TW200407146A - Pharmaceutical composition for treating or preventing incontinence - Google Patents

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200407146 玫、發明說明： 技術領域 = 於治療個人患各種疾病的方法’對此等疾病 而口抑制去甲腎上腺素的再吸收是有益的。特定地說， 本發明=關於治療方法，其包括給予個別人-種化合物， )¼ W ’jf τ，此種化合物的藥理選擇性在去甲腎上腺 素再吸收較血清素為高。本發明還關於含此化合物的組 合物以及含此組合物的藥物的製備。 先前技術 籲 彳夕j的抑歡，精神、行為、及神經障礙都是源自使用 特疋單胺神經傳遞質以傳遞信號的腦通路的紊亂。單胺神 經傳遞質包括，例如，去甲腎上腺素，血清素（5_HT)，及 多巴胺。去甲腎上腺素含量比正常低時會引起各種症狀， 包括缺乏活力、野心及對生活的興趣。是以，正常量的去 甲腎上腺素在維持對理想的旺盛追求上是必要的。 此等神經傳遞質自神經元終端起始行進，跨過一小溝（即 馨 突觸裂[synaptic cleft])，給合於次一神經元表面的受體分 子上。這種結合引起細胞内的變化，在後突出神經元 (postsynaptic neuron)開始或活化一聯串反應。神經傳遞質 傳回（即再吸收）入前突觸神經元（presynaptic neuron)即發 生不活性（inactivation)。去甲腎上腺素傳遞上的不正常導 致各種型的壓:抑，精神、行為、及神經學上的障礙，發生 各種症狀，包括缺乏活力、野心及對生活的興趣。見R. J.

Baldessarini，"Drugs and Treatment of Psychiatric Disorders:

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Depression and Maniaf, in Goodman and Gilmanfs The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, NY5 NY，頁 432-439 (1996)。 例如，瑞博斯亭（Reboxetine)(2-[(2-乙氧基苯氧基）（苯基） 甲基]嗎福琳）藉防止去甲腎上腺素的再吸收而提高生理活 性的去甲腎上腺素的濃度。瑞博斯亭是去甲腎上腺素再吸 收抑制劑，在抑鬱症的短期（即短於八星期）及長期治療上 都是有效的。事實上，於成年及老年病人，瑞博斯亭的效 0 果很似一般處方常用的氟苯氧丙胺（fluoxetine)，丙咪嗔 (imipramine)，及去甲丙咪嗔（desipramine)。見 S. A. Montgomery， Reboxetine: Additional Benefits to the Depressed Patient, Psychopharmocol (Oxf) 11:4 Suppl·， S9-15 (Abstract) (1997)。 抗抑鬱藥有時以”代"（generation)分類。第一代包括單胺 氧化酶抑制劑（如異0坐呼[isocarboxazid]及苯基肼）及三環 劑（如丙咪嗪）。第二代抗抑鬱藥物包括如甲苯吡萆 籲 (mianserin)及氯旅三嗤酮（trazodone)之類的化合物。第三代 所包括的藥物稱作選擇性再吸收抑制劑（例如氟苯氧丙胺 (fluoxetine) 5 色出淋（sertraline)，帕息停（paroxetine)，及 瑞博斯亭（reboxetine)。此等藥物的特點在對一般認為涉及 抑鬱的三個主要多巴胺系統之一具相對選擇活性（即5 -HT (血清素），去甲腎上腺素及多巴胺）。APP Textbook of Psychopharmacology (A. F. Schatzberg and C. B. Nemeroff), American Psychiatric Press，2d，ed·，（1998); Lexicon of

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Psychiatry, Nuerology and the Neurosciences (F. J. Ayd? Jr.) Williams and Wilkins (1995) 〇 瑞博斯亭（reboxetine)之抗抑 齎效果可由其於鼠防止由resperine引起的眼險痙攣及低 溫，β-腎上腺素能受體向下調整及去甲腎上腺素成偶的腺 甞酸環化酶之去敏感化得到證明。見Μ. Brunello and G. Racagni，’’Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors，’’Human Psychopharmacology，vol. 13, S-13-519, Supp· 13-519 (1998)。 根據Brian Ε· Leonard的調查，去甲丙咪嗪、麥普替林 (maprotiline)，及樂氟苯丙胺（lofepramine)都是已知有效果 的較選擇性的去甲腎上腺素再吸收抑制劑。此等物質增加 腦内的去甲腎上腺素，因而有解除抑鬱的效果。甲苯吡箪 (mianserin)及美耳他品（mirtazepine)也藉阻斷前突觸α2-腎 上腺能受體而使可利用的去甲腎上腺素增加，而顯出其類 似抗抑參劑作用。此等，4普替林（oxaprotiline)，非唆胺 (fezolamine)，及托莫西亭（tomoxetine)都是有效的選擇性 去甲腎上腺素再吸收抑制劑，缺乏神經傳遞質受體交互作 用，是以不會引起傳統三環抗抑鬱劑的副作用。見Brian E. Leonard，’’The Role of Noradrenaline in Depression: A Review,'1 Journal of Psychopharmocology, vol. 11，No.4 (Suppl·)，頁 S39-S47 (1997)。 瑞博斯亭（reboxetine)也是選擇性去甲腎上腺素再吸收抑 制劑，與傳統三環抗抑鬱劑一起給予時，其產生的副作用 較少。瑞博斯亭（reboxetine)的抗抑欝效果可由其防止鼠由

O:\90\90527.DOC 200407146 resperine引起的眼瞼痙攣及低溫，β-腎上腺素能受體向下 調整及去甲腎上腺素成偶的腺苷酸環化酶之去敏感化得到 證明。見 M. Brunello and G. Racagni，’’Rationale for the

Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors,11 Human Psychophramacology，vol. 13，（Supp.) 13-519 (1998) o 瑞博斯亭（reboxetine)之一般敘述Melloni a/的美國專 利編號 4,229,449，5,068,433，及 5,391，735，也見於 GB2，167,407，今附上此等揭示供參考。從化學上言，瑞博 斯亭（reboxetine)有二對掌性中心，所以是以二個非鏡像對 稱立體異構物對映體偶存在，如下異構物⑴至（IV)所示： ⑴

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(R，R)2-[(2_乙氧基苯氧基）（苯基）甲基]嗎福啉 O:\90\90527.DOC -9- 200407146 h3c> ο ΗΝ .0 (S，S)2-[(2-乙氧基苯氧基）（苯基）甲基]嗎福啉 (ΠΙ) H3C\ γ^Υ〇 ΝΗ (R，S)2-[(2 -乙氧基苯氧基）（苯基）甲基]嗎福淋 O:\90\90527.DOC -10- (IV)200407146 h3c、

ΝΗ (S，R)2-[(2-乙氧基苯氧基）（苯基）甲基]嗎福啉 有許多有機化合物都是以光學活性形式存在的，即其有 旋轉平面極化光的平面的能力。說明光學活性化合物時， 字頭R及S用以表示其對掌性中心的分子的絕對構形。字 頭D及L，或（+)或（-)，表示化合物使平面極化光旋轉的記 號，L或㈠表示化合物左旋。相反，帶有D或（+)字頭的化 合物是右旋的。絕對立體化學及對映體旋轉的命名間並無 馨 相互關係。是以，D-乳酸與（-)-乳酸是相同的，L-乳酸與（+)-乳酸也是相同的。就給予的化學構造而言，對映體對中的 每一個都是相同的，除非彼此是不能重疊的鏡像。特定的 立體異構物也可稱作是對映體，此類異構物的混合物常稱 作對映體，或外消旋，混合物。 醫藥範圍中立體化學純度是十分重量的，許多最常使用 的藥物都現對掌性。例如，β-腎上腺素能阻斷劑的L-對映 體奈心安（propranolol)的功效較其D-對映體強100倍以 O:\90\90527.DOC -11- 200407146 上。此外，光學純度在醫藥範圍内是重要的，因為現已發 現有些異構物具易壞效果而非有益或惰性效果。例如，現 相信S太胺旅症酮（thalidomide)之D-對映體在用以控制妊娠 期的嘔吐時是安全並有效的鎮靜劑，而其對應的L-對映體 相信可能是致畸形物質。 當一分子内有二個對掌性中心時，即可能有四種立體異 構物：（R，R)，（S，S)，（R，S)，及（S，R)。其中（R，R)及（S，S)為 對映體偶的例（彼此為鏡像），有共同的化學性質及熔點， 就如同任何其他的對映體偶。此（R，R)及（S，S)的鏡像並不是 重疊的（R，S)及（S，R)。此種關係稱作非鏡像立體異構物， (S，S)分子為（R，S)分子的非鏡像立體異構物，（R，R)分子為 (S，R)分子的非鏡像立體異構物。 現在從市場上購得的瑞博斯亭（reboxetine)只是對映體的 外消旋混合物，（R，R)及（S，S)為1:1比，此處所謂的屬名 ”瑞博斯亭（reboxetine)”意指其對映體，或外消旋混合物。 市場上瑞博斯亭（reboxetine)是以 EDRONAXTM， PROLIFTTM，VESTRA™，及 NOREBOX™之商品名出售。 如前所述，瑞博斯亭（reboxetine)可用以治療人抑#病。經 口給予的瑞博斯亭易於吸收，一天需給予一或二次。較佳 的成人每日劑量為約8至10毫克。瑞博斯亭（reboxetine) 兒童的每日有效劑量，一般是約4至約5毫克。但個別病 人的適當的每日劑量須由主治醫生以病人的體形，病人尚 使用的其他藥物，特定疾病的嚴重性及性質，病人其他條 件作考慮決定。 O:\90\90527.DOC -12- 200407146 但瑞博斯亭（reboxetine)的使用會因藥物-藥物交互作用 而產生不必要的副作用以及其他副作用，如眩暈，失眠， 頭昏’血壓改變，出汗，胃腸道失調，男性性無能，某些 類抗膽鹼效應（如心動過速及尿滯留）。現已發現，此等副 作用的出現部分是因為瑞博斯亭（reb〇xetine)對抑制去甲 腎上腺素的再吸收缺乏充分的高選擇性。換言之，瑞博斯 手疋充为阻fe/f 了其他單胺類’如血清素及多巴胺，的再吸 收以到形成此等副作用。 有人報告，其他抗抑鬱劑在抑制去甲腎上腺素的再吸收 上有鬲樂理選擇性。例如，$普替林在抑制去甲腎上腺素 的再吸收上，其藥理選擇性與血清素相比約為4166，此是 以Ki比值為準。去甲丙咪嗪的藥理選擇性為約377，而麥 普替林為約 446。見 Elliott Richelson and Michael Pfenning， ’’Blockade by Antidepressants and Related Compounds of Biogenic Amine Uptake in Rat Brain Synaptosomes: Most Antidepressants Selectively Block Norepinephrine Uptake， ’’European Journal of Pharmacology，vol. 14,頁 277-286 (1984)。雖則噚普替林，去甲丙咪嗪及麥普替林有較高的 選擇性，但此等化合物及其他已知的化合物也會充分地阻 斷其他神經傳遞質的受體，致使也有不良副作用。 因之，此技藝需要一種治療患有抑制去甲腎上腺素再吸 收而有益的疾病的病人的方法，同時並減少或排除傳統去 甲腎上腺素再吸收抑制劑的不良副作用。也需要一種選擇 性地抑制去甲腎上腺素優於抑制其他神經傳遞質，如血清 O:\90\90527.DOC -13 - 200407146 緊張素及多巴胺，的方法。特定地說，此技藝需要一種高 k擇性的（於一再吸收位）、有特異性的（對其他受體無活 性）、及有效的去甲腎上腺素再吸收抑制劑。此外，還需要 一種含高選擇性及有效的去甲腎上腺素再吸收抑制劑的醫 樂組合物。尤其是，需要一種含此類醫藥組合物的藥物， 並利用此種組合物製造此類藥物。 發明内容 本發明一般導向於治療或防止各種人類疾病的組合物及 方法’於此等疾病中抑制去甲腎上腺素是有益的，更特定 地說，有選擇性的、有特異性的及有效的對去甲腎上腺素 的抑制是有益的。進一步說，本發明係導向於此類疾病的 有效治療或防止’其包括給予人類一種化合物，如瑞博斯 亭（reboxetine)或其光學上為純的（s，s)立體異構物。 因之，本發明一個具體實施例是導向於選擇性地抑制去 甲％上腺素再吸收的方法，此法包括給予個別病人治療有 效量的組合物的步騾，組合物含血清緊張素（Ki)/去甲腎上 腺素（Κ〇為至少約5000，較佳是至少約ι〇,〇〇〇，更佳是至 少約12,000的藥理選擇性的化合物。 本發明另一具體實施例是導向於治療患有此病的病人， 或防止該病’的方法，於該病中抑制去甲腎上腺素的再吸 收疋有盈的，此法包括給予個別病人治療有效量的組合物 的步騾，此組合物含血清緊張素（Κι)/去甲腎上腺素（£〇為 至少約5,000,較佳是至少約1〇,〇〇〇，更佳是至少約12,〇〇〇 的藥理選擇性的化合物。

O:\90\90527.DOC -14- 200407146 本發明另一具體實施例是導向於用組合物製備藥物的方 法，此組合物含血清緊張素（&)/去甲腎上腺素（Ki)為至少 約5,000，較佳是至少約1〇,〇〇〇，更佳是至少約ι2,〇⑼的 藥理選擇性的化合物’以治療或防止至少一種神經系統的 疾病，此等疾病選自成瘾疾病（包括酒精、尼古丁、及其他 具精神活性的物質的成瘾）及戒除症狀，適應不良疾病（包 括抑鬱，焦慮，焦慮與抑鬱混合型行為，傳導不良，傳導 不良及行為混合型的障礙），因老年引起的學習與精神障礙 (包括愛茲海默氏病），神經性厭食，冷漠，一般健康不良 所致的注意力缺失（或其他認知疾病），注意力缺失過動疾 病（ADHD)，兩極性疾病，神經性貪食病，慢性疲倦病徵， 慢性或急性壓抑，傳導障礙，燥鬱循環疾病，抑鬱（包括青 春抑鬱及小抑鬱），沮喪疾病，纖維肌痛及其他軀體形疾病 (包括軀體化疾病，轉化疾病，痛疾病，疑病 (hypochondriasis)，身體變形疾病，未分化的軀體形疾病， 及軀體形NOS)，一般化的焦慮疾病（GAD)，過度（即壓抑 過度，先天壓抑過度，及混合型過度），吸入疾病，中毒疾 病（酒精成癮），狂燥，偏頭痛，肥胖（即體重過重），強迫觀 念疾病及相關的疾病，反對性挑釁疾病（〇pp〇siti〇nai defiant disorder)，恐慌病，週邊神經疾病，創傷後壓抑疾 病，月經前煩燥（即月經前病徵及後黃體相煩燥），精神疾 病（包括精神分裂，情感性分裂及精神分裂症樣的疾病）， 季即性情緒病，睡眠障礙（如發作性睡眠及遺尿），社交恐 懼（包括社交焦慮疾病），特定發展疾病，選擇性血清素再

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及收抑制（SSRI)，’筋疲力竭，，（p〇〇p 〇ut)病徵（即，病人對SSRI 治療開始一段時間有滿意反應後即不再有令人滿意的反 應）’及TIC疾病（例如T〇urette氏病）。 本發明另一具體實施例是導向於含血清緊張素（K1)/去甲 腎上腺素（Ki)為至少約5,000，較佳是至少約10,000，更佳 是至少約12,0〇〇的藥理選擇性的化合物的組合物在製造藥 物以治療前述神經系統疾病上的用途。 有血α I；張素（IQ)/去甲腎上腺素至少約5,000藥理 選擇性的化合物的例是光學上為純的基本上無（R，R)立體 兴構物的（s，s)瑞博斯亭。以光學上為純的（s，s)瑞博斯亭治 療的病人不會產生給予（R，R)及（s，s)瑞博斯亭外消旋混合 物所發生的不良副作用。所以本發明包括給予病人光學上 為純的（S，s)瑞博斯亭以選擇性地抑制去甲腎上腺素的再 吸收，從而控制、減少、或排除因給予瑞博斯亭外消旋混 合物所發生的不良副作用。 更特定地說，本發明另一具體實施例是導向於治療或預 防因抑制去甲腎上腺素而受益的疾病的方法。此法包括給 予治療量，一般是約0·5至約10毫克/天的光學上為純的 (S，s)瑞博斯亭或其醫藥上可接受的鹽的步騾。光學上為純 的（s，s)瑞博斯亭基本上是無（R，R)瑞博斯亭的。 光學上為純的（s，s)瑞博斯亭較前用（R，R)及（s，s)瑞博斯 π外消旋混合物的治療或預防方法為佳。特別是，現已發 現使用含光學上為純的（s，s)瑞博斯亭的組合物作治療較 含（R，R)及（S，S)立體異構物的外消旋混合物在抑制去甲腎 9

O:\90\90527.DOC -16- 200407146 上腺素的再吸收上’其效果大约5至％ 8.5倍。所以，可 用更低的劑量達到阻斷再吸收。因之，本發明因為使用光 學上為純的（S，S)瑞博斯亭的關係，可減少習用的端博斯亭 的劑量達約50%至約齡。此外，因為（s，s)瑞博斯亭在抑 制去甲腎上腺素的再吸收上有高度選擇性及有效性的關係 使用光學上為純的（S，S)瑞博斯亭可減少因㈣所產生的 不良副作用。 、本發明另-具體實施例是導向於治療或預防神經系統疾 病的万法’其包括給予病人治療有效劑量的外消旋瑞博斯 亭的步騾，其中此疾病至少是調整障，之一，因年老而致 的學習及精神障礙，神經性厭食，冷漠，因一般健康不佳 所致的注意力欠缺，兩極性疾病，神經性貪食病，慢性疲 倦病徵，慢性或急性壓抑，慢性痛，燥鬱猶環疾病，沮喪 疾病，纖維肌痛及其他軀體形疾病，過度疾病，狂燥，偏 頭痛，肥胖，週邊神經病變，外傷後壓抑，月經前煩燥， 精神疾病，季節性情緒病，睡眠障礙，特定發展疾病，SSRI 肋疲力竭’’病徵，及Tic疾病。本發明其他具體實施例是 導向於用含瑞博斯亭的組合物製備藥物及瑞博斯亭在製備 藥物以治療或預防至少一種上述神經系統疾病上的用途。 本發明其他優點及特點’精於此技藝者在讀了下述詳細 說明及參考實例及後附申請專利範圍後是很易了解的。但 應)王意到’雖則本發明可由各種形式的具體實施例獲得了 解，下述本發明特定的較佳具體實施例只是說明性質的， 並非限制本發明於此處所述的特定具體實施例上。 O:\90\90527.DOC -17- 200407146 實施方式 瑞博斯亭已知的化合物，對中樞神經系統具活性，常用 作抗抑鬱劑。在此之前，瑞博斯亭前只限用於治療抑鬱， 反對性挑釁疾病，注意力缺失/過動疾病，以及傳導疾病。 此等用法揭示於 International Publication Nos. WO 99/15163, WO 95/15176，及 WO 99/15177。此等治療方法 限制於給予（S，S)及（R，R)瑞博斯亭立體異構物之外消旋混 合物。 φ 瑞博斯亭的作用不同於多數抗抑鬱劑。它不同於三環抗 抑鬱劑，也不同於選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI)，瑞 博斯亭於8-OH-DPAT低溫試驗中也無效，這顯示瑞博斯亭 並不是 SSRI 〇 Brian E. Leonard，’’Noradrenaline in basic models of depression，’’ European-Neuropsychopharmacol? 7 Suppl. ：l，頁 Sll-6 及 S71-3 (April 1997)。瑞博斯亭是選擇 性去甲腎上腺素再吸收抑制劑，只有極少血清緊張素的再 吸收抑制活性，而無多巴胺再吸收抑制活性。瑞博斯亭於 _ 不同的動物模型不展現抗膽鹼能結合活性，基本上無單胺 氧化酶（MAO)抑制活性。外消旋瑞博斯亭展現的血清緊張 素（Κ〇/去甲腎上腺素（Κ〇藥理選擇性約為80。此Ki值將於 後面作詳細討論。 本發明另一具體實施例包括選擇性地抑制去甲腎上腺素 再吸收的方法，此法包括給予病人治療有效量的組合物的 步騾，而此組合物含具血清緊張素（κ〇/去甲腎上腺素（Κ〇 之藥理選擇性至少為約5,000,較佳是至少約10,000，更 O:\90\90527.DOC -18- 200407146 佳是至少約12,〇〇〇的化合物。 本發明另一具體實施例包括導向於含有血清緊張素（Κ〇/ 去甲腎上腺素（Κ〇之藥理選擇性至少為約5,000，較佳是至 /、，力10 ’ 0 0 0更佳疋至少約12，0 0 0的化合物的組合物。本 發明組合物可用於治療或預防抑制去甲腎上腺素的再吸收 是有盈的疾病、障礙、及情況（後有詳述）。此類化合物的 例是光學上為純的瑞博斯亭（s，s)立體異構物，或其醫藥上 有效的鹽。 測足化合物結合於去甲腎上腺素再吸收受位的選擇性 程度時，是將化合物對血清緊張素再吸收位的抑制常數（或 Ki值）除以去甲腎上腺素再吸收位的值。去甲腎上腺素 再吸收的Ki值越低表示對去甲腎上腺素受體的結合親合 性越大。較高的血清緊張素（Ki)/去甲腎上腺素（Ki)比表示 較大的結合去甲腎上腺素受體的選擇性。因之，本發明是 導向於前述的组合物，此組合物含有血清緊張素（Ki)/去7 腎上腺素（Ki)之藥理選擇性至少為約5,〇〇〇，較佳是至少約 10’000’更佳是至少約12，_的化合物。此外，可以想像 侍出，選擇值遠大於12,000時，如25,〇〇〇, 5〇,〇〇〇, ㈧， 甚至達1〇〇,〇〇〇以上時，仍是有益的。 本發明組合物，當以本發明所定有效量使用時，係對去 甲腎上腺素再吸收位具選擇性，但不會引起明顯的受體阻 斷而產生不必要的副作用，如血清素及多巴胺受體炊二換 句話說，能㈣去甲腎上腺素再吸㈣劑量的本發明扯人 物，必須是不會阻斷其他神經傳遞質受體的。抑制常數^ O:\90\9O527.DOC -19- 200407146 值），一般以毫微莫耳（nM)單位表示，是根據Υ· C. Cheng and W. H. PrusoffK "Relationship Between the Inhibitory Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC5〇) of an Enzymatic Reaction/* Biochemical Pharmacology，vol. 22，頁 3099-3108 (1973) 所述方法中之IC5〇值計算。 本發明另一具體實施例是導向於使用光學上為純的瑞博 斯亭（S，S)立體異構物以治療或預防以抑制去甲腎上腺素 φ 再吸收為有益的疾病的方法。（s，s)瑞博斯亭是有效的去甲 腎上腺素再吸收抑制劑，因之，其劑量較外消旋瑞博斯亭 低得多。此外，以光學上為純的（s，s)瑞博斯亭治療的病人 不產生如使用（R，R)及（S，s)瑞博斯亭外消旋混合物所產生 的不良副作用。因之，本發明另一具體實施例包括給予人 類治療量的光學上為純的（S，S)瑞博斯亭以抑制去甲腎上 腺素再吸收，並控制、減少、或排除因使用外消旋瑞博斯 乎所產的不良作用。 本發明又一具體實施例是導向於治療或預防人類疾病的 方法，其中抑制去甲腎上腺素再吸收是有益的。此法包括 給予個別病人，較佳是經口給予，總劑量0.1毫克/天至約 10毫克/天，更佳是約0.5毫克/天至約10毫克/天，的光學 上為純的（S，S)瑞博斯亭，或其醫藥上可接受的鹽的步驟。 此處所謂π瑞博斯亭’’ 一詞係指瑞博斯亭（R，R)及（S，S)對 映體的外消旋混合物。相反的，f’（S，S)瑞博斯亭”則僅指（S，S) 立體異構物。同樣，，’（R，R)瑞博斯亭”則僅指（R，R)立體異構 O:\90\90527.DOC -20· 200407146 物。 π光學上為純的（S，S)瑞博斯亭’’及”基本上無其（R，R)立體 異構物”二詞意為組合物中含的（S，S)瑞博斯亭較（R，R)瑞博 斯亭為多。於較佳具體實施例中，此二詞意謂組合物中至 少90%重量比為（S，S)瑞博斯亭，10%重量比或更少為（R，R) 瑞博斯亭。於更佳具體實施例中，此二詞意謂組合物中至 少97%重量比為（S，S)瑞博斯亭，3%重量比或更少為（R，R) 瑞博斯亭。於尤佳具體實施例中，此二詞意謂組合物中至 φ 少99%重量比為（S，S)瑞博斯亭，1%重量比或更少為（R，R) 瑞博斯亭。於最佳具體實施例中，此二詞”光學上為純的 (S，S)瑞博斯亭”及”基本上無其（R，R)立體異構物”意謂組合 物中99%重量比以上為（S，S)瑞博斯亭。前述百分比是以組 合物中總瑞博斯亭的量為基準。”基本上無（R，R)瑞博斯亭” ，”基本上光學上為純的（S，S)瑞博斯亭立體異構物”，”基本 上光學上為純的（S，S)瑞博斯亭”，’’光學上為純的瑞博斯亭 (S，S)立體異構物”，及”光學上為純的（S，S)瑞博斯亭”諸詞也 _ 包括於上述量内。 ’’醫藥上可接受的鹽”或”其醫藥上可接受的鹽”諸詞係指 用醫藥上可接受的酸或鹼，包括有機及無機酸及鹼所製備 的鹽。由於本發明所用的活性化合物（即（s，s)瑞博斯亭）是 鹼，鹽可用醫藥上可接受的酸製備。適宜的醫藥上可接受 的酸包括醋酸，苯磺酸，苯曱酸，對位-溴苯基磺酸，樟腦 磺酸，碳酸，檸檬酸，乙烷磺酸，富馬酸，葡糖酸，穀胺 酸，氫溴酸，鹽酸，氫碘酸，羥乙磺酸，乳酸，馬來酸， O:\90\90527.DOC -21 - 200407146 蘋果酸，爲桃酸，甲燒續酸，黏酸，硝酸，草酸，雙藉莕 酸，泛酸，磷酸，丁二酸，硫酸，酒石酸，對位-甲苯磺酸， 等。是以，（s，s)瑞博斯亭的醫藥上可接受的鹽的例包括， 但不限於，醋酸鹽，苯甲酸鹽，β-羥基丁酸鹽，硫酸氫鹽， 亞硫酸氫鹽，溴化物，丁块-1，4-二酸鹽，庚酸鹽，氯化物， 氯苯甲酸鹽，檸檬酸鹽，二氫磷酸鹽，二硝基苯甲酸鹽， 富馬酸鹽，甘醇酸鹽，庚酸鹽，己块-1，6 -二酸鹽，經基苯 甲酸鹽，碘化物，乳酸鹽，馬來酸鹽，蘋果酸鹽，爲桃酸 鹽，偏磷酸鹽，甲烷磺酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，甲基苯甲 酸鹽，單氫磷酸鹽，莕-1_磺酸鹽，莕_2_磺酸鹽，草酸鹽， 苯基丁酸鹽，苯基丙酸鹽，磷酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，葉醋 酸鹽，丙燒續酸鹽，丙块酸鹽，丙酸鹽，焦磷酸鹽，焦硫 酸鹽，癸二酸鹽，辛二酸鹽，丁二酸鹽，硫酸鹽，亞硫酸 鹽，磺酸鹽，酒石酸鹽，二甲苯磺酸鹽，等。（s，s)瑞博斯 亭較佳的醫藥上的鹽是甲烷磺酸鹽，此係用甲烷磺酸製備。 與瑞博斯亭有關的’’副作用不良作用’’，及"不良副作 用’’諸詞包括，但不限於，眩暈，失眠，頭昏，血壓改變， 胃腸不適，男人性功能不良，錐體外副作用，某些類抗膽 鹼能作用（例如心跳過速，眼花），及因藥物-藥物交互作用 而引起的不必要的副作用。 此處所謂ff治療（treat)’1，’’治療（treatment)’’，及治療 (treating)’’諸詞係指：（a)預防疾病，障礙，或情況發生於人， 此種情況可能發展成疾病，障礙及/或情況，但未被診斷出 有此傾向；（b)抑制疾病，障礙，或情況，即遏止其發展； O:\90\90527.DOC -22- 200407146 及（C)消除疾病，障礙，或情況，即使疾病，障礙，或情況 退化。換句洁就’此’’治療（treat)’，，”治療（treatment)”，及” 治療（treating)”延伸至預防（pr〇phylaxis)，即是，，防止 (prevent)"，’’防止（preventi〇n)，，，及”防止（preventing)，，，以 及對已確jl的h況的處理。因之，”防止（prevent)”，”防止 (prevention)’’，及”防止（preventing)"諸詞可以是給予人一種 醫藥組合物，此人過去曾患有前述情況，例如，偏頭痛， 但在給予此組合物時並不患此等情況。為簡化起見，此後 所用情況（conditions)’’一詞包括情況，疾病及障礙。 本發明方法及組合物用於治療人的情況，於此等情況下 抑制去甲腎上腺素是有益的。此法包括給予的步騾，較佳 是經口給予足量的本發明組合物以提供個別人總劑量為約 〇· 1至約10毫克/天的選擇性化合物。 更特定地說，給予本發明組合物（例如，含光學上為純的 (S，S)瑞博斯亭的組合物）可有效治療各種人的情況，包括， 但不限於，成瘾障礙（包括酒精、尼古丁、及其他具精神活 I*生的物貝的成瘾）及戒除症狀，適應不良疾病（包括抑鬱， 焦慮，焦慮與抑鬱混合型行為，傳導不良，傳導不良及行 為混合型的障礙），因老年引起的學習與精神障礙（包括愛 茲海默氏病），神經性厭食，冷漠，一般健康不良所致的注 思力缺失（或其他認知疾病），注意力缺失過動疾病 (ADHD)，兩極性疾病，神經性貪食病，慢性疲倦病徵，慢 性或急性壓抑，傳導障礙，燥鬱循環疾病，抑鬱（包括青春 抑鬱及小抑鬱），沮喪疾病，纖維肌痛及其他軀體形疾病（包

O:\90\90527.DOC -23- 200407146 括驅體化疾病’轉化疾病’痛疾病’疑病（hypochondriasis)， 身體變形疾病，未分化的軀體形疾病，及軀體形NOS)，一 般化的焦慮疾病（GAD)，過度（即壓抑過度，先天壓抑過 度，及混合型過度），吸入疾病，中毒疾病（酒精成癮），狂 燥’偏頭痛，肥胖（即體重過重），強迫觀念疾病及相關的 疾病，反對性挑釁病（oppositional defiant disorder)，恐慌 病，週邊神經疾病，創傷後壓抑疾病，月經前煩燥（即月經 萷病徵及後黃體相煩燥）’精神疾病（包括精神分裂，精感 _ 性分裂及精神分裂症樣的疾病），季節性情緒病，睡眠障礙 (如發作性睡眠及遺尿），社交恐懼（包括社交焦慮疾病），特 定發展疾病，選擇性血清素再吸收抑制（SSRI)，’筋疲力竭 f’（P〇〇p out)病徵（即，病人對SSRI治療開始一段時間有滿 意反應後即不再有令人滿意的反應），及TIC疾病（例如 Tourette 氏病）。 給予本發明組合物可很有效地治療成瘾障礙及戒除病 徵’適應障礙，冷漠，注意力缺失過動障礙，因醫學情況 籲 所致的注意力欠缺，神經性貪食病，慢性疲倦病徵，慢性 或急性壓抑，抑鬱，沮喪疾病，一般化的焦慮障礙（GAD)， 尼古丁成瘾，恐慌障礙，外傷後壓抑，月經前煩燥，情感 分裂障礙，及SSRI，’筋疲力竭，，病徵。此外，給予（s，s)瑞 博斯亭在治療或預防成癮障礙及戒除病徵，冷漠，注意力 缺失過動障礙，因醫學情況所致的注意力缺失障礙，慢性 疲倦病徵，慢性或急性壓抑，沮喪疾病，抑鬱，尼古丁成 癮，肥胖，外傷後壓抑，及SSRI ”筋疲力竭”病徵尤為有效。

O:\90\90527.DOC -24- 200407146 此處所謂”尼古丁成瘾"治療也包括停止吸煙的治療。前 述許多人的情況一般見於 American Psychiatric

Association 的出版物（"Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，” 4th ed· rev· (Washington D. C. 1994)所 述者，今一併附上其揭示供參考。有關成癮障礙，包括與 中母及吸入劑有關的障礙，以及尼古丁成瘾見於多種標準 參考文獻’如 R. E· Hales w a/·，，，The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry，’’ 3d. ed· (1999)，今一併附上 其揭示供參考。 本發明組合物也可用於治療偏頭痛。此外，本發明組合 物可用於治療偏頭痛患者的頭痛或是患偏頭痛的人，包括 已有的頭痛症狀的治療，預防頭痛再發、增強或延長的治 療，預防或降低偏頭痛的發生或縮短其期間，作為輔助劑 以增進無效藥物的效果或與其他藥物（包括無效的藥物）同 時給予以減少該等藥物的劑量（及副作用）。 本發明組合物的較佳具體實施例含（S，S)瑞博斯亭。現已 知市場上購得的瑞博斯亭是2_[(2_乙氧基苯氧基）（苯基）〒 基]嗎福啉的（R，R)及（S，S)對映體的外消旋混合物。現已發 現，（S，S)立體異構物在抑制去甲腎上腺素再吸收上是最活 性的和最選擇性的立體異構物。此外，在以光學上為純的 物料（即基本上操（R，R)非鏡像立體異構物）以前述劑量給予 病人時，病人不會感到因使用一般可購得的瑞博斯亭所發 生的許多畐U乍。而且還發現到，（S，S)及（R，R)對映體在I 清素神經傳遞質方面與去甲腎上腺素神經傳遞質方面有相

O:\90\90527.DOC -25- 200407146 反的選擇性，而光學上為純的（S，S)瑞博斯亭在抑制去甲腎 上腺素的再吸收方面明顯優於（R，R)對映體或（s，s)及（R，R) 對映體的外消旋混合物。 3 特定地說，現已發現，含光學上為純的(s，s)瑞博斯亭組 合物在抑制去甲腎上腺素再吸收方面較含（R，R)對映體及 (S，S)對映體的外消旋混合物的組合物约5至8 5仵。因之， 外消旋混合物（即市場上可購得的瑞博斯亭）的劑量，在使 用光學上為純的（s，s)瑞博斯亭時，可減少約50%至约 80%。這種劑量減少並不導致效果的降低，但可觀察到各 種副作用已減少或消失。 進步祝，因為光學上為純的（s，s)瑞博斯亭選擇性地抑 制去甲腎上腺素的再吸收，而非選擇性地抑制血清緊張素 的再吸收’因血清緊張素再吸收所導致的副作用即可降低 =、此等不良副作用包括，但不限於，胃腸道紊亂， :、、慮，性無能，及因藥物_藥物交互作用所產生的不必要的 副作用。

:卞斤T外/肖旋混合物的合成揭示於Melloni W 的美 國專利4 22Q 二，號。瑞博斯亭的個別立體異構物可以解 知的:外/肖捉混合物製得。此喜使用精於此技藝者所 分析技二法。此法包括，但不限於，以簡單結晶及色層 叮”析，例如於GB 2，167,407内所述者。 雖則可以不兩 ^ 腺素再吸收（而任何調配而直接使用高選擇性去甲腎上 素再吸收抑:制制，但較佳的是以含有選擇性去甲腎上腺 1训的醫藥調配物給予。本發明組合物可以經

O:\90\90527.DOC -26- 200407146 口單位劑形給予’如鍵’膠囊’丸，散，或顆粒。本發明 組合物也可作非經腸給予(即經皮下、靜脈内、或肌肉内給 予)，其劑形是醫藥技術所已知的。本發明組合物也可經直 腸或經陰道給予’如塞劑或桿劑。本發明組合物也可ς局 部或經皮給予，如使用含活性成分的"綷”。經皮給予鮮可 用於作聯續的、搏動的、或需要即用的輸液方式給予控制 量的本發明組合物。本經皮投送絆的製造及使用的醫藥技 藝已知的’見於’例如’美國專利3,742,95卜3,742,951， 3,797’494 ’ 3,996,934，4,〇31，894 及 5,023,252。 有時可能需要將含選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑的 本發明組合物或醫藥組合物直接或間接送人腦内。直接技 術一般包括將適宜的藥物投 送導管置於腦室系統内避開血 腦障礙（blood-brain barrier)。一種用於運送生物因子至特 定身體解剖區的適宜的投送系統見美國專W 5，(m，472號 所述，今一併附上其揭示供參考。 般而p本务明組合物的較佳給予途徑是經口給予， 每天給予一或二次。治療病人所用本發明藥物及劑量係根 據多種因素選擇，包括，例如，病人體型，年齡，體重， 性別及健康情況，疾病嚴重程度，給予途徑及所用特定化 合物是外消旋混合物或純對映體。_般醫生或精神病科醫 生很易決疋並開出治療有效量的化合物以預防或停止疾病 的進行。如七所述’醫生或精神病科醫生開始時可使用較 低劑量，然後逐漸増加劑量以達最大反應。 適元、、二口、心丁的醫樂組合物可以是任何方便的形式，如

O:\90\90527.DOC -27- 200407146 丄囊’叙’膠囊，丸，或噴霧劑，各含預先決定的活性化 口物的里’或是散或是顆粒，或是水性液體、非水性液體 内的4液或懸序液’或是水包油或油包水乳液。此等組合 物可以任何方法製備，包括將活性化合物與含-或多種; 需成分的載劑作密切混合。-般而言，此等組合物是以將 活陸成/刀與硬體載劑或磨細的固體載劑混合均炊 產物製成所需的形式製備。 ^將

/叙可藉壓或模塑技術製備，視需要並用—或多種 佐劑。、壓錠可藉於適宜的機器内將活性成分壓成自由流動 的形式’例如散或顆粒。 Λ ? 煞後將壓成的自由流動的形式盥 結合劑、稀釋劑、潘、刊免丨^ ^ ，J 潤劑、崩潰劑、起泡劑、染料 '甘味 二=劑、及無毒的藥理上無活性的一般見於醫藥組合 潤成錠。模塑錠可藉將以惰性或液體稀釋劑濕 、月 合物組合物於適宜的機器内模塑製備。 :於醫藥製劑的適宜的結合劑包括，例如，澱粉，明膠，

阿拉伯膠’黃耆膠，及聚乙埽蝴 ::樂=適宜的稀釋劑包括，例如，乳糖，葡萄糖， 、商、/…山梨糖醇’及纖維素。用於醫藥製劑的 通罝的滑潤劑包括，例如 硬脂酸鎂或舞，及聚乙广 夕，滑石粉，硬脂酸’ 、、f / I—醇。用於醫藥製劑的適宜的崩 的; “…殿粉，蓬酸，及藻酸鹽。用於醫藥製劑 的通苴的濕潤劑包括，如』 可未衣⑷ 桂其t 例如，卵磷脂，聚山梨糖醇，及月 桂基I鉍酯。一般而士 術人員所知的物：了用，’染料，及/或-般技 沁都可用於製備此醫藥組合物。

O:\90\90527.DOC -28 - 200407146 此組合物（例如錠，小囊，或膠囊）每天劑量須含約〇 ι 至約10毫克光學上為純的（s，s)瑞博斯亭，且是基本上無 (R，R)立體異構物的。更佳是，此組合物每一劑量含约 至约8毫克活性成分，光學上為純的（s，s)瑞博斯亭，且是 基本上無（R，R)立體異構物的。尤佳是，此組合物每一劑量 含至約5毫克活性成分，如光學上為純的⑽瑞博 斯争，且是基本上無（R，R)立體異構物的。此劑形可每天經 口給予-或二次，提供約〇·5至約2·5毫克的每曰劑量。 叙的含量可為cummunu，"， ❹.9，1·0’1.1，1.2’1.3，“…，!.…mu, :::。2_2’2_3’2.4’或2.5毫克光學上為約的似) =:具體實施例中，組合物（例如錠，小囊，或膠 車父佳的母日劑量本的n …丄 、力0·1至約0.9毫克光學上為约的⑽ 且是基本上無似)立體異構物的。更佳是，此 、.且a物每-劑量含約G 5至约U毫克活性成分，光學上 =咐，8)瑞博斯亭，且是基本上維.R)立體異構物的。 二二I:合物每一劑量含約〇·5至約°.75毫克活性成 I構ΪΓ (s，s)瑞博斯亭，且是基本上無（r，r)立體 "構 U · 9毛克的母日劑量。 或、、2㉟尼古了成31、傳導障礙、反對挑t：障礙、及/ 益，特別二 病人會從使用本發明組合物受 特別疋由含光學上為純的(s，s)瑞博斯亭的組合物受

O:\90\90527.DOC -29- 200407146 益，不管其是否尚有其他疾病。此等疾病的診斷標準見 American Psychiatric Association 戶斤出版白勺 ’’Diagnostic and

Statistical Manual of Mental Disorders， ”4th ed，rev. (Washington D. C. 1994)，及 International Publication Nos. WO 99/15177, WO 99/15176 及 WO 99/15163，今一併附上 此等揭示供參考。 此外，患有成癮障礙及戒除病徵，調整障礙，冷漠，注 意力缺失過動障礙、因為醫學情況而致的注意力缺失過 φ 動、貪食症、慢性疲倦病徵、慢性或急性壓抑、抑鬱、心 理沮喪、一般化的焦慮障礙（GAD)，尼古丁成癮，狂燥障 礙，外傷後壓抑障礙、月經前煩燥障礙、情感分裂障礙， 及SSRI ”筋疲力竭”病徵的病人會從使用本發明組合物受 益，特別是由含光學上為純的（S，S)瑞博斯亭的組合物受 益。 此等障礙於兒童、年輕人及成人都展現類似的型態。因 之，本發明方法在治療兒童、年輕人及成人病人上是有效 馨 的。就本發明目的言，所謂兒童是青春期以下的人，年輕 人是青春期至18歲之間的人，成人一般指至少18歲以上 的人。如前所述，每一病人的適宜的每日劑量必須由主治 醫生考慮病人的體形、病人現用的其他藥物、疾病的嚴重 性、及其他所有條件後決定。 如前所述，瑞博斯亭有抗抑鬱的作用。但瑞博斯亭並不 似大多數抗抑鬱劑那樣作用。它不像三環抗抑鬱劑，也不 像選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI)，瑞博斯亭於 O:\90\90527.DOC -30- 200407146 :緊張素再ΓΓΓ驗無效’這表示瑞博斯亭不是選擇性血 劑。瑞博斯亭對去甲腎上腺素有選擇 =:斯:不是咖，但是—種新穎的、選… 甲 lj 上腺素再吸收女 丹及收抑制劑（NRI)。B. Le〇nard， e ln baS1C m〇dels of depression·” EUr〇pean-Netiropsych〇pharmac〇!，7 $邛队 i 6 反 S71-3 (Apr.，1997)。不像多數前代的藥物，瑞博斯 選擇性的去甲腎上腺素再吸收抑制劑，只有邊際性的血清 緊張素再吸收㈣活性，無？巴胺再吸收抑㈣性。於不 同動物模型瑞博斯亭不展現抗膽驗能結合活性，也無單胺 氧化酶（MAO)抑制活性。 瑞博斯亭也是高效的_特異性的及快活化劑。研究顯 示，瑞博斯亭具有效的抗利血平活性 __)’在去甲腎上腺素的再吸收上有傳統三環抗抑營劑 的性質，有使β-腎上腺素能受體功能去敏感化的能力，而 無可察出的於毒蕈驗、膽驗能、組織胺能、及心腎上腺素 能受體阻斷作用。此外，瑞博斯亭比三環抗抑#劑有好 的消除迷走神經作用的活性，也無,讀中毒的實證。 因本發明另-具體實施例中，外消旋瑞博斯亭可用 於治療或預防多種精神及神經疾病。特定地說，現已發現 瑞博斯亭可用於治療或增強各種精神疾病或症狀的治療， 較已知藥物有更大的效果及較少的副作用。此外，瑞博斯 亭也可用於洽療或增強其他精神症狀或障礙的治療。 以給予治療有效量的外消旋瑞博斯亭（或其醫藥上可接 O:\90\90527.DOC -31- 200407146 疋的彳斤生物）可治療或預防的精神及神經疾病包括，但不限 於，碉節障礙（包括抑鬱態，焦慮，混合焦慮及抑鬱態，傳 導紊亂’及混合的傳導與態的紊亂），因老年引起的學習與 精神障礙（包括笑兹席默氏病），神經性厭食，冷漠，一般 健康不良所致的注意力缺失（或其他認知疾病），兩極性疾 病神經性貪食病，慢性疲倦病徵，慢性或急性壓抑，傳 導障故，爍鬱循環疾病，抑鬱（包括青春抑鬱及小抑鬱）， /且喪疾病，纖維肌痛及其他軀體形疾病（包括軀體化疾病， 轉化疾病’痛疾病，疑病（hypoch〇ndriasis)，身體變形疾病， 未分化的軀體形疾病，及軀體形NOS)，過度（即壓抑過度， 先天壓抑過度，及混合型過度），吸入疾病，中毒疾病（酒 精成瘾），狂燥，偏頭痛，肥胖（即體重過重），強迫觀念疾 病及相關的疾病，恐慌病，週邊神經疾病，創傷後壓抑疾 病，月經則煩燥（即月經前病徵及後黃體相煩燥），精神疾 包括，神分裂，情感性分裂及精神分裂症樣的疾病）， 子節丨生h緒病，睡眠障礙（如發作性睡眠及遺尿），社交恐 濯（已括社乂焦慮疾病），特定發展疾病，選擇性血清素再 吸收抑制（SSRI)”筋疲力竭”(P〇〇P out)病徵（即，病人對SSRI 〆口療開始—段時間有滿意反應後即不再有令人滿意的反 )及tic疾病（例如丁〇urette氏病）。 與（s，s)瑞博斯亭相似，外消旋瑞博斯亭也可用以治療偏 頭痛’特別是用以降低偏頭痛的發生頻率，病期，強度或 其引起的_發症。此外，外消旋瑞博斯亭也可用以預防偏 頭痛。

O:\90\90527.DOC 200407146 此外’外消旋瑞博斯亭也 丁丨丁 l j用以冶燎失禁（即壓迫性尿失 禁’先天性壓迨性尿失禁’及混合形失禁)。壓迫性尿失禁 是-種症狀’是因腹部壓力增加，如讀或打噴嘴，而引 起的不自主的排尿。壓迫性尿失禁也是_種臨床症狀，當 病人咳嗷或用力時即有尿從尿道口射出。失天性壓迫性尿 失禁是尿道括約肌無力的病理診斷，此可用尿動力試驗 (Urodynamic testing)診斷出。混合形失禁是壓迫性尿失禁 與急迫性失禁的混合。後者是膀胱過度活動的複合症狀的 一部分。尿儲留可能是因外流阻塞（如高尿道壓），逼尿肌 (膀胱肌）無力’或逼尿肌收縮與尿道鬆弛不協調所致。 外消旋形式的瑞博斯亭有良好的耐受性及寬安全範圍。 外消旋瑞博斯亭可以約2至約20毫克/病人/天（毫克/天）給 予病人，較佳是約4至約10毫克/天，更佳是約6至約1〇 毫克/天。視調配物及病人情況而異，每天總劑量可以小量 分二至四次給予。瑞博斯亭一般是經口給予，例如，以錠 給予，但也可非經腸、經皮、經直腸、或經陰道給予。 較佳給予外消旋瑞博斯亭的方法是每天經口給予一或二 次。也可以約2，4，6，8，1〇或12毫克/天或分成數次給 予。例如，適宜的給予方式是早晨給予約4毫克，再於下 午或傍晚給予約2或約4 ci:克。於某些病人，較理想的給 予方式是早晨約3至約5毫克’下午約3至約5毫克。精 於此技藝的醫生或精神醫生能決定正確的投藥劑量。理想 的投藥方式一般是以臨床試探及特定病人的需要決定。 根據本發明，外消旋瑞博斯亭也可以其自由態的鹼或其 -33-

O:\90\90527.DOC 200407146 苜藥上可接文的鹽給予。，，醫藥上可接受的鹽，，或，，其醫藥上 可接受的鹽”諸詞係指用醫藥上可接受的酸或鹼，包括前述 有機或無機酸或驗，與光學上為純的（s，s)瑞博斯亭所成的 鹽。杈佳的瑞博斯亭的醫藥上的鹽是甲烷磺酸鹽，此係用 甲烷磺酸所製備。 上述F早礙的治療或預防包括以能減少疾病症狀或障礙的 方式給予瑞博斯亭。一般而言，兒童、年輕人、及成人所 表現的症狀是相似的。是以，如前所述，本發明方法在治籲 療兒童、年輕人、及成人上是有效的。 實例 此貫例_示本發明組合物的優越的藥理選擇性及效果。 更特定地說，此實例顯示（S，S)瑞博斯亭的藥理選擇性及效 果優於其（R，R)立體異構物及外消旋瑞博斯亭。 將重約250至約300克的Sprague-Dawley鼠去頭，立即取 出大腦皮質組織。將大腦皮質於九容積的介質内用旋轉件 均質化’每一介質内含0.32莫耳（M)蔗糖。將所得均質物 _ 於4°C以約lOOOxg離心約10分鐘。收取上清液，再於4 °C以約20,000xg離心約20分鐘。將各離心步驟所得蛋白 質小丸再懸浮於Kreb’s-Hepes緩衝液内，生成約2毫克/ 毫升缓衝液内的蛋白質濃度。將此緩衝液維持於約7.〇 pH，内含：20 inM Hepes ; 4.16 mM NaHC03 ; 0.44 mM KH2P〇4 ; 〇·63 mM NaH2P〇4 ; 127 mM NaCl ; 5.36 mM KC1 ; 1.26 mM CaCl2 ;及 0.98 mM MgCl2。 將蛋白質/緩衝液懸浮於引入166個鑑定管内，使166支

O:\90\90527.DOC -34- 200407146 官的每一管内加有約30微克（1(Γ6克）至約150微克蛋白質 (即每一運轉蛋白鑑定作80個鑑定）。以下法測定結合於血 清緊張素與去甲腎上腺素再吸收位。以下法測定3Η_去甲 腎上腺素的突出小體再吸收。用約1 ·4 nM [3H]-cital〇pi*am 及約1 ·9 nM [3H] nisoxetine分別給血清緊張素及去甲腎上 腺素再吸收為作標記。以1〇〇微莫耳（μΜ)氟斯亭 (flu〇Xetine)(供血清緊張素用）及10 μΜ得斯巴胺 (desipramine)(供去甲腎上腺素用）界定出非特異結合。以約馨 500微升（μΐ)總鑑定容積培養約6〇分鐘（供血清緊張素用） 及120分鐘（供去甲腎上腺素用）。此二種培養都是於25。〇 進行，用48凹細胞收穫器經Gfb過濾器（先以約〇.5 ΡΕΙ /¾約4小時）過濾入3 X 5毫升冰冷的200 mM的tris_HCl， pH 7·0内結束培養。將打過洞的遽過器置於7毫升小瓶 内，作液體閃爍計數測定放射活性。 瑞博斯亭（即（R，R)及（S，S)瑞博斯亭外消旋混合物），（R,R) 瑞博斯亭，及（S，S)瑞博斯亭結合於去甲腎上腺素及血清緊 ⑩ 張素再吸收位的此力用一種放射性配位體，[3H] cital opr am 及[3H] nisoxetine，作結合鑑定評估。以非線性最小平方回 歸分析測定於二再吸收位抑制50%特異結合所需的試驗化 合物的濃度（ICm)。再將IC5〇值以下cheng-Prassoff方程式 轉化成Ki值：

Ki=IC5〇/(l + ([L]/[Kd of L])), O:\90\90527.DOC -35 - 200407146 其中[L]是所用放射性配位體濃度，以nM表示，Kd是L的 結合親合性，以 nM 表示。見 Y.C· Cheng and W.H_ Prusoff， "Relationship Between the Inhibitory Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC5〇) of an Enzymatic Reaction，’’ Biochemical Pharmacology，vol. 22,頁 3099-3108 (1973)。 根據Cheng-Prassoff方程式計算出的Ki值如下表： 表 化合物 去甲腎上腺素 血清緊張素 血清緊張素/去甲腎 再吸收（Ki nM) 再吸收（Ki nM) 上腺素Ki選擇性 (s，s)瑞博斯亭 0·23±0·06 2937±246 12,770 (R，R)瑞博斯亭 7.0±1.7 104±43 15 瑞博斯亭 1.6土0.6 129土13 81

此數據顯示（S，S)瑞博斯亭在抑制去甲腎上腺素的吸收 上較瑞博斯亭外消旋物強約五至八倍。此外，外消旋瑞博 斯亭在去甲腎上腺素再吸收抑制選擇性上較對血清緊張素 籲 的再吸收抑制強81倍。出人意料的是，（S，S)及（R，R)瑞博 斯亭立體異構物對映體選擇性在抑制去甲腎上腺素及血清 緊張素方面是完全不同的。（s，s)對映體對抑制血清緊張素 方面很不好（即高Ki)，所以，其對去甲腎上腺素再吸收位 的選擇性非常高。特定地說，對光學上為純的（s，s)瑞博斯 亭而言，血清緊張素的選擇性與去甲腎上腺素相比增加8 i (外消旋物）至因之，給予治療量的（S，S)瑞博斯亭 O:\90\90527.DOC -36- 200407146 可有效地抑制去甲腎上腺素再吸收，但並不影響血清緊張 素的再吸收。同樣的’對去甲腎上腺素再吸收位及其他受 體的作用還有分別。結果是，因血清緊張素再吸收及於其 他受fa的阻所所引起的副作用是不顯著的。 令人驚奇的是，此一效果並不見於（R，R)瑞博斯亭，而是 L相反。在去甲腎上腺素再吸收方面，（R，R)瑞博斯亭較 (S，S)瑞博斯亭是較弱的抑制劑，即對（R，R)瑞博斯亭的親合 性（Ki)是7 nM，而對（s，s)瑞博斯亭的親合性（Ki)* 〇·23 ηΜ。此外，在抑制血清緊張素再吸收方面，（r，r)瑞博斯 亭較（s，s)瑞博斯亭更有效，即（R，R)瑞博斯亭的&是1〇4 nM ’而（S，S)瑞博斯予的Ki是2937 nM。因之，（r，r)瑞博 斯亭對去甲腎上腺素再吸收抑制選擇性較對血清緊張素再 吸收抑制選擇性為低。 (S，S)瑞博斯亭比較外消旋瑞博斯亭及（R，R)瑞博斯亭為 高的效果，可讓醫生有開有效劑量的去甲腎上腺素再吸收 抑制劑的處方的能力，只約10%至約20%的現在所用瑞博 斯亭（外消旋物）劑量的（S，S)瑞博斯亭即可於去甲腎上腺素 位達到同樣的再吸收抑制效果。此外，此光學上為純的（s，s) 瑞博斯亭令人驚奇的高抑制選擇性只限於去甲腎上腺素的 抑制，是以減少了因血清緊張素再吸收位受抑制及於其他 受體受阻斷所產生的副作用。 前述說明只為清楚了解，並無限制意義，在本發明範圍 内還可作許多修改，對精於此技藝者而言是顯而易見的。 O:\90\90527.DOC -37-

Claims (1)

1. 200407146 拾、申請專利範圍： 1 · 一種用於治療或預防失禁之醫藥組合物，其包括光學上為 純的（s，s)瑞博斯亭，或其醫藥上可接受的鹽，該化合物基 本上無（R，R)瑞博斯亭。 2.根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該（s，s)瑞博斯亭 是以〇·1至10毫克/天的量給予。 3·根據申請專利範圍第2項之組合物，其中該（S，S)瑞博斯亭 疋以0.5至8毫克/天的量給予。 4·根據申請專利範圍第3項之組合物，其中該（s，s)瑞博斯亭 是以〇·5至5毫克/天的量給予。 5·根據申請專利範圍第4項之組合物，其中該（s，s)瑞博斯亭 是以〇·5至2·5毫克/天的量給予。 6·根據申睛專利範圍第5項之組合物，其中該（s，s)瑞博斯亭 是以0.5至〇·9毫克/天的量給予。 7·根據申請專利範圍第6項之組合物，其中該（S，S)瑞博斯亭 疋以0.5至〇·8毫克/天的量給予。 癱 8·根據申請專利範圍第7項之組合物，其中該（S，S)瑞博斯亭 疋以〇·5至0.75毫克/天的量給予。 9_根據申請專利範圍第1至δ項中任一項之組合物，其中該 (S，S)瑞博斯亭之醫藥上可接受的鹽是甲烷磺酸鹽。 1〇·根據申請專利範圍第1至8項中任一項之組合物，其中光 學上為純的（S，S)瑞博斯亭或其醫藥上可接受的鹽含至少 9〇/°重I比的（S，S)瑞博斯亭，及少於10%重量比的（R，R) 瑞博斯苧，此係以其内的（s，s)及（r，r)瑞博斯亭的總重量 O:\90\90527.DOC 200407146 為準。 u.根據中請專利範圍第1G項之組合物，其中光學 ⑽瑞博斯亭或其醫藥上可接受的鹽含至少97%重量比 的（s，s)瑞博斯亭’及少於3%重量比的（r，r)瑞博斯亭，此 係以其内的（S，S)及（R，R)瑞博斯亭的總重量為準。 12.根據申請專利範圍第u項之組合物，其中光學上為純的 (S，S)瑞博斯亭或其醫藥上可接受的鹽含至少99%重量比 的（s，s)瑞博斯亭，及少於1%重量比的（R，R)瑞博斯亭，此 係以其内的（S，S)及（R，R)瑞博斯亭的總重量為準。 13 ·根據申请專利範圍第1至8項中任一項之組合物，其中該 失禁包括壓抑性失禁，真正壓抑失禁或混合型失禁。 200407146 染、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (II) h3c、 0 HN

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