickom neuróne. Inaktivácia nastáva primárne transportom (t. j. opätovným príjmom) neurotransmitéru späť do presynaptického neurónu. Abnormálnosť v noradrenergnom prenose vedie k rôznym typom depresívnych, mentálnych porúch, porúch správania a neurologických porúch vlastných radu symptómov zahrnujúcich stratu energie, motivácie a záujmu o život. Vo všeobecnosti pozri R. J. Baldessarmi, „Drugs and the Treatment of Psychiatrie disorders: Depression and Mania“ v Goodman's and Gilman's The Pharmacological Basis of 77terapewŕzc5,McGraw-Hill, NY, NY, str. 432-439(1996).
Reboxetín (t. j. 2-[(2-etoxyfenoxy)(fenyl)metyl]morfolín) zvyšuje koncentráciu fyziologicky aktívneho norepinefrínu, napríklad zabránením opätovného príjmu norepinefrínu. Reboxetín je inhibítor opätovného príjmu norepinefrínu a ukázalo sa, že je účinný pri krátkodobej (teda menej než osem týždňov) a dlhodobej liečbe depresie. Ukázalo sa, že reboxetín má fakticky účinnosť podobnú fluoxetínu, imipramínu a desipramínu, ktoré sú bežne predpisovanými antidepresívami, tak u dospelých, ako aj u detských pacientov. Pozri S. A. Montgomery, Reboxetín: Additional Benefits to the Depressed Patient, Psychopharmacol (Oxf) 11:4 Suppl., S9-15 (Anotácia) (1997).
Antidepresívne lieky sú často rozdeľované na „generácie“. Prvá generácia zahŕňala inhibítory monoaminoxidázy (napríklad izokarboxazid a fenylhydrazin) a tricyklické látky (napríklad imipramín). Druhá generácia antidepresívnych liečiv zahŕňala zlúčeniny ako napríklad mianserín a trazodón. Tretia generácia zahŕňa liečivá nazývané inhibítory selektívneho opätovného príjmu (napríklad fluoxetín, sertralín, paroxetín a reboxetin). Tieto liečivá boli charakterizované relatívne selektívnym účinkom na len jeden z troch hlavných monoamínových systémov, o ktorých sa predpokladá, že sa podieľajú na depresii (t. j. 5-HT (serotonín), noradrenalín (norepinefrín) a dopamín). APP Textbook of Psychopharmacology (A. F. Schatzberg a C. B. Nemeroff), Američan Psychiatrie Press, 2. vydanie (1998); Lexicon of Psychiatry, Neurology and Neurosciences (F. J. Ayd, Jr.), Wiliams and Wilkins (1995). O antidepresivnej účinnosti reboxetínu svedčí jeho schopnosť zabrániť resperínom vyvolanému blefarospazmu a hypotermii u myší, down-regulácii β-adrenergných receptorov a desenzitizácii s noradrenalínom spojenej adenylát cyklázy. Pozri M. Brunello a G. Racagni, „Rationale for the Development of Noradrenalín Reuptake Inhibitors“, Human Psychopharmacology, zv. 13, S-13-519, Supp. 13-519 (1998).
Podľa prehľadu od Briana E. Leonarda, desipramín, maprotilín a lofepramín sú relatívne selektívne inhibítory opätovného príjmu nerepinefrínu s preukázanou účinnosťou. Tieto látky zvyšujú mozgový noradrenalín a teda spôsobujú úľavu v depresii. Mianserín a mirtazepín tiež vykazujú účinky podobné antidepresívam zvyšovaním dostupnosti noradrenalínu prostredníctvom zablokovania presynaptických a2-adrenoreceptorov. Ďalej oxaprotilín, fezolamín a tomoxetín sú účinné a selektívne inhibítory opätovného príjmu norepinefrínu, ktoré neinteragujú s neurotrans-miterovými receptormi, a preto nespôsobujú mnoho z vedľajších účinkov charakteristických pre klasické tricyklické antidepresíva. Pozri Brian E. Leonard, „The Role of Noradrenalín in Depression: A Review“, Joumal of Psycho-pharmacology, zv. 11, č. 4 (Suppl.), str. S39-S47 (1997).
Reboxetín je tiež selektívnym inhibítorom opätovného príjmu norepinefrínu, ktorý tiež spôsobuje menej vedľajších účinkov spojených s podávaním klasických tricyklických antidepresiv. O antidepresívnom účinku reboxetínu svedčí schopnosť zabrániť resperínom vyvolanému blefarospazmu a hypotermii u myší, down-regulácii β-adrenergných receptorov a desenzitizácii s noradrenalínom spojenej adenycylát cyklázy. Pozri M. Brunello a G. Racagni, „Rationale for the Development of Noradrenalín Reuptake Inhibitors“, Human Psychopharmacology, zv. 13, S-13-519, Supp. 13-519 (1998).
Reboxetín je vo všeobecnosti opísaný v Melloni a spol. US patentoch č. 4 229 449, 5 068 433 a 5 391 735 a v GB 2 167 407, ktoré sú týmto zahrnuté odkazom. Chemicky má reboxetín dve chirálne centrá a teda existuje ako dve dvojice diastereomérov, ukázaných ako izoméry vzorcov (I) až (IV):
d) (R,R) 2-[(2-etoxyfenoxy)(fenyl)metyl]morfolín
(R,S) 2-[(2-etoxyfenoxy)(fenyl)metyl]morfolín (III)
(S,R) 2-[(2-etoxyfenoxy)(fenyl)metyl]morfolín
Rad organických zlúčenín sa vyskytuje v opticky aktívnych formách, čo znamená, že majú schopnosť otáčať rovinu rovinne polarizovaného svetla. Pri opise opticky aktívnej zlúčeniny sú prefixy R a S používané na označenie absolútnej konfigurácie molekuly okolo chirálneho(ych) centra (centier). Prcfixy D a L, alebo (4) alebo (-) označujú znamienko otáčania rovinne polarizovaného svetla zlúčeninou, kde L alebo (-) znamená, že zlúčenina je ľavotočivá. Naopak, zlúčenina s prefixom D alebo (+) je pravotočivá. Neexistuje žiadna korelácia medzi názvoslovím pre absolútnu stereochémiu a pre rotáciu enantiomérov. Teda kyselina D-mliečna je to isté ako kyselina (-) mliečna a kyselina L-mliečna je to isté ako kyselina (+) mliečna. Pre danú chemickú štruktúru je každý z párov enantiomérov identický až na to, že sú navzájom nepreložiteľnými zrkadlovými obrazmi. Špecifický stereoizomér môže byť tiež spomenutý ako enantiomér a zmes týchto izomérov sa často nazýva enantioméma alebo racemická zmes.
Stereochemická čistota je dôležitá vo farmaceutickej oblasti, kde mnoho z najčastejšie predpisovaných liečiv vykazuje chiralitu. Napríklad o L-enantioméri β-adrenergnej blokujúcej látky, propranololu je známe, že je 100-krát účinnejší ako jeho D-enantiomér. Navyše je optická čistota dôležitá na poli farmaceutických liečiv, pretože o istých izoméroch sa zistilo, že majú vplyv skôr rušivý ako prospešný alebo inertný. Napríklad sa predpokladá, že D-enantiomér talidomidu je bezpečne a účinné sedatívum, pokiaľ je predpísané na ovládanie rannej nevoľnosti v priebehu tehotenstva, naproti tomu jemu zodpovedajúci L-enantiomér sa považuje za silný teratogén.
Ak sa u jednej molekuly nachádzajú dve chirálne centrá, existujú štyri možné stereoizoméry: (R,R), (S,S), (R,S) a (S,R). Z týchto (R,R), (S,S) sú príkladom dvojice enantiomérov (vzájomne zrkadlových obrazov), ktoré typicky zdieľajú chemické vlastnosti a teploty topenia ako ktorýkoľvek iný pár enantiomérov. Zrkadlové obrazy (R,R) a (S,S) teda nie sú preložiteľné na (R,S) a (S,R). Tento vzájomný vzťah sa nazýva diastereomérnym a (S,S) molekula je diastereoniérom k (R,S) molekule, zatiaľ čo (R.R) molekula je diastereomérom k (S,R) molekule.
V súčasnosti je reboxetín komerčne dostupný len ako racemická zmes enantiomérov (R,R), (S,S) v pomere 1:1 a tento odkaz na generický názov „reboxetín“ sa vzťahuje k tejto enantiomémej alebo racemickej zmesi. Reboxetín sa komerčne predáva pod obchodnými názvami EDRONAX™, PROLIFT™, VESTRA™ a NOREBOX™. Ako už bolo spomenuté, reboxetín sa ukázal ako použiteľný pri liečbe ľudskej depresie. Orálne podávaný reboxetín sa ľahko vstrebáva a vyžaduje podávanie raz alebo dvakrát denne. Výhodná denná dávka jc v rozmedzí asi 8 až 10 miligramov (mg). Účinná denná dávka reboxetínu pre deti je menšia, typicky v rozmedzí asi 4 až 5 miligramov (mg). Optimálna denná dávka pre každého pacienta musí byť však stanovená ošetrujúcim lekárom, keď musia byť zobraté do úvahy telesné parametre pacienta, iné lieky, ktoré by pacient mohol brať, identita a závažnosť konkrétneho ochorenia a iné okolnosti dancho pacienta.
Podávanie reboxetínu môže tiež viesť k nežiaducim vedľajším účinkom spojeným s interakciami medzi liečivami a k iným nežiaducim účinkom, napríklad závratom, nespavosti, malátnosti, zmenám krvného tlaku, poteniu, poruchám gastrointestinálnemu traktu, sexuálnej dysfunkcií u mužov, určitým účinkom anticholinergnému typu (napríklad tachykardii a zadržovaniu moču). Zistilo sa, že vedľajšie účinky nastávajú čiastočne preto, že reboxetín postráda dostatočne vysokú selektivitu na inhibíciu opätovného príjmu norepinefrínu. Inými slovami, reboxetín blokuje opätovný príjem iných monoamínov, ako je serotonín a dopamin, v dostatočnej miere, aby prispieval k nežiaducim vedľajším účinkom.
Iné antidepresíva majú vysokú farmakologickú selektivitu na inhibíciu opätovného príjmu norepinefrínu. Napríklad oxaprotilín má farmakologickú selektivitu s ohľadom na inhibovanie opätovného príjmu norepinefrínu v porovnaní s opätovným príjmom serotonínu asi 4166. čo je založené na pomere hodnôt K;. Zodpovedajúca farmakologická selektivita pre desipramín je asi 377 a farmakologická selektivita pre maprotilín je asi 446. Pozri Elliot Richelson a Michael Pfenning, „Blockade by Antidepressants and Related Compounds of Biogenic Amine Uptake in Rat Brain Synaptosomes: Most Antidepressants Selektively Block Norepinephríne Uptake“, European Joumal of Pharmacology, zv. 14, str. 77-286 (1984). Napriek relatívne vysokej selektivite oxaprotilínu, desipramínu a maprotilínu, tieto a ďalšie známe látky nežiaducim spôsobom blokujú receptor na iné neuro-transmitéry v dostatočnej miere, takže tiež prispievajú k nepriaznivým vedľajším účinkom.
Teda v oblasti techniky je potrebné použitie (S,S) reboxetínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie jedincov, trpiacich periférnou neuropatiou, kde poskytuje úžitok inhibícia opätovného príjmu norepinefrínu, súčasne so znížením alebo odstránením nepriaznivých vedľajších účinkov spojených s bežnými inhibitormi opätovného príjmu norepinefrínu. Existuje tiež potreba použitia (S,S) reboxetínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktorý selektívne inhibuje opätovný príjem norepinefrínu pred inými neurotransmitérmi, napríklad serotinom a dopamínom. Zvlášť v oblasti techniky je potreba vysoko selektívneho (na jednom mieste opätovného príjmu), špecifického (bez aktivity proti iným receptorom) a účinného inhibitora opätovného príjmu norepinefrínu. Navyše je potreba farmaceutických kompozícií obsahujúcich vysoko selektívny a účinný inhibítor opätovného príjmu norepinefrínu. Ďalej je potreba liekov obsahujúcich takéto farmaceutické kompozície a použitie týchto kompozícií pri výrobe týchto liekov.
SK 286669 Β6
Podstata vynálezu
Úlohou vynálezu je poskytnúť použitie opticky čistého (S,S) reboxetínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu lieku na liečenie alebo prevenciu periférnej neuropatie, kde opticky čistý (5,5) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ obsahuje aspoň 90 % hmotnostných (5,5) reboxetínu a menej ako i f) % hmotnostných (Λ,5) reboxetínu vzhľadom na celkovú hmotnosť prítomných (5,5) a (R,R) reboxetínu.
Jedinci liečení opticky čistým (5,5) reboxetínom nepociťujú určité nepriaznivé vedľajšie účinky spojené s podávaním racemickej zmesi (R,R) a (5,5) reboxetínu. Vynález teda zahrnuje podávanie opticky čistého (5,5) reboxetínu Človeku, aby bol selektívne inhibovaný spätný príjem norepinefrínu a tým sa upravia, znížia alebo odstránia nepriaznivé účinky spôsobené podávaním racemickej zmesi reboxetínu.
(5,5) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť použitý v dávke 0,5 až 10 mg/deň.
Opticky čistý (5,5) reboxetín je výhodný oproti predchádzajúcim spôsobom liečby alebo prevencie, ktoré využívali racemickú zmes (R,R) a (5,5) reboxetínu. Konkrétne sa zistilo, že liečenie používajúce kompozície obsahujúce optický čistý (5,S) reboxetín sú asi 5- až 8,5-krát účinnejšie pri inhibícii opätovného príjmu norepinefrínu ako kompozície obsahujúce racemickú zmes (R,R) a (5,5) stereo-izomérov. Teda môže byť dosiahnuté zablokovanie opätovného príjmu oveľa menšími dávkami. Preto teda môže vynález umožniť podstatné zníženie obvyklého denného dávkovania racemickej zmesi (t. j. komerčne dostupného reboxetínu) o asi 50 % až asi 80 % z dôvodu použitia opticky čistého (5,5) reboxetínu. Navyše liečenie využívajúce opticky čistý (5,5) reboxetín môže viesť k menej nežiaducim nepriaznivým vedľajším účinkom spojeným s liečením z dôvodu vysokej selektivity a účinnosti (5,5) reboxetínu s ohľadom na inhibíciu opätovného príjmu norepinefrínu.
Ďalšie výhodné využitia a rysy vynálezu sa stanú zrejmými odborníkom v danej oblasti techniky z prehľadu nasledujúceho podrobného opisu, braného v spojitosti s príkladom a priloženými nárokmi.
Reboxetín je známa zlúčenina, ktorá účinkuje na centrálny nervový systém a je používaná ako antidepresívum. Dosiaľ bolo použitie reboxetínu obmedzené na liečbu depresie, opozičnej vzdorovitej poruchy, hyperaktívnej poruchy s deficitom pozornosti a poruchy správania. Navrhnuté liečenia sú zverejnené v medzinárodnej publikácii č. WO 99/15163, WO 95/15176 a WO 99/15177. Tieto liečebné metódy sú obmedzené na podávanie racemickej zmesi (5,5) a (R,R) stereoizomérov reboxetínu.
Reboxetín nepôsobí ako väčšina antidepresív. Na rozdiel od tricyklických antidcpresív, rovnako ako selektívnych inhibítorov opätovného príjmu serotonínu (SSRI), je reboxetín najúčinnejší pri 8-H-DPAT hypotermickom teste, čo ukazuje, že reboxetín nie je SSRI. Brian E. Leonard, „Noradrenalin in Basic Models of Depression.“ European-Neuropsychopharmacol, 7 Suppl. 1, str. SI 1-6 a S71-3 (apríl 1997). Reboxetín je selektívny inhibítor opätovného príjmu norepinefrínu, len s okrajovou inhibičnou aktivitou proti spätnému príjmu serotonínu a žiadnou inhibičnou aktivitou pre spätný príjem dopamínu. Reboxetín neprejavuje žiadnu anticholinergnú väzbovú aktivitu v rôznych živočíšnych modeloch a v podstate nemá inhibičnú aktivitu proti monoaminoxidáze (MAO). Racemický reboxetín vykazuje farmakologickú selektivitu serotonín (Kj/norepinefrín (K;) asi 80. Hodnoty K; sú podrobnejšie diskutované neskôr.
Na stanovenie stupňa selektivity zlúčeniny, ktorá sa viaže na miesto opätovného príjmu norepinefrínu, bola inhibičná konštanta (alebo hodnota K() zlúčeniny pre miesto opätovného príjmu serotonínu delená hodnotou K; pre miesto opätovného príjmu norepinefrínu. Nižšia hodnota K; pre spätný príjem norepinefrínu vyjadruje väčšiu väzobnú afinitu k nraepmefrinovým receptorom. Vyšší pomer serotonín (Kj/norepinefrin (K.) označuje vyššiu selektivitu na viazanie norepinefrínových receptorov.
Opticky čistý (5,5) reboxetín, ako je definovaný, je selektívny proti miestam opätovného príjmu norepinefrínu, ale nespôsobujú významné zablokovanie receptorov spojených s nežiaducimi vedľajšími účinkami, napríklad serotonínovými s dopamínovými receptormi. Inými slovami, dávka opticky čistého (5,5) reboxetínu, ako je definovaná, schopná inhibovania opätovného príjmu norepinefrínu je v podstate neúčinná na vyvolanie zablokovania receptorov pre iné neurotransmitéry. Inhibičné konštanty (hodnoty K;), typicky udávané v nanomolových (nM) jednotkách, boli vypočítané z hodnôt IC50 podľa metódy ďalej udávanej v Y. C. Cheng a W. H. Prusoff, „Relationship Between the Inhibítory Constant (K) and Concentration of Inhibítor Which Causes 50 % Inhibition (IC30) of an Enzymatic Reaction,“ Biochcmical Pharmacology, zv. 22, str. 3099 - 3108 (1973).
Prítomný vynález je zameraný na použitie opticky čistého (5,5) stereoizomcru reboxetínu (ako je definované) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu periférnej neuropatie. (5,5) reboxetín je účinný, selektívny inhibítor opätovného príjmu norepinefrínu a teda úrovne dávok môžu byť značne znížené v porovnaní s racemickým reboxetínom. Navyše jedinci liečení opticky čistým (5,5) reboxetínom neprekonávajú určité nepriaznivé účinky spojené s podávaním racemickej zmesi (R,R) a (5,5) reboxetínu.
Ďalšie uskutočnenie vynálezu je zamerané na použitie opticky čistého (5,5) reboxetínu (ako je definované) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, kde (5,5) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ je podávaný v celkovej dávke 0,1 až 10 mg/deň.
Ako je tu použité, termín „reboxetín“ sa vzťahuje na racemickú zmes (R,R) a (S,S) enantiomérov reboxetínu. Naopak termín „(S,5) reboxetín“ sa vzťahuje len na (S,S\ stereoizomér. Podobne aj termín „(R,R) reboxetín“ sa vzťahuje len na (R,R) stereoizomér.
Slovné spojenie „opticky čistý (S,S) reboxetín“, ako sa tu používa, znamená, že obsahuje aspoň 90 % hmotnostných (5,S) reboxetínu a 10 % hmotnostných alebo menej (R,R) reboxetínu. Vo výhodnejšom uskutočnení podľa vynálezu toto slovné spojenie znamená, že kompozícia obsahuje aspoň 97 % hmotnostných (5.5) reboxetínu a 3 % hmotnostné alebo menej (R,R) reboxetínu. V ešte výhodnejšom uskutočnení podľa vynálezu, toto slovné spojenie znamená, že kompozícia obsahuje aspoň 99 % hmotnostných (S,S) reboxetínu a 1 % hmotnostné alebo menej (R,R) reboxetínu. V najvýhodnejšom uskutočnení slovné spojenia „optický čistý (5,5) reboxetín“, ako je tu použité, znamená, že kompozícia obsahuje viac ako 99 % hmotnostných (S,S) reboxetínu. Predchádzajúce percentá sú založené na celkovom množstve reboxetínu prítomného v kompozícii. Slovné spojenia „v podstate optický čistý (5,S) stereoizomér reboxetínu“, „v podstate opticky čistý (S,S) reboxetín“, „opticky čistý (S,S) stereoizomér reboxetínu“ a „opticky čistý (S,S) reboxetín“ sú tiež zahrnuté opísanými množstvami.
Slovné spojenia „farmaceutický prijateľné soli“ alebo „jeho farmaceutický prijateľná soľ“ sa vzťahujú na soli pripravené z farmaceutický prijateľných kyselín alebo zásad vrátane organických a anorganických kyselín a zásad. Pretože aktívna zlúčenina (t. j. (S,S) reboxetín) použitá v tomto vynáleze je zásaditá, soli môžu byť pripravené z farmaceutický prijateľných kyselín. Vhodné farmaceutický prijateľné kyseliny zahrnujú kyselinu octovú, benzénsulfónovú (besilát), benzoovú, /?-bróm-fenylsulfónovú, gáforsulfónovú, uhličitú, citrónovú, etánsulfónovú, fumarovú, glukónovú, glutámovú, bromovodíkovú, chlorovodíkovú, jodovodíkovú, 2hydroxy-etánsulfónovú, mliečnu, maléinovú, jablčnú, mandľovú, metánsulfónovú (mesilát), slížovú, dusičnú, šťavelovú, pamoovú, pantoténovú, fosforečnú, jantárovú, sírovú, vínnu, p-loluénsulfónovú a podobne. Príklady takýchto farmaceutický prijateľných solí (S,S) reboxetínu teda zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, acetát, benzoát, β-hydroxybutyrát, hydrogensíran, hydrogensiričitan, bromid, butín-l,4-diát, karpoát, chlorid, chlórbenzoát, citrát, dihydrogenfosforečnan, dinitrobenzoát, fumarát, glykolát, heptanoát, hexín-l,6-diát, hydroxybenzoát, jodid, laktát, maleát, malonát, mandelát, metafosforečnan, metánsulfonát, metoxybenzoát, metylbenzoát, mono-hydrogenfosforečnan, naftalén-l-sulfonát, neftalén-2-sulfonát, oxalát, fenylbutyrát, fenylpropionát, fosforečnan, ftalát, fylacetát, propánsulfonát, propiolát, propionát, difosforečnan, disíran, sebakat, suberat, sukcinát, síran, síričitan, sulfonát, jantaran, xylénsulfonát a podobne. Výhodná farmaceutická soľ (S,S) reboxetínu je metán-sulfonát (mesilát), ktorý je pripravovaný s použitím metánsulfónovej kyseliny.
Slovné spojenia „vedľajší účinok“, „nepriaznivý účinok“ a „nepriaznivý vedľajší účinok“ vo vzťahu k reboxetínu zahrnujú, ale sa na ne neobmedzujú, závraty, nespavosť, malátnosť, zmeny krvného tlaku, poruchy gastromtestinálneho traktu, sexuálnu dysfunkciu u mužov, extrapyramidálne vedľajšie účinky, určité účinky anticholinergného typu (t. j. tachykardiu, neostré videnie) a nežiaduce vedľajšie účinky spojené s interakciami medzi liekmi.
Ako sú tu použité, termíny „liečiť“, „liečenie“ a „liečba“ sa vzťahujú na: (a) prevenciu nejakej choroby, poruchy alebo stavu vyskytujúcich sa u človeka, ktorý môže byť predisponovaný na chorobu, poruchu a/alebo stav, ale zatiaľ u neho neboli diagnostikované; (b) inhibíciu choroby, poruchy alebo stavu, t. j. pozastavenie jeho vývoja; a (c) zbavenie sa choroby, poruchy a/alebo stavu, t. j. spôsobenie regresie choroby, poruchy a/alebo stavu. Inými slovami, termíny „liečiť“, „liečenie“ a „liečba“ sú rozšírené až na profylaxiu, inými slovami „zabrániť“, „prevencia“ a „zabránenie“, rovnako ako aj na liečenie už zistených stavov. Teda použitie termínov „zabrániť“, „prevencia“ a „zabránenie“ by bolo na mieste na podávanie farmaceutickej kompozície osobe, ktorá v minulosti trpela uvedenými stavmi, ako napríklad migrenóznymi bolesťami hlavy, ale netrpí týmito stavmi v okamžiku podávania kompozície. V záujme jednoduchosti, termín „stavy“ tu zahrnuje stavy, choroby a poruchy.
Podľa prítomného vynálezu, (S,S) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ je použiteľný na liečenie periférnej neuropatie, pri ktorých je prospešná inhibícia opätovného príjmu norepinefrinu. (5,5) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť podávaný a výhodne orálne podávaný, v postačujúcom množstve kompozície podľa vynálezu na poskytnutie celkovej dávky asi 0,1 až asi 10 mg/deň selektívnej zlúčeniny jedincovi.
Presnejšie, podávanie kompozície obsahujúcej opticky čistý (5,5) reboxetín, ako je definované, je účinné pri liečení periférnej neuropatie.
Kompozícia podľa vynálezu zahrnuje (S,S) reboxetín. Je známe, že komerčne dostupný reboxetín je racemická zmes (R,R) a (S,S) enantiomérov 2-[(2-etoxyfenoxy)(fenyl)metyl]morfolínu. Práve sa zistilo, že (5.5) stereoizomér je najaktívnejší a naj selektívnej šií stereoizomér vzhľadom na inhibíciu opätovného príjmu norepinefrinu. Navyše, pokiaľje podávaný jedincovi, v dávkovaniach tu opísaných, ako opticky čistá látka (t. j. za podstatnej absencie (R,R) diasteroméru), tento jedinec nepociťuje rad nepriaznivých vedľajších účinkov spojených s podávaním komerčne dostupného reboxetínu. Okrem toho sa ďalej zistilo, že (5,5) a (R,R) enantioméry majú obrátenú selektivitu k neurotransmitéru norepinefrinu vo vzťahu k serotoninu, a že opticky čis tý (S,5) reboxetín je významne účinnejší pri inhibícii opätovného príjmu norepinefrinu ako (R,R) enantiomér, a tiež racemická zmes (S,S) a (R,R) enantiomérov.
Presnejšie za zistili, že kompozície obsahujúce opticky čistý (5,5) reboxetín sú asi 5-krát až asi 8,5-krát účinnejšie pri inhibovaní opätovného príjmu noreprinefrínu, ako kompozície obsahujúce racemickú zmes (R,R) a (5,5) steroizomérov. Teda typické denné dávkovanie racemickej zmesi (t. j. komerčne dostupného reboxetínu) môže byť znížené o 50 % až asi 80 %, pokiaľ je používaný opticky čistý (5,5) reboxetín. Zníženie dávkovania nevedie k zníženiu účinnosti, ale bolo pozorované zníženie alebo odstránenie rôznych nepriaznivých vedľajších účinkov.
Predovšetkým, pretože opticky čistý (5,5) reboxetín selektívne inhibuje spätný príjem norepinefrinu v porovnaní so spätným príjmom serotonínu, sú nepriaznivé vedľajšie účinky spojené so spätným príjmom serotonínu znížené alebo odstránené. Tieto nepriaznivé vedľajšie účinky zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, poruchy gastrointestinálneho traktu, úzkosť, sexuálnu dysíunkciu, a nežiaduce vedľajšie účinky spojené s interakciami medzi liekmi.
Syntéza racemickej zmesi reboxetínu je zverejnená v Melloni a spol. US patentu č. 4 229 440. Jednotlivé stereoizoméry reboxetínu môžu byť získané rozdelením racemickej zmesi enantiomérov s použitím zvyčajných metód všeobecne známych odborníkom v danej oblasti techniky. Tieto metódy zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, rozdelenie jednoduchou kryštalizáciou a chromatografické techniky, napríklad ako bolo opísané v GB 2 167 407.
Zatiaľ čo je možné podávať (5,5) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ priamo bez akejkoľvek formulácie, kompozícia je výhodne podávaná vo forme farmaceutických medikamentov obsahujúcich (5,5) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ. Kompozícia podľa vynálezu sa môže podávať v jednotkových dávkových formách na orálne použitie, napríklad v tabletkách, tobolkách, pilulkách, práškoch alebo ako granulát. Kompozícia podľa vynálezu môže byť zavedená parenterálne (napríklad subkutánne, intravenózne alebo intramuskuláme) s použitím foriem známych vo farmaceutickej technike. Kompozícia podľa vynálezu sa môže podávať aj rektálne alebo vaginálne vo formách napríklad čapíkov alebo dilatátorov. Kompozícia podľa vynálezu sa môže podávať ďalej miestne alebo transdermálne, napríklad „náplasťou“ obsahujúcou aktívnu zložku. Transdermálne podávacie náplasti môžu byť použité na poskytnutie plynulého, pulzného alebo prívodu kompozície podľa vynálezu podľa požiadavky v kontrolovaných množstvách. Zostrojenie a použitie transdermálnych podávacích náplastí sú dobre známe odborníkom v danej oblasti techniky a sú opísané napríklad v US patentoch č. 3 742 951, 3 797 494, 3996 934, 4 031 894 a 5 023 252.
Môže byť žiaduce alebo nevyhnutné zaviesť kompozíciu podľa vynálezu alebo farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu (5,5) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ do mozgu, buď priamo alebo nepriamo. Priame techniky obvykle zahrnujú umiestnenie vhodného katétra na podanie lieku do ventrikulárneho systému na preklenutie bariéry medzi krvou a mozgom. Jeden takýto vhodný prívodný systém používaný na transport biologických faktorov do špecifických anatomických oblastí tela je opísaný v US patente č. 5 011 472, ktorý je tu zahrnutý týmto odkazom.
Všeobecne výhodná cesta podávania kompozície podľa vynálezu je orálna s podávaním raz alebo dvakrát denne. Dávkovací režim a množstvo na liečenie pacientov kompozíciou podľa vynálezu je zvolený podľa radu faktorov zahrnujúcich napríklad typ, vek, hmotnosť, pohlavie a zdravotný stav pacienta, závažnosť stavu, cestu podávania a konkrétnu použitú zlúčeninu, buď raccmát, alebo čistý enantiomér. Bežne kvalifikovaný lekár alebo psychiater môže ľahko určiť alebo predpísať účinné (t. j. terapeutické) množstvo zlúčeniny na prevenciu alebo zastavenie postupu stavu. Pri takomto správaní by lekár alebo psychiater mohol využiť zo začiatku relatívne nízke dávkovanie, s následným zvyšovaním dávky, pokiaľ nie je dosiahnutá maximálna odpoveď.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu vhodné na orálne podávanie môžu byť akékoľvek bežné formy, napríklad prášky, tablety, tobolky, dražé alebo aerosólový sprej, z ktorých každá obsahuje vopred určené množstvo aktívnej zlúčeniny, buď ako prášku, alebo granúl, alebo ako roztok, alebo suspenzia vo vodnom roztoku, nevodnej kvapaline, emulzii oleja vo vode alebo tekutej emulzie vody v oleji. Takéto kompozície môžu byť pripravené akoukoľvek metódou, ktorá zahrnuje krok privedenia aktívnej zlúčeniny do dokonalého spojenia s nosičom, ktorý je tvorený jednou alebo viacerými nevyhnutnými alebo žiaducimi zložkami. Všeobecne sú kompozície pripravované jednotným a dokonalým zmiešaním aktívnej zlúčeniny s tekutými nosičmi alebo jemne delenými tuhými nosičmi alebo oboma, a následne, pokiaľ je to nevyhnutné, je produkt formulovaný do požadovanej formy.
Napríklad, tableta sa môže pripraviť technikami priameho lisovania alebo vlhkej granulácie, voliteľne s použitím jednej alebo viacerých pomocných látok. Priamo lisované tablety môžu byť pripravené stláčaním aktívnej zložky vo vhodnom stroji do sypkej formy, ako napríklad prášku alebo granúl. Takto môže byť spracovaná sypká forma voliteľne zmiešaná so spojivami, plnivami, klznými látkami, látkami podporujúcimi rozpad a rozpustenie, s farbivami, sladidlami, zvlhčovadlami a netoxickými a farmaceutický neaktívnymi látkami typicky prítomnými vo farmaceutických zlúčeninách. Vlhkou granuláciu môžu byť tablety vyrobené hnetením zmesi práškovitej zlúčeniny zvlhčenej inertným tekutým zvlhčovadlom vo vhodnom stroji.
Vhodné spojivá na použitie vo farmaceutickej príprave zahrnujú napríklad škroby, želatínu, metylcelulózu, arabskú gumu, tragakant a polyvinylpyrolidón. Vhodné plnivá na použitie vo farmaceutickej príprave zahrnujú napríklad laktózu, dextrózu, sacharózu, manitol, sorbitol a celulózu. Vhodné klzké látky na použitie vo farmaceutickej príprave zahrnujú, napríklad oxid kremičitý, mastenec, kyselinu stearovú, stearan horečnatý alebo vápenatý, alebo polyetylénglykoly. Vhodné rozvoľňovadlá na použitie vo farmaceutickej príprave zahrnujú napríklad škroby, kyselinu alginovú a algináty. Vhodné látky uľahčujúce rozpustenie na použitie vo farmaceutickej príprave zahrnujú napríklad lecitín, polysorbáty a laurylsulfáty. Vo všeobecnosti môžu byť pri príprave farmaceutickej kompozície použité rozvoľňovadlá, farbivá a/alebo sladidlá známe odborníkom v danej oblasti techniky.
Výhodná denná dávka kompozície (napríklad tableta, prášok alebo tobolka) obsahuje od asi 0,1 do 10 mg opticky čistého (S,S) reboxetinu, ako je definované. Výhodnejšie, každá dávka kompozície obsahuje asi 0,5 až asi 8 mg aktívnej zložky, opticky čistého (S,S) reboxetinu, ako je definované. Ešte výhodnejšie, každá dávka obsahuje asi 0,5 až 5 mg aktívnej zložky, napríklad opticky čistého (5,5) reboxetinu, ako je definované vyššie. Táto dávkovacia forma umožňuje plné denné dávkovanie asi 0,5 až asi 2,5 mg podávané v jednej alebo dvoch orálnych dávkach. Toto umožňujú tablety obsahujúce 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1,0; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9; 2,0; 2,1; 2,2; 2,3; 2,4 alebo 2,5 mg opticky čistého (5,5) reboxetinu.
V inom uskutočnení vynálezu, výhodná denná dávka kompozície (napríklad tableta, vrecúško, alebo tobolka) obsahuje asi od 0,1 do 0,9 mg opticky čistého (5,5) reboxetinu, ako je definované. Výhodnejšie, každá dávka kompozície obsahuje asi 0,5 až asi 0,8 mg aktívnej zložky, opticky čistého (5,5) reboxetinu, ako je definované. Ešte výhodnejšie, každá dávka obsahuje asi 0,5 až asi 0,75 mg aktívnej zložky, opticky čistého (5,5) reboxetinu, ako je definované. Táto dávkovacia forma umožňuje denné dávkovanie asi 0,5 až asi 0,9 mg podávané v jednej orálnej dávke.
Použitie prítomného vynálezu je účinné na liečenie detských, dospievajúcich a dospelých pacientov. Na účely podľa vynálezu, je za dieťa považovaná osoba, ktorá ešte nedosiahla vek puberty, za dospievajúcu je považovaná osoba medzi vekom puberty až asi do 18 roku života, za dospelú je vo všeobecnosti považovaná osoba vo veku aspoň asi 18 rokov. Ako už bolo spomínané, optimálna denná dávka pre každého pacienta musí byť stanovená ošetrujúcim lekárom, musí sa vziať do úvahy tak veľkosť pacienta, ako aj iné liečivá, ktoré pacient berie, identitu a závažnosť ochorenia a všetky ďalšie okolnosti toho ktorého pacienta.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Tento príklad ukazuje vysokú farmakologickú selektivitu a účinnosť kompozícií podľa vynálezu. Presnejšie, tento príklad ukazuje vysokú farmakologickú selektivitu a účinnosť (5,5) reboxetinu v porovnaní s jeho (R,R) stereoizomérom a s racemíckým rebotoxínom.
Sprague-Dawleyho krysy vážiace asi 250 až 300 gramov (g) boli dekapitované a tkanivo mozgovej kôry bolo ihneď oddelené. Mozgové kôry boli zhomogenizované v deviatich objemoch média, z ktorých každý obsahoval 0,32 molovú (M) sacharózu, pri použití rotujúceho tlčika. Získaný homogenát sa centrifugoval pri asi lOOOx g počas asi 10 minút pri asi 4 °C. Supematant sa zhromažďoval a ďalej centrifugoval pri asi 20 OOOx g asi počas 20 minút pri teplote asi 4 °C. Proteínový pelet, vzniknutý v centrifugačných krokoch, sa resuspendoval v Krebsovom-Hepes pufri za vzniku koncentrácie proteínu asi 2 mg/ml pufra. Pufor sa udržoval pri pH asi 7,0 a obsahoval: 20 mM Hepes; 4,16 mM NaHCO3; 0,44 mM KH2PO4; 0,63 mM NaH2PO4; 127 mM NaCl: 5,36 mM KC1; 1,26 mM CaCl2; a 0,98 mM MgCl2.
Suspenzia proteínu v pufri sa umiestnila do 166 skúmaviek tak, že asi 30 pg (10‘6 gramu) až asi 150 pg proteínu sa pridalo do každej zo 166 skúmaviek (t. j. 80 stanovení na stanovenie prenášača). Väzba na miesta opätovného príjmu a norepinefrínu sa stanovila nasledovne. Synaptozomálny opätovný príjem 3H-norepinefrínu sa stanovil nasledovne. Asi 1,4 nanomolový [3H]citalopram a asi 1,9 mM [3H]nisoxetín sa použili na označenie miest opätovného príjmu serotoninu a norepinefrínu v uvedenom poradí. Nešpecifická väzba sa určovala 100 mikro-molovým (pM) fluoxetínom (pre serotonín) a 10 pM desipraminom (pre norepinefrín). Inkubácia v celkovom objeme stanovení s asi 50 mikrolitrami (pl) sa uskutočnila počas asi 60 minút (pre serotonín) a 120 minút (pre norepinefrín). Obe inkubácie sa uskutočňovali pri asi 25 °C a ukončili rýchlou filtráciou cez 48-jamkový zberač buniek cez GFB filtre (vopred namočené asi 0,5 PEI počas asi 4 hodín) v 3 x x 5 ml ľadom vychladeného 200 mM Tris-HCl, pH 7,0. Odobraté filtre sa umiestnili do 7 ml miniampuliek a rádioaktívne sa stanovili čítaním kvapalnou scintiláciou.
Schopnosť reboxetinu (t. j. racemickej zmesi (R,R) a (5,5) reboxetinu, (R,R) reboxetinu a (5,5) reboxetinu viazať sa na miesta opätovného príjmu norepinefrínu a serotoninu sa vyhodnotila vo väzbových stanoveniach s použitím rádioligandov, [3H]cita1opramu a [3H]nisoxetínu. Koncentrácia testovanej zlúčeniny požadovaná na inhibíciu 50 % špecifickej väzby na týchto dvoch miestach opätovného príjmu (hodnoty IC50) sa stanovila nelineárnou regresnou analýzou najmenších štvorcov. Premena hodnôt lC50na hodnoty K; sa uskutočnila použitím uvedenej Cheng-Prassoffovej rovnice:
Ki = IC5o/(l+([L]/[Kdpre L])), kde [L] je koncentrácia použitého rádioligandu v nM a Kd je väzbová afinita L v nM. Pozri Y. C. Cheng a W. H. Prussoft, „Relationship Between the Inhibítory Constant (Ki) a the Concentration of Inhibítor Which Causes 50 % Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction“, Biochemical Pharmacology, zv. 22, str. 3099-3108 (1973).
Hodnoty K; vypočítané podľa Cheng-Prussofovej rovnice sú uvedené v tabuľke:
Tabuľka
Zlúčenina | Norepinefrín Spätné vychytávanie (Kj nM) | Serotonín Spätné vychytávanie (Kj nM) | Selektivita z K, pre S erotonín/N orepine frín |
(5,5) reboxetín | 0,23+0,06 | 2937+246 | 12 770 |
(R,R) reboxetín | 7,0+1,7 | 104+43 | 15 |
reboxetín | 1,6+0,6 | 129+13 | 81 |
Dáta ukazujú, že (S,S) reboxetín je asi päťkrát až asi osemkrát účinnejší ako racemát reboxetínu s ohľadom na inhibíciu opätovného príjmu norepinefrínu. Okrem toho reboxetín má 81-násobnú selektivitu zvýhodňujúcu inhibíciu spätného príjmu norepinefrínu pred inhibíciou opätovného príjmu serotonínu. Neočakávane enantiomemé selektivity (S,S) a (R,R) stereoizomérov reboxetínu s ohľadom na inhibíciu opätovného príjmu neropinefrínu a serotonínu sú celkom rozdielne. (5,S) enantiomér je veľmi slabý s ohľadom na inhibíciu opätovného príjmu serotonínu (t. j. vysoké K,) a teda má prekvapivo vysokú selektivitu pre miesto opätovného príjmu norepinefrínu. Konkrétne, selektivita serotonínu oproti norepinefrínu narastá z 81 (pre racemát) na 12 770 pre opticky čistý (5,5) reboxetín. Preto podávanie terapeutickej dávky (5,5) reboxetínu účinne inhibuje opätovný príjem norepinefrínu, ale opätovný príjem serotonínu v podstate nie je ovplyvnený. Podobne je d’alši nárast v rozlíšení medzi účinkom na miesta opätovného príjmu norepinefrínu a na ďalšie receptory. V dôsledku tohoto sa nepriaznivé vedľajšie účinky spojené s inhibíciou opätovného príjmu serotonínu a zablokovaním na iných receptoroch neprejavujú.
Je prekvapujúce, že tento účinok sa nepozoruje pri (R,R) reboxetíne, ale celkom naopak. (R,R) reboxetín je slabší inhibítor ako (S,S) reboxetín s ohľadom na opätovný príjem norepinefrínu, t. j. afinita Kj pre (R,R) reboxetín je 7 nM, zatiaľ čo Kj (5,5) reboxetín je 0,23 nM. Okrem toho (R,R) reboxetín je omnoho účinnejší pri inhibícii opätovného príjmu serotonínu ako (5,5) reboxetín, t. j. K; (R,R) reboxetín je 104 nM, ale Kj pre (5,5) reboxetín je 2937 nM. Preto má (R,R) reboxetín nízku selektivitu pre inhibíciu opätovného príjmu norepinefrínu oproti inhibícii opätovného príjmu serotonínu.
Prekvapivo vysoká účinnosť (5,5) enantioméru oproti tak racemickému reboxetínu, ako aj (R,R) reboxetínu poskytuje ošetrujúcemu lekárovi spôsobilosť predpísať účinné dávkovanie inhibítora opätovného príjmu norepinefrínu, t. j. (5,5) reboxetínu, ktoré je asi 10 % až asi 20 % súčasného denného dávkovania reboxetínu (racemátu) na dosiahnutie rovnakej inhibície opätovného príjmu v mieste pre norepinefrín. Okrem toho, prekvapivo vysoká inhibičná selektivita opticky čistého (5,5) reboxetínu v podstate obmedzuje inhibíciu na spätné vychytávanie norepinefrínu, čím znižuje nepriaznivé vedľajšie účinky spojené s inhibíciou v miestach opätovného príjmu serotonínu a blokovaním na iných receptoroch.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie opticky čistého (5,5) reboxetínu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu periférnej neuropatie, pričom opticky čistý (5,5) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ obsahuje aspoň 90 % hmotnostných (5,5) reboxetínu a menej ako 10 % hmotnostných (R,R) reboxetínu vzhľadom na celkovú hmotnosť prítomných (S,5) a (R,R) reboxetínu.
- 2. Použitie podľa nároku 1, pričom (S, S) reboxetín je podávaný v množstve 0,1 až 10 mg/deň.
- 3. Použitie podľa nároku 2, pričom (5,5) reboxetín je podávaný v množstve 0,5 až 8 mg/deň, napríklad 0,5 až 5 mg/deň, 0,5 až 2,5 mg/deň, 0,5 až 0,9 mg/deň, 0,5 až 0,8 mg/deň, alebo 0,5 až 0,75 mg/deň.
- 4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, pričom farmaceutický prijateľnou soľou (5,5) reboxetínu je metánsulfonát.
- 5. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, pričom opticky čistý (5,5) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ obsahuje aspoň 97 % hmotnostných (5,5) reboxetínu a menej ako 3 % hmotnostné (R,R) reboxetínu vzhľadom na celkovú hmotnosť prítomných (5,5) a (R,R) reboxetínu.
- 6. Použitie podľa nároku 5, pričom opticky čistý (S,S) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ obsahuje aspoň 99 % hmotnostných (5,5) reboxetínu a menej ako 1 % hmotnostné (R,R) reboxetínu vzhľadom na celkovú hmotnosť prítomných (5,5) a (R,R) reboxetínu.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14196899P | 1999-07-01 | 1999-07-01 | |
US14413199P | 1999-07-16 | 1999-07-16 | |
US15825699P | 1999-10-06 | 1999-10-06 | |
US17038199P | 1999-12-13 | 1999-12-13 | |
PCT/US2000/017256 WO2001001973A2 (en) | 1999-07-01 | 2000-06-22 | Highly selective norepinephrine reuptake inhibitors and methods of using the same |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK286669B6 true SK286669B6 (sk) | 2009-03-05 |
Family
ID=27495506
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1938-2001A SK286104B6 (sk) | 1999-07-01 | 2000-06-22 | Použitie (S,S) reboxetínu na prípravu lieku na liečenie alebo prevenciu chronickej bolesti |
SK50021-2007A SK286667B6 (sk) | 1999-07-01 | 2000-06-22 | Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu chronického únavového syndrómu |
SK50022-2007A SK286864B6 (sk) | 1999-07-01 | 2000-06-22 | Použitie opticky čistého (S,S) reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu fibromyalgie alebo iných somatoformných porúch |
SK50023-2007A SK286668B6 (sk) | 1999-07-01 | 2000-06-22 | Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu migrenóznych bolestí hlavy |
SK50024-2007A SK286669B6 (sk) | 1999-07-01 | 2000-06-22 | Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu periférnej neuropatie |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1938-2001A SK286104B6 (sk) | 1999-07-01 | 2000-06-22 | Použitie (S,S) reboxetínu na prípravu lieku na liečenie alebo prevenciu chronickej bolesti |
SK50021-2007A SK286667B6 (sk) | 1999-07-01 | 2000-06-22 | Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu chronického únavového syndrómu |
SK50022-2007A SK286864B6 (sk) | 1999-07-01 | 2000-06-22 | Použitie opticky čistého (S,S) reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu fibromyalgie alebo iných somatoformných porúch |
SK50023-2007A SK286668B6 (sk) | 1999-07-01 | 2000-06-22 | Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu migrenóznych bolestí hlavy |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (18) | US6465458B1 (sk) |
EP (3) | EP1196172B1 (sk) |
JP (3) | JP2003503450A (sk) |
KR (5) | KR100717660B1 (sk) |
CN (5) | CN1205935C (sk) |
AR (1) | AR035158A1 (sk) |
AT (9) | ATE296634T1 (sk) |
AU (2) | AU771258B2 (sk) |
BR (1) | BR0012136A (sk) |
CA (2) | CA2643231A1 (sk) |
CL (3) | CL2008002868A1 (sk) |
CO (1) | CO5190662A1 (sk) |
CZ (1) | CZ299847B6 (sk) |
DE (9) | DE60035232T2 (sk) |
DK (4) | DK1196172T3 (sk) |
EA (6) | EA200801805A1 (sk) |
ES (9) | ES2258251T3 (sk) |
GE (1) | GEP20094798B (sk) |
HK (2) | HK1049630A1 (sk) |
HU (1) | HUP0201623A3 (sk) |
IL (3) | IL147246A0 (sk) |
MX (1) | MXPA02000562A (sk) |
MY (1) | MY137348A (sk) |
NO (4) | NO20016406L (sk) |
NZ (2) | NZ533243A (sk) |
PE (1) | PE20010684A1 (sk) |
PL (1) | PL196996B1 (sk) |
PT (5) | PT1196172E (sk) |
SK (5) | SK286104B6 (sk) |
TW (9) | TW200922594A (sk) |
WO (1) | WO2001001973A2 (sk) |
Families Citing this family (97)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE60035232T2 (de) * | 1999-07-01 | 2008-02-14 | Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo | (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von chronischem Müdigkeits-Syndrom |
EP1600169A3 (en) * | 1999-12-01 | 2009-09-23 | Ucb, S.A. | A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of CNS disorders |
AU5522301A (en) * | 2000-04-21 | 2001-11-26 | Upjohn Co | Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
CA2405565A1 (en) | 2000-04-21 | 2001-11-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Compounds for treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
US20040048860A1 (en) * | 2000-10-31 | 2004-03-11 | Jes Olesen | Use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache |
BR0115301A (pt) * | 2000-11-15 | 2004-12-14 | Lilly Co Eli | Uso de um inibidor seletivo da recaptação de norepinefrina |
WO2002083141A1 (en) * | 2001-04-17 | 2002-10-24 | Pharmacia & Upjohn Company | Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
US20060167074A1 (en) * | 2001-06-19 | 2006-07-27 | Norbert Muller | Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders |
EP1627639B1 (en) * | 2001-06-19 | 2009-12-23 | Norbert Müller | Use of COX-2 inhibitors for the treatment of affective disorders |
US6602911B2 (en) * | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
AU2002347984A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Eli Lilly And Company | Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of tic disorders |
EP1458368B1 (en) * | 2001-12-11 | 2007-11-21 | Eli Lilly And Company | Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of cognitive failure |
US20040102440A1 (en) * | 2002-07-01 | 2004-05-27 | Wong Erik Ho Fong | Method of promoting smoking cessation |
US20050096395A1 (en) * | 2002-02-12 | 2005-05-05 | Rao Srinivas G. | Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) |
EP1499309A4 (en) * | 2002-04-24 | 2008-05-28 | Cypress Bioscience Inc | PREVENTION AND TREATMENT OF FUNCTIONAL SOMATIC DISEASES, INCLUDING STRESS-BASED DISEASES |
EP2301537A1 (en) * | 2002-05-17 | 2011-03-30 | Duke University | Zonisamide for the treatment of obesity |
DK1513529T3 (da) * | 2002-05-30 | 2012-03-26 | Neurosearch As | Tredobbelte monoamin-genoptagelsesinhibitorer til behandling af kronisk smerte |
KR100779786B1 (ko) * | 2002-06-17 | 2007-11-28 | 화이자 이탈리아 에스.알.엘. | 레복세틴의 제약 염 |
US20050226926A1 (en) | 2002-07-25 | 2005-10-13 | Pfizer Inc | Sustained-release tablet composition of pramipexole |
US20070196481A1 (en) * | 2002-07-25 | 2007-08-23 | Amidon Gregory E | Sustained-release tablet composition |
CA2495452A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Use of reboxetine for the treatment of hot flashes |
EP1534291B1 (en) | 2002-08-23 | 2008-11-12 | Eli Lilly And Company | 2-(phenylthiomethyl)- morpholine derivatives for use as selective norepinephrine reuptake inhibitors |
GB0219687D0 (en) | 2002-08-23 | 2002-10-02 | Lilly Co Eli | Benzyl morpholine derivatives |
US7294623B2 (en) | 2002-08-23 | 2007-11-13 | Eli Lilly And Company | Benzyl morpholine derivatives |
WO2004030633A2 (en) * | 2002-10-03 | 2004-04-15 | Cypress Bioscience, Inc. | Dosage escalation and divided daily dose of anti-depressants to treat neurological disorders |
US20040152710A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-08-05 | Deecher Darlene Coleman | Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms |
US7345096B2 (en) * | 2002-10-15 | 2008-03-18 | Wyeth | Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms |
US20040180879A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-09-16 | Deecher Darlene Coleman | Novel method of treating vasomotor symptoms |
US20040204411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-10-14 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof |
ATE359079T1 (de) * | 2003-01-13 | 2007-05-15 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Verfahren zur behandlung von übelkeit, erbrechen, würgereiz oder jede kombination daraus |
BRPI0406749A (pt) * | 2003-01-13 | 2005-12-20 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Métodos relacionados ao tratamento de distúrbios fincionais do intestino e composição farmacêutica |
ATE365554T1 (de) * | 2003-04-04 | 2007-07-15 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Methode zur behandlung von erkrankungen der unteren harnwege |
SI2316456T1 (sl) | 2003-04-29 | 2017-10-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sestavki za vplivanje na izgubo teže, ki obsegajo opioidni antagonist in bupropion |
US20060105036A1 (en) | 2003-05-12 | 2006-05-18 | Stephen Peroutka | Threo-dops controlled release formulation |
US8158149B2 (en) * | 2004-05-12 | 2012-04-17 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Threo-DOPS controlled release formulation |
WO2004105690A2 (en) * | 2003-05-23 | 2004-12-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy |
GB0319793D0 (en) * | 2003-08-22 | 2003-09-24 | Lilly Co Eli | Pyridinylmorpholine derivatives |
US20060241188A1 (en) * | 2003-08-27 | 2006-10-26 | Elililly And Company | Treatment of pervasive developemental disorders with norepinephrine reuptake inhibitors |
WO2005025561A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-24 | Synergia Pharma, Inc. | Compositions and methods for orthostatic intolerance |
KR100828218B1 (ko) * | 2003-09-12 | 2008-05-07 | 화이자 인코포레이티드 | 알파-2-델타 리간드 및 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제를 포함하는 조합물 |
US7524846B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-04-28 | Wyeth | Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use |
US7365076B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-04-29 | Wyeth | Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use |
US7550485B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-06-23 | Wyeth | Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use |
US7491723B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Wyeth | Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use |
US7402698B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-07-22 | Wyeth | Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use |
US7419980B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-09-02 | Wyeth | Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use |
US7531543B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-05-12 | Wyeth | Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use |
US20050130987A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-06-16 | Wyeth | Methods of treating vasomotor symptoms |
GB0326148D0 (en) * | 2003-11-10 | 2003-12-17 | Lilly Co Eli | Morpholine derivatives |
WO2005060949A2 (en) * | 2003-12-12 | 2005-07-07 | Eli Lilly And Company | Selective norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of hot flashes, impulse control disorders and personality change due to a general medical condition |
DE602004019698D1 (de) * | 2003-12-23 | 2009-04-09 | Lilly Co Eli | Morpholinderivate als inhibitoren der wiederaufnahme von norepinephrin |
US7414052B2 (en) | 2004-03-30 | 2008-08-19 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
US7517899B2 (en) * | 2004-03-30 | 2009-04-14 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
GEP20084550B (en) | 2004-04-30 | 2008-11-25 | Warner Lambert Co | Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders |
GB0409744D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Pfizer Ltd | Novel compounds |
KR100871272B1 (ko) * | 2004-04-30 | 2008-11-28 | 화이자 인코포레이티드 | 모폴린 화합물 |
AU2005256944A1 (en) * | 2004-06-09 | 2006-01-05 | Pfizer Inc. | Use of reboxetine for the treatment of pain |
US7244765B2 (en) * | 2004-06-25 | 2007-07-17 | Cytokine Pharmasciences, Inc | Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using |
KR101052436B1 (ko) | 2004-08-13 | 2011-07-29 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출형 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도 |
AU2005290980A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Neurocure Ltd | Use of pharmaceutical compositions of lofepramine for the treatment of ADHD, CFS, FM and depression |
US20060293309A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-12-28 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
US7994220B2 (en) * | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
EP2135603B1 (en) | 2005-11-22 | 2013-01-02 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for increasing insulin sensitivity |
US20070253994A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-01 | Medtronic, Inc. | Intraspinal Drug Delivery Methods and Devices To Alleviate Chronic Pelvic Pain |
US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
ES2383768T3 (es) * | 2006-06-28 | 2012-06-26 | Chelsea Therapeutics Inc. | Composiciones farmacéuticas que comprenden droxidopa |
KR20150082689A (ko) | 2006-11-09 | 2015-07-15 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 단위 용량 팩키지 |
JP2010520885A (ja) | 2007-03-09 | 2010-06-17 | チェルシー・セラピューティクス,インコーポレイテッド | 線維筋痛症の治療のためのドロキシドパ及びその医薬組成物 |
WO2008122019A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Cypress Biosciences, Inc. | Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination |
BRPI0810773A2 (pt) * | 2007-04-30 | 2014-10-07 | Adolor Corp | Composição farmacêutica, métodos para tratar dor em um mamífero, para tratar depressão em um mamífero, para tratar um distúrbio em um paciente, para fabricar um composto, e para inibir a captação de norepinefrina, composto, e, uso de uma composição. |
US8383681B2 (en) * | 2007-05-07 | 2013-02-26 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders or attention deficit disorders |
US8580776B2 (en) * | 2007-07-10 | 2013-11-12 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods for treating neurodegenerating diseases |
US20090233957A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-17 | Adolor Corporation | (-)-beloxepin and methods for its synthesis and use |
US20090233959A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-17 | Adolor Corporation | Beloxepin and analogs for the treatment of pain |
US8475823B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-07-02 | Medtronic, Inc. | Baclofen formulation in a polyorthoester carrier |
US8956642B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-02-17 | Medtronic, Inc. | Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier |
CA2725930A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
JP5405571B2 (ja) | 2008-07-24 | 2014-02-05 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 3−(フェノキシフェニルメチル)ピロリジン化合物 |
US20100069389A1 (en) * | 2008-09-06 | 2010-03-18 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Novel forms of reboxetine |
WO2010044016A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Pfizer Limited | Novel uses for esreboxetine and racemic reboxetine |
JP2012524098A (ja) * | 2009-04-15 | 2012-10-11 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 3−(フェノキシピロリジン−3−イル−メチル)ヘテロアリール、3−(フェニルピロリジン−3−イルメトキシ)ヘテロアリールおよび3−(ヘテロアリールピロリジン−3−イルメトキシ)ヘテロアリール化合物 |
MX2012000685A (es) * | 2009-07-13 | 2012-02-28 | Theravance Inc | Compuesto de 3-fenoximetilpirrolidina. |
WO2011011231A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Theravance, Inc. | 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds |
CN102724878A (zh) | 2010-01-11 | 2012-10-10 | 奥雷西根治疗公司 | 在重度抑郁症患者中提供体重减轻疗法的方法 |
WO2012051103A1 (en) | 2010-10-11 | 2012-04-19 | Theravance, Inc. | Serotonin reuptake inhibitors |
US8501964B2 (en) | 2010-12-03 | 2013-08-06 | Theravance, Inc. | Serotonin reuptake inhibitors |
JP5880913B2 (ja) | 2011-05-17 | 2016-03-09 | 三郎 佐古田 | パーキンソン病の体幹症状(姿勢反射異常)の治療剤 |
DK3730132T3 (da) | 2012-06-06 | 2022-08-08 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Sammensætning til anvendelse ved en fremgangsmåde til behandling af overvægt og obesitas hos patienter med høj kardiovaskulær risiko |
WO2016077724A1 (en) | 2014-11-13 | 2016-05-19 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | (2-amino-4(arylamino)phenyl) carbamates |
US20190381056A1 (en) | 2018-06-17 | 2019-12-19 | Axsome Therapeutics, Inc. | Compositions for delivery of reboxetine |
US11020402B2 (en) | 2018-10-15 | 2021-06-01 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of reboxetine to treat narcolepsy |
WO2021113163A1 (en) * | 2019-12-03 | 2021-06-10 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of reboxetine to treat nervous system disorders |
US20200147093A1 (en) | 2018-10-15 | 2020-05-14 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia |
EP3693020A1 (en) * | 2019-02-08 | 2020-08-12 | Burmaster International Group GmbH | Potassium enriched topical formulations for pain relief and sleep aid |
CA3163505A1 (en) * | 2019-12-03 | 2021-06-10 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of reboxetine to treat nervous system disorders |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3797494A (en) | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
US3742951A (en) | 1971-08-09 | 1973-07-03 | Alza Corp | Bandage for controlled release of vasodilators |
US3996934A (en) | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
US4031894A (en) | 1975-12-08 | 1977-06-28 | Alza Corporation | Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea |
IL56369A (en) | 1978-01-20 | 1984-05-31 | Erba Farmitalia | Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
US4465458A (en) * | 1980-03-19 | 1984-08-14 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Apparatus for burning liquid fuel equipped with heating-type fuel vaporizer |
GB8419683D0 (en) | 1984-08-02 | 1984-09-05 | Erba Farmitalia | 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane |
GB2167407B (en) * | 1984-11-22 | 1988-05-11 | Erba Farmitalia | Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof |
US4596807A (en) | 1985-03-26 | 1986-06-24 | Serotonin Industries Of Charleston | Method and compositions for controlling pain, depression and sedation |
US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
US5011472A (en) | 1988-09-06 | 1991-04-30 | Brown University Research Foundation | Implantable delivery system for biological factors |
CA2061665C (en) | 1991-02-25 | 2002-04-16 | Mark Mortensen Foreman | Treatment of lower urinary tract disorders |
US5281624A (en) | 1991-09-27 | 1994-01-25 | Eli Lilly And Company | N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof |
US5192751A (en) | 1992-07-24 | 1993-03-09 | Eli Lilly And Company | Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence |
TW344661B (en) | 1993-11-24 | 1998-11-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for treatment of incontinence |
IL111786A0 (en) | 1993-12-01 | 1995-01-24 | Max Planck Gesellschaft | Methods of promoting the survival and differentiation of subclasses of cholinergic and serotonergic neurons using fibroblast growth factor-5 |
CA2134038C (en) * | 1994-06-16 | 1997-06-03 | David Taiwai Wong | Potentiation of drug response |
ZA958725B (en) | 1994-10-20 | 1997-04-16 | Lilly Co Eli | Treatment of disorders with duloxetine |
WO1997035584A1 (en) | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
IL126203A (en) | 1996-03-25 | 2002-12-01 | Lilly Co Eli | A synergistic painkiller that contains olenzapine and another painkiller |
US5914333A (en) * | 1996-07-31 | 1999-06-22 | Novo Nordisk A/S | Treatment of psychotic disorders |
US6572880B2 (en) * | 1996-10-24 | 2003-06-03 | Pharmaceutical Applications Associates Llc | Methods and transdermal compositions for pain relief |
US6290986B1 (en) * | 1996-10-24 | 2001-09-18 | Pharmaceutical Applications Associates, Llc | Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents |
US6479074B2 (en) * | 1996-10-24 | 2002-11-12 | Pharmaceutical Applications Associates Llc | Methods and transdermal compositions for pain relief |
WO1999011208A1 (en) | 1997-08-28 | 1999-03-11 | Williams C Donald | Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents |
US20020015713A1 (en) * | 1996-10-24 | 2002-02-07 | Murdock Robert W. | Methods and transdermal compositions for pain relief |
DE59600683D1 (de) | 1996-11-27 | 1998-11-19 | Pfleger R Chem Fab | Verwendung von Trospiumchlorid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Blasenkrankheiten |
KR20000057548A (ko) | 1996-12-13 | 2000-09-25 | 알프레드 엘. 미첼슨 | 광학적 전송물질 및 결합재 |
EP1007041A4 (en) | 1997-04-11 | 2001-03-07 | Lilly Co Eli | COMPOSITION FOR TREATING PAIN |
US5942530A (en) | 1997-08-28 | 1999-08-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
US6622036B1 (en) * | 2000-02-09 | 2003-09-16 | Cns Response | Method for classifying and treating physiologic brain imbalances using quantitative EEG |
UA56257C2 (uk) * | 1997-09-23 | 2003-05-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки |
UA57107C2 (uk) | 1997-09-23 | 2003-06-16 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування розладу поведінки |
JP2001517628A (ja) * | 1997-09-23 | 2001-10-09 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 注意欠陥/多動障害の治療法 |
ZA989251B (en) | 1997-10-17 | 2000-04-10 | Lilly Co Eli | Potentiation of pharmaceuticals. |
US6586427B2 (en) * | 1998-04-09 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Treatments for nervous disorders |
PT1069900E (pt) | 1998-04-09 | 2005-10-31 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Novos tratamentos para disturbios nervosos |
IT1305322B1 (it) | 1998-04-23 | 2001-05-04 | Pharmacia & Upjohn Spa | Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi |
AU764579B2 (en) | 1998-05-08 | 2003-08-21 | Pharmacia & Upjohn Company | New drug combinations of a N.A.R.I., preferably reboxetine, and pindolol |
SK20012000A3 (sk) | 1998-06-29 | 2001-08-06 | Pharmaceuticals Applications Asociates, Llc | Transdermálny prostriedok na zmiernenie bolesti |
US6331571B1 (en) * | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
DE60035232T2 (de) * | 1999-07-01 | 2008-02-14 | Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo | (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von chronischem Müdigkeits-Syndrom |
GB2355191A (en) * | 1999-10-12 | 2001-04-18 | Laxdale Ltd | Combination formulations for fatigue, head injury and strokes |
SE9904750D0 (sv) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Pharmacia & Upjohn Ab | New formulation, use and method |
PT1257277E (pt) | 2000-02-24 | 2005-09-30 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Novas combinacoes de farmacos |
US20050096349A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-05 | University Of Florida | Methods to prevent or ameliorate medication-, procedure-or stress-induced cognitive and speech dysfunction and methods to optimize cognitive and speech functioning |
-
2000
- 2000-06-22 DE DE60035232T patent/DE60035232T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 US US09/599,213 patent/US6465458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 DK DK00941659T patent/DK1196172T3/da active
- 2000-06-22 PL PL352252A patent/PL196996B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 NZ NZ533243A patent/NZ533243A/en unknown
- 2000-06-22 EP EP00941659A patent/EP1196172B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 CA CA002643231A patent/CA2643231A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-22 SK SK1938-2001A patent/SK286104B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 ES ES04025513T patent/ES2258251T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 EA EA200801805A patent/EA200801805A1/ru unknown
- 2000-06-22 PT PT00941659T patent/PT1196172E/pt unknown
- 2000-06-22 PT PT04013382T patent/PT1459750E/pt unknown
- 2000-06-22 IL IL14724600A patent/IL147246A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 ES ES04023888T patent/ES2246487T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 ES ES04025514T patent/ES2246488T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 EA EA200501496A patent/EA008381B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 AT AT04013382T patent/ATE296634T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 ES ES05111704T patent/ES2285645T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 NZ NZ515885A patent/NZ515885A/en unknown
- 2000-06-22 AT AT00941659T patent/ATE320257T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 JP JP2001507467A patent/JP2003503450A/ja active Pending
- 2000-06-22 AT AT04013381T patent/ATE305788T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 DK DK04013382T patent/DK1459750T3/da active
- 2000-06-22 DE DE60022692T patent/DE60022692T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 DK DK05111704T patent/DK1632234T3/da active
- 2000-06-22 DK DK04013381T patent/DK1459749T3/da active
- 2000-06-22 KR KR1020057009371A patent/KR100717660B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 SK SK50021-2007A patent/SK286667B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 KR KR1020017016963A patent/KR100704319B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 DE DE60020613T patent/DE60020613T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 PT PT05111704T patent/PT1632234E/pt unknown
- 2000-06-22 EA EA200400589A patent/EA006652B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 SK SK50022-2007A patent/SK286864B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 EA EA200200111A patent/EA005029B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 DE DE60019473T patent/DE60019473T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 CN CNB008084858A patent/CN1205935C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-22 ES ES04013379T patent/ES2239311T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 AT AT04023888T patent/ATE305306T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 DE DE60023043T patent/DE60023043T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 CZ CZ20014625A patent/CZ299847B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 GE GEAP200011110A patent/GEP20094798B/en unknown
- 2000-06-22 AT AT04013383T patent/ATE304358T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 CN CN2004101045237A patent/CN1660109A/zh active Pending
- 2000-06-22 CN CN2004101045222A patent/CN1660108A/zh active Pending
- 2000-06-22 DE DE60022917T patent/DE60022917T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-22 AT AT04025513T patent/ATE319453T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 ES ES04013382T patent/ES2242175T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 ES ES04013381T patent/ES2246485T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 KR KR1020067017835A patent/KR100935277B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 PT PT04013379T patent/PT1459748E/pt unknown
- 2000-06-22 EP EP09161068A patent/EP2090312A1/en not_active Withdrawn
- 2000-06-22 MX MXPA02000562A patent/MXPA02000562A/es active IP Right Grant
- 2000-06-22 EP EP09161069A patent/EP2087892A3/en not_active Withdrawn
- 2000-06-22 ES ES04013383T patent/ES2247572T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 CN CNB2004101045256A patent/CN1289090C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-22 SK SK50023-2007A patent/SK286668B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 SK SK50024-2007A patent/SK286669B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 AU AU56337/00A patent/AU771258B2/en not_active Ceased
- 2000-06-22 CA CA002375908A patent/CA2375908C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-22 KR KR1020097015714A patent/KR20090087135A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-22 DE DE60022916T patent/DE60022916T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-22 KR KR1020097015713A patent/KR100948757B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 CN CN2004101045241A patent/CN1660110A/zh active Pending
- 2000-06-22 WO PCT/US2000/017256 patent/WO2001001973A2/en active Application Filing
- 2000-06-22 EA EA200700232A patent/EA011094B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 BR BR0012136-3A patent/BR0012136A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-22 AT AT05111704T patent/ATE364386T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 DE DE60026704T patent/DE60026704T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 AT AT04025514T patent/ATE305307T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 AT AT04013379T patent/ATE292971T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 PT PT04013383T patent/PT1459751E/pt unknown
- 2000-06-22 HU HU0201623A patent/HUP0201623A3/hu unknown
- 2000-06-22 EA EA200801806A patent/EA200801806A1/ru unknown
- 2000-06-22 ES ES00941659T patent/ES2258010T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 DE DE60026627T patent/DE60026627T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-27 MY MYPI20002899A patent/MY137348A/en unknown
- 2000-06-28 PE PE2000000664A patent/PE20010684A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-30 AR ARP000103350A patent/AR035158A1/es unknown
- 2000-07-04 CO CO00049691A patent/CO5190662A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-05 TW TW097124378A patent/TW200922594A/zh unknown
- 2000-09-05 TW TW092137686A patent/TW200407146A/zh unknown
- 2000-09-05 TW TW094142131A patent/TWI294779B/zh active
- 2000-09-05 TW TW097124457A patent/TW200920378A/zh unknown
- 2000-09-05 TW TW094142126A patent/TWI298254B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-05 TW TW094142128A patent/TWI298255B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-05 TW TW094142132A patent/TWI293250B/zh active
- 2000-09-05 TW TW089113086A patent/TWI245631B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-05 TW TW097124426A patent/TW200914027A/zh unknown
-
2001
- 2001-12-14 US US10/020,261 patent/US6703389B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-28 NO NO20016406A patent/NO20016406L/no unknown
-
2002
- 2002-01-04 US US10/037,344 patent/US6610690B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-04 US US10/099,334 patent/US6642235B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-23 US US10/055,663 patent/US6987107B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 US US10/255,450 patent/US20030040464A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-03-14 HK HK03101844A patent/HK1049630A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-09-24 US US10/669,611 patent/US20040058925A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-16 US US10/758,864 patent/US7317011B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-18 AU AU2004202096A patent/AU2004202096B2/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-09-30 HK HK05108676A patent/HK1076723A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-07 US US11/349,331 patent/US7338953B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-07 US US11/349,373 patent/US7276503B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-07 US US11/348,948 patent/US20060142289A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-07 US US11/349,022 patent/US7241762B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-22 JP JP2006045459A patent/JP2006143749A/ja active Pending
- 2006-07-28 US US11/460,775 patent/US20060264436A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-02 JP JP2006210418A patent/JP2006321815A/ja active Pending
-
2007
- 2007-10-30 US US11/928,980 patent/US20080103147A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-30 US US11/928,781 patent/US20080103145A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-30 US US11/928,812 patent/US20080096890A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-30 US US11/928,917 patent/US7723334B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-20 IL IL187512A patent/IL187512A0/en unknown
- 2007-11-20 IL IL187513A patent/IL187513A0/en unknown
-
2008
- 2008-09-26 CL CL2008002868A patent/CL2008002868A1/es unknown
- 2008-09-26 CL CL2008002866A patent/CL2008002866A1/es unknown
- 2008-09-26 CL CL2008002867A patent/CL2008002867A1/es unknown
-
2009
- 2009-03-18 NO NO20091159A patent/NO20091159L/no unknown
- 2009-03-18 NO NO20091158A patent/NO20091158L/no unknown
- 2009-03-18 NO NO20091168A patent/NO20091168L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-04-27 US US12/430,244 patent/US20090247528A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK286669B6 (sk) | Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu periférnej neuropatie | |
EP1493442B1 (en) | Reboxetine for treating peripheral neuropathy | |
PL197981B1 (pl) | Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku | |
PL197984B1 (pl) | Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku | |
PL197982B1 (pl) | Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20090113 |