JP2002503224A - 疼痛を処置するための組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は疼痛の処置のために有用な組成物を提供し、ここでこの組成物は化合物Ｉ及び相乗鎮痛剤を含んで成る。

Description

【発明の詳細な説明】 疼痛を処置するための組成物 発明の分野 本発明はシアノ−オキシム化合物を利用して疼痛を処置するための方法に関す る。 発明の背景 本発明の方法はアルツハイマー病の処置における利用について既に開示されて いる化合物を利用して疼痛を処置するための方法を提供する。本発明の方法は疼 痛の処置のためのその他の処置オプションを医師に提供する。現行の請求の範囲 の方法に利用する化合物は驚くべき鎮痛活性を供与しながら許容される副作用を 有するようである。現行の請求の範囲の組成物は疼痛の処置のために相乗作用を 供しうる。 発明の概要 本発明は次式Ｉの化合物： （式中、Ｒ¹は： を表わし、ここで ｒは２〜４の整数を表わし、ｓは１又は２を表わし、そしてｔは０又は１を表 わし； Ｒ²は基OR⁴（ここでＲ⁴はＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル である）、基OCOR⁵（ここでＲ⁵は水素又はＲ⁴である）であり；そしてＲ³はCNで ある）又は その薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、 １又は複数種の相乗鎮痛剤とを、約１部の化合物Ｉ、対、約１〜約1000部の相 乗鎮痛剤の化合物Ｉ、対、相乗鎮痛剤の重量比で含んで成る、疼痛の処置のため の組成物を提供する。 好適な組成は約１部の化合物Ｉ、対、約１〜約100部の相乗鎮痛剤の化合物Ｉ 、対、相乗鎮痛剤の重量％である。特に好適な比は約１部の化合物Ｉ、対、約１ 〜約30部の相乗鎮痛剤である。更に好適な比は約１部の化合物Ｉ、対、約１〜約 10部の相乗鎮痛剤でありうる。最終的に好適な比は約１部の化合物Ｉ、対、約１ 〜約３部の相乗鎮痛剤でありうる。 疼痛の処置において有用な薬剤の一の好適な群は非ステロイド系抗炎症剤（以 降「NSAIDS」）であり、そして限定することなく、サリチル酸塩、例えばアスピ リンが挙げられる。NSAIDSのその他の好適な群には、限定することなく、インド メタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、トルメチン、ス リンダク、メクロフェナメート、ケトプロフェン、ピロキシカム、フルルビプロ フェン、及びジクロフェナクが挙げられる。 特に好適なNSAIDSはイブプロフェン及びナプロキセンから成る群より選ばれる 。その他の特に好適なNSAIDSはアスピリンである。 本発明は更に化合物Ｉ又はその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物と１ 又は複数種の相乗鎮痛剤とを、約１部の化合物、対、約１〜約1000部の相乗鎮痛 剤の化合物Ｉ、対、相乗鎮痛剤の重量比 で含んで成る疼痛を処置するための組成物を提供する。 本発明は疼痛の処置を必要とする患者に次式Ｉの化合物： （式中、Ｒ¹は：を表わし、ここで ｒは２〜４の整数を表わし、ｓは１又は２を表わし、そしてｔは０又は１を表 わす； Ｒ²は基OR⁴（ここでＲ⁴はＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル である）、基OCOR⁵（ここでＲ⁵は水素又はＲ⁴である）であり；そしてＲ³はCNで ある）又は その薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、 １又は複数種の相乗鎮痛剤とを、約１部の化合物Ｉ、対、約１〜約1000部の相 乗鎮痛剤の化合物Ｉ、対、相乗鎮痛剤の重量比で含んで成る鎮痛用組成物を投与 することを含んで成る、かかる処置のための方法を提供する。 発明の詳細な説明 前述の通り、本発明の方法において利用する化合物Ｉと本明細書において命名 するシアノ−オキシム化合物は公知である。当該化合物、当該化合物を調製する 方法、並びに当該化合物を含む薬理製剤は公開PCT出願WO 95／31456により教示 されている。かくして、当業者は公開特許出願における教示を利用して本明細書 に記載の化 合物Ｉの物質を容易に調製できる。更に明瞭にするため、化合物Ｉは次の構造の 化合物を意味しうる： （式中、Ｒ¹は：を表わし、ここで ｒは２〜４の整数を表わし、ｓは１又は２を表わし、そしてｔは０又は１を表 わす； Ｒ²は基OR⁴（ここでＲ⁴はＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル である）、基OCOR⁵（ここでＲ⁵は水素又はＲ⁴である）であり；そしてＲ³はCNで ある） 又はその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。特に好適な化合物Ｉは次 式IIの化合物である： 特に好適な化合物はSB202026として知られている。 本明細書で用いる語「相乗鎮痛剤」は当業者にとって臨床鎮痛活性を有するこ とで知られる化合物又はその薬理学的に許容される塩を意味する。本明細書にお いて用いる「相乗鎮痛剤」には、限定することなく、NSAIDS、オピオイド化合物 、及びアルファーアドレナ リン作用化合物が挙げられるであろう。 疼痛の処置において有用な薬剤は当業者に公知の伝統的な鎮痛剤も包括するで あろう。例えば、Goodman and Gillman，The Pharmacological Basis of Therap eutics、第５版、Macmillan Publishing Co.，1975，pp 325-358及び当業者によ り一般的に知られる類似の文献を参照のこと。かくして、この用語にはTylenol #3、三環抗うつ剤（例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、ノ ルトリプチリン）、抗痙攣剤（例えば、カルバマゼピン、ガタペンチン、バルプ ロエート）；及びセロトニン再取込みインヒビター（例えばフルオキセチン、パ ロキセチン、シタロプラム、セルトラリン）、複合セロトニン−ノルエピネフリ ン再取込みインヒビター（例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン）、セロ トニンレセプター作動剤及び拮抗剤、コリン作用性（ムスカリン性及びニコチン 性）鎮痛剤、及びノイロキニン拮抗剤が挙げられるであろう。 疼痛の処置において有用な特に好適な薬剤は三環抗うつ剤、抗痙攣剤及びセロ トニン−ノルエピネフリン再取込みインヒビターから成る群より選ばれる。 本明細書において用いる「アルファーアドレナリン作用性化合物」なる語は中 枢アルファーアドレナリン作用レセプター活性を有する化合物を意味する。最も 好適な中枢アルファー作用性活性化合物は化学名２−（２，６−ジクロロフェニ ルアミノ）−２−イミダゾリンを有するクロニジン又はその薬理学的に許容され る塩である。新しいアドレナリン作用活性剤は薬理学的開発中である。本発明は 中枢アルファーアドレナリン作用活性化合物として機能するかかる剤の全てを包 括する。 クロニジンは高血圧の処置のために有用であることが知られている。Physicia ns Desk Reference第45版（1991）p.673を参照のこ と。 本明細書において用いる語「オピオイド」又は「オピオイド化合物」は当業者 によるこの語に一般的に付随する意味を有する。好適なオピオイド化合物はモル ヒネ、コデイン、メペリジン、メタドン、プロポキシフェン、レボルファノール 、ヒドロモルホン、オキシモルホン、オキシコドン、ブロンプトンカクテル、ペ ンタゾシン、ブトルファノール、ナブフィン及びブプレノルフィンから成る群よ り選ばれる。 本明細書において用いる語「NSAIDS」は当業者により特定できる非ステロイド 系抗炎症薬を意味する。例えば、Merck Manual第16版、Merck Research Laborat ories（1990）pp 1308-1309はNSAIDSのよく知られた例を供する。この用語は限 定することなくサリチル酸塩、例えばアスピリンを含むことを意図する。更に、 この用語は、限定することなく、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセ ン、フェノプロフェン、トルメチン、スリンダク、メクロフェナメート、ケトプ ロフェン、ピロキシカム、フルルビプロフェン及びジクロフェナクを含む。特に 好適なNSAIDSにはイブプロフェン及びナプロキセンが挙げられる。その他の特に 好適なNSAIDSはアスピリンである。特に好適なNSAIDSにはアスピリン及びイブプ ロフェンが挙げられる。サリチル酸塩にはアセチルサリチル酸、アセチルサリチ ル酸ナトリウム、アセチルサリチル酸カルシウム、サリチル酸及びサリチル酸ナ トリウムが挙げられる。NSAIDSなる語は非ステロイド系抗炎症剤として作用する 任意の化合物が挙げられる。出願人は、新たなNSAIDSが開発中にあり、そして本 発明は同様にかかる新規な剤と化合物Ｉとを含んで成る相乗組成物を考慮する。 本明細書において用いる語「動物」とは脊椎動物を意味するつもりである。最 も好ましくは、この脊椎動物は哺乳類である。本明細 書において用いる語「哺乳類」とは高等脊椎動物の哺乳類網を意味するつもりで ある。「哺乳類」なる語は限定することなくヒトを含む。本明細書で用いる語「 処置」は特定の症状の予防、又はそれが一旦確立したらその症状の緩和又は排除 を含む。 「アルキル」なる語は表示の炭素原子の数を意味する；しかしながら、番号が 特定されていないとき、この語はＣ_1-6アルキルを意味する。アルキルは何らこ とわりのない限り、線形でも枝分れしていてもよい。 「アルキニル」なる語はその認定されている意味を有する；しかしながら、炭 素原子の数が特定されていないなら、それはＣ_2-10アルキニルを意味する。この アルキニル基は何らことわりのない限り、線形でも枝分れしていてもよい。 本明細書において用いる語「鎮痛用量」とは、疼痛に感受性である又はそれに 苦しむヒトを、かかるヒトへの投与に従って予防又は処置するために必要な化合 物の量を意味する。当該活性化合物は幅広い用量範囲で有効である。例えば、１ 日当りの用量は体重１kg当り約0.005〜約500mgの範囲に通常属するであろう。成 人の処置においては、一回又は分割投与において約0.05〜約100mg／kgの範囲が 好ましい。 しかしながら、実際に投与する当該組成物の量は、処置すべき症状、投与する 化合物の選定、個々の患者の年令、体重及び反応、患者の症状の症度、及び選定 した投与のルート等の関連の状況に照らして医師により決定されるものであり、 従って上記の用量範囲は本発明の範囲を何ら限定するものでもない。当該化合物 は疼痛に感受性である又はそれに苦しむヒトに経口服用するのが好ましいが、当 該化合物は様々なその他のルート、例えば経皮、非経口、皮下、鼻内、筋肉内及 び静脈内ルートによっても投与できうる。かかる製剤 は当業界において公知の製剤技術を利用して徐放又は制御放出を供するようにデ ザインされうる。 好適な組成は約１部の化合物、対、約１〜約100部の相乗鎮痛剤の化合物Ｉ、 対、相乗鎮痛剤の重量比である。特に好適な比は約１部の化合物Ｉ、対、約１〜 約30部の相乗鎮痛剤である。更に好適な比は約１部の化合物Ｉ、対、約１〜約10 部の相乗鎮痛剤でありうる。最終的に好適な比は約１部の化合物、対、約１〜約 ３部の相乗鎮痛剤でありうる。 本明細書で用いる語「処置」には肉体及び／又は精神的症状の予防又はそれが 一旦発症したらその症状の緩和もしくは排除、又はかかる症状の特徴な徴候の緩 和が含まれる。 本明細書において用いる語「疼痛」は全てのタイプの疼痛を意味するつもりで ある。好ましくは、この語は慢性疼痛、例えば神経障害痛及び術後痛、慢性下背 痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、幼肢痛、中枢痛、歯痛、神経障害痛、オピオ イド抵抗痛、内臓痛、外科痛、骨損傷痛、陣痛及び分娩痛、火傷による疼痛、例 えば日焼け、分娩後痛、片頭痛、狭心症痛、及び尿生殖器管関連症、例えば膀胱 炎を意味し、この語は侵害受容痛又は侵害受容をも好適には意味する。 薬理学的に許容される塩の例には無機及び有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭酸 塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸 塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、又は類似の薬理学的に許容される無機もしくは有機 酸付加塩が挙げられ、そして当業者に公知のJournal of Pharmaceutical Scienc e ，66，2（1977）に記載の薬理学的に許容される塩が挙げられる。 内服投与に適切な組成物は約0.5mg〜約600mgの活性成分を一単位当り含む。こ れらの薬理組成物において、活性成分は通常組成物 の総重量に基づき約0.5〜約95重量％の量で存在するであろう。 アセトアミノフェンを含む組成物に関しては、通常、毎日の用量は、１kgの体 重につき約0.2mg〜約500mgの化合物Ｉ及び約0.6〜約200mgのアセトアミノフェン の活性成分が毎日投与されるようにすることができる。 典型的な組成物は化合物Ｉ及び１又は複数種の相乗鎮痛剤を、担体又は希釈剤 でありうる薬理学的に許容される賦形剤と一緒に、又は担体により希釈されて、 又はカプセル、サッシェ、紙もしくはその他の容器の形状でありうる担体の中に 封じ込められて含む。この組成物の製造において、薬理組成物の調製のための慣 用の技術が利用されうる。例えば、当該活性化合物は通常担体と混合するか、又 は担体により希釈するか、又はアンプル、サッシェ、紙もしくはその他の容器の 形状でありうる担体の中に封入されるであろう。担体が希釈剤を司るとき、それ は固体、半固体、又は液体物質であってよく、活性化合物のビヒクル、賦形剤、 又は媒体として働く。この活性化合物は例えばサッシェの中の顆粒固体容器の上 に吸着しうる。適当な担体のいくつかの例は水、塩溶液、アルコール、ポリエチ レングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化カストール油、ゼラチン、ラクト ース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリ セリド及びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメ チルセルロース及びポリビニルピロリドンである。この製剤は更に湿潤剤、乳化 剤及び懸濁剤、保存剤、甘味料、又は風味料を含んでよい。本発明の製剤は当業 者に周知の手順を利用することにより、患者への投与後に活性成分を即時式、持 続式に、又は遅延式に放出するように処方してよい。 当該薬理製剤は滅菌、そして所望するならば助剤、乳化剤、浸透圧に影響を及 ぼす塩、緩衝剤及び／又は着色料等、活性化合物と有 害な反応をしないものと混合してよい。 非経口投与に関し、特に適当なのは注射用溶液又は懸濁物、好ましくは活性化 合物がポリヒドロキシル化カストール油の中に溶解された水性溶液である。 タルク及び／又は炭水化物担体又は結合剤等を有する錠剤、糖衣錠又はカプセ ルが経口服用のために極めて適当である。錠剤、糖衣錠又はカプセルのために好 適な担体にはラクトース、コーンスターチ及び／又はポテトスターチが含まれる 。シロップ又はエリキシルが甘味ビヒクルを利用する場合に利用されうる。 一般に、本発明の組成物は、単位剤型当り薬理学的に許容される担体内で約0. 1〜約500mgを含んで成る単位剤型に分注する。 本発明の組成物は動物への投与に適切でありうる。かかる動物には飼育動物、 例えば家畜、実験動物及び家庭用ペット、及び非飼育動物、例えば野生動物の双 方が含まれる。より好ましくは、動物は脊椎動物である。最も好ましくは、本発 明の組成物は哺乳類に投与すべきである。動物は飼育動物又はヒトであることが 特に好ましい。かかる飼育動物の目的のため、本発明の組成物は飼料添加物とし て投与されうる。最も好ましい哺乳類はヒトである。 以下のモデル及びアッセイは当該請求の範囲の組成物の効果を例示するのに有 用である。侵害受容痛モデル 酢酸誘導悶絶：ヒト鎮痛活性との良好な相関を有する様々なクラスの鎮痛薬の 鎮痛活性を検査及び比較するための標準手順はマウスの酢酸誘導悶絶の予防であ る。マウスに様々な用量の当該組成物を皮下投与し、そして酢酸(0.5％溶液、10 ml／kg)を予定の観察期間の５分前に腹腔内注射する。採点目的のため、「悶絶 」は酢酸を受容して５分後に始まる観察期間の間での全身の伸び又は腹部の収縮 により示す。悶絶挙動の阻害は鎮痛活性の証明である。 Haubrich，D.R.，Ward，S.J.，Baizman，E.，Bell，M.R.，Bradford，J.，Fer rari，R.，Miller，M.，Perrone，M.，Pierson，A.K.，Saelens，J.K．and Lutt inger，D.：Pharmacology of pravadoline:a new analgesic agent．The Journa l of Pharmacology and Experimental Therapeutics 255（1990）511-522を参照 のこと。神経障害痛モデル 坐骨神経結紮モデル：ラットに麻酔をかけ、そして神経結紮手順を施す。一般 に坐骨神経は露出させ、そして４本の結紮を約１mmの間隔を置いてそのまわりに ゆるく結ぶ。手術後１日から10週間にわたり、侵害受容検査を実施する。有害熱 に対する反応を、ラットを透明なガラス床の付いたチャンバーの中に入れ、そし て冒されている足の足底に床下から放射熱源を当てることにより測定する。後肢 の引っ込みの遅れが長びくことは鎮痛活性を実証する。正常な無害な機械的刺激 に対する反応はラットをスクリーン床を有するチャンバーの中に入れ、そして後 肢の足底を目盛つきフライ刺激毛で刺激する（これはそれを曲屈させるのに要す る力のグラムにより算出される）ことにより決定する。坐骨神経結紮を有するラ ットは、手術を受けていないラットよりも機敏な足の引っ込みにより少なめのグ ラム数の機械刺激に対して反応する。正常無害な刺激に対するこの反応を異痛と 称する。足の引っ込みを供するのに要する機械的力のグラム数の増大は抗異痛の 証明である。 Bennett，G.J．and Xie，Y.-K．A peripheral mononeuropathy in rat that p roduces disorders of pain sensation like those seen in man．Pain 33（198 8）87-107を参照のこと。また、Lee，Y.-W.，Chaplan，S.R．and Yaksh，T.L． ：Systemic and supraspinal，but not spinal，opiates suppress allodynia i n a rat neuro pathic pain model．Neuroci Lett 186（1995）111-114も参照のこと。 ホルマリン足検査：ラットに麻酔をかけ、そして自発運動がなくなったら、ラ ットに30ゲージ針を用いて５％のホルマリン溶液50μｌを後肢の背面に皮下注射 する。次いでラットを個別に観察のためにPlexiglasチャンバーの中に入れ、そ して最長間隔１〜２分以内に動物は自発活動及び正常な運動機能により麻酔から 目ざめる。疼痛挙動は注射を施した足の自発的なひるみ／振りの事象の周期的な 計測により定量化する。ひるみは10〜60分の間隔の際の１〜２、５〜６及び５分 の間隔で１分の時間にわたり数える。疼痛挙動の阻止は鎮痛活性の証明である。 Malmberg，A.B．and Yaksh，T.L.：Antinociceptive actions of spinal nons teroidal anti-inflammatory agents on the formalin test in the rat．The J ournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 263（1992）136-146 を参照のこと。炎症痛モデル： 醸造酵母誘導痛覚過敏（Randall-Selitto検査）：ラットの侵害受容域値を調 べるため、Ugo Basile Analgesy Meterのモーター駆動おもりにより肢に上昇す る圧力を徐々にかける。ラットは器具を引き抜く、あばれる又は鳴くことにより この圧力に反応する。痛覚過敏は0.9％の食塩水中の0.1％の醸造酵母の懸濁物0. 1mlの後肢足底注射により誘導する。本発明の組成物を醸造酵母の注射の後様々 な時間（０〜４hr）にて投与し、そして炎症を起こした肢の圧力域値を再び様々 な時間において決定する。挙動反応を供する圧力の上昇は鎮痛活性の証明である 。 Haubrich，D.R.，Ward，S.J.，Baizman，E.，Bell，M.R.，Bradford，J.，Fer rari，R.，Miller，M.，Perrone，M.，Pierson，A.K. ，Saelens，J．K．and Luttinger，D．：Pharmacology of pravadoline:a new a nalgesic agent．The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutic s 255（1990）511-522を参照のこと。用途検査方法 本発明の組成物の予測できないほどに高い鎮痛活性はマウスに対して最初に行 った検査により証明される。雄マウスを16〜22時間絶食させ、そして体重を測定 する。検査時に体重約18〜22ｇのマウスを以下の研究のために用いる。マウスは 全て本発明の組成物の懸濁物で経口ルートにより連続的に投与を施す。用量は観 察者にわからないコードを利用して表示する。 検査組成物のストック懸濁物は当該活性成分を約２％のTween 80(R)、薬理分 散体及び100％のポリソルベート80、及び１重量％のMethocel（R）MC粉末及び10 0％のメチルセルロースを蒸留水の中に含む水性ビヒクル約40mlと混合すること により調製する。この混合物を超音波システムを用いて約10〜約15秒音波処理し てよい。投与する懸濁物は全てMethocel／Tween 80を有するストック懸濁物の希 釈により調製する。懸濁物は全て調製して２時間以内に使用する。マウス悶絶検査 ヒト鎮痛活性との良好な相関のある様々なクラスの鎮痛化合物の鎮痛活性を検 定及び対比するための認定基準はマウスのフェニル−ｐ−ベンゾキノン誘導悶絶 の阻止である〔Ｈ．Blumbergら、Proc．Soc．Exp．Biol．Med.，118，763-766（ 1965）〕。 様々な用量の化合物Ｉ、組成物又はビヒクルで処置したマウスに予定観察期間 の５分前に標準負荷用量のフェニル−ｐ−ベンゾキノンを腹腔内注射する。フェ ニル−ｐ−ベンゾキノンは約５容量％のエタノール水の中で約0.1mg／mlの溶液 として調製する。悶絶用量 は約0.25ml／10ｇの容量で注射して1.25mg／kgである。採点目的のため、悶絶は フェニル−ｐ−ベンゾキノン投与の約５分後に開始する観察期間中の全身伸長又 は腹部の収縮により示される。 ED50値及びその95％信頼限界は全て認定の数学的方法を利用して決定する。例 えば、W.F．Thompson，Bacteriological Rev.，11，115-145（1947）を参照のこ と。マウスのフェニル−ｐ−ベンゾキノン誘導悶絶に対する投与の相互作用はLo eweアイソボログラフィーにより実証される(S．Loewe，Pharm．Rev．9，237-242 (1957))。 化合物Ｉ（単独）及び請求項記載の相乗鎮痛剤（単独）のED50用量を結ぶ実線 は「ED50相加線分」を表わし、これはそれらの併合作用が単に相加的であると説 明される場合の化合物Ｉと伝統的な鎮痛剤との組合せについてのED50の予測位置 を示す。ED50相加線分の95％信頼範囲をＥ50相加線分の上下の破線の間の領域に より示す。 Loeweのアイソボール理論に従うと、鎮痛作用が単に互いとの相加であるなら 、各固定用量比での化合物Ｉ及び相乗鎮痛成分のED50の予測位置はED50相加線分 の領域内に含まれる又はそれと重なるであろう。併合ED50がED50相加線分より有 意に下方に位置することは予測できないほどに高まった鎮痛活性を表わし、そし て併合ED50がその線分の上方に位置することは予測できないほどに消失した鎮痛 作用を表わすであろう。 かかる予測できないほどに高まった又は消失した活性の有意性を確立する一の 方法は、標準の数学的技術を利用して、観察のED50に対する多項回帰線分の最良 のフィッティングを計算することにある。 かかる実験は化合物Ｉ及び１又は複数種の相乗鎮痛剤を含んで成る組成物が統 計学的に有意義な相乗鎮痛作用を発揮することを証明する。 好適な式Ｉの化合物は前述の式IIの化合物である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） (Ａ６１Ｋ 31/439 (Ａ６１Ｋ 31/439 31:192） 31:192） (Ａ６１Ｋ 31/439 (Ａ６１Ｋ 31/439 31:60） 31:60） (Ａ６１Ｋ 31/439 (Ａ６１Ｋ 31/439 31:405） 31:405） (Ａ６１Ｋ 31/439 (Ａ６１Ｋ 31/439 31:54） 31:54） (Ａ６１Ｋ 31/439 (Ａ６１Ｋ 31/439 31:485） 31:485） (Ａ６１Ｋ 31/439 (Ａ６１Ｋ 31/439 31:55） 31:55） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 シャノン，ハーラン エドガー アメリカ合衆国，インディアナ 46033, カーメル，ローリング スプリングス ド ライブ 4229

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 次式Ｉの化合物： （式中、Ｒ¹は： を表わし、ここで ｒは２〜４の整数を表わし、ｓは１又は２を表わし、そしてｔは０又は１を表 わし； Ｒ²は基OR⁴（ここでＲ⁴はＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル である）、基OCOR⁵（ここでＲ⁵は水素又はＲ⁴である）であり；そしてＲ³はCNで ある）又は その薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、 １又は複数種の相乗鎮痛剤とを、約１部の化合物Ｉ、対、約１〜約1000部の相 乗鎮痛剤の化合物Ｉ、対、相乗鎮痛剤の重量比で含んで成る、疼痛の処置のため の組成物。 2. 前記化合物Ｉ、対、相乗鎮痛剤の重量比が、約１部の化合物Ｉ、対、約１ 〜約100部の相乗鎮痛剤とする、請求項１記載の組成物。 3. 前記重量比が、約１部の化合物Ｉ、対、約１〜約３０部の相乗鎮痛剤であ る、請求項２記載の組成物。 4. 前記重量比が、約１部の化合物Ｉ、対、約１〜約10部の相乗鎮痛剤である 、請求項３記載の組成物。 5. 化合物Ｉが次式の通りである、請求項１記載の組成物： 6. 前記相乗鎮痛剤がモルヒネ、アセトアミノフェン、イブプロフェン及びジ クロフェナクから成る群より選ばれる、請求項５記載の組成物。 7. 前記相乗鎮痛剤がNSAIDSである、請求項１記載の組成物。 8. 前記NSAIDSがアスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセ ン、フェノプロフェン、トルメチン、スリンダク、メクロフェナメート、ケトプ ロフェン、ピロキシカム、フルルビプロフェン及びジクロフェナク又はその薬理 学的に許容される塩から成る群より選ばれる、請求項７記載の組成物。 9.前記相乗鎮痛剤がオピオイド化合物である、請求項１記載の組成物。 10．前記相乗鎮痛剤がオピオイド化合物である、請求項２記載の組成物。 11．前記相乗鎮痛剤がオピオイド化合物である、請求項５記載の組成物。 12．オピオイド化合物である前記相乗鎮痛剤がモルヒネ、コデイン、メペリジ ン、メタドン、プロポキシフェン、レボルファノール、ヒドロモルホン、オキシ モルホン、オキシコドン、ブロンプトンカクテル、ペンタゾシン、ブトルファノ ール、ナブフィン及びブプレノルフィンから成る群より選ばれる、請求項11記載 の組成物。 13．前記オピオイド化合物がモルヒネ、オキシモルヒネ、オキシ コドン、ヒドロモルヒネ、コデイン及びメタドンから成る群より選ばれる、請求 項12記載の組成物。 14．前記相乗鎮痛剤がTylenol #3、三環抗うつ剤（例えばデシプラミン、イミ プラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン）、抗痙攣剤（例えば、カルバ マゼピン、ガタペンチン、バルプロエート）；及びセロトニン再取込みインヒビ ター（例えばフルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、セルトラリン）、 複合セロトニン−ノルエピネフリン再取込みインヒビター（例えば、ベンラファ キシン、デュロキセチン）、セロトニンレセプタ−作動剤及び拮抗剤、コリン作 用性（ムスカリン性及びニコチン性）鎮痛剤、及びノイロキニン拮抗剤から成る 群より選ばれる、請求項１記載の組成物。 15．前記相乗鎮痛剤がTylenol #3、三環抗うつ剤、抗痙攣剤、及びセロトニン 再取込みインヒビター、複合セロトニン−ノルエピネフリン再取込みインヒビタ ー鎮痛剤、及びノイロキニン拮抗剤から成る群より選ばれる、請求項14記載の組 成物。 16．前記相乗鎮痛剤が三環抗うつ剤である、請求項15記載の組成物。 17．前記相乗鎮痛剤がアルファーアドレナリン作用性化合物である、請求項１ 記載の組成物。 18．中枢アルファーアドレナリン作用活性化合物がクロニジン又はその薬理学 的に許容される塩である、請求項18記載の組成物。 19．前記組成物が相乗鎮痛作用を供する、請求項１記載の組成物。 20．前記組成物が相乗鎮痛作用を供する、請求項２記載の組成物。 21．疼痛を処置するための方法であって、次式Ｉの化合物： （式中、Ｒ¹は： を表わし、ここで ｒは２〜４の整数を表わし、ｓは１又は２を表わし、そしてｔは０又は１を表 わす； Ｒ²は基OR⁴（ここでＲ⁴はＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル である）、基OCOR⁵（ここでＲ⁵は水素又はＲ⁴である）であり：そしてＲ³はCNで ある）又は その薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、 １又は複数種の相乗鎮痛剤とを、約１部の化合物Ｉ、対、約１〜約1000部の相 乗鎮痛剤の化合物Ｉ、対、相乗鎮痛剤の重量比で含んで成る鎮痛用組成物を投与 することを含んで成る、方法。 22．前記化合物Ｉが次式の化合物である、請求項21記載の方法。 23．前記化合物Ｉ、対、相乗鎮痛剤の重量比を約１部の化合物Ｉ、対、約１〜 約100部の相乗鎮痛剤とする、請求項22記載の方法。 24．前記相乗鎮痛剤がNSAIDSである、請求項21記載の方法。 25．前記相乗鎮痛剤がアルファーアドレナリン作用化合物及びオ ピオイド化合物から成る群より選ばれる、請求項22記載の方法。 26．前記相乗鎮痛剤がTylenol #3、三環抗うつ剤、抗痙攣剤、及びセロトニン 再取込みインヒビター、複合セロトニン−ノルエピネフリン再取込みインヒビタ ー鎮痛剤及びノイロキニン拮抗剤から成る群より選ばれる、請求項22記載の方法 。 27．前記相乗鎮痛剤がオピオイド化合物である、請求項22記載の方法。 28．前記疼痛が神経障害痛である、請求項22記載の方法。 29．前記疼痛が侵害受容痛である、請求項22記載の方法。 30．前記疼痛が急性疼痛である、請求項22記載の方法。