SK286104B6 - Použitie (S,S) reboxetínu na prípravu lieku na liečenie alebo prevenciu chronickej bolesti - Google Patents

Použitie (S,S) reboxetínu na prípravu lieku na liečenie alebo prevenciu chronickej bolesti Download PDF

Info

Publication number
SK286104B6
SK286104B6 SK1938-2001A SK19382001A SK286104B6 SK 286104 B6 SK286104 B6 SK 286104B6 SK 19382001 A SK19382001 A SK 19382001A SK 286104 B6 SK286104 B6 SK 286104B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
reboxetine
norepinephrine
optically pure
reuptake
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SK1938-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK19382001A3 (sk
Inventor
Erik H. F. Wong
Saeeduddin Ahmed
Robert Clyde Marshall
Robert Mcarthur
Duncan P. Taylor
Lars Birgerson
Pasquale Cetera
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27495506&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK286104(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of SK19382001A3 publication Critical patent/SK19382001A3/sk
Publication of SK286104B6 publication Critical patent/SK286104B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Opísané je použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu obsahujúceho menej ako 10 % hmotnostných (R,R)-reboxetínu pri výrobe liekov na liečenie alebo prevenciu chronickej bolesti.

Description

Vynález sa týka použitia (S,S) reboxetínu na prípravu lieku na liečenie alebo prevenciu chronických bolestí.
Doterajší stav techniky
Mnoho typov depresívnych, mentálnych porúch, porúch chovania a neurologických porúch má príčinu v narušení mozgových dráh, ktoré menia signály použitím určitých monoamínových neurotransmitérov. Monoamínové transmitéry zahŕňajú napríklad norepinefrín (noradrenalín), serotonín (5-HT) a dopamin. Podnormálne hladiny norepinefrínu sú spojené s radom symptónov zahŕňajúcich stratu energie, motivácie a záujmu o život. Teda normálna hladina norepinefrínu je nevyhnutná na zachovanie energie a spôsobilosti odmeniť sa.
Tieto ncurotransmitéry putujú zo zakončenia neurónu cez malú štrbinu (t. j. synaptickú štrbinu) a viažu sa na receptorové molekuly na povrchu ďalšieho neurónu. Toto naviazanie vyvoláva vnútrobunkové zmeny, ktoré iniciujú alebo aktivujú odpoveď alebo zmenu v postsynaptickom neuróne. Inaktivácia nastáva primárne transportom (t. j. opätovným príjmom) neurotransmitéru späť do presynaptického neurónu. Abnormálnosť v noradrenergnom prenose vedie k rôznym typom depresívnych, mentálnych porúch, porúch chovania a neurologických porúch vlastných radu symptómov zahrnujúcich stratu energie, motivácie a záujmu o život. Vo všeobecnosti pozri R. J. Baldessarini, „Drugs and the Treatment of Psychiatrie disorders: Depression and Mania“ v Goodman's and Gilman's The Pharmacological Basis of TúerapeMZíc5,McGraw-Hill, N Y, NY, str. 432 -439(1996).
Reboxetín (t. j. 2-[(2-etoxyfenoxy)(fenyl)metyl]morfolín) zvyšuje koncentráciu fyziologicky aktívneho norepinefrínu, napríklad zabránením opätovného príjmu norepinefrínu. Reboxetín je inhibítor opätovného príjmu norepinefrínu a ukázalo sa, že je účinný pri krátkodobej (teda menej než osem týždňov) a dlhodobej liečbe depresie. Ukázalo sa, že reboxetín má fakticky účinnosť podobnú fluoxetínu, imipramínu a desipramínu, ktoré sú bežne predpisovanými antidepresívami, tak u dospelých, ako u detských pacientov. Pozri S. A. Montgomery, Reboxetín: Additional Benefits to the Depressed Patient, Psychopharmacol (Oxf) 11:4 Suppl., S9-15 (Anotácia) (1997).
Antidepresívne lieky sú často rozdeľované na „generácie“. Prvá generácia zahŕňala inhibítory monoaminoxidázy (napríklad izokarboxazid a fenylhydrazín) a tricyklické látky (napríklad imipramín). Druhá generácia antidepresívnych liečiv zahŕňala zlúčeniny ako napríklad mianserín a trazodón. Tretia generácia zahŕňa liečivá nazývané inhibítory selektívneho opätovného príjmu (napríklad íluoxetin, sertralín, paroxetín a reboxetín). Tieto liečivá boli charakterizované relatívne selektívnym účinkom na len jeden z troch hlavných monoamínových systémov, o ktorých sa predpokladá, že sa podieľajú na depresii (t. j. 5-HT (serotonín), noradrenalín (norepinefrín) a dopamin). APP Textbook of Psychopharmacology (A. F. Schatzberg a C. B. Nemeroff), Američan Psychiatrie Press, 2. vydanie (1998); Lexicon of Psychiatry, Neurology and Neurosciences (F. J. Ayd, Jr.), Wiliams and Wilkins (1995). O antidepresívnej účinnosti reboxetínu svedčí jeho schopnosť zabrániť resperínom vyvolanému blefarospazmu a hypotermii pri myšiach, down-regulácii β-adrenergných receptorov a desenzitizácii s noradrenalínom spojenej adenylát cyklázy. Pozri M. Brunello a G. Racagni, „Rationale for the Development of Noradrenalín Reuptake Inhibitors“, Human Psychopharmacology, zv. 13, S-13-519, Supp. 13-519 (1998).
Podľa prehľadu od Briana E. Leonarda, desipramín, maprotilín a lofepramín sú relatívne selektívne inhibítory opätovného príjmu s preukázanou účinnosťou. Tieto látky zvyšujú mozgový noradrenalín a teda spôsobujú úľavu v depresii. Mianserín a mirtazepín tiež majú účinky podobné antidepresívam zvyšovaním dostupnosti noradrenalinu prostredníctvom zablokovania presynaptických a.2-adrenoreceptorov. Ďalej oxaprotilín, fézolamín a tomoxetín sú účinné a selektívne inhibítory opätovného príjmu norepinefrínu, ktoré neinteragujú s neurotrans-miterovými receptormi a preto nespôsobujú mnoho z vedľajších účinkov charakteristických pre klasické tricyklické antidepresíva. Pozri Brian E. Leonard, „The Role of Noradrenalín in Depression: A Review“, Joumal ofPsycho-pharmacology, zv. 11, č. 4 (Suppl.), str. S39-S47 (1997).
Reboxetín je tiež selektívnym inhibítorom opätovného príjmu norepinefrínu, ktorý tiež spôsobuje menej vedľajších účinkov spojených s podávaním klasických tricyklických antidepresív. O antidepresívnom účinku reboxetínu svedčí schopnosť zabrániť resperínom vyvolanému blefarospazmu a hypotermii pri myšiach, down-regulácii β-adrenergných receptorov a desenzitizácii s noradrenalínom spojenej adenycylát cyklázy. Pozri M. Brunello a G. Racagni, „Rationale for the Development of Noradrenalín Reuptake Inhibitors“, Human Psychopharmacology, zv. 13, S-13-519, Supp. 13-519 (1998).
Reboxetín jc vo všeobecnosti opísaný v Melloni a spol. US patentoch č. 4 229 449, 5 068 433 a 5 391 735 a v GB 2 167 407, ktoré sú týmto zahrnuté odkazom. Chemicky má reboxetín dve chirálne centrá a teda existuje ako dve dvojice diastereomérov, ukázaných ako izoméry vzorcov (I) až (IV):
(R,R) 2-[(2-etoxyfenoxy)(fenyl)metyl]morfolín,
(Π) (5,5) 2-[(2-etoxyfenoxy)(fenyl)metyl]morfolín,
(Ä,5) 2-[(2-etoxyfenoxy)(fenyl)metyl]morfolín,
(S,R) 2-[(2-etoxyfenoxy)(fenyl)metyl] morfolín.
Rad organických zlúčenín sa vyskytuje v opticky aktívnych formách, čo znamená, že majú schopnosť otáčať rovinu rovinne polarizovaného svetla. Pri opise opticky aktívnej zlúčeniny sú prefixy R a 5 používané na označenie absolútnej konfigurácie molekuly okolo chirálneho(ych) centra (centier). Prefixy D a L alebo (+) alebo (-) označujú znamienko otáčania rovinne polarizovaného svetla zlúčeninou, kde L alebo (-) znamená, že zlúčenina je ľavotočivá. Naopak, zlúčenina s prefixom D alebo (+) je pravotočivá. Neexistuje žiadna korelácia medzi názvoslovím pre absolútnu stereochémiu a pre rotáciu enantiomérov. Teda kyselina D
-mliečna je to isté ako kyselina (-) mliečna a kyselina L-mliečna je to isté ako kyselina (+) mliečna. Pre danú chemickú štruktúru je každý z párov enantiomérov identický až na to, že sú navzájom nepreložiteľnými zrkadlovými obrazmi. Špecifický stereoizomér môže byť tiež spomenutý ako enantiomér a zmes týchto izomérov sa často nazýva enantiomemá alebo racemická zmes.
Stereochemická čistota je dôležitá vo farmaceutickej oblasti, kde mnoho z najčastejšie predpisovaných liečiv má chiralitu. Napríklad o L-enantioméri β-adrenergnej blokujúcej látky, propranololu je známe, že je 100-krát účinnejší ako jeho D-enantiomér. Navyše je optická čistota dôležitá na poli farmaceutických liečiv, pretože o istých izoméroch sa zistilo, že majú vplyv skôr rušivý ako prospešný alebo inertný. Napríklad sa predpokladá, že D-enantiomér talidomidu je bezpečné a účinné sedatívum, pokiaľ je predpísané na ovládanie rannej nevoľnosti v priebehu tehotenstva, naproti tomu jemu zodpovedajúci L-enantiomér sa považuje za silný teratogén.
Ak sa pri jednej molekule nachádzajú dve chirálne centrá, existujú štyri možné stereoizoméry: (R,R), (S,S), (R,S) a (S,R). Z týchto (R,R), (S,S) sú príkladom dvojice enantiomérov (vzájomne zrkadlových obrazov), ktoré typicky zdieľajú chemické vlastnosti a teploty topenia ako ktorýkoľvek iný pár enantiomérov. Zrkadlové obrazy (R,R) a (S,S) teda nie sú preložiteľné na (R,S) a (S,Ä). Tento vzájomný vzťah sa nazýva diastereomerným a (S,S) molekula je diastereomérom k (R,S) molekule, zatiaľ čo (R,R) molekula je diastereomérom k (S,R) molekule.
V súčasnosti je reboxetín komerčne dostupný len ako racemická zmes enantiomérov (R,R), (S,S) v pomere 1 : 1 a tento odkaz na generický názov „reboxetín“ sa vzťahuje k tejto enantiomérnej alebo racemickej zmesi. Reboxetín sa komerčne predáva pod obchodnými názvami EDRONAX™, PROLIFT™, VESTRA™ a NOREBOX™. Ako už bolo spomenuté, reboxetín sa ukázal ako použiteľný pri liečbe ľudskej depresie. Orálne podávaný reboxetín sa ľahko vstrebáva a vyžaduje podávanie raz alebo dvakrát denne. Výhodná denná dávka pre dospelých je v rozmedzí asi 8 až 10 miligramov (mg). Účinná denná dávka reboxetínu pre deti je menšia, typicky v rozmedzí asi 4 až 5 miligramov (mg). Optimálna denná dávka pre každého pacienta musí byť však stanovená ošetrujúcim lekárom, kedy musia byť zobraté do úvahy telesné parametre pacienta, iné lieky, ktoré by pacient mohol brať, identita a závažnosť konkrétneho ochorenia a iné okolnosti daného pacienta.
Podávanie reboxetínu môže tiež viesť k nežiaducim vedľajším účinkom spojeným s interakciami medzi liečivami a k iným nežiaducim účinkom, napríklad závratom, nespavosti, malátnosti, zmenám krvného tlaku, poteniu, poruchám gastrointestinálnemu traktu, sexuálnej dysfunkcii u mužov, určitým účinkom anticholinergnému typu (napríklad tachykardii a zadržovaniu moču). Zistilo sa, že vedľajšie účinky nastávajú čiastočne preto, že reboxetínu chýba dostatočne vysoká selektivita na inhibíciu opätovného príjmu norepinefrínu. Inými slovami, reboxetín blokuje opätovný príjem iných monoamínov, ako je serotonín a dopamín, v dostatočnej miere, aby prispieval k nežiaducim vedľajším účinkom.
Iné antidepresiva majú vysokú farmakologickí! selektivitu na inhibíciu opätovného príjmu norepinefrínu. Napríklad oxaprotilín má farmakologickú selektivitu s ohľadom na inhibovanie opätovného príjmu norepinefrínu v porovnaní s opätovným príjmom serotonínu asi 4166, čo je založené na pomere hodnôt K;. Zodpovedajúca farmakologická selektivita pre desipramín je asi 377 a farmakologická selektivita pre maprotilín je asi 446. Pozri Elliot Richelson a Michael Pfenning, „Blockade by Antidepressants and Related Compounds of Biogenic Amine Uptake in Rat Brain Synaptosomes: Most Antidepressants Selektively Block Norepinephrine Uptake“, European Joumal of Pharmacology, zv. 14, str. 77-286 (1984). Napriek relatívne vysokej selektivite oxaprotilínu, desipramínu a maprotilínu, tieto a ďalšie známe látky nežiaducim spôsobom blokujú receptor na iné neuro-transmitéry v dostatočnej miere, takže tiež prispievajú k nepriaznivým vedľajším účinkom.
Teda v oblasti techniky je potrebné liečiť jedincov, trpiacich chronickou bolesťou, kde poskytuje úžitok inhibícia opätovného príjmu norepinefrínu, súčasne so znížením alebo odstránením nepriaznivých vedľajších účinkov spojených s bežnými inhibítormi opätovného príjmu norepinefrínu. Existuje tiež potreba lieku, ktorý selektívne inhibuje opätovný príjem norepinefrínu pred inými neurotransmitérmi, napríklad serotínom a dopaminom.
Zvlášť v oblasti techniky je potreba vysoko selektívneho (na jednom mieste opätovného príjmu), špecifického (bez aktivity proti iným receptorom) a účinného inhibítora opätovného príjmu norepinefrínu. Navyše je potreba farmaceutických kompozícií obsahujúcich vysoko selektívny a účinný inhibítor opätovného príjmu norepinefrínu. Ďalej je potreba liekov obsahujúcich takéto farmaceutické kompozície a použitie týchto kompozícií pri výrobe týchto liekov.
Podstata vynálezu
Úlohou vynálezu je poskytnúť použitie opticky' čistého (S,S) reboxetínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, na prípravu lieku na liečenie alebo prevenciu chronických bolestí, pričom opticky čistý (5,5) re boxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ obsahuje aspoň 99 % hmotnostných (5,5) reboxetínu a menej ako 10 % hmotnostných (R,R) reboxetínu vzhľadom na celkovú hmotnosť prítomných (5,5) a (R,R) reboxetínu.
Jedinci liečení opticky čistým (5,5) reboxetínom nepociťujú určité nepriaznivé vedľajšie účinky spojené s podávaním racemickej zmesi (R,R) a (5,5) reboxetínu. Vynález teda zahrnuje podávanie opticky čistého (5,5) reboxetínu človeku, teda selektívne inhibuje spätný príjem norepinefrínu a tým sa upravia, znížia alebo odstránia nepriaznivé účinky spôsobené podávaním racemickej zmesi reboxetínu.
Opticky čistý (5,5) reboxetin je výhodný oproti predchádzajúcim spôsobom liečby alebo prevencie, ktoré využívali racemickú zmes (R,R) a (5,5) reboxetínu. Konkrétne sa zistilo, že liečenie používajúce kompozície obsahujúce optický čistý (5,5) reboxetin sú asi 5 až 8,5-krát účinnejšie pri inhibícii opätovného príjmu norepinefrínu ako kompozície obsahujúce racemickú zmes (R,R) a (5,5) stereo-izomérov. Teda môže byť dosiahnuté zablokovanie opätovného príjmu oveľa menšími dávkami. Preto teda môže vynález umožniť podstatné zníženie obvyklého denného dávkovania racemickej zmesi (t. j. komerčne dostupného reboxetínu) o asi 50 % až asi 80 % z dôvodu použitia opticky čistého (5,5) reboxetínu. Navyše liečenie využívajúce opticky čistý (5,5) reboxetin môže viesť k menej nežiaducim nepriaznivým vedľajším účinkom spojeným s liečením z dôvodu vysokej selektivity a účinnosti (5,5) reboxetínu s ohľadom na inhibíciu opätovného príjmu norepinefrínu.
Ďalšie výhodné využitia a rysy vynálezu sa stanú zrejmými odborníkom v danej oblasti techniky z prehľadu nasledujúceho podrobného opisu, braného v spojitosti s príkladom a priloženými nárokmi.
Reboxetin je známa zlúčenina, ktorá účinkuje na centrálny nervový systém a je používaná ako antidepresivum. Dosiaľ bolo použitie reboxetínu obmedzené na liečbu depresie, opozičnej vzdorovitej poruchy, hyperaktívnej poruchy s deficitom pozornosti a poruchy chovania. Navrhnuté liečenia sú zverejnené v medzinárodnej publikácii č. WO 99/15163, WO 95/15176 a WO 99/15177. Tieto liečebné metódy sú obmedzené na podávanie racemickej zmesi (5,5) a (R,R) stereoizomérov reboxetínu.
Reboxetin nepôsobí ako väčšina antidepresív. Na rozdiel od tricyklických antidepresív, rovnako ako selektívnych inhibítorov opätovného príjmu serotoninu (SSRI), je reboxetin najúčinnejší pri 8-H-DPAT hypotermickom teste, čo ukazuje, že reboxetin nie je SSRI. Brian E. Leonard, „Noradrenalin in Basic Models of Depression.“ European-Neuropsychopharmacol, 7 Suppl. 1, str. SI 1-6 a S71-3 (apríl 1997). Reboxetin je selektívny inhibítor opätovného príjmu norepinefrínu, len s okrajovou inhibičnou aktivitou proti spätnému príjmu serotoninu a žiadnou inhibičnou aktivitou pre spätný príjem dopamínu. Reboxetin neprejavuje žiadnu anticholinergnú väzbovú aktivitu v rôznych živočíšnych modeloch a v podstate nemá inhibičnú aktivitu proti monoaminoxidáze (MAO). Racemický reboxetin má farmakologickú selektivitu serotonín (Kj)/norepinefrín (Kj) asi 80. O hodnotách K; je podrobnejšie diskutované.
Na stanovenie stupňa selektivity zlúčeniny, ktorá sa viaže na miesto opätovného príjmu norepinefrínu bola inhibičná konštanta (alebo hodnota K;) zlúčeniny na miesto opätovného príjmu serotoninu delená hodnotou K, na miesto opätovného príjmu norepinefrínu. Nižšia hodnota K; na spätný príjem norepinefrínu vyjadruje väčšiu väzobnú afinitu k norepinefrínovým receptorom. Vyšší pomer serotonín (K;)/norepinefrín (K,) označuje vyššiu selektivitu viazania norepinefrinového receptora.
Kompozícia obsahujúca opticky čistý (5,5) reboxetin ako definovaný skôr, je selektívna proti miestam opätovného príjmu norepinefrínu, ale nespôsobujú významné zablokovanie receptorov spojených s nežiaducimi vedľajšími účinkami, napríklad serotonínovými a dopamínovými receptormi. Inými slovami, dávka kompozície opticky čistého (5,5) reboxetínu, ako je definované, je schopná inhibovania opätovného príjmu norepinefrínu, je v podstate neúčinná na vyvolanie zablokovania receptorov pre iné neurotransmitéry. Inhibičné konštanty (hodnoty K,), typicky udávané v nanomolových (nM) jednotkách, boli vypočítané z hodnôt IC5o podľa metódy ďalej udávanej v Y. C. Cheng a W. H. Prusoff, „Relationship Between the Inhibitory Constant (K.) and Concentration of Inhibítor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction,“ Biochemical Pharmacology, zv. 22, str. 3099 -3108 (1973).
Prítomný vynález sa týka použitia opticky čistého (5,5) steroizoméru reboxetínu (ako je definované) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu chronických bolestí. (5,5) reboxetin je účinný, selektívny inhibítor opätovného príjmu norepinefrínu a teda úrovne dávok môžu byť značne znížené v porovnaní s racemickým reboxetínom. Navyše jedinci liečení opticky čistým (5,5) reboxetínom neprekonávajú určité nepriaznivé účinky spojené s podávaním racemickej zmesi (R,R) a (5,5) reboxetínu.
Ďalšie uskutočnenie vynálezu je zamerané na použitie opticky čistého (5,5) reboxetínu (ako je definované) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, pričom (5,5) reboxetin je podávaný v celkovej dávke 0,1 mg/deň až 10 mg/deň.
Ako je tu použité, termín „reboxetin“ sa vzťahuje na racemickú zmes (R,R) a (5,5) enantiomérov reboxetínu. Naopak termín „(5,5) reboxetin“ sa vzťahuje len na (5,5) stereoizomér. Podobne aj termín „(R,R) reboxetin“ sa vzťahuje len na (R,R) stereoizomér.
Slovné spojenie „opticky čistý (S,S) reboxetín“, ako sa tu používa, je definované ako význam aspoň 90 % hmotnostných (5,5) reboxetínu a 10 % hmotnostných (R,R) reboxetínu. Vo výhodnejšom uskutočnení podľa vynálezu tieto slovné spojenia znamenajú, že kompozícia obsahuje aspoň 97 % hmotnostných (S,S) reboxetínu a 3 % hmotnostné alebo menej (R,R) reboxetínu. V ešte výhodnejšom uskutočnení podľa vynálezu, tieto slovné spojenia znamenajú, že kompozícia obsahuje aspoň 99 % hmotnostných (S,S) reboxetínu a 1 % hmotnostné alebo menej (R,R) reboxetínu. V najvýhodnejšom uskutočnení slovné spojenia „optický čistý (S,S) reboxetín“, ako sú tu použité, znamenajú, že kompozícia obsahuje viac ako 99 % hmotnostných (S,S) reboxetínu. Predchádzajúce percentá sú založené na celkovom množstve reboxetínu prítomného v kompozícii. Slovné spojenia „v podstate optický čistý (S,S) stereoizomér reboxetínu“, „v podstate opticky čistý (S,S) reboxetín“ a „opticky čistý (5,5) steroizomér reboxetínu“ sú tiež zahrnuté opísanými množstvami.
Slovné spojenia „farmaceutický prijateľné soli“ alebo „jeho farmaceutický prijateľné soli“ sa vzťahujú na soli pripravené z farmaceutický prijateľných kyselín alebo zásad, vrátane organických a anorganických kyselín a zásad. Pretože aktívna zlúčenina (t. j. (5,5) reboxetín) použitá v tomto vynáleze je zásaditá, soli môžu byť pripravené z farmaceutický prijateľných kyselín. Vhodné farmaceutický prijateľné kyseliny zahrnujú kyselinu octovú, benzénsulfónovú (besilát), benzoovú, p-bróm-fenylsulfónovú, gáforsulfónovú, uhličitú, citrónovú, etánsulfónovú, fumarovú, glukónovú, glutámovú, bromovodíkovú, chlorovodíkovú, jodovodíkovú, 2-hydroxy-etánsulfónovú, mliečnu, maleínovú, jablčnú, mandľovú, metánsulfónovú (mesilát), slížovú, dusičnú, šťaveľovú, pamoovú, pantoténovú, fosforečnú, jantárovú, sírovú, vínnu, /2-toluénsulfónovú a podobne. Príklady takýchto farmaceutický prijateľných solí (5,5) reboxetínu teda zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, acetát, benzoát, β-hydroxybutyrát, hydrogensíran, hydrogensiričitan, bromid, butín-l,4-diát, karpoát, chlorid, chlórbenzoát, citrát, dihydrogenfosforečnan, dinitrobenzoát, fumarát, glykolát, heptanoát, hexín-1,6diát, hydroxybenzoát, jodid, laktát, maleát, malonát, mandelát, metafosforečnan, metánsulfonát, metoxybenzoát, metylbenzoát, mono-hydrogenfosforečnan, naftalén-l-sulfonát, neftalén-2-sulfonát, oxalát, fenylbutyrát, fenylpropionát, fosforečnan, ftalát, fylacetát, propánsulfonát, propiolát, propionát, difosforečnan, disíran, sebakat, suberat, sukcinát, síran, siričitan, sulfonát, jantaran, xylénsulfonát a podobne. Výhodná farmaceutická soľ (5,5) reboxetínu je metán-sulfonát (mesilát), ktorý je pripravovaný s použitím metánsulfónovej kyseliny.
Slovné spojenia „vedľajší účinok“, „nepriaznivý účinok“ a „nepriaznivý vedľajší účinok“ vo vzťahu k reboxetínu zahrnujú, ale sa na ne neobmedzujú, závraty, nespavosť, malátnosť, zmeny krvného tlaku, poruchy gastrointestinálneho traktu, sexuálnu dysfunkciu u mužov, extrapyramidálne vedľajšie účinky, určité účinky anticholinergného typu (t. j. tachykardiu, neostré videnie) a nežiaduce vedľajšie účinky spojené s interakciami medzi liekmi.
Ako sú tu použité, termíny „liečiť“, „liečenie“ a „liečba“ sa vzťahujú na: (a) prevenciu nejakej choroby, poruchy alebo stavu vyskytujúcich sa u človeka, ktorý môže byť predisponovaný na chorobu, poruchu a/alebo stav, ale zatiaľ u neho neboli diagnostikované; (b) inhibíciu choroby, poruchy alebo stavu, t. j. pozastavenie jeho vývoja; a (c) zbavenie sa choroby, poruchy a/alebo stavu, t. j. spôsobenie regresie choroby, poruchy a/alebo stavu. Inými slovami, termíny „liečiť“, „liečenie“ a „liečba“ sú rozšírené až na profylaxiu, inými slovami „zabrániť“, „prevencia“ a „zabránenie“, rovnako ako aj na liečenie už zistených stavov. Teda použitie termínov „zabrániť“, „prevencia“ a „zabránenie“ by bolo na mieste na podávanie farmaceutickej kompozície osobe, ktorá v minulosti trpela uvedenými stavmi, ale netrpí týmito stavmi v okamihu podávania kompozície. V záujme jednoduchosti, termín „stavy“ tu zahrnuje stavy, choroby a poruchy.
Podľa prítomného vynálezu (5,5) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ je použiteľný na liečenie chronických bolestí, pri ktorých je prospešná inhibícia opätovného príjmu norepinefrínu. (5,5) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť podávaný a výhodne orálne podávaný z účinného množstva kompozície podľa vynálezu na poskytnutie celkovej dávky asi 0,1 až asi 10 mg/deň selektívnej zlúčeniny j edincovi.
Podávanie kompozície obsahujúcej opticky čistý (5,5) reboxetín (ako je definované) je účinné pri liečení bolesti.
Kompozícia podľa prítomného vynálezu zahrnuje (5,5) reboxetín. Je známe, že komerčne dostupný reboxetín je racemická zmes {R,R) a (5,5) enantiomérov 2-[(2-etoxyfenoxy)(fenyl)metyl]morfolínu. Práve sa zistilo, že (5,5) stereoizomér je najaktívnejší a naj selektívnej šií stereoizomér vzhľadom na inhibíciu opätovného príjmu norepinefrínu. Navyše, pokiaľ je podávaný jedincovi, v dávkovaniach tu opísaných, ako opticky čistá látka (t. j. za podstatnej absencie (R,R) diasteroméru), tento jedinec nepociťuje rad nepriaznivých vedľajších účinkov spojených s podávaním komerčne dostupného reboxetínu. Okrem toho sa ďalej zistilo, že (5,5) a (R,R) enantioméry majú obrátenú selektivitu k neurotransmitéru norepinefrínu vo vzťahu k serotonínu, a že opticky čistý (5,5) reboxetín je významne účinnejší pri mhibicii opätovného príjmu norepinefrínu ako (R,R) enantiomér alebo racemická zmes (5,5) a (R,R) enantiomérov.
Presnejšie sa zistilo, že kompozície obsahujúce opticky čistý (5,5) reboxetín sú asi 5-krát až asi 8,5-krát účinnejšie pri inhibovaní opätovného príjmu noreprinefrínu, ako kompozície obsahujúce racemickú zmes (R,R) a (5,5) steroizomérov. Teda typické denné dávkovanie racemickej zmesi (t. j. komerčne dostupného re
SK 286104 Β6 boxetínu) môže byť znížené o 50 % až asi 80 %, pokiaľ je používaný opticky čistý (S,S) reboxetín. Zníženie dávkovania nevedie k zníženiu účinnosti, ale bolo pozorované zníženie alebo odstránenie rôznych nepriaznivých vedľajších účinkov.
Predovšetkým, pretože opticky čistý (5,5) reboxetín selektívne inhibuje spätný príjem norepinefrinu v porovnaní so spätným príjmom serotonínu, sú nepriaznivé vedľajšie účinky spojené so spätným príjmom serotonínu znížené alebo odstránené. Tieto nepriaznivé vedľajšie účinky zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, poruchy gastrointestinálneho traktu, úzkosť, sexuálnu dysfunkciu a nežiaduce vedľajšie účinky' spojené s interakciami medzi liekmi.
Syntéza racemickej zmesi reboxetínu je zverejnená v Melloni a spol. US patentu č. 4 229 440. Jednotlivé stereoizoméry reboxetínu môžu byť získané rozdelením racemickej zmesi enantiomérov s použitím zvyčajných metód všeobecne známych odborníkom v danej oblasti techniky. Tieto metódy zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, rozdelenie jednoduchou kryštalizáciou a chromatografické techniky, napríklad ako bolo opísané v GB 2 167 407. Ak je to možné podávať (5,5) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ bez akejkoľvek formulácie, kompozícia je výhodne podávaná vo forme farmaceutických medikamentov obsahujúcich (5,S) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ. Kompozícia podľa vynálezu sa môže podávať v jednotkových dávkových formách na orálne použitie, napríklad v tabletkách, tobolkách, pilulkách, práškoch alebo ako granulát. Kompozícia podľa vynálezu môže byť zavedená parenterálne (napríklad subkutánne, intravenózne alebo intramuskuláme) s použitím foriem známych vo farmaceutickej technike. Kompozícia podľa vynálezu sa môže podávať aj rektálne alebo vaginálne vo formách napríklad čapíkov alebo dilatátorov. Kompozícia podľa vynálezu sa môže podávať ďalej miestne alebo transdermálne, napríklad „náplasťou“ obsahujúcou aktívnu zložku. Transdermálne podávacie náplasti môžu byť použité na poskytnutie plynulého, pulzného alebo prívodu kompozície podľa vynálezu podľa požiadavky v kontrolovaných množstvách. Zostrojenie a použitie transdermálnych podávacích náplastí sú dobre známe odborníkom v danej oblasti techniky a sú opísané napríklad v US patentoch č. 3 742 951, 3 797 494, 3996 934,4 031 894 a 5 023 252.
Môže byť žiaduce alebo nevyhnutné zaviesť kompozíciu podľa vynálezu alebo farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu (5,5) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ do mozgu, buď priamo, alebo nepriamo. Priame techniky obvykle zahrnujú umiestnenie vhodného katétra na podanie lieku do ventrikulámeho systému na preklenutie bariéry medzi krvou a mozgom. Jeden takýto vhodný prívodný systém používaný na transport biologických faktorov do špecifických anatomických oblastí tela je opísaný v US patente č. 5 011 472, ktorý je tu zahrnutý týmto odkazom.
Všeobecne výhodná cesta podávania kompozície podľa vynálezu je orálna s podávaním raz alebo dvakrát denne. Dávkovací režim a množstvo na liečenie pacientov kompozíciou podľa vynálezu sú zvolené podľa radu faktorov zahrnujúcich napríklad typ, vek, hmotnosť, pohlavie a zdravotný stav pacienta, závažnosť stavu, cestu podávania a konkrétnu použitú zlúčeninu. Bežne kvalifikovaný lekár alebo psychiater môže ľahko určiť alebo predpísať účinné (t. j. terapeutické) množstvo zlúčeniny na prevenciu alebo zastavenie postupu stavu. Pri takomto chovaní by lekár alebo psychiater mohol využiť zo začiatku relatívne nízke dávkovanie, s následným zvyšovaním dávky, pokiaľ nie je dosiahnutá maximálna odpoveď.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu vhodné na orálne podávanie môžu byť akékoľvek bežné formy, napríklad prášky, tablety, tobolky, dražé alebo aerosólový sprej, z ktorých každá obsahuje vopred určené množstvo aktívnej zlúčeniny, buď ako prášku, alebo granúl, alebo ako roztok, alebo suspenzia vo vodnom roztoku, nevodnej kvapaline, emulzii oleja vo vode alebo tekutej emulzie vody v oleji. Takéto kompozície môžu byť pripravené akoukoľvek metódou, ktorá zahrnuje krok privedenia aktívnej zlúčeniny do dokonalého spojenia s nosičom, ktorý je tvorený jednou alebo viacerými nevyhnutnými alebo žiaducimi zložkami. Všeobecne sú kompozície pripravované jednotným a dokonalým zmiešaním aktívnej zlúčeniny s tekutými nosičmi alebo jemne delenými tuhými nosičmi alebo oboma, a následne, pokiaľ je to nevyhnutné, je produkt formulovaný do požadovanej formy.
Napríklad, tableta sa môže pripraviť technikami priameho lisovania alebo vlhkej granulácie, voliteľne, s použitím jednej alebo viacerých pomocných látok. Priamo lisované tablety môžu byť pripravené stláčaním aktívnej zložky vo vhodnom stroji do sypkej formy, ako napríklad prášku alebo granúl. Takto môže byť spracovaná sypká forma voliteľne zmiešaná so spojivami, plnivami, klznými látkami, látkami podporujúcimi rozpad a rozpustenie, s farbivami, sladidlami, zvlhčovadlami a netoxickými a farmaceutický neaktívnymi látkami typicky prítomnými vo farmaceutických zlúčeninách. Vlhkou granuláciu môžu byť tablety vyrobené hnetením zmesi práškovitej zlúčeniny zvlhčenej inertným tekutým zvlhčovadlom vo vhodnom stroji.
Vhodné spojivá na použitie vo farmaceutickej príprave zahrnujú napríklad škroby, želatínu, metylcelulózu, arabskú gumu, tragakant a polyvinylpyrolidón. Vhodné plnivá na použitie vo farmaceutickej príprave zahrnujú napríklad laktózu, dextrózu, sacharózu, manitol, sorbitol a celulózu. Vhodné klzké látky na použitie vo farmaceutickej príprave zahrnujú, napríklad oxid kremičitý, mastenec, kyselinu stearovú, stearan horečnatý alebo vápenatý, alebo polyetylénglykoly. Vhodné rozvoľňovadlá na použitie vo farmaceutickej príprave zahrnujú napríklad škroby, kyselinu alginovú a algináty. Vhodné látky uľahčujúce rozpustenie na použitie vo farmaceutickej príprave zahrnujú napríklad lecitín, polysorbáty a laurylsulfáty. Vo všeobecnosti môžu byť pri príprave farmaceutickej kompozície použité rozvoľňovadlá, farbivá a/alebo sladidlá známe odborníkom v danej oblasti techniky.
Výhodná denná dávka kompozície (napríklad tableta, prášok alebo tobolka) obsahuje od asi 0,1 do 10 mg opticky čistého (5,5) reboxetínu, ako je uvedené. Výhodnejšie, každá dávka kompozície obsahuje asi 0,5 až asi 8 mg aktívnej zložky, opticky čistého (5,5) reboxetínu, ako je uvedené. Ešte výhodnejšie, každá dávka obsahuje asi 0,5 až 5 mg aktívnej zložky, napríklad opticky čistého (5,5) reboxetínu, ako je uvedené. Táto dávkovacia forma umožňuje plné denné dávkovanie asi 0,5 až asi 2,5 mg podávané v jednej alebo dvoch orálnych dávkach. Toto umožňujú tablety obsahujúce 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1,0; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9; 2,0; 2,1; 2,2; 2,3; 2,4 alebo 2,5 mg opticky čistého (5,5) reboxetínu.
V inom uskutočnení vynálezu, výhodná denná dávka kompozície (napríklad tableta, vrecko, alebo tobolka) obsahuje asi od 0,1 do 0,9 mg opticky čistého (5,5) reboxetínu, ako je uvedené. Výhodnejšie, každá dávka kompozície obsahuje asi 0,5 až asi 0,8 mg aktívnej zložky, opticky čistého (5,5) reboxetínu, ako je uvedené. Ešte výhodnejšie, každá dávka obsahuje asi 0,5 až asi 0,75 mg aktívnej zložky, opticky čistého (5,5) reboxetínu, ako je definované. Táto dávkovacia forma umožňuje denné dávkovanie asi 0,5 až asi 0,9 mg podávané v jednej orálnej dávke.
Použitie prítomného vynálezu je efektívne na liečenie detí, adolescentov a dospelých. Na účely podľa vynálezu je za dieťa považovaná osoba, ktorá ešte nedosiahla vek puberty, za dospievajúcu je považovaná osoba medzi vekom puberty až asi do 18 roku života, za dospelú je vo všeobecnosti považovaná osoba vo veku aspoň asi 18 rokov. Ako už bolo spomínané, optimálna denná dávka pre každého pacienta musí byť stanovená ošetrujúcim lekárom, musí sa vziať do úvahy tak veľkosť pacienta, ako aj iné liečivá, ktoré pacient berie, identita a závažnosť ochorenia a všetky ďalšie okolnosti toho ktorého pacienta.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Tento príklad ukazuje vysokú farmakologickú selektivitu a účinnosť kompozícií podľa vynálezu. Presnejšie, tento príklad ukazuje vysokú farmakologickú selektivitu a účinnosť (5,5) reboxetínu v porovnaní s jeho (R,R} stereoizomérom a s racemickým rebotoxínom.
Sprague-Dawleyho krysy vážiace asi 250 až 300 gramov (g) boli dekapitované a tkanivo mozgovej kôry bolo ihneď oddelené. Mozgové kôry boli zhomogenizované v deviatich objemoch média, z ktorých každý obsahoval 0,32 molovú (M) sacharózu, pri použití rotujúceho tlčika. Získaný homogenát sa centrifúgoval pri asi 1000 x g počas asi 10 minút pri asi 4 °C. Supematant sa zhromažďoval a ďalej centrifúgoval pri asi 20 000 x g asi počas 20 minút pri teplote asi 4 °C. Proteínový pelet, vzniknutý v centrifugačných krokoch, sa resuspendoval v Krebsovom-Hepes pufri za vzniku koncentrácie proteínu asi 2 mg/ml pufra. Pufor sa udržoval pri pH asi 7,0 a obsahoval: 20 mM Hepes; 4,16 mM NaHCO3; 0,44 mM KH2PO4; 0,63 mM Na^PCfi; 127 mM NaCl; 5,36 mM KC1; 1,26 mM CaCl2 a 0,98 mM MgCl2.
Suspenzia proteínu v pufri sa umiestnila do 166 skúmaviek tak, že asi 30 pg (10'6 gramu) až asi 150 pg proteínu sa pridalo do každej zo 166 skúmaviek (t. j. 80 stanovení na stanovenie prenášača). Väzba na miesta opätovného príjmu a norepinefrínu sa stanovila nasledovne. Synaptozomálny opätovný príjem 3H-norepinefrínu sa stanovil nasledovne. Asi 1,4 nanomolový [3H]citalopram a asi 1,9 mM [3H]nisoxetín sa použili na označenie miest opätovného príjmu serotonínu a norepinefrínu v uvedenom poradí. Nešpecifická väzba sa určovala 100 mikro-molovým (pM) fluoxetínom (pre serotonín) a 10 pM desipramínom (pre norepinefrin). Inkubácia v celkovom objeme stanovení s asi 50 mikrolitrami (pl) sa uskutočnila počas asi 60 minút (pre serotonín) a 120 minút (pre norepinefrin). Obe inkubácie sa uskutočňovali pri asi 25 °C a ukončili rýchlou filtráciou cez 48-jamkový zberač buniek cez GFB filtre (vopred namočené asi 0,5 PEI počas asi 4 hodín) v 3 x x 5 ml ľadom vychladeného 200 mM Tris-HCl, pH 7,0. Odobraté filtre sa umiestnili do 7 ml miniampuliek a rádioaktívne sa stanovili čítaním kvapalnou scintiláciou.
Schopnosť reboxetínu (t. j. racemickej zmesi ÍR,R) a (5,5) reboxetínu, í R, R) reboxetínu a (5,5) reboxetínu viazať sa na miesta opätovného príjmu norepinefrínu a serotonínu sa vyhodnotila vo väzbových stanoveniach s použitím rádioligandov, [3H]citalopramu a [3H]nisoxetínu. Koncentrácia testovanej zlúčeniny požadovaná na inhibíciu 50 % špecifickej väzby na týchto dvoch miestach opätovného príjmu (hodnoty IC50) sa stanovila nelineárnou regresnou analýzou najmenších štvorcov. Premena hodnôt IC50 na hodnoty K, sa uskutočnila použitím uvedenej Cheng-Prassoffovej rovnice:
Kj = IC50/(l +([L]/[KdpreL])), kde [L] je koncentrácia použitého rádioligandu v nM a Kd je väzbová afinita L v nM. Pozri Y. C. Cheng a W.
H. Prussoft, „Relationship Between the Inhibitory Constant (Κ;) a the Concentration of Inhibitor Which Cau ses 50 % Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction“, Biochemical Pharmacology, zv. 22, str. 3099 - 3108 (1973).
Hodnoty K, vypočítané podľa Cheng-Prussofovej rovnice sú uvedené v tabuľke:
Tabuľka
Zlúčenina Norepinefrín Spätné vychytávanie (K nM) Serotonín Spätné vychytáv; (K nM) Selektivita z K pre anie Serotonín/Norepinefrin
(S, S) reboxetín (R, R) reboxetín 0,23+0,06 7,0+1,7 2937±246 104±43 12 770 15
reboxetín 1,6±0,6 129113 81
Dáta ukazujú, že (S,S) reboxetín je asi päťkrát až asi osemkrát účinnejší ako racemát reboxetínu s ohľadom na inhibíciu opätovného príjmu norepinefrínu. Okrem toho reboxetín má 81-násobnú selektivitu zvýhodňujúcu inhibiciu spätného príjmu norepinefrínu pred inhibíciou opätovného príjmu serotonínu. Neočakávane enantiomerné selektivity (S,S) a (Ä,R) stereoizomérov reboxetínu s ohľadom na inhibíciu opätovného príjmu neropinefrínu a serotonínu sú celkom rozdielne. (S,S) enantiomér je veľmi slabý s ohľadom na inhihíciu opätovného príjmu serotonínu (t. j. vysoké K,) a teda má prekvapivo vysokú selektivitu pre miesto opätovného príjmu norepinefrínu. Konkrétne, selektivita serotonínu oproti norepinefrínu narastá z 81 (pre racemát) na 12 770 pre opticky čistý (S,S) reboxetín. Preto podávanie terapeutickej dávky (S,S) reboxetínu účinne inhibuje opätovný príjem norepinefrínu, ale opätovný príjem serotonínu v podstate nie je ovplyvnený. Podobne je ďalší nárast v rozlíšení medzi účinkom na miesta opätovného príjmu norepinefrínu a na ďalšie receptory. V dôsledku tohto sa nepriaznivé vedľajšie účinky spojené s inhibíciou opätovného príjmu serotonínu a zablokovaním na iných receptoroch neprejavujú.
Je prekvapujúce, že tento účinok sa nepozoruje pri (R,R) reboxetíne, ale celkom naopak. (R,R) reboxetín je slabší inhibítor ako (S,S) reboxetín s ohľadom na opätovný príjem norepinefrínu, t. j. afinita K, pre ( R,R) reboxetín je 7 nM, zatiaľ čo K; (5,5) reboxetín je 0,23 nM. Okrem toho (R,R) reboxetín je omnoho účinnejší pri inhibícii opätovného príjmu serotonínu ako (5,5) reboxetín, t. j. K; (R,R) reboxetín je 104 nM, ale K; pre (5,5) reboxetín je 2937 nM. Preto má (R,R) reboxetín nízku selektivitu pre inhibíciu opätovného príjmu norepinefrínu oproti inhibícii opätovného príjmu serotonínu.
Prekvapivo vysoká účinnosť (S,S) enantioméru oproti tak racemickému reboxetínu, ako aj (R,R) reboxetínu poskytuje ošetrujúcemu lekárovi spôsobilosť predpísať účinné dávkovanie inhibítora opätovného príjmu norepinefrínu, t. j. (5,5) reboxetínu, ktoré je asi 10 % až asi 20 % súčasného denného dávkovania reboxetínu (racemátu) na dosiahnutie rovnakej inhibície opätovného príjmu v mieste pre norepinefrín. Okrem toho, prekvapivo vysoká inhibičná selektivita opticky čistého (S,S) reboxetínu v podstate obmedzuje inhibíciu na spätné vychytávanie norepinefrínu, čím znižuje nepriaznivé vedľajšie účinky spojené s inhibíciou v miestach opätovného príjmu serotonínu a blokovaním na iných receptoroch.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie opticky čistého (5,5) reboxetínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu chronickej bolesti, pričom opticky čistý (5,5) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ obsahuje aspoň 90 % hmotnostných (5,5) reboxetínu a menej ako 10 % hmotnostných (R,R) reboxetínu vzhľadom na celkovú hmotnosť prítomných (5,5) a (R,R) reboxetínu.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, pričom (5,S) reboxetín je podávaný v množstve 0,1 až 10 mg/deň.
  3. 3. Použitie podľa nároku 2, pričom (5,5) reboxetín je podávaný v množstve 0,5 až 8 mg/deň, napríklad 0,5 až 5 mg/deň, 0,5 až 2,5 mg/deň, 0,5 až 0,9 mg/deň, 0,5 až 0,8 mg/deň alebo 0,5 až 0,75 mg/deň.
  4. 4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, pričom farmaceutický prijateľnou soľou (5,5) reboxetínu je metánsulfonát.
  5. 5. Použitie podľa nároku 1, pričom opticky čistý (5,5) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ obsahuje aspoň 97 % hmotnostných (5,5) reboxetínu a menej ako 3 % hmotnostné (R,R) reboxetínu vzhľadom na celkovú hmotnosť prítomných (5,5) a (R,R) reboxetínu.
  6. 6. Použitie podľa nároku 5, pričom opticky čistý (S,S) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ obsahuje aspoň 99 % hmotnostných (S,S) reboxetínu a menej ako 1 % hmotnostné (R,R) reboxetínu vzhľadom na celkovú hmotnosť prítomných (0,0) a (R,R) reboxetínu.
SK1938-2001A 1999-07-01 2000-06-22 Použitie (S,S) reboxetínu na prípravu lieku na liečenie alebo prevenciu chronickej bolesti SK286104B6 (sk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14196899P 1999-07-01 1999-07-01
US14413199P 1999-07-16 1999-07-16
US15825699P 1999-10-06 1999-10-06
US17038199P 1999-12-13 1999-12-13
PCT/US2000/017256 WO2001001973A2 (en) 1999-07-01 2000-06-22 Highly selective norepinephrine reuptake inhibitors and methods of using the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK19382001A3 SK19382001A3 (sk) 2002-07-02
SK286104B6 true SK286104B6 (sk) 2008-03-05

Family

ID=27495506

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK50024-2007A SK286669B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu periférnej neuropatie
SK1938-2001A SK286104B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie (S,S) reboxetínu na prípravu lieku na liečenie alebo prevenciu chronickej bolesti
SK50023-2007A SK286668B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu migrenóznych bolestí hlavy
SK50021-2007A SK286667B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu chronického únavového syndrómu
SK50022-2007A SK286864B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S) reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu fibromyalgie alebo iných somatoformných porúch

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK50024-2007A SK286669B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu periférnej neuropatie

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK50023-2007A SK286668B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu migrenóznych bolestí hlavy
SK50021-2007A SK286667B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu chronického únavového syndrómu
SK50022-2007A SK286864B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S) reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu fibromyalgie alebo iných somatoformných porúch

Country Status (31)

Country Link
US (18) US6465458B1 (sk)
EP (3) EP2090312A1 (sk)
JP (3) JP2003503450A (sk)
KR (5) KR100717660B1 (sk)
CN (5) CN1660110A (sk)
AR (1) AR035158A1 (sk)
AT (9) ATE305307T1 (sk)
AU (2) AU771258B2 (sk)
BR (1) BR0012136A (sk)
CA (2) CA2643231A1 (sk)
CL (3) CL2008002866A1 (sk)
CO (1) CO5190662A1 (sk)
CZ (1) CZ299847B6 (sk)
DE (9) DE60022916T2 (sk)
DK (4) DK1196172T3 (sk)
EA (6) EA006652B1 (sk)
ES (9) ES2239311T3 (sk)
GE (1) GEP20094798B (sk)
HK (2) HK1049630A1 (sk)
HU (1) HUP0201623A3 (sk)
IL (3) IL147246A0 (sk)
MX (1) MXPA02000562A (sk)
MY (1) MY137348A (sk)
NO (4) NO20016406L (sk)
NZ (2) NZ533243A (sk)
PE (1) PE20010684A1 (sk)
PL (1) PL196996B1 (sk)
PT (5) PT1459751E (sk)
SK (5) SK286669B6 (sk)
TW (9) TWI245631B (sk)
WO (1) WO2001001973A2 (sk)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1459751E (pt) * 1999-07-01 2005-11-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc (s,s)-reboxetina para tratar as enxaquecas
JP4249415B2 (ja) * 1999-12-01 2009-04-02 ユセベ，ソシエテ アノニム Ｃｎｓ疾患の治療のためのピロリジンアセトアミド誘導体単体又は組み合わせ物
EP1274430B1 (en) * 2000-04-21 2005-12-14 Pharmacia & Upjohn Company LLC Cabergoline for the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
CA2404704A1 (en) * 2000-04-21 2001-11-22 David W. Robertson Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US20040048860A1 (en) * 2000-10-31 2004-03-11 Jes Olesen Use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache
EA200300567A1 (ru) * 2000-11-15 2004-10-28 Эли Лилли Энд Компани Лечение состояний тревоги
WO2002083141A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Pharmacia & Upjohn Company Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
GB0216027D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
US20040048874A1 (en) * 2001-05-22 2004-03-11 Bardsley Hazel Judith New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine
ATE452642T1 (de) * 2001-06-19 2010-01-15 Norbert Mueller Verwendung von cox-2 inhibitoren zur behandlung von affectiven störungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
ES2287338T3 (es) * 2001-11-30 2007-12-16 Eli Lilly And Company Uso de inhibidores de recaptacion de norepinefrina para el tratamiento de trastornos de tics.
HUP0402619A3 (en) * 2001-12-11 2008-04-28 Lilly Co Eli Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the preparation of a medicament for treatment of cognitive failure
US20040102440A1 (en) * 2002-07-01 2004-05-27 Wong Erik Ho Fong Method of promoting smoking cessation
JP2005522445A (ja) * 2002-02-12 2005-07-28 サイプレス バイオサイエンス， インコーポレイテッド 注意欠陥過活動性障害（ａｄ／ｈｄ）の処置方法
AU2003225206B2 (en) * 2002-04-24 2008-02-14 Forest Laboratories Holdings Limited Prevention and treatment of functional somatic disorders, including stress-related disorders
US7109198B2 (en) * 2002-05-17 2006-09-19 Duke University Method for treating obesity
CA2484482C (en) * 2002-05-30 2011-07-26 Neurosearch A/S Triple monoamine reuptake inhibitors for the treatment of chronic pain
MXPA04011916A (es) * 2002-06-17 2005-03-31 Pharmacia Italia Spa Sales farmaceuticas de reboxetina.
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
AR040680A1 (es) * 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Composicion de tabletas de liberacion sostenida
AU2003261185A1 (en) * 2002-08-14 2004-03-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Use of reboxetine for the treatment of hot flashes
ES2264028T3 (es) 2002-08-23 2006-12-16 Eli Lilly And Company Derivados de bencilmorfolina.
GB0219687D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
US7384941B2 (en) 2002-08-23 2008-06-10 Eli Lilly And Company 2-(phenoxymethyl)-and 2-(phenylthiomethyl)-morpholine derivatives for use as selective norepinephrine reuptake inhibitors
AU2003284005B2 (en) * 2002-10-03 2009-12-17 Forest Laboratories Holdings Limited Dosage escalation and divided daily dose of anti-depressants to treat neurological disorders
US7345096B2 (en) * 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US20040180879A1 (en) * 2002-10-15 2004-09-16 Deecher Darlene Coleman Novel method of treating vasomotor symptoms
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
EP1558081A4 (en) * 2003-01-13 2006-06-14 Dynogen Pharmaceuticals Inc METHOD OF TREATING FUNCTIONAL INTESTINAL DISORDERS
AU2004204827B2 (en) * 2003-01-13 2006-06-29 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof
US6846823B2 (en) * 2003-04-04 2005-01-25 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating lower urinary tract disorders
EP2316456B1 (en) 2003-04-29 2017-06-14 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions for affecting weight loss comprising an opioid antagonist and bupropion
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
WO2004105690A2 (en) * 2003-05-23 2004-12-09 Cypress Bioscience, Inc. Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy
GB0319793D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Lilly Co Eli Pyridinylmorpholine derivatives
WO2005020976A2 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Eli Lilly And Company Treatment of pervasive developmental disorders with norepinephrine reuptake inhibitors
US20070010584A1 (en) * 2003-09-04 2007-01-11 Peroutka Stephen J Compositions and methods for orthostatic intolerance
RU2320369C2 (ru) * 2003-09-12 2008-03-27 Пфайзер Инк. Комбинации, содержащие альфа-2-дельта лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US20050130987A1 (en) * 2003-10-14 2005-06-16 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
GB0326148D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
CA2548304A1 (en) * 2003-12-12 2005-07-07 Eli Lilly And Company Selective norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of hot flashes, impulse control disorders and personality change due to a general medical condition
DE602004019698D1 (de) * 2003-12-23 2009-04-09 Lilly Co Eli Morpholinderivate als inhibitoren der wiederaufnahme von norepinephrin
US7517899B2 (en) * 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
WO2005105763A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-10 Warner-Lambert Company Llc Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
KR100871272B1 (ko) * 2004-04-30 2008-11-28 화이자 인코포레이티드 모폴린 화합물
AU2005256944A1 (en) * 2004-06-09 2006-01-05 Pfizer Inc. Use of reboxetine for the treatment of pain
US7244765B2 (en) * 2004-06-25 2007-07-17 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using
BRPI0513846A (pt) 2004-08-13 2008-05-20 Boehringer Ingelheim Int formulação de comprimido de liberação prolongada contendo pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para a fabricação do mesmo e o uso do mesmo
WO2006038084A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Neurocure Ltd Use of pharmaceutical compositions of lofepramine for the treatment of adhd, cfs, fm and depression
WO2006105117A2 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors
US7994220B2 (en) * 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
EP1951212A2 (en) 2005-11-22 2008-08-06 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
US20070253994A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Medtronic, Inc. Intraspinal Drug Delivery Methods and Devices To Alleviate Chronic Pelvic Pain
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
ES2383768T3 (es) * 2006-06-28 2012-06-26 Chelsea Therapeutics Inc. Composiciones farmacéuticas que comprenden droxidopa
KR20090090316A (ko) 2006-11-09 2009-08-25 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 체중 감량 약물을 투여하기 위한 단위 용량 팩키지 및 투여 방법
JP2010520885A (ja) 2007-03-09 2010-06-17 チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド 線維筋痛症の治療のためのドロキシドパ及びその医薬組成物
WO2008122019A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
BRPI0810773A2 (pt) * 2007-04-30 2014-10-07 Adolor Corp Composição farmacêutica, métodos para tratar dor em um mamífero, para tratar depressão em um mamífero, para tratar um distúrbio em um paciente, para fabricar um composto, e para inibir a captação de norepinefrina, composto, e, uso de uma composição.
WO2008137923A2 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders
US8580776B2 (en) * 2007-07-10 2013-11-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods for treating neurodegenerating diseases
US20090233959A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation Beloxepin and analogs for the treatment of pain
US20090233957A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation (-)-beloxepin and methods for its synthesis and use
US8956642B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Medtronic, Inc. Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier
US8940315B2 (en) 2008-04-18 2015-01-27 Medtronic, Inc. Benzodiazepine formulation in a polyorthoester carrier
CA2725930A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
TWI438190B (zh) * 2008-07-24 2014-05-21 Theravance Inc ３－（苯氧基苯基甲基）吡咯啶化合物
US20100069389A1 (en) * 2008-09-06 2010-03-18 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Novel forms of reboxetine
WO2010044016A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Pfizer Limited Novel uses for esreboxetine and racemic reboxetine
US20100267743A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Stangeland Eric L 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds
CA2767372A1 (en) * 2009-07-13 2011-01-20 Theravance, Inc. 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
ES2495366T3 (es) 2009-07-21 2014-09-17 Theravance, Inc. Compuestos de 3-fenoximetilpirrolidina
ES2762113T3 (es) 2010-01-11 2020-05-22 Nalpropion Pharmaceuticals Inc Métodos de proporcionar terapia de pérdida de peso en pacientes con depresión mayor
CA2811641A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
US8501964B2 (en) 2010-12-03 2013-08-06 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
EP4104824A1 (en) 2012-06-06 2022-12-21 Nalpropion Pharmaceuticals LLC Composition for use in a method of treating overweight and obesity in patients with high cardiovascular risk
US10526280B2 (en) 2014-11-13 2020-01-07 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education (2-amino-4-(arylamino)phenyl carbamates
US20190381056A1 (en) 2018-06-17 2019-12-19 Axsome Therapeutics, Inc. Compositions for delivery of reboxetine
WO2021113163A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat nervous system disorders
US20200147093A1 (en) 2018-10-15 2020-05-14 Axsome Therapeutics, Inc. Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia
US11020402B2 (en) 2018-10-15 2021-06-01 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat narcolepsy
EP3693020A1 (en) * 2019-02-08 2020-08-12 Burmaster International Group GmbH Potassium enriched topical formulations for pain relief and sleep aid
JP2023504685A (ja) * 2019-12-03 2023-02-06 アクスサム セラピューティクス インコーポレイテッド 神経系障害を治療するためのレボキセチンを含む組成物

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3742951A (en) 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3996934A (en) 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
IL56369A (en) 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4465458A (en) * 1980-03-19 1984-08-14 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Apparatus for burning liquid fuel equipped with heating-type fuel vaporizer
GB8419683D0 (en) 1984-08-02 1984-09-05 Erba Farmitalia 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
GB2167407B (en) 1984-11-22 1988-05-11 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
US4596807A (en) 1985-03-26 1986-06-24 Serotonin Industries Of Charleston Method and compositions for controlling pain, depression and sedation
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
ZA921292B (en) 1991-02-25 1993-08-23 Lilly Co Eli Treatment of lower urinary tract disorders.
US5281624A (en) 1991-09-27 1994-01-25 Eli Lilly And Company N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof
US5192751A (en) 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
TW344661B (en) 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
IL111786A0 (en) 1993-12-01 1995-01-24 Max Planck Gesellschaft Methods of promoting the survival and differentiation of subclasses of cholinergic and serotonergic neurons using fibroblast growth factor-5
CA2134038C (en) * 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
ZA958725B (en) 1994-10-20 1997-04-16 Lilly Co Eli Treatment of disorders with duloxetine
CA2250042A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Treating pain using a synergistic combination of an atypical antipsychotic and a drug used in treatment of pain
UA48219C2 (uk) 1996-03-25 2002-08-15 Елі Ліллі Енд Компані Композиція для вгамування болю (варіанти) та спосіб вгамування болю
US5914333A (en) * 1996-07-31 1999-06-22 Novo Nordisk A/S Treatment of psychotic disorders
US6290986B1 (en) 1996-10-24 2001-09-18 Pharmaceutical Applications Associates, Llc Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
US20020015713A1 (en) 1996-10-24 2002-02-07 Murdock Robert W. Methods and transdermal compositions for pain relief
US6479074B2 (en) 1996-10-24 2002-11-12 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
US6572880B2 (en) 1996-10-24 2003-06-03 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
DK0856312T3 (da) 1996-11-27 1999-06-23 Pfleger R Chem Fab Anvendelse af trospiumchlorid til fremstilling af et lægemiddel til behandling af blæresygdomme
KR20000057548A (ko) 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
JP2002503224A (ja) 1997-04-11 2002-01-29 エリ リリー アンド カンパニー 疼痛を処置するための組成物
US5942530A (en) 1997-08-28 1999-08-24 Eli Lilly And Company Method for treating pain
AU5155198A (en) 1997-08-28 1999-03-22 Robert Murdock Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agent
US6622036B1 (en) * 2000-02-09 2003-09-16 Cns Response Method for classifying and treating physiologic brain imbalances using quantitative EEG
UA57107C2 (uk) * 1997-09-23 2003-06-16 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування розладу поведінки
AU9214498A (en) 1997-09-23 1999-04-12 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
UA56257C2 (uk) 1997-09-23 2003-05-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки
JP2001520195A (ja) * 1997-10-17 2001-10-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 医薬の増強
US6586427B2 (en) * 1998-04-09 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Treatments for nervous disorders
EP1069900B1 (en) * 1998-04-09 2005-08-10 Pharmacia & Upjohn Company LLC Use of reboxetine for the treatment of neuropsychiatric disorders
IT1305322B1 (it) * 1998-04-23 2001-05-04 Pharmacia & Upjohn Spa Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi
EP1075264B1 (en) 1998-05-08 2004-12-01 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY New drug combinations of reboxetine and pindolol
AU4841599A (en) 1998-06-29 2000-01-17 Pharmaceuticals Applications Asociates, Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
PT1459751E (pt) * 1999-07-01 2005-11-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc (s,s)-reboxetina para tratar as enxaquecas
GB2355191A (en) * 1999-10-12 2001-04-18 Laxdale Ltd Combination formulations for fatigue, head injury and strokes
SE9904750D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Pharmacia & Upjohn Ab New formulation, use and method
CN1396829A (zh) 2000-02-24 2003-02-12 法玛西雅厄普约翰美国公司 新的药物联合形式
US20050096349A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 University Of Florida Methods to prevent or ameliorate medication-, procedure-or stress-induced cognitive and speech dysfunction and methods to optimize cognitive and speech functioning

Also Published As

Publication number Publication date
US6987107B2 (en) 2006-01-17
CN1379672A (zh) 2002-11-13
AU2004202096A1 (en) 2004-06-10
ES2239311T3 (es) 2005-09-16
SK286667B6 (sk) 2009-03-05
DE60022692T2 (de) 2006-06-22
CN1660108A (zh) 2005-08-31
US20020061910A1 (en) 2002-05-23
US20080103145A1 (en) 2008-05-01
CL2008002866A1 (es) 2009-01-09
DE60022692D1 (de) 2005-10-20
DE60026627D1 (de) 2006-05-04
DK1196172T3 (da) 2006-06-19
US20090247528A1 (en) 2009-10-01
HK1049630A1 (en) 2003-05-23
TW200914027A (en) 2009-04-01
EP2087892A3 (en) 2009-09-30
NO20091168L (no) 2002-02-19
CA2643231A1 (en) 2001-01-11
CL2008002867A1 (es) 2009-01-09
AR035158A1 (es) 2004-05-05
DE60020613D1 (de) 2005-07-07
KR20090087134A (ko) 2009-08-14
JP2006321815A (ja) 2006-11-30
TW200607511A (en) 2006-03-01
EP2090312A1 (en) 2009-08-19
CA2375908A1 (en) 2001-01-11
DE60026627T2 (de) 2007-02-01
US20020107249A1 (en) 2002-08-08
EA008381B1 (ru) 2007-04-27
SK286669B6 (sk) 2009-03-05
US20020086864A1 (en) 2002-07-04
US20040058925A1 (en) 2004-03-25
DE60023043T2 (de) 2006-06-14
US7723334B2 (en) 2010-05-25
ATE305307T1 (de) 2005-10-15
TWI294779B (en) 2008-03-21
PE20010684A1 (es) 2001-06-24
TW200607510A (en) 2006-03-01
US6703389B2 (en) 2004-03-09
DE60022916D1 (de) 2006-02-09
DE60022917D1 (de) 2006-02-09
KR100948757B1 (ko) 2010-03-23
US20080103147A1 (en) 2008-05-01
US6610690B2 (en) 2003-08-26
KR100935277B1 (ko) 2010-01-06
US20060135521A1 (en) 2006-06-22
US7317011B2 (en) 2008-01-08
US20080103146A1 (en) 2008-05-01
EA200501496A1 (ru) 2006-06-30
TW200607512A (en) 2006-03-01
EA200801805A1 (ru) 2008-12-30
KR20050053799A (ko) 2005-06-08
PL196996B1 (pl) 2008-02-29
DE60035232T2 (de) 2008-02-14
ATE304358T1 (de) 2005-09-15
PL352252A1 (en) 2003-08-11
DE60026704T2 (de) 2006-10-19
JP2003503450A (ja) 2003-01-28
EA200400589A1 (ru) 2004-12-30
EA005029B1 (ru) 2004-10-28
JP2006143749A (ja) 2006-06-08
TWI245631B (en) 2005-12-21
DK1632234T3 (da) 2007-09-17
DE60020613T2 (de) 2006-03-16
DE60019473D1 (de) 2005-05-19
AU771258B2 (en) 2004-03-18
US20060142289A1 (en) 2006-06-29
HUP0201623A2 (en) 2002-09-28
ES2246485T3 (es) 2006-02-16
MXPA02000562A (es) 2002-07-02
TW200407146A (en) 2004-05-16
US20060135520A1 (en) 2006-06-22
CN1660110A (zh) 2005-08-31
AU5633700A (en) 2001-01-22
HUP0201623A3 (en) 2004-12-28
CN1660109A (zh) 2005-08-31
DK1459749T3 (da) 2006-01-09
IL187512A0 (en) 2008-06-05
CN1205935C (zh) 2005-06-15
PT1632234E (pt) 2007-07-09
TW200607509A (en) 2006-03-01
PT1459748E (pt) 2005-08-31
TW200922594A (en) 2009-06-01
KR20090087135A (ko) 2009-08-14
NO20016406D0 (no) 2001-12-28
SK286668B6 (sk) 2009-03-05
KR100717660B1 (ko) 2007-05-15
ATE320257T1 (de) 2006-04-15
US20030040464A1 (en) 2003-02-27
KR20020015363A (ko) 2002-02-27
ES2285645T3 (es) 2007-11-16
US20060264436A1 (en) 2006-11-23
DE60019473T2 (de) 2006-02-23
ES2258010T3 (es) 2006-08-16
EA011094B1 (ru) 2008-12-30
BR0012136A (pt) 2002-06-11
ATE364386T1 (de) 2007-07-15
CO5190662A1 (es) 2002-08-29
CZ299847B6 (cs) 2008-12-10
ES2247572T3 (es) 2006-03-01
ATE305306T1 (de) 2005-10-15
US20060128705A1 (en) 2006-06-15
ATE292971T1 (de) 2005-04-15
DE60022917T2 (de) 2006-06-29
DE60022916T2 (de) 2006-07-06
WO2001001973A2 (en) 2001-01-11
TWI298255B (en) 2008-07-01
US20020128173A1 (en) 2002-09-12
SK286864B6 (sk) 2009-06-05
EP2087892A2 (en) 2009-08-12
IL187513A0 (en) 2008-06-05
US7276503B2 (en) 2007-10-02
DE60026704D1 (de) 2006-05-11
WO2001001973A8 (en) 2001-05-17
KR100704319B1 (ko) 2007-04-09
ES2242175T3 (es) 2005-11-01
CL2008002868A1 (es) 2009-01-09
PT1459750E (pt) 2005-08-31
ES2258251T3 (es) 2006-08-16
DK1459750T3 (da) 2005-08-15
MY137348A (en) 2009-01-30
EP1196172B1 (en) 2006-03-15
WO2001001973A3 (en) 2002-01-17
DE60035232D1 (de) 2007-07-26
US20080096890A1 (en) 2008-04-24
EA006652B1 (ru) 2006-02-24
EA200801806A1 (ru) 2008-12-30
TW200920378A (en) 2009-05-16
NO20016406L (no) 2002-02-19
US20040147614A1 (en) 2004-07-29
CN1660111A (zh) 2005-08-31
US6465458B1 (en) 2002-10-15
ATE305788T1 (de) 2005-10-15
TWI298254B (en) 2008-07-01
ES2246488T3 (es) 2006-02-16
SK19382001A3 (sk) 2002-07-02
NZ515885A (en) 2004-08-27
ES2246487T3 (es) 2006-02-16
DE60023043D1 (de) 2006-02-16
IL147246A0 (en) 2002-08-14
HK1076723A1 (en) 2006-01-27
PT1459751E (pt) 2005-11-30
CZ20014625A3 (cs) 2002-08-14
AU2004202096B2 (en) 2005-10-20
CA2375908C (en) 2006-05-30
NO20091159L (no) 2002-02-19
PT1196172E (pt) 2006-05-31
ATE296634T1 (de) 2005-06-15
ATE319453T1 (de) 2006-03-15
GEP20094798B (en) 2009-10-26
US7241762B2 (en) 2007-07-10
CN1289090C (zh) 2006-12-13
US7338953B2 (en) 2008-03-04
US6642235B2 (en) 2003-11-04
KR20060099544A (ko) 2006-09-19
TWI293250B (en) 2008-02-11
NZ533243A (en) 2005-12-23
EA200200111A1 (ru) 2002-06-27
EA200700232A1 (ru) 2007-06-29
EP1196172A2 (en) 2002-04-17
NO20091158L (no) 2002-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286104B6 (sk) Použitie (S,S) reboxetínu na prípravu lieku na liečenie alebo prevenciu chronickej bolesti
EP1459750B1 (en) (S,S)-reboxetine for treating fibromyalgia and other somatoform disorders
PL197981B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku
PL197984B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku
PL197982B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100622