SK286668B6 - Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu migrenóznych bolestí hlavy - Google Patents

Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu migrenóznych bolestí hlavy Download PDF

Info

Publication number
SK286668B6
SK286668B6 SK50023-2007A SK500232007A SK286668B6 SK 286668 B6 SK286668 B6 SK 286668B6 SK 500232007 A SK500232007 A SK 500232007A SK 286668 B6 SK286668 B6 SK 286668B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
reboxetine
optically pure
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
norepinephrine
Prior art date
Application number
SK50023-2007A
Other languages
English (en)
Inventor
Erik H. F. Wong
Saeeduddin Ahmed
Robert Clyde Marshall
Robert Mcarthur
Duncan P. Taylor
Lars Birgerson
Pasquale Cetera
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27495506&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK286668(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of SK286668B6 publication Critical patent/SK286668B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Opísané je použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu obsahujúceho menej ako 10 % hmotnostných (R,R)-reboxetínu pri výrobe liekov na liečenie alebo prevenciu migrenóznych bolestí hlavy.

Description

Vynález sa týka použitia (S,S) reboxetínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu lieku na liečenie alebo prevenciu migrenóznych bolestí hlavy.
Doterajší stav techniky
Mnoho typov depresívnych, mentálnych porúch, porúch správania a neurologických porúch má príčinu v narušení mozgových dráh, ktoré menia signály použitím určitých monoamínových neurotransmitérov. Monoamínové transmitéry zahŕňajú napríklad norepinefrín (noradrenalín), serotonín (5-HT) a dopamín. Podnormálne hladiny norepinefrínu sú spojené s radom symptónov zahŕňajúcich stratu energie, motivácie a záujmu o život. Teda normálna hladina norepinefrínu je nevyhnutná na zachovanie energie a spôsobilosti odmeniť sa.
Tieto neurotransmitéry putujú zo zakončenia neurónu cez malú štrbinu (t. j. synaptickú štrbinu) a viažu sa na receptorové molekuly na povrchu ďalšieho neurónu. Toto naviazanie vyvoláva vnútrobunkové zmeny, ktoré iniciujú alebo aktivujú odpoveď, alebo zmenu v postsynaptickom neuróne. Inaktivácia nastáva primárne transportom (t. j. opätovným príjmom) neurotransmitéru späť do presynaptického neurónu. Abnormálnosť v noradrenergnom prenose vedie k rôznym typom depresívnych, mentálnych porúch, porúch správania a neurologických porúch vlastných radu symptómov zahrnujúcich stratu energie, motivácie a záujmu o život. Vo všeobecnosti pozri R. J. Baldessarini, „Drugs and the Treatment of Psychiatrie disorders: Depression and Mania“ v Goodman's and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,McGraw-Hill, NY, NY, str. 432-439 (1996).
Reboxetín (t. j. 2-[(2-etoxyfenoxy)(fenyl)metyl]morfolín) zvyšuje koncentráciu fyziologicky aktívneho norepinefrínu, napríklad zabránením opätovného príjmu norepinefrínu. Reboxetín je inhibítor opätovného príjmu norepinefrínu a ukázalo sa, že je účinný pri krátkodobej (teda menej než osem týždňov) a dlhodobej liečbe depresie. Ukázalo sa, že reboxetín má fakticky účinnosť podobnú fluoxetinu, imipraminu a desipramínu, ktoré sú bežne predpisovanými antidepresívami, tak u dospelých, ako u detských pacientov. Pozri S. A. Montgomery, Reboxetín: Additional Beneflts to the Depressed Patient, Psychopharmacol (Oxf) 11:4 Suppl., S9-15'(Anotácia)(1997).
Antidepresívne lieky sú často rozdeľované na „generácie“. Prvá generácia zahŕňala inhibítory monoaminoxidázy (napríklad izokarboxazid a fenylhydrazín) a tricyklické látky (napríklad imipramín). Druhá generácia antidepresívnych liečiv zahŕňala zlúčeniny ako napríklad mianserín a trazodón. Tretia generácia zahŕňa liečivá nazývané inhibítory selektívneho opätovného príjmu (napríklad fluoxetín, sertralín, paroxetín a reboxetín). Tieto liečivá boli charakterizované relatívne selektívnym účinkom na len jeden z troch hlavných monoamínových systémov, o ktorých sa predpokladá, že sa podieľajú na depresii (t. j. 5-HT (serotonín), noradrenalín (norepinefrín) a dopamín). APP Textbook of Psychopharmacology (A. F. Schatzbcrg a C. B. Nemeroff), Američan Psychiatrie Press, 2. vydanie (1998); Lexicon of Psychiatry, Neurology and Neurosciences (F. J. Ayd, Jr.), Wiliams and Wilkins (1995). O antidepresívnej účinnosti reboxetínu svedči jeho schopnosť zabrániť resperínom vyvolanému blefarospazmu a hypotermii u myší, down-regulácii β-adrenergných receptorov a desenzitizácii s noradrenalinom spojenej adenylát cyklázy. Pozri M. Brunello a G. Racagni, „Rationale for the Development of Noradrenalín Reuptake Inhibitors“, Human Psychopharmacology, zv. 13, S-13-519, Supp. 13-519 (1998).
Podľa prehľadu od Briana E. Leonarda, desipramín, maprotilín a lofepramín sú relatívne selektívne inhibítory opätovného príjmu nerepinefrínu s preukázanou účinnosťou. Tieto látky zvyšujú mozgový noradrenalín a teda spôsobujú úľavu v depresii. Mianserín a mirtazepín tiež vykazujú účinky podobné antidepresívam zvyšovaním dostupnosti noradrenalínu prostredníctvom zablokovania presynaptických o^-adrenoreceptorov. Ďalej oxaprotilín, fezolamín a tomoxetín sú účinné a selektívne inhibítory opätovného príjmu norepinefrínu, ktoré neinteragujú s neurotrans-miterovými receptormi, a preto nespôsobujú mnoho z vedľajších účinkov charakteristických pre klasické tricyklické antidepresíva. Pozri Brian E. Leonard, „The Role of Noradrenalín m Depression: A Review“, Joumal of Psycho-pharmacology, zv. 11, č. 4 (Suppl.), str. S39-S47 (1997).
Reboxetín je tiež selektívnym inhibítorom opätovného príjmu norepinefrínu, ktorý tiež spôsobuje menej vedľajších účinkov spojených s podávaním klasických tricyklických antidepresív. O antidepresívnom účinku reboxetínu svedči schopnosť zabrániť resperínom vyvolanému blefarospazmu a hypotermii u myši, down-regulácii β-adrenergných receptorov a desenzitizácii s noradrenalinom spojenej adenycylát cyklázy. Pozri M. Brunello a G. Racagni, „Rationale for the Development of Noradrenalín Reuptake Inhibitors“, Human Psychopharmacology, zv. 13, S-13-519, Supp. 13-519 (1998).
Reboxetín je vo všeobecnosti opísaný v Melloni a spol. US patentoch č. 4 229 449, 5 068 433 a 5 391 735 a v GB 2 167 407, ktoré sú týmto zahrnuté odkazom. Chemicky má reboxetín dve chirálne centrá a teda existuje ako dve dvojice diastereomérov, ukázaných ako izoméry vzorcov (I) až (IV):
(5,S)2-[(2-etoxyfenoxy)(fenyl)metyl]morfolín (D (II)
(III) (R,S) 2-[(2-etoxyfenoxy)(fenyl)metyl]morfolín
(S,R) 2-[(2-etoxyfenoxy)(fenyl)metyl]morfolín
Rad organických zlúčenín sa vyskytuje v opticky aktívnych formách, čo znamená, že majú schopnosť otáčať rovinu rovinne polarizovaného svetla. Pri opise opticky aktívnej zlúčeniny sú prefixy R a S používané na označenie absolútnej konfigurácie molekuly okolo chirálneho(ych) centra (centier). Prefixy D a L, alebo (i) alebo (-) označujú znamienko otáčania rovinne polarizovaného svetla zlúčeninou, kde L alebo (-) znamená, že zlúčenina je ľavotočivá. Naopak, zlúčenina s prefixom D alebo (+) je pravotočivá. Neexistuje žiadna korelácia medzi názvoslovím pre absolútnu stereochémiu a pre rotáciu enantiomérov. Teda kyselina D-mliečna je to isté ako kyselina (-) mliečna a kyselina L-mliečna je to isté ako kyselina (+) mliečna. Pre danú chemickú štruktúru je každý z párov enantiomérov identický až na to, že sú navzájom nepreložiteľnými zrkadlovými obrazmi. Špecifický stereoizomér môže byť tiež spomenutý ako enantiomér a zmes týchto izomérov sa často nazýva enantioméma alebo racemická zmes.
Stereochemická čistota je dôležitá vo farmaceutickej oblasti, kde mnoho z najčastejšie predpisovaných liečiv vykazuje chiralitu. Napríklad o L-enantioméri β-adrenergnej blokujúcej látky, propranololu je známe, že je 1 OO-krát účinnejší ako jeho D-enantiomér. Navyše je optická čistota dôležitá na poli farmaceutických liečiv, pretože o istých izoméroch sa zistilo, že majú vplyv skôr rušivý ako prospešný alebo inertný. Napríklad sa predpokladá, že D-enantiomér talidomidu je bezpečné a účinné sedatívum, pokiaľ je predpísané na ovládanie rannej nevoľnosti v priebehu tehotenstva, naproti tomu jemu zodpovedajúci L-enantiomér sa považuje za silný teratogén.
Ak sa u jednej molekuly nachádzajú dve chirálne centrá, existujú štyri možné stereoizoméry: (R,R), (S,S), (R,S) a (S,R). Z týchto (R,R), (S,S) sú príkladom dvojice enantiomérov (vzájomne zrkadlových obrazov), ktoré typicky zdieľajú chemické vlastnosti a teploty topenia ako ktorýkoľvek iný pár enantiomérov. Zrkadlové obrazy (R,R) a (S,S) teda nie sú preložiteľné na (R,S) a (S,R). Tento vzájomný vzťah sa nazýva diastereomernym a (S,S) molekula je diastereomérom k (R,S) molekule, zatiaľ čo (R,R) molekula je diastereomérom k (S,R) molekule.
V súčasnosti je reboxetín komerčne dostupný len ako racemická zmes enantiomérov (R,R), (S,S) v pomere 1 : 1 a tento odkaz na generický názov „reboxetín“ sa vzťahuje k tejto enantiomémej alebo racemickej zmesi. Reboxetín sa komerčne predáva pod obchodnými názvami EDRONAX™, PROLIFT™, VESTRA™ a NOREBOX™. Ako už bolo spomenuté, reboxetín sa ukázal ako použiteľný pri liečbe ľudskej depresie. Orálne podávaný reboxetín sa ľahko vstrebáva a vyžaduje podávanie raz alebo dvakrát denne. Výhodná denná dávka je v rozmedzí asi 8 až 10 miligramov (mg). Účinná denná dávka reboxetínu pre deti je menšia, typicky v rozmedzí asi 4 až 5 miligramov (mg). Optimálna denná dávka pre každého pacienta musí byť však stanovená ošetrujúcim lekárom, keď musia byť zobraté do úvahy telesné parametre pacienta, iné lieky, ktoré by pacient mohol brať, identita a závažnosť konkrétneho ochorenia a iné okolnosti daného pacienta.
Podávanie reboxetínu môže tiež viesť k nežiaducim vedľajším účinkom spojeným s interakciami medzi liečivami a k iným nežiaducim účinkom, napríklad závratom, nespavosti, malátnosti, zmenám krvného tlaku, poteniu, poruchám gastrointestinálnemu traktu, sexuálnej dysfimkcii u mužov, určitým účinkom anticholinergnému typu (napríklad tachykardii a zadržovaniu moču). Zistilo sa, že vedľajšie účinky nastávajú čiastočne preto, že reboxetín postráda dostatočne vysokú selektivitu na inhibíciu opätovného príjmu norepinefrínu. Inými slovami, reboxetín blokuje opätovný príjem iných monoamínov, ako je serotonín a dopamín, v dostatočnej miere, aby prispieval k nežiaducim vedľajším účinkom.
Iné antidepresíva majú vysokú farmakologickú selektivitu na inhibíciu opätovného príjmu norepinefrínu. Napríklad oxaprotilín má farmakologickú selektivitu s ohľadom na inhibovanie opätovného príjmu norepinefrínu v porovnaní s opätovným príjmom serotoninu asi 4166, čo je založené na pomere hodnôt K,. Zodpovedajúca farmakologická selektivita pre desipramín je asi 377 a farmakologická selektivita pre maprotilín je asi 446. Pozri Elliot Richelson a Michael Pfenning, „Blockade by Antidepressants and Related Compounds of Biogenic Arnine Uptake in Rat Brain Synaptosomes: Most Antidepressants Selektively Block Norepinephrine Uptake“, European Joumal of Pharmacology, zv. 14, str. 77-286 (1984). Napriek relatívne vysokej selektivite oxaprotilínu, desipramínu a maprotilínu, tieto a ďalšie známe látky nežiaducim spôsobom blokujú receptor na iné neuro-transmitéry v dostatočnej miere, takže tiež prispievajú k nepriaznivým vedľajším účinkom.
Teda v oblasti techniky je potrebné použitie (5,5) reboxetínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie jedincov, trpiacich migrenóznymi bolesťami hlavy, kde poskytuje úžitok inliibícia opätovného príjmu norepinefrínu, súčasne so znížením alebo odstránením nepriaznivých vedľajších účinkov spojených s bežnými inhibítormi opätovného príjmu norepinefrínu. Existuje tiež potreba použitia (S,S) reboxetínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktorý selektívne inhibuje opätovný príjem norepinefrínu pred inými neurotransmitérmi, napríklad serotínom a dopamínom. Zvlášť v oblasti techniky je potreba vysoko selektívneho (na jednom mieste opätovného príjmu), špecifického (bez aktivity proti iným receptorom) a účinného inhibítora opätovného príjmu norepinefrínu. Navyše je potreba farmaceutických kompozícií obsahujúcich vysoko selektívny a účinný inhibítor opätovného príjmu norepinefrínu. Ďalej je potreba liekov obsahujúcich takéto farmaceutické kompozície a použitie týchto kompozícií pri výrobe týchto liekov.
Podstata vy nálezu
Úlohou vynálezu je poskytnúť použitie opticky čistého (5,8) reboxetínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu lieku na liečenie alebo prevenciu migrenóznych bolestí hlavy, kde opticky čistý (S, S) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ obsahuje aspoň 90 % hmotnostných (5,5) reboxetínu a menej ako 10 % hmotnostných (R,R) reboxetínu vzhľadom na celkovú hmotnosť prítomných (5,5) a (R,R) reboxetínu.
Jedinci liečení opticky čistým (5,5) reboxetínom nepociťujú určité nepriaznivé vedľajšie účinky spojené s podávaním racemickej zmesi (R,R) a (5,5) reboxetínu. Vynález teda zahrnuje podávanie opticky čistého (5,5) reboxetínu človeku, aby bol selektívne inhibovaný spätný príjem norepinefrínu a tým sa upravia, znížia alebo odstránia nepriaznivé účinky spôsobené podávaním racemickej zmesi reboxetínu.
(5,5) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť použitý v dávke 0,5 až 10 mg/deň.
Opticky čistý (5,5) reboxetin je výhodný oproti predchádzajúcim spôsobom liečby alebo prevencie, ktoré využívali racemickú zmes (R,R) a (5,5) reboxetínu. Konkrétne sa zistilo, že liečenie používajúce kompozície obsahujúce optický čistý (5,5) reboxetín sú asi 5- až 8,5-krát účinnejšie pri inhibícii opätovného príjmu norepinefrínu ako kompozície obsahujúce racemickú zmes (R,R) a (5,5) stereo-izomérov. Teda môže byť dosiahnuté zablokovanie opätovného príjmu oveľa menšími dávkami. Preto teda môže vynález umožniť podstatné zníženie obvyklého denného dávkovania racemickej zmesi (t. j. komerčne dostupného reboxetínu) o asi 50 % až asi 80 % z dôvodu použitia opticky čistého (5,5) reboxetínu. Navyše liečenie využívajúce opticky čistý (5,5) reboxetín môže viesť k menej nežiaducim nepriaznivým vedľajším účinkom spojeným s liečením z dôvodu vysokej selektivity a účinnosti (5,5) reboxetínu s ohľadom na inhibíciu opätovného príjmu norepinefrínu.
Ďalšie výhodné využitia a rysy vynálezu sa stanú zrejmými odborníkom v danej oblasti techniky z prehľadu nasledujúceho podrobného opisu, braného v spojitosti s príkladom a priloženými nárokmi.
Reboxetín j e známa zlúčenina, ktorá účinkuje na centrálny nervový systém a je používaná ako antidepresívum. Dosiaľ bolo použitie reboxetínu obmedzené na liečbu depresie, opozičnej vzdorovitej poruchy, hyperaktívnej poruchy s deficitom pozornosti a poruchy správania. Navrhnuté liečenia sú zverejnené v medzinárodnej publikácii č. WO 99/15163, WO 95/15176 a WO 99/15177. Tieto liečebné metódy sú obmedzené na podávanie racemickej zmesi (S,S) a (R,R) stereoizomérov reboxetínu.
Reboxetín nepôsobí ako väčšina antidepresív. Na rozdiel od tricyklických antidepresiv, rovnako ako selektívnych inhibítorov opätovného príjmu serotonínu (SSRI), je reboxetín najúčinnejší pri 8-H-DPAT hypotermickom teste, čo ukazuje, že reboxetín nie je SSRI. Brian E. Leonard, „Noradrenalin in Basic Models of Depression.“ European-Neuropsychopharmacol, 7 Suppl. 1, str. SI 1-6 a S71-3 (apríl 1997). Reboxetín je selektívny inhibítor opätovného príjmu norepinefrínu, len s okrajovou inhibičnou aktivitou proti spätnému príjmu serotonínu a žiadnou inhibičnou aktivitou pre spätný príjem dopamínu. Reboxetin neprejavuje žiadnu anticholinergnú väzbovú aktivitu v rôznych živočíšnych modeloch a v podstate nemá inhibičnú aktivitu proti monoaminoxidáze (MAO). Racemický reboxetín vykazuje farmakologickú selektivitu serotonín (Kj)/norepinefrín (K,) asi 80. Hodnoty K, sú podrobnejšie diskutované neskôr.
Na stanovenie stupňa selektivity zlúčeniny, ktorá sa viaže na miesto opätovného príjmu norepinefrínu, bola inhibičná konštanta (alebo hodnota K,) zlúčeniny pre miesto opätovného príjmu serotonínu delená hodnotou K, pre miesto opätovného príjmu norepinefrínu. Nižšia hodnota K, pre spätný príjem norepinefrínu vyjadruje väčšiu väzobnú afinitu k norepinefrínovým receptorom. Vyšší pomer serotonín (Kij/norepinefrín (K) označuje vyššiu selektivitu na viazanie norepinefrínových receptorov.
Opticky čistý (5,S) reboxetín, ako je definovaný, je selektívny proti miestam opätovného príjmu norepinefrínu, ale nespôsobujú významné zablokovanie receptorov spojených s nežiaducimi vedľajšími účinkami, napríklad serotonínovými s dopaminovými receptormi. Inými slovami, dávka opticky čistého (5,5) reboxetínu, ako je definovaná, schopná inhibovania opätovného príjmu norepinefrínu je v podstate neúčinná na vyvolanie zablokovania receptorov pre iné neurotransmitéry. Inhibičné konštanty (hodnoty K;), typicky udávané v nanomolových (nM) jednotkách, boli vypočítané z hodnôt IC50 podľa metódy ďalej udávanej v Y. C. Cheng a W. H. Prusoff, „Relationship Between the Inhibítory Constant (K,) and Concentration of Inhibítor Which Causes 50 % Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction,“ Biochemical Pharmacology, zv. 22, str. 3099 3108 (1973).
Prítomný vynález je zameraný na použitie opticky čistého (S,S) stereoizoméru reboxetínu (ako je definované) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu migrenóznych bolestí hlavy. (5,5) reboxetín je účinný, selektívny inhibítor opätovného príjmu norepinefrínu a teda úrovne dávok môžu byť značne znížené v porovnaní s racemickým reboxetínom. Navyše jedinci liečení opticky čistým (5,5) reboxetínom neprekonávajú určité nepriaznivé účinky spojené s podávaním racemickej zmesi (R,R) a (5,5) reboxetínu.
Ďalšie uskutočnenie vynálezu je zamerané na použitie opticky čistého (5,5) reboxetínu (ako je definované) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, kde opticky čistý reboxetin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ je podávaný v celkovej dávke 0,1 až 10 mg/deň, výhodne 0,5 až 10 mg/deň.
Ako je tu použité, termín „reboxetin“ sa vzťahuje na racemickú zmes (R,R) a (5,5) enantiomérov reboxetínu. Naopak termín „(5,5) reboxetin“ sa vzťahuje len na (5,5) stereoizomér. Podobne aj termín „(R,R) reboxetin“ sa vzťahuje len na (R,R) stereoizomér.
Slovné spojenie „opticky čistý (5,5) reboxetin“, ako sa tu používa, znamená, že obsahuje aspoň 90 % hmotnostných (5,5) reboxetínu a 10 % hmotnostných alebo menej (R,R) reboxetínu. Vo výhodnejšom uskutočnení podľa vynálezu toto slovné spojenie znamená, že kompozícia obsahuje aspoň 97 % hmotnostných (5,5) reboxetínu a 3 % hmotnostné alebo menej (R,R) reboxetínu. V ešte výhodnejšom uskutočnení podľa vynálezu, toto slovné spojenie znamená, že kompozícia obsahuje aspoň 99 % hmotnostných (5,5) reboxetínu a 1 % hmotnostné alebo menej (R,R) reboxetínu. V najvýhodnejšom uskutočnení slovné spojenia „optický čistý (5,5) reboxetin“, ako je tu použité, znamená, že kompozícia obsahuje viac ako 99 % hmotnostných (5,5) reboxetínu. Predchádzajúce percentá sú založené na celkovom množstve reboxetínu prítomného v kompozícii. Slovné spojenia „v podstate optický čistý (5,5) stereoizomér reboxetínu“, „v podstate opticky čistý (5,5) reboxetin“, „opticky čistý (5,5) stereoizomér reboxetínu“ a „opticky čistý (5,5) reboxetin“ sú tiež zahrnuté opísanými množstvami.
Slovné spojenia „farmaceutický prijateľné soli“ alebo .jeho farmaceutický prijateľná soľ“ sa vzťahujú na soli pripravené z farmaceutický prijateľných kyselín alebo zásad vrátane organických a anorganických kyselín a zásad. Pretože aktívna zlúčenina (t. j. (5,5) reboxetin) použitá v tomto vynáleze je zásaditá, soli môžu byť pripravené z farmaceutický prijateľných kyselín. Vhodné farmaceutický prijateľné kyseliny zahrnujú kyselinu octovú, benzénsulfónovú (besilát), benzoovú, p-bróm-fenylsulfónovú, gáforsulfónovú, uhličitú, citrónovú, etánsulfónovú, fumarovú, glukónovú, glutámovú, bromo vodíkovú, chlorovodíkovú, j odo vodíkovú, 2-hydroxy-etánsulfónovú, mliečnu, maleínovú, jablčnú, mandľovú, metánsulfónovú (mesilát), slížovú, dusičnú, šťavelovú, pamoovú, pantoténovú, fosforečnú, jantárovú, sírovú, vínnu, p-toluénsulfónovú a podobne. Príklady takýchto farmaceutický prijateľných solí (5,5) reboxetínu teda zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, acetát, benzoát, β-hydroxybutyrát, hydrogensíran, hydrogensiričitan, bromid, butín-l,4-diát, karpoát, chlorid, chlórbenzoát, citrát, dihydrogenfosforečnan, dinitrobenzoát, fumarát, glykolát, heptanoát, hexín-1,6-diát, hydroxybenzoát, jodid, laktát, maleát, malonát, mandelát, metafosforečnan, metánsulfonát, metoxybenzoát, metylbenzoát, mono-hydrogenfosforečnan, naftalén-l-sulfonát, neftalén-2-sulfonát, oxalát, fenylbutyrát, fenylpropionát, fosforečnan, ftalát, fylacetát, propánsulfonát, propiolát, propionát, difosforečnan, disíran, sebakat, suberat, sukcinát, síran, siričitan, sulfonát, jantaran, xylénsulfonát a podobne. Výhodná farmaceutická soľ (5,S) reboxetínu je metán-sulfonát (mesilát), ktorý je pripravovaný s použitím metánsulfónovej kyseliny.
Slovné spojenia „vedľajší účinok“, „nepriaznivý účinok“ a „nepriaznivý vedľajší účinok“ vo vzťahu k reboxetínu zahrnujú, ale sa na ne neobmedzujú, závraty, nespavosť, malátnosť, zmeny krvného tlaku, poruchy gastrointestinálneho traktu, sexuálnu dysfunkciu u mužov, extrapyramidálne vedľajšie účinky, určité účinky anticholinergného typu (t. j. tachykardiu, neostré videnie) a nežiaduce vedľajšie účinky spojené s interakciami medzi liekmi.
Ako sú tu použité, termíny „liečiť“, „liečenie“ a „liečba“ sa vzťahujú na: (a) prevenciu nejakej choroby, poruchy alebo stavu vyskytujúcich sa u človeka, ktorý môže byť predisponovaný na chorobu, poruchu a/alebo stav, ale zatiaľ u neho neboli diagnostikované; (b) inhibíciu choroby, poruchy alebo stavu, t. j. pozastavenie jeho vývoja; a (c) zbavenie sa choroby, poruchy a/alebo stavu, t. j. spôsobenie regresie choroby, poruchy a/alebo stavu. Inými slovami, termíny „liečiť“, „liečenie“ a „liečba“ sú rozšírené až na profylaxiu, inými slovami „zabrániť“, „prevencia“ a „zabránenie“, rovnako ako aj na liečenie už zistených stavov. Teda použitie termínov „zabrániť“, „prevencia“ a „zabránenie“ by bolo na mieste na podávanie farmaceutickej kompozície osobe, ktorá v minulosti trpela uvedenými stavmi, ako napríklad migrenóznymi bolesťami hlavy, ale netrpí týmito stavmi v okamžiku podávania kompozície. V záujme jednoduchosti, termín „stavy“ tu zahrnuje stavy, choroby a poruchy.
Podľa prítomného vynálezu, (5,5) reboxetin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ je použiteľný na liečenie migrenóznych bolesti hlavy, pri ktorých je prospešná inhibícia opätovného príjmu norepinefrínu. (5,5) reboxetin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť podávaný a výhodne orálne podávaný, v postačujúcom množstve kompozície podľa vynálezu na poskytnutie celkovej dávky asi 0,1 až asi 10 mg/deň selektívnej zlúčeniny jedincovi.
Presnejšie, podávanie kompozície obsahujúcej opticky čistý (5,5) reboxetin, ako je definované, je účinné pri liečení migrenóznych bolestí hlavy.
(5,5) reboxetin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť používaná na liečenie migrenóznych bolestí hlavy. Ďalej môže byť (5,5) reboxetin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ používaná na liečenie bolesti hlavy u migrénikov alebo u ľudí trpiacich migrenóznymi bolesťami hlavy vrátane liečby symptómov existujúcej bolesti hlavy, liečby na prevenciu výskytu, intenzity a trvania bolesti hlavy, profylaktického pou žitia na prevenciu alebo na zníženie počiatočného štádia alebo trvania migrén, ako pomocná látka na uľahčenie účinnosti abortívneho lieku alebo spoločného podávania s inými liekmi (vrátane abortívneho lieku) na zníženie požadovaných dávkovaní (a vedľajších účinkov) týchto liekov.
Kompozícia podľa vynálezu zahrnuje (S,S) reboxetín. Je známe, že komerčne dostupný reboxetín je racemická zmes (R,R) a (S,S) enantiomérov 2-[(2-etoxyfenoxy)(fenyl)metyl]morfolínu. Práve sa zistilo, že (5.5) stereoizomér je najaktívnejší a najselektívnejšii stereoizomér vzhľadom na inhibíciu opätovného príjmu norepinefrínu. Navyše, pokiaľ je podávaný jedincovi, v dávkovaniach tu opísaných, ako opticky čistá látka (t. j. za podstatnej absencie (R,R) diasteroméru), tento jedinec nepociťuje rad nepriaznivých vedľajších účinkov spojených s podávaním komerčne dostupného reboxetínu. Okrem toho sa ďalej zistilo, že (5,5) a (R,R) enantioméry majú obrátenú selektivitu k neurotransmitéru norepinefrínu vo vzťahu k serotonínu, a že opticky čistý (S,S) reboxetín je významne účinnejší pri inhibícii opätovného príjmu norepinefrínu ako (R,R) enantiomér, a tiež racemická zmes (S,S) a (R,R) enantiomérov.
Presnejšie za zistili, že kompozície obsahujúce opticky čistý (5,5) reboxetín sú asi 5-krát až asi 8,5-krát účinnejšie pri inhibovaní opätovného príjmu noreprinefrínu, ako kompozície obsahujúce racemickú zmes (R,R) a (5,5) steroizomérov. Teda typické denné dávkovanie racemickej zmesi (t. j. komerčne dostupného reboxetínu) môže byť znížené o 50 % až asi 80 %, pokiaľ je používaný opticky čistý (5,5) reboxetín. Zníženie dávkovania nevedie k zníženiu účinnosti, ale bolo pozorované zníženie alebo odstránenie rôznych nepriaznivých vedľajších účinkov.
Predovšetkým, pretože opticky čistý (5,5) reboxetín selektívne inhibuje spätný príjem norepinefrínu v porovnaní so spätným príjmom serotonínu, sú nepriaznivé vedľajšie účinky spojené so spätným príjmom serotonínu znížené alebo odstránené. Tieto nepriaznivé vedľajšie účinky zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, poruchy gastrointestinálneho traktu, úzkosť, sexuálnu dysfunkciu, a nežiaduce vedľajšie účinky spojené s interakciami medzi liekmi.
Syntéza racemickej zmesi reboxetínu je zverejnená v Melloni a spol. US patentu č. 4 229 440. Jednotlivé stereoizoméry reboxetínu môžu byť získané rozdelením racemickej zmesi enantiomérov s použitím zvyčajných metód všeobecne známych odborníkom v danej oblasti techniky. Tieto metódy zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, rozdelenie jednoduchou kryštalizáciou a chromatografické techniky, napríklad ako bolo opísané v GB 2 167 407.
Zatiaľ čo je možné podávať (5,5) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ priamo bez akejkoľvek formulácie, kompozícia je výhodne podávaná vo forme farmaceutických medikamentov obsahujúcich (5.5) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ. Kompozícia podľa vynálezu sa môže podávať v jednotkových dávkových formách na orálne použitie, napríklad v tabletkách, tobolkách, pilulkách, práškoch alebo ako granulát. Kompozícia podľa vynálezu môže byť zavedená parenterálne (napríklad subkutánne, intravenózne alebo intramuskulámc) s použitím foriem známych vo farmaceutickej technike. Kompozícia podľa vynálezu sa môže podávať aj rektálne alebo vaginálne vo formách napríklad čapíkov alebo dilatátorov. Kompozícia podľa vynálezu sa môže podávať ďalej miestne alebo transdermálne, napríklad „náplasťou“ obsahujúcou aktívnu zložku. Transdermálne podávacie náplasti môžu byť použité na poskytnutie plynulého, pulzného alebo prívodu kompozície podľa vynálezu podľa požiadavky v kontrolovaných množstvách. Zostrojenie a použitie transdermálnych podávacích náplastí sú dobre známe odborníkom v danej oblasti techniky a sú opísané napríklad v US patentoch č. 3 742 951, 3 797 494, 3996 934, 4 031 894 a 5 023 252.
Môže byť žiaduce alebo nevyhnutné zaviesť kompozíciu podľa vynálezu alebo farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu (5,5) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ do mozgu, buď priamo alebo nepriamo. Priame techniky obvykle zahrnujú umiestnenie vhodného katétra na podanie lieku do ventrikulárneho systému na preklenutie bariéry medzi krvou a mozgom. Jeden takýto vhodný prívodný systém používaný na transport biologických faktorov do špecifických anatomických oblastí tela je opísaný v US patente č. 5 011 472, ktorý je tu zahrnutý týmto odkazom.
Všeobecne výhodná cesta podávania kompozície podľa vynálezu je orálna s podávaním raz alebo dvakrát denne. Dávkovací režim a množstvo na liečenie pacientov kompozíciou podľa vynálezu je zvolený podľa radu faktorov zahrnujúcich napríklad typ, vek, hmotnosť, pohlavie a zdravotný stav pacienta, závažnosť stavu, cestu podávania a konkrétnu použitú zlúčeninu, buď racemát, alebo čistý enantiomér. Bežne kvalifikovaný lekár alebo psychiater môže ľahko určiť alebo predpísať účinné (t. j. terapeutické) množstvo zlúčeniny na prevenciu alebo zastavenie postupu stavu. Pri takomto správaní by lekár alebo psychiater mohol využiť zo začiatku relatívne nízke dávkovanie, s následným zvyšovaním dávky, pokiaľ nie je dosiahnutá maximálna odpoveď.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu vhodné na orálne podávanie môžu byť akékoľvek bežné formy, napríklad prášky, tablety, tobolky, dražé alebo aerosólový sprej, z ktorých každá obsahuje vopred určené množstvo aktívnej zlúčeniny, buď ako prášku, alebo granúl, alebo ako roztok, alebo suspenzia vo vodnom roztoku, nevodnej kvapaline, emulzii oleja vo vode alebo tekutej emulzie vody v oleji. Takéto kompozície môžu byť pripravené akoukoľvek metódou, ktorá zahrnuje krok privedenia aktívnej zlúčeniny do dokonalého spojenia s nosičom, ktorý je tvorený jednou alebo viacerými nevyhnutnými alebo žiaducimi zložkami. Vše obecne sú kompozície pripravované jednotným a dokonalým zmiešaním aktívnej zlúčeniny s tekutými nosičmi alebo jemne delenými tuhými nosičmi alebo oboma, a následne, pokiaľ je to nevyhnutné, je produkt formulovaný do požadovanej formy.
Napríklad, tableta sa môže pripraviť technikami priameho lisovania alebo vlhkej granulácie, voliteľne s použitím jednej alebo viacerých pomocných látok. Priamo lisované tablety môžu byť pripravené stláčaním aktívnej zložky vo vhodnom stroji do sypkej formy, ako napríklad prášku alebo granúl. Takto môže byť spracovaná sypká forma voliteľne zmiešaná so spojivami, plnivami, klznými látkami, látkami podporujúcimi rozpad a rozpustenie, s farbivami, sladidlami, zvlhčovadlami a netoxickými a farmaceutický neaktívnymi látkami typicky prítomnými vo farmaceutických zlúčeninách. Vlhkou granuláciu môžu byť tablety vyrobené hnetením zmesi práškovitej zlúčeniny zvlhčenej inertným tekutým zvlhčovadlom vo vhodnom stroji.
Vhodné spojivá na použitie vo farmaceutickej príprave zahrnujú napríklad škroby, želatínu, metylcelulózu, arabskú gumu, tragakant a polyvinylpyrolidón. Vhodné plnivá na použitie vo farmaceutickej príprave zahrnujú napríklad laktózu, dextrózu, sacharózu, manitol, sorbitol a celulózu. Vhodné klzké látky na použitie vo farmaceutickej príprave zahrnujú, napríklad oxid kremičitý, mastenec, kyselinu stearovú, stearan horečnatý alebo vápenatý, alebo polyetylénglykoly. Vhodné rozvoľňovadlá na použitie vo farmaceutickej príprave zahrnujú napríklad škroby, kyselinu algmovú a algináty. Vhodné látky uľahčujúce rozpustenie na použitie vo farmaceutickej príprave zahrnujú napríklad lecitín, polysorbáty a laurylsulfáty. Vo všeobecnosti môžu byť pri príprave farmaceutickej kompozície použité rozvoľňovadlá, farbivá a/alebo sladidlá známe odborníkom v danej oblasti techniky.
Výhodná denná dávka kompozície (napríklad tableta, prášok alebo tobolka) obsahuje od asi 0,1 do 10 mg opticky čistého (S,S) reboxetínu, ako je definované. Výhodnejšie, každá dávka kompozície obsahuje asi 0,5 až asi 8 mg aktívnej zložky, opticky čistého (S,S) reboxetínu, ako je definované. Ešte výhodnejšie, každá dávka obsahuje asi 0,5 až 5 mg aktívnej zložky, napríklad opticky čistého (5,5) reboxetínu, ako je definované. Táto dávkovacia forma umožňuje plné denné dávkovanie asi 0,5 až asi 2,5 mg podávané v jednej alebo dvoch orálnych dávkach. Toto umožňujú tablety obsahujúce 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1,0; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9; 2,0; 2,1; 2,2; 2,3; 2,4 alebo 2,5 mg opticky čistého (5,5) reboxetínu.
V inom uskutočnení vynálezu, výhodná denná dávka kompozície (napríklad tableta, vrecúško, alebo tobolka) obsahuje asi od 0,1 do 0,9 mg opticky čistého (5,5) reboxetínu, ako je definované. Výhodnejšie, každá dávka kompozície obsahuje asi 0,5 až asi 0,8 mg aktívnej zložky, opticky čistého (5,5) reboxetínu, ako je definované. Ešte výhodnejšie, každá dávka obsahuje asi 0,5 až asi 0,75 mg aktívnej zložky, opticky čistého (S,5) reboxetínu, ako je definované. Táto dávkovacia forma umožňuje denné dávkovanie asi 0,5 až asi 0,9 mg podávané v jednej orálnej dávke.
Použitie prítomného vynálezu je účinné na liečenie detských, dospievajúcich a dospelých pacientov. Na účely podľa vynálezu, je za dieťa považovaná osoba, ktorá ešte nedosiahla vek puberty, za dospievajúcu je považovaná osoba medzi vekom puberty až asi do 18 roku života, za dospelú je vo všeobecnosti považovaná osoba vo veku aspoň asi 18 rokov. Ako už bolo spomínané, optimálna denná dávka pre každého pacienta musí byť stanovená ošetrujúcim lekárom, musí sa vziať do úvahy tak veľkosť pacienta, ako aj iné liečivá, ktoré pacient berie, identitu a závažnosť ochorenia a všetky ďalšie okolnosti toho-ktorého pacienta.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Tento príklad ukazuje vysokú farmakologickú selektivitu a účinnosť kompozícií podľa vynálezu. Presnejšie, tento príklad ukazuje vysokú farmakologickú selektivitu a účinnosť (5,5) reboxetínu v porovnaní s jeho (R,R) stereoizomérom a s racemickým rebotoxínom.
Sprague-Dawleylio krysy vážiace asi 250 až 300 gramov (g) boli dekapitované a tkanivo mozgovej kôry bolo ihneď oddelené. Mozgové kôry boli zhomogenizované v deviatich objemoch média, z ktorých každý obsahoval 0,32 molovú (M) sacharózu, pri použití rotujúceho tlčika. Získaný homogenát sa centrifúgoval pri asi lOOOx g počas asi 10 minút pri asi 4 °C. Supematant sa zhromažďoval a ďalej centrifúgoval pri asi 20 OOOx g asi počas 20 minút pri teplote asi 4 °C. Proteínový pelet, vzniknutý v centrifugačných krokoch, sa resuspendoval v Krebsovom-Hepes pufri za vzniku koncentrácie proteínu asi 2 mg/ml pufra. Pufor sa udržoval pri pH asi 7,0 a obsahoval·. 20 mM Hepes; 4,16 mM NaHCOy, 0,44 mM KH2PO4; 0,63 mM NaH^POt; 127 mM NaCl; 5,36 mM KC1; 1,26 mM CaCl2; a 0,98 mM MgCl2.
Suspenzia proteínu v pufri sa umiestnila do 166 skúmaviek tak, že asi 30 pg (106 gramu) až asi 150 pg proteínu sa pridalo do každej zo 166 skúmaviek (t. j. 80 stanovení na stanovenie prenášača). Väzba na miesta opätovného príjmu a norepinefrínu sa stanovila nasledovne. Synaptozomálny opätovný príjem 3H-norepinefrínu sa stanovil nasledovne. Asi 1,4 nanomolový [3H]citalopram a asi 1,9 mM [3H]nisoxetín sa použili na označenie miest opätovného príjmu serotonínu a norepinefrínu v uvedenom poradí. Nešpecifická väzba sa určovala 100 mikro-molovým (pM) fluoxetínom (pre serotonín) a 10 pM desipraminom (pre norepinefrín).
Inkubácia v celkovom objeme stanovení s asi 50 mikrolitrami (μΐ) sa uskutočnila počas asi 60 minút (pre serotonín) a 120 minút (pre norepinefrín). Obe inkubácie sa uskutočňovali pri asi 25 °C a ukončili rýchlou filtráciou cez 48-jamkový zberač buniek cez GFB filtre (vopred namočené asi 0,5 PEI počas asi 4 hodín) v 3 x x 5 ml ľadom vychladeného 200 mM Tris-HCl, pH 7,0. Odobraté filtre sa umiestnili do 7 ml miniampuliek a rádioaktívne sa stanovili čítaním kvapalnou scintiláciou.
Schopnosť reboxetinu (t. j. racemickej zmesi (R,R) a (S,S) reboxetínu, {R,R) reboxetínu a (S,S) reboxetínu viazať sa na miesta opätovného príjmu norepinefrínu a serotonínu sa vyhodnotila vo väzbových stanoveniach s použitím rádioligandov, [3H]citalopramu a [3H]nisoxetínu. Koncentrácia testovanej zlúčeniny požadovaná na inhibíciu 50 % špecifickej väzby na týchto dvoch miestach opätovného príjmu (hodnoty IC50) sa stanovila nelineárnou regresnou analýzou najmenších štvorcov. Premena hodnôt IC50 na hodnoty K, sa uskutočnila použitím Cheng-Prassoffovej uvedenej rovnice:
Ki = IC5O/(1 + ([L]/[Kdpre L])), kde [L] je koncentrácia použitého rádioligandu v nM a Kj je väzbová afinita L v nM. Pozri Y. C. Cheng a W. H. Prussoft, „Relationship Between the Inhibítory Constant (K;) a the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction“, Biochemical Pharmacology, zv. 22, str. 3099-3108 (1973).
Hodnoty K; vypočítané podľa Cheng-Prussofovej rovnice sú uvedené v tabuľke:
Tabuľka
Zlúčenina Norepinefrín Spätné vychytávanie (KjnM) Serotonín Spätné vychytávanie (Kí nM) Selektivita z K, pre Serotonin/N orepinefrín
(5,5) reboxetin 0,23±0,06 2937±246 12 770
(R,R) reboxetin 7,0±l,7 104±43 15
reboxetin 1,6x0,6 129±13 81
Dáta ukazujú, že (S,S) reboxetin je asi päťkrát až asi osemkrát účinnejší ako racemát reboxetínu s ohľadom na inhibíciu opätovného príjmu norepinefrínu. Okrem toho reboxetin má 81-násobnú selektivitu zvýhodňujúcu inhibíciu spätného príjmu norepinefrínu pred inhibíciou opätovného príjmu serotonínu. Neočakávane enantiomerné selektivity (S,S) a (R,R) stereoizomérov reboxetínu s ohľadom na inhibíciu opätovného príjmu neropinefrínu a serotonínu sú celkom rozdielne. (S,S) enantiomér je veľmi slabý s ohľadom na inhibíciu opätovného príjmu serotonínu (t. j. vysoké K.) a teda má prekvapivo vysokú selektivitu pre miesto opätovného príjmu norepinefrínu. Konkrétne, selektivita serotonínu oproti norepinefrínu narastá z 81 (pre racemát) na 12 770 pre opticky čistý (S,S) reboxetin. Preto podávanie terapeutickej dávky (5,5) reboxetínu účinne inhibuje opätovný príjem norepinefrínu, ale opätovný príjem serotonínu v podstate nie je ovplyvnený. Podobne je ďalší nárast v rozlíšení medzi účinkom na miesta opätovného príjmu norepinefrínu a na ďalšie receptory. V dôsledku tohoto sa nepriaznivé vedľajšie účinky spojené s inhibíciou opätovného príjmu serotonínu a zablokovaním na iných receptoroch neprejavujú.
Je prekvapujúce, že tento účinok sa nepozoruje pri (R,R) reboxetíne, ale celkom naopak. {R,R) reboxetin je slabší inhibítor ako (S,S) reboxetin s ohľadom na opätovný príjem norepinefrínu, t. j. afinita Kj pre (R,R) reboxetin je 7 nM, zatiaľ čo K; (5,5) reboxetin je 0,23 nM. Okrem toho {R,R) reboxetin je omnoho účinnejší pri inhibícii opätovného príjmu serotonínu ako (5,5) reboxetin, t. j. Ki (R,R) reboxetin je 104 nM, ale K, pre (5,5) reboxetin je 2937 nM. Preto má (R,R) reboxetin nízku selektivitu pre inhibíciu opätovného príjmu norepinefrínu oproti inhibícii opätovného príjmu serotonínu.
Prekvapivo vysoká účinnosť (5,5) enantioméru oproti tak racemickému reboxetínu, ako aj (R,R) reboxetínu poskytuje ošetrujúcemu lekárovi spôsobilosť predpísať účinné dávkovanie inhibítora opätovného príjmu norepinefrínu, t. j. (5,5) reboxetínu, ktoré je asi 10 % až asi 20 % súčasného denného dávkovania reboxetínu (racemátu) na dosiahnutie rovnakej inhibície opätovného príjmu v mieste pre norepinefrín. Okrem toho, prekvapivo vysoká inhibičná selektivita opticky čistého (5,5) reboxetínu v podstate obmedzuje inhibíciu na spätné vychytávanie norepinefrínu, čím znižuje nepriaznivé vedľajšie účinky spojené s inhibíciou v miestach opätovného príjmu serotonínu a blokovaním na iných receptoroch.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie opticky čistého (5,5) reboxetínu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu migrenóznych bolestí hlavy, pričom opticky čistý (5,5) reboxetin alebo jeho farma9 ceuticky prijateľná soľ obsahuje aspoň 90 % hmotnostných (S.S) reboxetínu a menej ako 10 % hmotnostných (R,R) reboxetínu vzhľadom na celkovú hmotnosť prítomných (ú,S) a (R,R) reboxetínu.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, pričom (S,S) reboxetín má byť podávaný v množstve 0,1 až 10 mg/deň.
  3. 3. Použitie podľa nároku 2, pričom (S.S; reboxetín má byť podávaný v množstve 0,5 až 8 mg/deň, naprí5 klad 0,5 až 5 mg/deň, 0,5 až 2,5 mg/deň, 0,5 až 0,9 mg/deň, 0,5 až 0,8 mg/deň, alebo 0,5 až 0,75 mg/deň.
  4. 4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, pričom farmaceutický prijateľnou soľou (S,5) reboxetínu je metánsulfonát.
  5. 5. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, pričom opticky čistý (S,S) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ obsahuje aspoň 97 % hmotnostných (S,S) reboxetínu a menej ako 3 %
    10 hmotnostné (R,R) reboxetínu vzhľadom na celkovú hmotnosť prítomných (S,S) a (R,R) reboxetínu.
  6. 6. Použitie podľa nároku 5, pričom opticky čistý (S,S) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ obsahuje aspoň 99 % hmotnostných (S,S) reboxetínu a menej ako 1 % hmotnostné (R,R) reboxetínu vzhľadom na celkovú hmotnosť prítomných (S,S) a (R,R) reboxetínu.
SK50023-2007A 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu migrenóznych bolestí hlavy SK286668B6 (sk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14196899P 1999-07-01 1999-07-01
US14413199P 1999-07-16 1999-07-16
US15825699P 1999-10-06 1999-10-06
US17038199P 1999-12-13 1999-12-13
PCT/US2000/017256 WO2001001973A2 (en) 1999-07-01 2000-06-22 Highly selective norepinephrine reuptake inhibitors and methods of using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK286668B6 true SK286668B6 (sk) 2009-03-05

Family

ID=27495506

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK50023-2007A SK286668B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu migrenóznych bolestí hlavy
SK50024-2007A SK286669B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu periférnej neuropatie
SK1938-2001A SK286104B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie (S,S) reboxetínu na prípravu lieku na liečenie alebo prevenciu chronickej bolesti
SK50021-2007A SK286667B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu chronického únavového syndrómu
SK50022-2007A SK286864B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S) reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu fibromyalgie alebo iných somatoformných porúch

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK50024-2007A SK286669B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu periférnej neuropatie
SK1938-2001A SK286104B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie (S,S) reboxetínu na prípravu lieku na liečenie alebo prevenciu chronickej bolesti
SK50021-2007A SK286667B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu chronického únavového syndrómu
SK50022-2007A SK286864B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S) reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu fibromyalgie alebo iných somatoformných porúch

Country Status (31)

Country Link
US (18) US6465458B1 (sk)
EP (3) EP1196172B1 (sk)
JP (3) JP2003503450A (sk)
KR (5) KR100935277B1 (sk)
CN (5) CN1289090C (sk)
AR (1) AR035158A1 (sk)
AT (9) ATE305307T1 (sk)
AU (2) AU771258B2 (sk)
BR (1) BR0012136A (sk)
CA (2) CA2643231A1 (sk)
CL (3) CL2008002868A1 (sk)
CO (1) CO5190662A1 (sk)
CZ (1) CZ299847B6 (sk)
DE (9) DE60026627T2 (sk)
DK (4) DK1632234T3 (sk)
EA (6) EA006652B1 (sk)
ES (9) ES2258251T3 (sk)
GE (1) GEP20094798B (sk)
HK (2) HK1049630A1 (sk)
HU (1) HUP0201623A3 (sk)
IL (3) IL147246A0 (sk)
MX (1) MXPA02000562A (sk)
MY (1) MY137348A (sk)
NO (4) NO20016406L (sk)
NZ (2) NZ533243A (sk)
PE (1) PE20010684A1 (sk)
PL (1) PL196996B1 (sk)
PT (5) PT1196172E (sk)
SK (5) SK286668B6 (sk)
TW (9) TW200914027A (sk)
WO (1) WO2001001973A2 (sk)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003503450A (ja) * 1999-07-01 2003-01-28 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 高選択的ノルエピネフリン再取込みインヒビターおよびその使用方法
YU37602A (sh) * 1999-12-01 2005-07-19 Ucb S.A. Derivat pirolidinacetamida sam ili u kombinaciji za tretman poremećaja cns
NZ522115A (en) * 2000-04-21 2004-07-30 Upjohn Co Selected compounds for the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
DE60115872T2 (de) 2000-04-21 2006-07-13 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo Cabergolin zur behandlung von fibromyalgie und chronic-fatigue-syndrom
AU2002213830A1 (en) * 2000-10-31 2002-05-15 Head Explorer A/S The use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache
PL366119A1 (en) * 2000-11-15 2005-01-24 Eli Lilly And Company Treatment of anxiety disorders
WO2002083141A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Pharmacia & Upjohn Company Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
GB0216027D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
US20040048874A1 (en) * 2001-05-22 2004-03-11 Bardsley Hazel Judith New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
SI1627639T1 (sl) * 2001-06-19 2010-04-30 Mueller Norbert Uporaba inhibitorjev COX-2 za zdravljenje afektivnih motenj
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
WO2003047560A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Eli Lilly And Company Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of tic disorders
PL369311A1 (en) * 2001-12-11 2005-04-18 Eli Lilly And Company Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of cognitive failure
US20040102440A1 (en) * 2002-07-01 2004-05-27 Wong Erik Ho Fong Method of promoting smoking cessation
EP1482921A1 (en) * 2002-02-12 2004-12-08 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd)
US20030232805A1 (en) * 2002-04-24 2003-12-18 Cypress Bioscience, Inc. Prevention and treatment of functional somatic disorders, including stress-related disorders
CA2483464C (en) 2002-05-17 2011-12-20 Duke University Method for treating obesity
US7459464B2 (en) * 2002-05-30 2008-12-02 Neurosearch A/S Triple monoamine reuptake inhibitors for the treatment of chronic pain
KR100779786B1 (ko) * 2002-06-17 2007-11-28 화이자 이탈리아 에스.알.엘. 레복세틴의 제약 염
AR040680A1 (es) * 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Composicion de tabletas de liberacion sostenida
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
PL373956A1 (en) * 2002-08-14 2005-09-19 Pharmacia & Upjohn Company Llc Use of reboxetine for the treatment of hot flashes
ES2315525T3 (es) 2002-08-23 2009-04-01 Eli Lilly And Company Derivados de 2-(feniltiometil)-morfolina para uso como inhibidores selectivos de la recaptacion de norepinefrina.
GB0219687D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
AU2003261245A1 (en) 2002-08-23 2004-03-11 Eli Lilly And Company Benzyl morpholine derivatives
EP1558231A4 (en) * 2002-10-03 2010-09-08 Cypress Bioscience Inc DOSAGE CLIMBING AND FRICTIONAL DAILY DOSE OF ANTIDEPRESSANTS TO TREAT NEUROLOGICAL DISORDERS
US20040180879A1 (en) * 2002-10-15 2004-09-16 Deecher Darlene Coleman Novel method of treating vasomotor symptoms
US7345096B2 (en) * 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
AU2004204825B2 (en) * 2003-01-13 2007-07-19 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating functional bowel disorders
PL378369A1 (pl) * 2003-01-13 2006-04-03 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Sposób leczenia mdłości, wymiotów, nudności lub ich dowolnej kombinacji
AU2004227945B2 (en) * 2003-04-04 2006-10-26 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating lower urinary tract disorders
JP4343948B2 (ja) 2003-04-29 2009-10-14 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 体重減少に影響を及ぼすための組成物
US20060105036A1 (en) 2003-05-12 2006-05-18 Stephen Peroutka Threo-dops controlled release formulation
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2004105690A2 (en) * 2003-05-23 2004-12-09 Cypress Bioscience, Inc. Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy
GB0319793D0 (en) 2003-08-22 2003-09-24 Lilly Co Eli Pyridinylmorpholine derivatives
EP1660065A2 (en) * 2003-08-27 2006-05-31 Eli Lilly And Company Treatment of pervasive developmental disorders with norepinephrine reuptake inhibitors
WO2005025561A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-24 Synergia Pharma, Inc. Compositions and methods for orthostatic intolerance
ATE449633T1 (de) * 2003-09-12 2009-12-15 Pfizer Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) * 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US20050130987A1 (en) * 2003-10-14 2005-06-16 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
GB0326148D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
KR20060121178A (ko) * 2003-12-12 2006-11-28 일라이 릴리 앤드 캄파니 일과성 전신 열감, 충동 조절 장애 및 일반적인 의학상태로 인한 인격 변화 치료용 선택적 노르에피네프린재흡수 억제제
EP1716126B1 (en) * 2003-12-23 2009-02-25 Eli Lilly And Company Morpholine derivatives as norepinephrine reuptake inhibitors
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
KR100871272B1 (ko) * 2004-04-30 2008-11-28 화이자 인코포레이티드 모폴린 화합물
EP1745029A1 (en) * 2004-04-30 2007-01-24 Warner-Lambert Company LLC Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
BRPI0511941A (pt) * 2004-06-09 2008-01-22 Pfizer uso de (s, s)-reboxetina ou reboxetina racêmica
US7244765B2 (en) * 2004-06-25 2007-07-17 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using
BRPI0513846A (pt) 2004-08-13 2008-05-20 Boehringer Ingelheim Int formulação de comprimido de liberação prolongada contendo pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para a fabricação do mesmo e o uso do mesmo
WO2006038084A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Neurocure Ltd Use of pharmaceutical compositions of lofepramine for the treatment of adhd, cfs, fm and depression
WO2006105117A2 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors
US7994220B2 (en) * 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
ES2761812T3 (es) 2005-11-22 2020-05-21 Nalpropion Pharmaceuticals Inc Composición y métodos de aumento de la sensibilidad a la insulina
US20070253994A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Medtronic, Inc. Intraspinal Drug Delivery Methods and Devices To Alleviate Chronic Pelvic Pain
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
EP2363123A1 (en) * 2006-06-28 2011-09-07 Chelsea Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising droxidopa
MX2009004871A (es) 2006-11-09 2009-06-16 Orexigen Therapeutics Inc Paquete de dosificacion unitaria y metodos para administrar medicaciones de perdida de peso.
MX2009009624A (es) 2007-03-09 2009-12-11 Chelsea Therapeutics Inc Droxidopa y composicion farmaceutica de la misma para el tratamiento de la fibromialgia.
WO2008122019A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
US20080275131A1 (en) * 2007-04-30 2008-11-06 Adolor Corporation Compositions of (-)-e-10-oh-nt and methods for their synthesis and use
NZ581707A (en) * 2007-05-07 2011-05-27 Chelsea Therapeutics Inc Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders
US8580776B2 (en) * 2007-07-10 2013-11-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods for treating neurodegenerating diseases
US20090233957A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation (-)-beloxepin and methods for its synthesis and use
US20090233959A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation Beloxepin and analogs for the treatment of pain
US8940315B2 (en) 2008-04-18 2015-01-27 Medtronic, Inc. Benzodiazepine formulation in a polyorthoester carrier
US8956642B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Medtronic, Inc. Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier
WO2009158114A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
EP2318362B1 (en) 2008-07-24 2013-09-25 Theravance, Inc. 3-(phenoxyphenylmethyl)pyrrolidine compounds
US20100069389A1 (en) * 2008-09-06 2010-03-18 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Novel forms of reboxetine
WO2010044016A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Pfizer Limited Novel uses for esreboxetine and racemic reboxetine
WO2010120910A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Theravance, Inc. 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds
NZ597433A (en) 2009-07-13 2013-12-20 Theravance Inc 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
WO2011011231A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Theravance, Inc. 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
CA2785822C (en) 2010-01-11 2019-06-25 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression
CN103153950B (zh) 2010-10-11 2015-11-25 施万生物制药研发Ip有限责任公司 血清素再摄取抑制剂
WO2012075239A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
KR20150016405A (ko) 2012-06-06 2015-02-11 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 과체중 및 비만의 치료 방법
US10526280B2 (en) 2014-11-13 2020-01-07 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education (2-amino-4-(arylamino)phenyl carbamates
US20190381056A1 (en) 2018-06-17 2019-12-19 Axsome Therapeutics, Inc. Compositions for delivery of reboxetine
US20200147093A1 (en) 2018-10-15 2020-05-14 Axsome Therapeutics, Inc. Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia
US11020402B2 (en) 2018-10-15 2021-06-01 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat narcolepsy
WO2021113163A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat nervous system disorders
EP3693020A1 (en) * 2019-02-08 2020-08-12 Burmaster International Group GmbH Potassium enriched topical formulations for pain relief and sleep aid
MX2022006630A (es) * 2019-12-03 2022-06-24 Axsome Therapeutics Inc Uso de reboxetina para tratar los trastornos del sistema nervioso.

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3996934A (en) 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US3742951A (en) 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
IL56369A (en) 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4465458A (en) * 1980-03-19 1984-08-14 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Apparatus for burning liquid fuel equipped with heating-type fuel vaporizer
GB8419683D0 (en) 1984-08-02 1984-09-05 Erba Farmitalia 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
GB2167407B (en) * 1984-11-22 1988-05-11 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
US4596807A (en) 1985-03-26 1986-06-24 Serotonin Industries Of Charleston Method and compositions for controlling pain, depression and sedation
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
AU642582B2 (en) 1991-02-25 1993-10-21 Eli Lilly And Company Treatment of lower urinary tract disorders
US5281624A (en) 1991-09-27 1994-01-25 Eli Lilly And Company N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof
US5192751A (en) 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
TW344661B (en) 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
IL111786A0 (en) 1993-12-01 1995-01-24 Max Planck Gesellschaft Methods of promoting the survival and differentiation of subclasses of cholinergic and serotonergic neurons using fibroblast growth factor-5
CA2134038C (en) * 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
ZA958725B (en) 1994-10-20 1997-04-16 Lilly Co Eli Treatment of disorders with duloxetine
JP2000507544A (ja) 1996-03-25 2000-06-20 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 痛みの治療方法
EP0921802A4 (en) 1996-03-25 2002-05-08 Lilly Co Eli METHODS FOR TREATING PAIN
US5914333A (en) * 1996-07-31 1999-06-22 Novo Nordisk A/S Treatment of psychotic disorders
US6572880B2 (en) * 1996-10-24 2003-06-03 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
US6290986B1 (en) * 1996-10-24 2001-09-18 Pharmaceutical Applications Associates, Llc Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
US6479074B2 (en) * 1996-10-24 2002-11-12 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
WO1999011208A1 (en) 1997-08-28 1999-03-11 Williams C Donald Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
US20020015713A1 (en) * 1996-10-24 2002-02-07 Murdock Robert W. Methods and transdermal compositions for pain relief
DK0856312T3 (da) 1996-11-27 1999-06-23 Pfleger R Chem Fab Anvendelse af trospiumchlorid til fremstilling af et lægemiddel til behandling af blæresygdomme
KR20000057548A (ko) 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
JP2002503224A (ja) 1997-04-11 2002-01-29 エリ リリー アンド カンパニー 疼痛を処置するための組成物
US5942530A (en) 1997-08-28 1999-08-24 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US6622036B1 (en) * 2000-02-09 2003-09-16 Cns Response Method for classifying and treating physiologic brain imbalances using quantitative EEG
UA56257C2 (uk) 1997-09-23 2003-05-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки
JP2001517628A (ja) 1997-09-23 2001-10-09 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 注意欠陥／多動障害の治療法
UA57107C2 (uk) 1997-09-23 2003-06-16 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування розладу поведінки
ZA989251B (en) * 1997-10-17 2000-04-10 Lilly Co Eli Potentiation of pharmaceuticals.
US6586427B2 (en) * 1998-04-09 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Treatments for nervous disorders
EA200001049A1 (ru) * 1998-04-09 2001-04-23 Фармация Энд Апджон Компани Новые способы лечения нервных расстройств
IT1305322B1 (it) 1998-04-23 2001-05-04 Pharmacia & Upjohn Spa Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi
EP1075264B1 (en) * 1998-05-08 2004-12-01 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY New drug combinations of reboxetine and pindolol
EP1093348A4 (en) 1998-06-29 2003-07-16 Pharmaceuticals Applic Asociat TRANSDERMAL ANALGESIC COMPOSITIONS AND METHODS OF ADMINISTRATION
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
JP2003503450A (ja) * 1999-07-01 2003-01-28 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 高選択的ノルエピネフリン再取込みインヒビターおよびその使用方法
GB2355191A (en) 1999-10-12 2001-04-18 Laxdale Ltd Combination formulations for fatigue, head injury and strokes
SE9904750D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Pharmacia & Upjohn Ab New formulation, use and method
JP2003523382A (ja) * 2000-02-24 2003-08-05 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 新規な薬物の組合せ
US20050096349A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 University Of Florida Methods to prevent or ameliorate medication-, procedure-or stress-induced cognitive and speech dysfunction and methods to optimize cognitive and speech functioning

Also Published As

Publication number Publication date
US7338953B2 (en) 2008-03-04
MY137348A (en) 2009-01-30
CA2375908A1 (en) 2001-01-11
DE60026627T2 (de) 2007-02-01
ES2247572T3 (es) 2006-03-01
HUP0201623A2 (en) 2002-09-28
CN1660110A (zh) 2005-08-31
US20060128705A1 (en) 2006-06-15
EP2087892A2 (en) 2009-08-12
ATE319453T1 (de) 2006-03-15
EA200200111A1 (ru) 2002-06-27
KR100948757B1 (ko) 2010-03-23
CN1660109A (zh) 2005-08-31
KR20090087135A (ko) 2009-08-14
US20080103147A1 (en) 2008-05-01
US6465458B1 (en) 2002-10-15
EA200801805A1 (ru) 2008-12-30
ATE292971T1 (de) 2005-04-15
DE60019473T2 (de) 2006-02-23
CZ299847B6 (cs) 2008-12-10
NO20016406D0 (no) 2001-12-28
CZ20014625A3 (cs) 2002-08-14
ATE304358T1 (de) 2005-09-15
DE60022916D1 (de) 2006-02-09
DE60022917D1 (de) 2006-02-09
WO2001001973A8 (en) 2001-05-17
US20090247528A1 (en) 2009-10-01
US7241762B2 (en) 2007-07-10
EA011094B1 (ru) 2008-12-30
CL2008002867A1 (es) 2009-01-09
EA200400589A1 (ru) 2004-12-30
US20060135521A1 (en) 2006-06-22
DE60022917T2 (de) 2006-06-29
KR100935277B1 (ko) 2010-01-06
NZ533243A (en) 2005-12-23
DE60022916T2 (de) 2006-07-06
MXPA02000562A (es) 2002-07-02
ES2246487T3 (es) 2006-02-16
SK19382001A3 (sk) 2002-07-02
WO2001001973A2 (en) 2001-01-11
EP2090312A1 (en) 2009-08-19
ES2285645T3 (es) 2007-11-16
US6987107B2 (en) 2006-01-17
US20030040464A1 (en) 2003-02-27
HK1049630A1 (en) 2003-05-23
US20020061910A1 (en) 2002-05-23
IL187513A0 (en) 2008-06-05
PT1459748E (pt) 2005-08-31
TW200922594A (en) 2009-06-01
CL2008002868A1 (es) 2009-01-09
EP2087892A3 (en) 2009-09-30
PT1459750E (pt) 2005-08-31
TWI245631B (en) 2005-12-21
TW200607511A (en) 2006-03-01
PT1196172E (pt) 2006-05-31
TW200607510A (en) 2006-03-01
ES2258251T3 (es) 2006-08-16
TW200607512A (en) 2006-03-01
TW200407146A (en) 2004-05-16
TWI298255B (en) 2008-07-01
US6610690B2 (en) 2003-08-26
CA2375908C (en) 2006-05-30
CN1379672A (zh) 2002-11-13
KR100717660B1 (ko) 2007-05-15
US20060264436A1 (en) 2006-11-23
DE60020613D1 (de) 2005-07-07
PL196996B1 (pl) 2008-02-29
KR20050053799A (ko) 2005-06-08
PT1632234E (pt) 2007-07-09
US20060135520A1 (en) 2006-06-22
DK1459750T3 (da) 2005-08-15
ATE305307T1 (de) 2005-10-15
US6703389B2 (en) 2004-03-09
SK286104B6 (sk) 2008-03-05
EA008381B1 (ru) 2007-04-27
TWI294779B (en) 2008-03-21
US20080103145A1 (en) 2008-05-01
ATE320257T1 (de) 2006-04-15
ATE364386T1 (de) 2007-07-15
CO5190662A1 (es) 2002-08-29
AU771258B2 (en) 2004-03-18
KR20090087134A (ko) 2009-08-14
SK286669B6 (sk) 2009-03-05
JP2006143749A (ja) 2006-06-08
DE60022692T2 (de) 2006-06-22
US20080103146A1 (en) 2008-05-01
US7276503B2 (en) 2007-10-02
KR100704319B1 (ko) 2007-04-09
ATE305306T1 (de) 2005-10-15
EA006652B1 (ru) 2006-02-24
ATE296634T1 (de) 2005-06-15
US20040147614A1 (en) 2004-07-29
SK286864B6 (sk) 2009-06-05
CA2643231A1 (en) 2001-01-11
PL352252A1 (en) 2003-08-11
EA200700232A1 (ru) 2007-06-29
EP1196172A2 (en) 2002-04-17
DK1196172T3 (da) 2006-06-19
JP2006321815A (ja) 2006-11-30
ES2246485T3 (es) 2006-02-16
US20060142289A1 (en) 2006-06-29
DE60019473D1 (de) 2005-05-19
TW200914027A (en) 2009-04-01
EP1196172B1 (en) 2006-03-15
SK286667B6 (sk) 2009-03-05
DE60023043D1 (de) 2006-02-16
IL147246A0 (en) 2002-08-14
PT1459751E (pt) 2005-11-30
KR20020015363A (ko) 2002-02-27
WO2001001973A3 (en) 2002-01-17
CN1660111A (zh) 2005-08-31
DE60026704D1 (de) 2006-05-11
ES2258010T3 (es) 2006-08-16
DE60020613T2 (de) 2006-03-16
DE60026627D1 (de) 2006-05-04
TWI298254B (en) 2008-07-01
US20020086864A1 (en) 2002-07-04
US20040058925A1 (en) 2004-03-25
AR035158A1 (es) 2004-05-05
US20080096890A1 (en) 2008-04-24
PE20010684A1 (es) 2001-06-24
CN1660108A (zh) 2005-08-31
EA200801806A1 (ru) 2008-12-30
NZ515885A (en) 2004-08-27
US7723334B2 (en) 2010-05-25
HUP0201623A3 (en) 2004-12-28
DK1632234T3 (da) 2007-09-17
TW200607509A (en) 2006-03-01
NO20091158L (no) 2002-02-19
NO20091159L (no) 2002-02-19
ES2246488T3 (es) 2006-02-16
GEP20094798B (en) 2009-10-26
IL187512A0 (en) 2008-06-05
DE60026704T2 (de) 2006-10-19
CN1205935C (zh) 2005-06-15
EA200501496A1 (ru) 2006-06-30
ES2239311T3 (es) 2005-09-16
AU5633700A (en) 2001-01-22
BR0012136A (pt) 2002-06-11
US6642235B2 (en) 2003-11-04
TW200920378A (en) 2009-05-16
KR20060099544A (ko) 2006-09-19
TWI293250B (en) 2008-02-11
NO20091168L (no) 2002-02-19
US20020107249A1 (en) 2002-08-08
US7317011B2 (en) 2008-01-08
HK1076723A1 (en) 2006-01-27
NO20016406L (no) 2002-02-19
ES2242175T3 (es) 2005-11-01
ATE305788T1 (de) 2005-10-15
DE60023043T2 (de) 2006-06-14
AU2004202096B2 (en) 2005-10-20
US20020128173A1 (en) 2002-09-12
DE60035232T2 (de) 2008-02-14
EA005029B1 (ru) 2004-10-28
CN1289090C (zh) 2006-12-13
DE60035232D1 (de) 2007-07-26
JP2003503450A (ja) 2003-01-28
DK1459749T3 (da) 2006-01-09
AU2004202096A1 (en) 2004-06-10
CL2008002866A1 (es) 2009-01-09
DE60022692D1 (de) 2005-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286668B6 (sk) Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu migrenóznych bolestí hlavy
EP1459750B1 (en) (S,S)-reboxetine for treating fibromyalgia and other somatoform disorders
PL197981B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku
PL197982B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku
PL197984B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090113