PL207845B1 - Spray donosowy do dostarczania kompozycji farmaceutycznej zawierającej fentanyl i zastosowanie soli fentanylu do wytwarzania środka leczniczego - Google Patents

Description

Dziedzina wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy sprayu donosowego do dostarczania kompozycji farmaceutycznej zawierającej fentanyl i zastosowania soli fentanylu do wytwarzania środka leczniczego.

Wynalazek ujawnia kompozycję farmaceutyczną do stosowania w leczeniu ostrego bólu, takiego jak ból przebijający, poprzez nie inwazyjne podawanie fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym wspomniana kompozycja jest taka, że w pojedynczej dawce dostarczane jest co najmniej 70 μg fentanylu. Sposób obejmuje podawanie dawki leczniczej wystarczającej do leczenia ostrego bólu o czasie początku działania porównywalnym jak przy podawaniu dożylnym. Leczenie zazwyczaj obejmuje donosowe podawanie stosunkowo stężonej kompozycji cytrynianu fentanylu. Ponadto, wynalazek ujawnia zestaw farmaceutyczny obejmujący dawkę leczniczą fentanylu do podawania donosowego do leczenia ostrego bólu wraz z układem podawania środka przeciwbólowego do ciągłego leczenia bólu przewlekłego.

Stan techniki

Fentanyl jest silnym narkotycznym środkiem przeciwbólowym o efektach farmakologicznych podobnych do morfiny.

Fentanyl jest 50 do 100 razy silniejszy niż morfina (w odniesieniu do masy). Fentanyl jest agonistą receptora mu działającym na receptory rozmieszczone w mózgu, rdzeniu kręgowym i innych tkankach. Opioidy wywołują zarówno zniesienie odczuwania bólu, jak i uspokojenie. Agoniści opiatów zdają się zapobiegać uwalnianiu beta-endorfiny, prawdopodobnie poprzez zmianę poziomu odczuwanego bólu i niepokoju przez pacjentów, chociaż obecność bólu wciąż może być rozpoznawana.

Fentanyl podawany pozajelitowo jest wskazany do stosowania w znieczulaniu, leczeniu bólu pooperacyjnego i jako lek w premedykacji. Przezskórnie fentanyl jest stosowany do kierowania bólem przewlekłym u pacjentów wymagających opioidów. Fentanyl jako pastylki do ssania (Oralet^®) jest wskazany przy wywoływaniu anksjolizy i znieczulaniu pacjentów przed operacją (dzieci i dorosłych). Doustny przezśluzówkowo podawany fentanyl (Actiq^®) jest wskazany przy kierowaniu przebijającym bólem nowotworowym u dorosłych z guzami złośliwymi, którzy już otrzymują i tolerują terapię opioidami stosowaną na ich podstawowy uporczywy ból nowotworowy. Fentanyl Oralet^® jest wskazany jedynie do stosowania w szpitalu jako środek znieczulający stosowany w premedykacji w otoczeniu sali operacyjnej lub do wywołania świadomego uspokojenia przed procedurą diagnostyczną, lub leczniczą w innych monitorowanych jednostkach w szpitalu, gdzie stosuje się anestezjologię.

W przypadku normalnych dawek najczęstszymi efektami ubocznymi morfiny i innych opioidów przeciwbólowych są nudności, wymioty, zaparcie, senność i stan dezorientacji. Tolerancja ogólnie wzrasta przy stosowaniu w dłuższym okresie czasu. Oddawanie moczu może być trudne i może występować skurcz moczowodowy lub żółciowy; istnieje także efekt antydiuretyczny. Mogą także występować: suchość w ustach, pocenie się, zaczerwienienie na twarzy, zawrót głowy, bradykardia, palpitacje, niedociśnienie ortostatyczne, hipotermia, niepokój, zmiany nastroju, omamy i zwężenie źrenic. Efekty te mają tendencję do występowania częściej u chorych chodzących niż u pacjentów leżących bądź tych z ciężkim bólem. U niektórych pacjentów występuje podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe. Po wysokich dawkach stwierdzono sztywność mięśni. Euforyczne działanie morfiny i innych podobnych związków doprowadziło do ich nadużywania.

W przeciwieństwie do morfiny, o fentanylu pisano, że nie powoduje znaczącego uwalniania histaminy. Po podawaniu dożylnym może nastąpić przejściowe zbyt niskie ciśnienie. Przy wysokich dawkach może wystąpić sztywność mięśni, co może wymagać podawania środków rozluźniających mięśnie; u pacjentów z ciężką miastenią jest zalecana ostrożność.

Wykazano (4-7), że fentanyl podawany donosowo w dawkach 0,027 mg co 5 minut, jak to jest niezbędne, jest skuteczny w usuwaniu bólu pooperacyjnego i bólu nowotworowego. W tym badaniu lek dostarczano w małych dawkach rozcieńczonych małych ilości środka w uprzednio określonym przedziale czasowym 5 minut.

Przeprowadzono donosowe podawanie niskich stężeń i niskich dawek fentanylu. Utrzymywano niskie stężenia i dawki w związku z istnieniem związanego z wysokimi dawkami ryzyka depresji oddechowej (zahamowania oddechu) związanego z wysokimi dawkami. Miareczkowanie dostosowane do zapotrzebowania rozpatrywano jako jedyny sposób uniknięcia ryzyka efektów ubocznych (4-7). Zatem wykonywano powtarzane dostarczanie kompozycji ok. 50 μg/ml fentanylu.

PL 207 845 B1

Dane zwierzęce (króliki) wykazały szybko występującą absorpcję przez użycie drogi donosowej. Droga donosowa byłaby zatem odpowiednia dla stosowania u pacjentów wymagających szybkiego usuwania poważnego bólu. Ogólne korzyści z podawania donosowego ukierunkowanego na efekt układowy to łatwość samopodawania, wspierająca argument ekonomiczno-zdrowotny oraz koncepcję własnej troski o zdrowie. Ponadto unika się metabolizmu pierwszego przejścia przez wątrobę i metabolizmu żołądkowo-jelitowego.

Publikacja US nr 5 910 301 ujawnia różne preparaty aerozolowe w formie roztworów zawierających, na przykład, fentanyl w postaci wolnej zasady, propelent i PEG 300.

Publikacja WO 9103271 ujawnia urządzenia dostarczające lek dośluzówkowy zawierający, na przykład, fentanyl w dawce w zakresie 0,05-5 mg.

Publikacja EP nr 255 485 ujawnia różne kompozycje do przezskórnego stosowania. Kompozycje zawierają, na przykład, fentanyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, na przykład sole chlorowodorkowe, układ będącego zasadniczym składnikiem kwasu tłuszczowego i układu korozpuszczalnika, obejmującego związki zawierające ugrupowania mono- i polihydroksylowe i związki zawierające grupy estrowe.

Artykuł H. W. Striebel, Der Schmertz, 1993, 174-177, ujawnia podawanie przez miareczkowanie (w 5-minutowych odstępach) 6 dawek (6 puffs) 0,0045 mg fentanylu w całkowitej dawce 0,027 mg.

Dożylnie dawki 50 do 150 μg/kg są wskazane dla znieczulania w kardiochirurgii, podczas gdy dawki 50 do 100 μg 1M są skuteczne w premedykacji i wspomaganiu znieczulania w pewnym obszarze. Ciągły dożylny wlew fentanylu 1,5 μg/kg/h przez 24 godz. był skuteczny w dostarczaniu pooperacyjnego znieczulenia bez znaczącego zahamowania oddechu u pacjentów, którzy przeszli histerektomię.

Dawki przezskórne sięgają od 25 do 100 μg/h. Zalecane są dawki początkowe nie przekraczające 25 μg/h (1).

Doustny przezśluzówkowo podawany cytrynian fentanylu jest sprzedawany jako fentanyl Oralet® i Actiq®. Pastylki do ssania z fentanylem (fentanyl Oralet®) w dawkach 5 do 15 μg/kg (maksymalnie 400 μg) są wskazane do wywoływania anksjolizy i zniesienia czucia bólu przed operacją u dzieci. Dawkowanie fentanylu Oralet® u dorosłych wynosi 5 μg/kg, przy maksymalnej dawce 400 μg. Dawki Actiq^® dla tolerujących opioidy pacjentów cierpiących na przebijający ból nowotworowy sięgają od 200 do 1600 μg. Początkowa dawka Actiq® dla dorosłych wynosi 200 μg. Począwszy od tej początkowej dawki pacjenci powinni być ściśle obserwowani, a dawkowanie nie zmieniane, aż pacjent osiągnie dawkę dostarczającą odpowiednie zniesienie czucia bólu stosując pojedynczą jednostkę dawkowania Actiq^® na epizod przebijającego bólu nowotworowego.

Podawanie 3 ml cytrynianu fentanylu 500 μg/ml (318 μg/ml fentanylu-zasady) przez rozpylanie płynów było skuteczne w dostarczaniu pooperacyjnego zniesienia czucia bólu u 10 pacjentów, którzy podlegali szeregowi zabiegów operacyjnych. Jednak czas trwania zniesienia czucia bólu zmieniał się znacząco od 5 do 90 minut. Ta droga podawania jest nieskuteczna i wymaga dużych nakładów, a zatem ogólnie nie jest zalecana (1).

Fentanyl wywołuje zniesienie odczuwania bólu niemal bezpośrednio po dożylnym podawaniu, podczas gdy przy podawaniu w postaci pastylek do ssania i doustnym dostarczaniu przezśluzówkowym, początek działania jest widoczny w ciągu 15 minut.

Fentanyl jest metabolizowany w wątrobie i wydzielany w moczu w pierwszym rzędzie jako metabolity (mniej niż 7% niezmienionego leku). Półokres trwania fentanylu wynosi 2 do 4 godz. Fentanyl ma u dorosłych i dzieci półokres dystrybucji 10 minut (1).

Streszczenie wynalazku

Wynalazek ujawnia nową kompozycję zdolną do dostarczania skutecznej dawki równoważnika fentanylu przez przezśluzówkowe podawanie. Dożylne podawanie fentanylu ma liczne praktyczne niedogodności w porównaniu z przezśluzówkowym podawaniem jak również prowadzi do osiągania maksymalnych stężeń w osoczu, co jest związane z niebezpiecznymi efektami ubocznymi, takimi jak depresja oddechowa. Jednak podawanie dożylne ma jedną istotną korzyść w porównaniu z obecnym przezśluzówkowym, doustnym i płucnym podawaniem fentanylu mianowicie taką, że okres czasu od podania do początku działania w przypadku podawania dożylnego jest znacznie szybszy. Obecne kompozycje przezśluzówkowe wymagają podawania cierpiącemu ból szeregu jednostek dawkowania metodą „miareczkowania”, w której osoba cierpiąca sama podaje sobie tyle jednostek dawkowania, ile jest wymagane, by uzyskać złagodzenie bólu, często wymagając 4-6 podawań. Konsekwencją tego podawania przez „miareczkowanie” jest stosunkowo długi okres czasu od podania do początku działania, podczas którego osoba cierpiąca nadal odczuwa ból, często ból ostry. Obecni badający opra4

PL 207 845 B1 cowali kompozycję, która dostarcza przez przezśluzówkowe podawanie skuteczną dawkę równoważnika fentanylu, by złagodzić ból o okresie czasu do początku działania porównywalnym do tego, jak w przypadku podawania dożylnego, zwłaszcza po pojedynczym podaniu wspomnianej kompozycji.

Pierwszy aspekt niniejszego wynalazku dotyczy zatem kompozycji farmaceutycznej obejmującej fentanyl lub jego sole, w odpowiednim rozpuszczalniku w stężeniu równoważnym około 0,4 do 75 mg/ml fentanylu.

Jak stwierdzono powyżej, niniejsza kompozycja jest dostarczana w jednostce dawkowania o stężeniu wystarczającym, by osiągnąć szybki początek działania i uniknąć podawania środka przez „miareczkowanie”. Zatem, jednostka dawkowania także stanowi ważny aspekt niniejszego wynalazku, jako że musi ona, w jednej lub dwóch operacjach podawania, dostarczyć wystarczające ilości środka. Zatem, drugi aspekt wynalazku dotyczy jednostki dawkowania obejmującej fentanyl lub jego sole, w odpowiednim rozpuszczalniku, o stężeniu równoważ nym około 0,4 do 75 mg/ml fentanylu.

Zastosowanie kompozycji obejmującej fentanyl lub jego sole, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu u ssaka, w której wspomniany środek leczniczy ma stężenie równoważne około 0,4 do 75 mg/ml fentanylu i środek leczniczy jest w postaci preparatu do dostarczania przezśluzówkowego, stanowi dalszy aspekt wynalazku.

Stwierdzając alternatywnie, zakładając, że ilość środka stanowi ważną cechę środka leczniczego, dalszy ważny aspekt wynalazku stanowi zastosowanie kompozycji obejmującej fentanyl lub jego sole, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu u ssaka, w której podawanie wspomnianego środka leczniczego obejmuje podawanie jednej lub więcej jednostek dawkowania, z których każda jest równoważna około co najmniej 70 μg fentanylu, w której wspomniana jednostka dawkowania jest w postaci preparatu do dostarczania przez śluzówkowego. Jak widać z powyższego, środek leczniczy jest spreparowany tak, aby dostarczać jednostki dawkowania z wystarczającymi ilościami środka. Zatem, zastosowanie kompozycji obejmującej fentanyl lub jego sole, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu u ssaka, w której wspomniany środek leczniczy jest w postaci preparatu do przezśluzówkowego dostarczania jednostki dawkowania, w której wspomniana jednostka dawkowania zawiera ilość równoważną około co najmniej 70 μg fentanylu, stanowi ważny aspekt niniejszego wynalazku.

Kompozycja jest ukierunkowana na kierowanie bólem. Ważny aspekt wynalazku dotyczy sposobu leczenia, łagodzenia lub zmniejszania bólu u osobnika, obejmującego podawanie kompozycji farmaceutycznej obejmującej fentanyl lub jego sole, w jednostce dawkowania równoważnej co najmniej 70 μg fentanylu. Określając alternatywnie, ten aspekt wynalazku dotyczy sposobu leczenia, łagodzenia lub zmniejszania bólu u osobnika, obejmującego podawanie kompozycji farmaceutycznej obejmującej fentanyl lub jego sole, w której wspomniana kompozycja ma stężenie równoważne około 0,4 do 75 mg/ml fentanylu.

Kolejny aspekt wynalazku dotyczy sposobu podawania fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do układu krążenia osobnika, u którego istnieje potrzeba usunięcia ostrego bólu, obejmującego podawanie dawki leczniczej zawierającej od 70 μg do 2000 μg fentanylu w podłożu farmaceutycznym do przez śluzówkowego dostarczania fentanylu do błony śluzowej osobnika.

W kierowaniu bólem stosując kompozycję, jednostki dawkowania lub sposoby zgodne z wynalazkiem można łączyć z innymi technologiami, by utworzyć część wieloskładnikowej strategii kierowania bólem. Strategia ta może np. wykorzystywać znane technologie dla postępowania z bólem przewlekłym oraz niniejszy wynalazek dla postępowania w przypadku bólu podczas ostrych epizodów bólu. Zatem, dalszy aspekt wynalazku dotyczy zestawu obejmującego:

i) kompozycję spreparowaną dla podawania jednostki dawkowania zawierającej od 70 μg do 2000 μg fentanylu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do ciągłego leczenia bólu w podłożu do dostarczania przezśluzówkowego do leczenia ostrego bólu; oraz ii) środek przeciwbólowy do ciągłego leczenia bólu.

Szczegółowy opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest spray donosowy do dostarczania kompozycji farmaceutycznej zawierającej fentanyl, charakteryzujący się tym, że zawiera roztwór cytrynianu fentanylu w odpowiednim rozpuszczalniku zawierającym 95-100% wody o zakresie stężenia równoważnym 0,5-20 mg/ml fentanylu.

Spray donosowy korzystnie charakteryzuje się tym, że zakres stężenia jest równoważny 0,6-15 mg/ml fentanylu.

Korzystnie, w sprayu donosowym zakres stężenia jest równoważny 0,75-10 mg/ml fentanylu.

PL 207 845 B1

Korzystnie, w sprayu donosowym stężenie jest równoważne 0,75 mg/ml, 1 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 4 mg/ml, 8 mg/ml lub 10 mg/ml fentanylu.

W sprayu donosowym korzystnie rozpuszczalnikiem jest izotoniczny roztwór soli.

W sprayu donosowym korzystnie rozpuszczalnik dodatkowo zawiera glikol polietylenowy.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie soli fentanylu do wytwarzania środka leczniczego do leczenia, łagodzenia lub zmniejszania bólu u ssaka, w którym wymieniony środek leczniczy zawiera roztwór cytrynianu fentanylu w odpowiednim rozpuszczalniku zawierającym 95-100% wody o zakresie stężenia równoważnym 0,5-20 mg/ml fentanylu i przeznaczonego do podawania wewnątrznosowo przy pomocy sprayu donosowego w ilości równoważnej 70 do 500 μg w jednym podawaniu.

Korzystnie, w zastosowaniu podawana jest ilość równoważna 70 do 300 μg fentanylu.

W zastosowaniu korzystnie podawana jest ilość równoważna 70 μg, 80 μg, 90 μg, 100 μg, 125 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg lub 500 μg, 550 μg fentanylu.

W zastosowaniu korzystnie podawana jest ilość równoważna 75 μg fentanylu.

W zastosowaniu korzystnie podawana jest ilość równoważna 100 μg fentanylu.

Korzystnie, w zastosowaniu podawana jest ilość równoważna 150 μg fentanylu.

Korzystnie, w zastosowaniu podawana jest ilość równoważna 200 μg fentanylu.

W zastosowaniu korzystnie podawana jest ilość równoważna 400 μg fentanylu.

W zastosowaniu korzystnie stężenie jest równoważne 0,75 mg/ml, 1 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 4 mg/ml, 8 mg/ml lub 10 mg/ml fentanylu.

Korzystnie, w zastosowaniu stosuje się wyżej wymienioną sól do wytwarzania środka leczniczego do leczenia, łagodzenia lub zmniejszania ostrego bólu.

Korzystnie, w zastosowaniu stosuje się wyżej wymienioną sól do wytwarzania środka leczniczego do leczenia, łagodzenia lub zmniejszania przebijającego bólu.

Termin „fentanyl” w zamierzeniu dotyczy fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Termin równoważny około ... fentanylu” w zamierzeniu dotyczy wyszczególnionej objętości, stężenia lub ilości wolnej zasady fentanylu dostarczonej przez objętość, stężenie lub ilość soli fentanylu. Zatem wyszczególniona ilość dotyczy ilości wolnej zasady fentanylu, a nie ilości soli fentanylu, pomimo stosowania soli w kompozycji. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem wykonania kompozycji, sposobów i zastosowania obejmują stosowanie cytrynianu fentanylu.

Termin „spreparowany” w zamierzeniu dotyczy wyboru zarobek, nośników, podłoży, konserwantów, środków stabilizujących itd. w wytwarzaniu środka leczniczego wykorzystującego wspomnianą kompozycję. Termin „spreparowany” ponadto w zamierzeniu dotyczy wyboru urządzenia do podawania kompozycji lub wyboru urządzenia z obudową do podawania lub przechowywania kompozycji.

Termin „jednostka dawkowania” dotyczy kompozycji podawanej w jednym podawaniu przez jedną operację dostarczania. W wykonaniu, w którym kompozycja jest spreparowana w postaci preparatu do przezśluzówkowego dostarczania przez dostarczanie donosowe, jednostką dawkowania jest objętość kompozycji podawanej lub ilość środka podawanego przez jedną operację dostarczania. Operacja dostarczania jest operacją, która dostarcza jednostkę dawkowania. W tym wykonaniu, operacją dostarczania jest podawanie do jamy nosowej jednostki dawkowania za pomocą układu dostarczania, takiego jak spray donosowy lub inne środki znane specjaliście w dziedzinie. Handlowo są dostępne odpowiednie urządzenia, np. z firm Pfeiffer i Valois.

Terminy „dawka” i „dawka lecznicza” dotyczą całkowitej ilości środka lub objętości kompozycji podczas leczenia na drodze podawania jednostek dawkowania. Leczenie dotyczy podawania kompozycji podczas pojedynczego epizodu bólu, przy czym wspomniany epizod trwa do złagodzenia bólu.

Termin „czas od podania do początku działania” w zamierzeniu oznacza moment, w którym pacjent zaczyna odczuwać zanikanie bólu, zwykle jako wynik osiągnięcia wystarczających stężeń fentanylu w osoczu. Stężenia w osoczu wystarczające do osiągnięcia zniesienia czucia bólu są zmienne wśród pacjentów, wśród klas pacjentów oraz rodzajów i charakteru odczuwanego bólu. „Działaniem” po „czasie od podania do początku działania” jest usuwanie bólu.

Termin „czas działania” dotyczy czasu, w którym usuwanie bólu jest doświadczane przez pacjenta.

Kompozycja farmaceutyczna użyteczna w wynalazku obejmuje fentanyl lub jego sole, w odpowiednim rozpuszczalniku w stężeniu równoważnym około 0,4 do 75 mg/ml fentanylu. Kompozycja jest odpowiednio spreparowana do dostarczania przezśluzówkowego, w typowym przypadku dla dostarczania fentanylu przez błonę śluzową nosa.

PL 207 845 B1

Ujawniona kompozycja ma zazwyczaj stężenie równoważne około 0,5 do 20 mg/ml fentanylu, korzystnie 0,6 do 15 mg/ml, 0,7 do 12 mg/ml, korzystniej 0,75 do 10 mg/ml fentanylu, najkorzystniej 0,75 do 8 mg/ml. Odpowiednie kompozycje mają stężenie równoważne około co najmniej 0,5 mg/ml fentanylu, takie jak 0,7 mg/ml, takie jak 0,75 mg/ml, takie jak około 1 mg/ml, około 1,5, około 2, około 2,5, około 3, około 3,5, około 4, około 4,5, około 5, około 5,5, około 6, około 6,5, około 7, około 7,5 i okoł o 8 mg/ml.

Jak stwierdzono, kompozycja jest dostarczana jako jednostka dawkowania, w której podawanie obejmuje dostarczanie jednej lub więcej jednostek dawkowania o około 10 do 500 pl, takiej jak o 10 do 200 pl, korzystnie o około 50 do 150 pl.

W wykonaniu, w którym dostarczanie odbywa się przez błonę śluzową nosa, jednostka podawania odpowiada objętości dostarczonej przez strzykawkę lub spray, zależnie od urządzenia wykorzystywanego do podawania kompozycji i jednostki dawkowania.

W przypadku, gdy dawka podawana donosowo przekracza około 200 pl, może wystąpić ryzyko utraty preparatu do krtani lub strat przez dziurki w nosie. Zgodnie z tym, preparat do podawania donosowego korzystnie nie powinien przekraczać 200 pl. Zgodnie z tym, korzystna objętość zgodnie z wynalazkiem obejmuje objętość wybraną z grupy obejmującej: 10 pl, 25 pl, 50 pl, 75 pl, 100 pl, 150 pl, 200 pl, 250 pl, 300 pl i 350 pl i 400 pl, gdzie, jeśli jest to korzystne, objętość może być dostarczona do obydwu dziurek w nosie.

W korzystnym wykonaniu wspomniana kompozycja jest w postaci preparatu do podawania donosowego jednostki dawkowania obejmującego równoważnik co najmniej około 70 pg fentanylu, taki jak 80, 90 lub 100 pg, taki jak 125, 150, 200, 250 lub 300 pg, taki jak 350, 400, 450, 500 pg, taki jak 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 lub 950 pg, taki jak 1000, 1050, 1100, 1250 lub 1300 pg, taki jak 1350, 1400, 1450, 1500 pg, taki jak 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900 lub 1950 pg, taki jak jednostka dawkowania równoważna 2000 pg fentanylu.

Definiując to alternatywnie, kompozycja jest w postaci preparatu do dostarczania przezśluzówkowego jednostki dawkowania równoważnej około 70 do 2000 pg fentanylu, takiej jak 70 do 1800 pg, korzystnie 70 do 1500 pg, takiej jak 70 do 1200 pg, szczególnie korzystnie 70 do 1000 pg, jeszcze korzystniej 70 do 500 pg, najkorzystniej równoważnej 75 do 300 pg fentanylu.

Niniejszy wynalazek ujawnia ponadto sposób podawania fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do układu krążenia osobnika, u którego istnieje potrzeba usunięcia ostrego bólu. Dawka lecznicza jest taka, by była ona wystarczająca do leczenia ostrego bólu w krótkim okresie czasu od podania do początku działania. Aby doprowadzić do stężenia w osoczu wystarczającego do leczenia ostrego bólu, dawka lecznicza będzie w normalnym przypadku w zakresie co najmniej 70 pg i do co najwyżej 2000 pg fentanylu. W celu podawania fentanylu do układu krążenia w ramach dopuszczalnego okresu czasu i bez dostarczania fentanylu przez iniekcję, fentanyl jest podawany do błony śluzowej pacjenta w podłożu farmaceutycznym do przezśluzówkowego dostarczania fentanylu.

Dawkowanie wystarczające dla łagodzenia bólu może być różne dla różnych pacjentów, jak również u danego pacjenta. Do leczenia względnie umiarkowanego bólu ostrego, dawka lecznicza może obejmować co najmniej 70 pg fentanylu, korzystnie co najmniej 100 pg fentanylu, korzystniej co najmniej 150 pg fentanylu, tak jak 200 pg fentanylu. Do leczenia poważniejszego bólu ostrego, dawka lecznicza obejmuje co najmniej 250 pg fentanylu, korzystnie co najmniej 300 pg fentanylu, korzystniej co najmniej 400 pg fentanylu, tak jak 500 pg fentanylu. W przypadkach, gdy pacjent cierpi na ciężki ból ostry lub ma szeroką tolerancję na fentanyl, mogą być wymagane i podawane zgodnie z niniejszym wynalazkiem wyższe dawki. Takie wysokie dawki obejmują dawkę leczniczą obejmującą 600 pg fentanylu, korzystnie co najmniej 800 pg fentanylu, korzystniej co najmniej 1000 pg fentanylu, tak jak co najmniej 1200 pg fentanylu. Mogą być pożądane nawet wyższe dawki, takie jak dawki lecznicze obejmujące 1300 pg fentanylu, korzystnie co najmniej 1400 pg fentanylu, korzystniej co najmniej 1500 pg fentanylu, takie jak 1600 pg fentanylu. Leczenie przy użyciu wysokich dawek może dotyczyć pacjentów, którzy otrzymują regularne leczenie przy użyciu opioidowych środków przeciwbólowych i sądzi się, że pewna liczba pacjentów może potrzebować dawkowania leczniczego obejmującego od 1800 do 2000 pg fentanylu.

Jak stwierdzono, kompozycje stosowane w wynalazku do dostarczania przezśluzówkowego mają wyższe stężenie niż kompozycje znane specjaliście w dziedzinie. Zatem, dawki lecznicze skuteczne dla łagodzenia bólu w typowym przypadku osiąga się poprzez dostarczanie obejmujące podawanie nie więcej niż dwóch jednostek dawkowania.

PL 207 845 B1

W korzystnym wykonaniu, kompozycja jest spreparowana tak, że dawkę leczniczą zawierają nie więcej niż dwie jednostki dawkowania. Kompozycja, choć jest silniejsza, znacząco zmniejsza ryzyko niekorzystnych efektów, takich jak depresja oddechowa, jak przedstawiono w przykładach.

Kompozycja jest zamierzona do leczenia, łagodzenia lub zmniejszania bólu ostrego lub przebijającego, takiego jak epizody łagodnego bólu ostrego, jak dusznica bolesna, kolka żółciowa, uraz, ból pooperacyjny, ból zęba, ból twarzy i ust, zespół bólu współczulnego, ból trzustki, ból przy zawale mięśnia sercowego, ból nowotworowy, ból pleców, ból podczas lub po zmianie opatrunku i znieczulenia przedoperacyjnego. Ważny aspekt wynalazku stanowi to, że łagodzenie bólu jest zawsze osiągane bardzo krótko po podawaniu fentanylu. Zgodnie z tym, łagodzenie bólu ostrego powinno być uzyskane bardzo krótko po dostarczeniu pierwszej jednostki dawkowania lub dawki leczniczej tak, że podawanie kompozycji charakteryzuje się okresem czasu od podania do początku działania krótszym niż 10 minut, takim jak mniej niż 9 minut, korzystnie mniej niż 8 minut.

Bardzo ważną korzyścią niniejszego wynalazku jest, oprócz bardzo krótkiego okresu czasu od podania do początku działania jest to, że łagodzenie bólu jest utrzymywane przez co najmniej 30 minut. Zatem, podawanie kompozycji ma czas działania utrzymywany przez okres co najmniej 30 minut. Chociaż w pewnych przypadkach, korzystne jest, by czas działania utrzymywał się przez okres co najmniej 1 godz. lub co najmniej 1,5 godz. po podaniu dawkowania leczniczego, zakładając, że ból ostry w typowym przypadku trwa jedynie przez krótkie okresy, jest często korzystne, by utrzymywać czas działania przez co najmniej 30 minut, lecz przez okres nie dłuższy niż 90 minut, korzystnie przez okres co najmniej 30 minut i przez okres nie dłuższy niż 60 minut.

Stanowi to dalszą korzyść niniejszego wynalazku. Kompozycja może mieć szybki początek działania dostarczając efekt o wystarczająco długim - lecz nie zbytecznie długim - czasie działania.

Kompozycja wykazuje pseudoefekt „przedłużonego uwalniania” w porównaniu z podawaniem dożylnym, które ma bardzo szybki początek działania przy bardzo krótkim czasie działania. Podawanie dożylne prowadzi do wyższego maksymalnego stężenia fentanylu w osoczu. Dożylne podawanie fentanylu prowadzi do maksymalnego stężenia w osoczu wprost proporcjonalnego do ilości fentanylu podawanego, tj. wysokiego Cmax. Natomiast podawanie kompozycji donosowo przez „miareczkowanie”, jak opisał Striebel (odnośniki 4-7) ma wolniejszy początek działania i zbędnie długi czas działania.

Kompozycja - po podaniu - w typowym przypadku ma biodostępność nie mniejszą niż 75% wartości dla podawania dożylnego, korzystnie nie mniej niż 80% wartości dla podawania dożylnego, korzystniej nie mniej niż 90% wartości dla podawania dożylnego. Biodostępność można oznaczyć przez AUC, jak to jest znane specjaliście w dziedzinie.

Sposób ujawniony w wynalazku obejmuje podawanie jednostek dawkowania zawierających od około 70 do 2000 μg fentanylu, przy czym wspomniane podawanie korzystnie prowadzi do stosunku Cmax, donosowe/Cmax, iv, który obniża się wraz ze wzrostem dostarczonych jednostek dawkowania różnych ilości fentanylu, w zakresie dawki leczniczej od około 70 do 2000 μg.

W dalszym aspekcie, kompozycja, jednostka dawkowania, stosowanie i sposób ujawnione w wynalazku są znamienne przez wpływ leczenia na ból ostry zmierzony, jak opisano w niniejszym zgłoszeniu. Jeden sposób rejestrowania bólu ujawniony w wynalazku obejmuje pomiar początku łagodzenia bólu. Tuż przed podaniem leku jest rozpoczynany pomiar czasu, np. przez włączenie stopera. Gdy osobnik jest pewny uczucia znaczącego usuwania bólu, czas jest zapisywany np. przez zatrzymanie stopera. Kompozycja stosowana w wynalazku, po podaniu, daje wynik zmniejszenia bólu w zakresie 2 do 7, tak jak 2, 3, 4, 5, 6, i 7, korzystnie tak jak 3, 4, 5 i 6, jak zmierzono przez PID po podawaniu nie więcej niż dwóch jednostek dawkowania, korzystnie po podaniu jednej jednostki dawkowania.

Gdy co najmniej 50% osobników uzyska początek działania w 15 minut po podaniu leku, będzie to uznane za sukces. Podobnie czas trwania efektu można zmierzyć jako różnicę między początkiem efektu i punktem czasowym, gdy osobnik deklaruje, że efekt znika lub czasem, gdy osobnik przyjmuje lek „ratujący”, bez względu na to co zdarza się najpierw. Gdy trwanie usuwania bólu przez co najmniej pół godziny będzie doświadczane przez co najmniej 50% osobników, będzie to uznane za sukces.

Innym pomiarem jest intensywność bólu (PI) określana w 11-punktowej liczbowej skali ocen (0 = brak bólu, 10 = ból nie do zniesienia). PIi to intensywność bólu w punkcie czasowym Ti. Pli jest mierzony w jednym lub więcej z następujących punktów czasowych (Ti) przed leczeniem (linia podstawowa), w czasie znaczącego usuwania bólu, co 15 minut po podaniu leku przez pierwsze dwie godziny i co 30 minut dla następnych dwóch godzin. 40% obniżenia średniego PI w ciągu 15 minut po leczeniu będzie uważane za sukces. Oczywiście można wybrać inne punkty i przedziały czasowe.

PL 207 845 B1

PI0 jest linią podstawową natężenia bólu (ocenianego w skali jak ujawniono powyżej) przed podawaniem leku (w czasie T0). Różnica natężenia bólu (PID) to PI0 w porównaniu z intensywnością bólu w punktach czasowych po podaniu leku (PIi). Średnie PID 2 uzyskane w ciągu 15 minut po podaniu będzie uważane za sukces.

Dalszym pomiarem jest pole pod krzywą PID lub suma różnic natężenia bólu (SPID), przy czym PI jest mierzone w punkcie czasowym, jak ujawniono powyżej. Średnie SPID z 4 godzin wynoszące 3 będzie uważane za sukces.

Jeden sposób dotyczy skali natężenia bólu, jak ujawniono w niniejszym zgłoszeniu, w którym usuwanie bólu jest mierzone jako różnica natężenia bólu (PID) wynosząca co najmniej 30%, tak jak co najmniej 40%, w oparciu o wynik bólu mierzony w pobliżu czasu podania PI0 i wynik bólu mierzonego w czasie PIi, po podaniu. Czas po podaniu można wybrać z grupy obejmującej jeden lub więcej czasów z następujących: 3 minuty, 5 minut, 7 minut, 10 minut, 15 minut, 20 minut i 30 minut po podawaniu. Czasy te stosuje się, gdy celem mierzenia jest ocena bezpośredniego efektu podawania. Jeśli pomiar czasu trwania leczenia jest pożądany, łagodzenie bólu jest mierzone jako różnica natężenia bólu (PID) w oparciu o wynik mierzony bezpośrednio przed podawaniem PI0 i w czasie PIi po podaniu, przy czym czas po podaniu jest wybrany z grupy obejmującej: 45 minut, 60 minut, 75 minut, 90 minut, i 120 minut po podawaniu. Alternatywą jest pomiar efektu od danego czasu po podaniu do późniejszego czasu, i pod tym względem żądany zakres czasu jest wybrany indywidualnie.

Wynik łagodzenia bólu można zmierzyć zgodnie ze sposobem ujawnionym w niniejszym zgłoszeniu lub w skali 1-100%, w której 100% oznacza ból opisany przez pacjenta jako nie do zniesienia, a 0% oznacza zupełny brak bólu. Korzystne jest, gdy uzyskuje się wynik co najmniej 30% od początku do maksymalnego efektu przeciwbólowego.

Dalszym pomiarem jest, jak wyjaśniono powyżej, suma różnic natężenia bólu (SPID) w oparciu o wynik mierzony bezpośrednio przed podawaniem PI0 i w czasie PIi po podaniu, przy czym czas po podaniu jest wybrany z dowolnego czasu, jak to jest pożądane i obejmuje czasy takie, jak ujawniono w niniejszym zgłoszeniu. W korzystnym wykonaniu, suma różnic natężenia bólu jest mierzona od co najmniej 2 wartości mierzonych podczas okresu co najmniej 30 minut, korzystnie co najmniej podczas 45 minut, korzystnie co najmniej podczas 60 minut, tak jak podczas 90 minut. Ponadto, suma różnic natężenia bólu może być mierzona od co najmniej 5 wartości, tak jak co najmniej od 7 wartości, korzystnie od co najmniej 10 wartości, tak jak od 11, 12 lub 13 wartości.

Maksymalne stężenia w osoczu osiągnięte przez podawanie dożylne fentanylu są związane z efektami ubocznymi, takimi jak depresja oddechowa. Jak przedstawiono na figurach 6a-6d, osiągane maksymalne stężenia w osoczu zgodnie z niniejszym wynalazkiem są wystarczające, by zapewnić żądany efekt (jak również są osiągnięte szybko i utrzymywane wystarczająco długo). Zatem, wynalazek ponadto ujawnia kompozycję, w której wspomniane podawanie nie więcej niż dwóch jednostek dawkowania daje maksymalne stężenie w osoczu nie mniej niż 5% i nie więcej niż 75% maksymalnego stężenia w osoczu uzyskanego poprzez dożylne podawanie wspomnianej jednostki (jednostek) dawkowania, w zakresie dawki leczniczej od około 70 do 2000 μg, korzystnie maksymalne stężenie w osoczu nie mniejsze niż 30% i nie większe niż 75% maksymalnego stężenia w osoczu uzyskanego przez podawanie dożylne wspomnianej jednostki (jednostek) dawkowania, w zakresie dawki leczniczej od około 70 do 2000 μg.

W interesującym aspekcie wynalazku, powtarzane podawanie jednostek dawkowania nie prowadzi do wzrostu maksymalnych poziomów w osoczu. Przy podawaniu dożylnym, powtarzane podawanie nadal podnosi stężenia w osoczu do niepożądanie wysokich poziomów. Przeciwnie i korzystnie ponownie być może wskutek charakterystyki pseudoprzedłużonego uwalniania, powtarzane przezśluzówkowe podawanie jednostki dawkowania nie przyczynia się do podwyższenia stężenia w osoczu. Zatem, w interesującym wykonaniu wynalazku, sposób jest taki, że podawanie środka leczniczego prowadzi do stosunku Cmax, donosowe/Cmax, i.v., który obniża się wraz ze wzrostem jednostek dawkowania, gdy porównuje się równe ilości fentanylu dostarczone przez obydwa tryby podawania (donosowy względem dożylnego), w zakresie dawki leczniczej od około 70 do 2000 μg.

Absorpcja fentanylu z błon śluzowych jest ogólnie bardzo szybka prowadząc do dobrej dostępności leku. Jednak, według niniejszego wynalazku korzystną jest nosowa błona śluzowa. Oprócz dogodności tej drogi podawania dla pacjenta, obszar węchowy nosa jest w bezpośredniej bliskości mózgu. Niemniej, dawkę leczniczą można także podawać do błony śluzowej wybranej z grupy obejmującej: jedną lub więcej błon śluzowych policzka, błonę śluzową dróg oddechowych, taką jak błonę śluzową tchawicy i/lub błonę śluzową płuc. W dalszym aspekcie wynalazku dawkę leczniczą można poPL 207 845 B1 dawać do więcej niż jednego miejsca w tej samej kuracji lub pacjent może wybrać drogę podawania na podstawie indywidualnej. Ból ostry podczas nocy można leczyć podawaniem dopoliczkowym, jeśli podawanie donosowe wiąże się z podrażnieniem nosa.

Kompozycja zawiera fentanyl jako cytrynian fentanylu.

Cytrynian fentanylu jest łatwo rozpuszczalny w wodzie i zgodnie z tym odpowiednie podłoże do dostarczania przezśluzówkowego obejmuje podłoże zawierające wodę, takie jak podłoże, które zawiera aż około 95-100% wody.

W typowym przypadku kompozycja zawiera rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej: grupę obejmującą izotoniczny roztwór soli, wodę, glikol polietylenowy lub ich kombinacje.

Jednak stosowanie podłoża zawierającego odpowiedni polimer, korzystnie farmaceutycznego podłoża zawierającego glikol n-etylenowy (PEG) może być korzystne wskutek lepszej zdolności rozpylania cieczy zawierającej polimer. PEG jest korzystnym j jednym z polimerów o względnie niskiej masie cząsteczkowej obejmującym glikol etylenowy dany wzorem H(OCH2CH2)pOH, w którym p oznacza liczbę całkowitą w zakresie 1 do 14. Taki PEG obejmuje PEG 200, PEG 300 i PEG 400. Szczególnie korzystne są PEG 200 i 300.

Inne korzystne polimery do farmaceutycznego podłoża do dostarczania przezśluzówkowego fentanylu obejmują jedną lub więcej substancji wybranych z grupy obejmującej: n-glikofurole dane wzorem I:

w którym n korzystnie oznacza liczbę całkowitą w zakresie 1 do 8, korzystniej 1 lub 2; lub ich mieszaniny. Ilość glikolu n-etylenowego i/lub n-glikofurolu zawartego w podłożu może się wahać między 0,5 do 100% wag/wag. Korzystne efekty polimeru obejmują zwiększoną trwałość fentanylu. Jednak, korzystne jest, gdy ilość glikolu n-etylenowego i/lub n-glikofurolu zawarta w podłożu wynosi najwyżej 30% wag/wag, tak jak najwyżej 25% wag/wag, korzystnie najwyżej 15% wag/wag, tak jak najwyżej 10% wag/wag, tak jak najwyżej 5% wag/wag. Najniższe stężenie polimeru jest korzystne w preparatach, gdzie jest pożądane wysokie stężenie fentanylu.

Farmaceutyczne podłoże zgodnie z wynalazkiem obejmuje także podłoża, w których ilość glikolu n-etylenowego i/lub n-glikofurolu zawarta w podłożu wynosi najwyżej około 100% wag/wag, korzystnie najwyżej 80% wag/wag, tak jak najwyżej 50% wag/wag. Najwyższe stężenie polimeru jest korzystne w preparatach o pożądanym niskim stężeniu fentanylu.

Zwiększona trwałość fentanylu w podłożu uzyskanym przez obecność glikolu etylenowego i/lub n-glikofurolu wiąże się ze zmniejszeniem wpływu promieniowania na fentanyl w podłożu. Sądzi się, że obecność polimeru zwiększa odporność na stres świetlny i być może także na stres temperaturowy o 1-2,5% na tydzień lub około 2-10% w ciągu miesiąca.

Dalszą i bardzo ważną kwestią zgodnie z wynalazkiem jest efekt uzyskany względem obniżonej adsorpcji fentanylu na powierzchniach urządzeń stosowanych do dostarczania i/lub narzędzi stosowanych do produkcji. Porównując podłoże obejmujące glikol n-etylenowy i/lub n-glikofurol nie obejmujący związku polimerowego i/lub porównywane z odpowiednim podłożem, gdzie glikol n-etylenowy i/lub n-glikofurol jest zastąpiony przez wodę, podłoże obejmujące glikol n-etylenowy i/lub n-glikofurol zapewnia wyższy stopień substancji aktywnej. Różnica strat może wynosić 1-20% zależnie od szczególnego urządzenia.

Jednostka dawkowania zgodnie z wynalazkiem zawiera fentanyl lub jego sole, w odpowiednim rozpuszczalniku, w stężeniu równoważnym około 0,4 do 75 mg/ml fentanylu. Określając to alternatywnie, jednostka dawkowania wynosi około 10 do 500 pl, tak jak około 10 do 200 pl, korzystnie około 50 do 150 pl kompozycji zgodnej z wynalazkiem. Jednostka dawkowania jest podawana pacjentowi i ilości fentanylu podawane osobnikowi stanowią ważną cechę wynalazku.

Jednostka dawkowania jest korzystnie spreparowana do dostarczania przezśluzówkowego, korzystnie takiego, w którym przezśluzówkowe podawanie obejmuje podawanie fentanylu przez błonę śluzową nosa.

PL 207 845 B1

Jak stwierdzono, jednostka dawkowania zawiera wystarczająco środka tak, że po podawaniu kompozycji zapewnia wynik zmniejszenia bólu w zakresie 2 do 7, tak jak 2, 3, 4, 5, 6 i 7, korzystnie tak jak 3, 4, 5, i 6, jak zmierzono przez PID po podawaniu nie więcej niż dwóch jednostek dawkowania, korzystnie po podaniu jednej jednostki dawkowania.

Sposób ujawniony w wynalazku dotyczy leczenia, złagodzenia lub zmniejszania bólu ostrego lub przebijającego, takiego jak epizody łagodnego bólu ostrego, jak dusznica bolesna, kolka żółciowa, uraz, ból pooperacyjny, ból zęba, ból twarzy i ust, zespół bólu współczulnego, ból trzustki, ból przy zawale mięśnia sercowego, ból nowotworowy, ból pleców, ból podczas lub po zmianie opatrunku i znieczulenia przedoperacyjnego.

Definiując to alternatywnie, sposób obejmuje podawanie fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do układu krążenia osobnika, u którego istnieje potrzeba złagodzenia ostrego bólu, w którym wspomniane podawanie obejmuje podawanie dawki leczniczej w nie więcej niż 2 jednostkach dawkowania, z których każda zawiera 70 μg do 2000 μg fentanylu w nośniku farmaceutycznym do dostarczania przezśluzówkowego fentanylu do błony śluzowej.

Jak zasugerowano powyżej, ważne aspekty wynalazku dotyczą zastosowania kompozycji obejmującej fentanyl lub jego sole do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu u ssaka, gdzie podawanie wspomnianego środka leczniczego obejmuje podawanie jednej lub więcej jednostek dawkowania, z których każda jest równoważna około co najmniej 70 μg fentanylu, przy czym wspomniana jednostka dawkowania jest w postaci preparatu do dostarczania przezśluzówkowego oraz sposobu leczenia, łagodzenia lub zmniejszania bólu u osobnika obejmującego podawanie kompozycji farmaceutycznej obejmującej fentanyl lub jego sole w jednostce dawkowania równoważnej co najmniej 70 μg fentanylu.

Określając to alternatywnie, ujawniono zastosowania kompozycji obejmującej fentanyl lub jego sole do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu u ssaka, w której wspomniany środek leczniczy jest w postaci preparatu do dostarczania przezśluzówkowego jednostki dawkowania, przy czym wspomniana jednostka dawkowania zawiera ilość równoważną około co najmniej 70 μg fentanylu.

Podobnie, zastosowanie kompozycji obejmującej fentanyl lub jego sole, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu u ssaka, w której wspomniany środek leczniczy zawiera stężenie równoważne około 0,4 do 75 mg/ml fentanylu, w którym środek leczniczy jest w postaci preparatu do dostarczania przezśluzówkowego oraz sposób leczenia, łagodzenia lub zmniejszania bólu u osobnika obejmujący podawanie kompozycji farmaceutycznej obejmującej fentanyl lub jego sole, przy czym wspomniana kompozycja ma stężenie równoważne około 0,4 do 75 mg/ml fentanylu, stanowią dalsze ważne aspekty wynalazku.

Wysokie maksymalne stężenia w osoczu są związane z poważnymi efektami ubocznymi związanymi z opioidowym zniesieniem czucia bólu. Celem wynalazku jest zatem dostarczenie kompozycji, w której wspomniane podawanie nie więcej niż dwóch jednostek dawkowania wywołuje maksymalne stężenie w osoczu nie mniejsze niż 5% i nie większe niż 75% maksymalnego stężenia w osoczu uzyskanego przez podawanie dożylne wspomnianej jednostki (jednostek) dawkowania, w zakresie dawki leczniczej od około 70 do 2000 μg, korzystnie maksymalne stężenie w osoczu nie mniejsze niż 30% i nie większe niż 75% maksymalnego stężenia w osoczu uzyskanego przez podawanie dożylne wspomnianej jednostki (jednostek) dawkowania, w zakresie dawki leczniczej od około 70 do 2000 μg.

Ważną cechę niniejszego wynalazku stanowi to, że poziomy środka przeciwbólowego osiąga się nie przez miareczkowanie kompozycji, lecz przez podawanie tylko jednej lub co najwyżej dwóch jednostek dawkowania. Zatem, w korzystnym wykonaniu, podawanie nie więcej niż dwóch jednostek dawkowania zapewnia maksymalne stężenie w osoczu nie mniejsze niż 5% i nie większe niż 75% maksymalnego stężenia w osoczu uzyskiwanego poprzez podawanie dożylne wspomnianej jednostki (jednostek) dawkowania, przy dawkach leczniczych w zakresie od około 70 do 2000 μg. W korzystniejszym wykonaniu, podawanie nie więcej niż dwóch jednostek dawkowania zapewnia maksymalne stężenie w osoczu nie mniejsze niż 30% i nie większe niż 75% maksymalnego stężenia w osoczu uzyskiwanego przez podawanie dożylne wspomnianej jednostki (jednostek) dawkowania, w zakresie dawki leczniczej od około 70 do 2000 μg.

Inny aspekt wynalazku dotyczy istotności obniżenia maksymalnego stężenia fentanylu w osoczu bez zmniejszenia pożądanego efektu przeciwbólowego. Jak stwierdzono, ważną cechą niniejszego wynalazku jest dostarczenie pełnej dawki przeciwbólowej wystarczającej dla łagodzenia bólu za pomocą jednej lub najwyżej dwóch operacji dostarczania obejmujących podawanie najwyżej dwóch jednostek dawkowania, a nie poprzez „miareczkowanie” (stopniowe podawanie powtarzanych mniejPL 207 845 B1 szych dawek). Niniejszy sposób zapewnia wyższe stężenia w osoczu i szybsze zniesienie czucia bólu. Jednak, w przypadku skrajnego bólu, przewiduje się, że dawka lecznicza może wymagać więcej niż dwóch operacji dostarczania jednostek dawkowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem, przy czym jednostki dawkowania obejmują co najmniej 70 g fentanylu. Te powtarzane podawania nie wymagają, by pacjent odczekiwał jakikolwiek przedłużający się okres czasu lub też na wystąpienie jakiegoś efektu przed powtarzanym samopodawaniem. Podział dawki leczniczej wynika w pierwszym rzędzie z celu obniżenia wartości maksymalnego stężenia bez obniżenia dawki leczniczej. Alternatywnie, jednostki dawkowania można następnie dostosować, by spełniły potrzeby pacjenta, tak by objęły wyższe dawki fentanylu. W każdym wykonaniu, wysokich maksymalnych stężeń w osoczu unika się immanentnie przez charakterystykę pseudowolnego i przedłużonego uwalniania w przypadku przezśluzówkowego dostarczania, jak przedstawiono na figurach 1 oraz 1A-4C.

Zgodnie z tym, w odpowiednim wykonaniu dostarczanie dawki leczniczej można podzielić na podawanie nie więcej niż 4 jednostek dawkowania podawanych w ciągu nie więcej niż 15 minut, przy czym każde podawanie obejmuje co najmniej 70 μg fentanylu, korzystnie nie więcej niż 3 jednostki dawkowania, w typowym przypadku nie więcej niż 2, tak jak 2 lub 1. W wykonaniu, w którym podawanie dawki leczniczej obejmuje podawanie więcej niż 2 jednostek dawkowania, ostatnią podawaną dawkę można podawać w czasie, gdy efekt pierwszego indywidualnej dawki obniży się do takiego poziomu, że maksymalny efekt przeciwbólowy, który można uzyskać przy dawkowaniu leczniczym jest zasadniczo obniżony. Dla maksymalnego efektu przeciwbólowego przy danym dawkowaniu leczniczym fentanylu, podzielona dawka lecznicza jest podawana w ciągu najwyżej 5 minut, korzystnie w ciągu 3 minut lub 2 minut. Niezależnie od liczby minut, podczas których wykonuje się podawanie dawki leczniczej zgodnej z wynalazkiem, uzyskuje się ważne cechy szybkiego początku działania i obniżenia maksymalnego stężenia w osoczu.

Zgodnie z tym, w jednym wykonaniu sposób ujawniony w niniejszym wynalazku dotyczy trybu leczenia, w którym podzielona dawka lecznicza po podaniu ilości poszczególnych jednostek dawki leczniczej prowadzi do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu, które jest zasadniczo niższe niż maksymalne stężenie w osoczu dawki leczniczej podawanej jako pojedyncza dawka.

W interesującym aspekcie wynalazku, powtarzane podawanie jednostek dawkowania nie prowadzi do wzrostu maksymalnych poziomów w osoczu. Przy podawaniu dożylnym, powtarzane podawanie stale podnosi stężenia w osoczu do niepożądanie wysokich poziomów. Przeciwnie i korzystnie, być może wskutek charakterystyki pseudo-przedłużonego uwalniania tego trybu podawania, powtarzane przezśluzówkowe podawanie jednostki dawkowania nie przyczynia się do podwyższenia stężenia w osoczu. Zatem w interesującym wykonaniu wynalazku, sposób jest taki, że podawanie środka leczniczego prowadzi do stosunku Cmax,donosowy/Cmax,iv, który obniża się wraz ze wzrostem jednostek dawkowania, gdy porównuje się równe ilości fentanylu dostarczone przez obydwa tryby podawania (donosowy względem dożylnego) w zakresie dawki leczniczej od około 70 do 2000 μg.

W odniesieniu do podawania donosowego, bardzo dogodne jest podzielenie dawki leczniczej na jedną lub więcej dawek dla każdej dziurki nosa. Zgodnie z tym, jeden aspekt wynalazku dotyczy dawki leczniczej, która jest podzielona na najwyżej 3 do 4 poszczególnych ilości jednostek dawkowania, korzystnie na 2 lub 1 jednostkę dawkowania.

Odpowiednią formą podawania kompozycji obejmującej fentanyl jest fentanyl rozpuszczony, dyspergowany lub zawieszony w objętości jednostki dawkowania 50-400 pi, przy czym fentanyl można podawać do błony śluzowej nosa w objętości jednostki dawkowania 25-200 pl na dziurkę, przykłady odpowiednich kompozycji ujawniono w przykładach i obejmują one podłoże, w którym dawka lecznicza fentanylu jest zawarta w roztworze 10 mg/ml w nośniku obejmującym 5% PEG.

Korzystnym sposobem dostarczania przezśluzówkowego zgodnie z niniejszym wynalazkiem jest droga donosowa, przy czym można uzyskać biodostępność co najmniej 50%, tak jak co najmniej 60% i korzystnie około 70%. Zatem, kompozycja korzystnie wykazuje biodostępność nie mniejszą niż 75% wartości dla podawania dożylnego, korzystnie nie mniejszą niż 80% wartości dla podawania dożylnego, korzystniej nie mniejszą niż 90% wartości dla podawania dożylnego.

Jak stwierdzono, ujawniony sposób dotyczy podawania fentanylu, takiego, by uzyskać wysokie stężenia w osoczu. Jednak maksymalnych stężeń w osoczu przy poziomach osiąganych przez podawanie dożylne korzystnie się unika. Zatem, w korzystnym wykonaniu sposób jest taki, że podawanie nie więcej niż dwóch jednostek dawkowania daje maksymalne stężenie w osoczu nie mniejsze niż 5% i nie większe niż 75% maksymalnego stężenia w osoczu uzyskanego przez podawanie dożylne wspomnianej jednostki (jednostek) dawkowania w zakresie dawki leczniczej od około 70 do 2000 pg,

PL 207 845 B1 korzystnie maksymalne stężenie w osoczu nie mniejsze niż 30% i nie większe niż 75% maksymalnego stężenia w osoczu uzyskanego przez podawanie dożylne wspomnianej jednostki (jednostek) dawkowania w zakresie dawki leczniczej od około 70 do 200 μg.

Tryb leczenia odnosi się do pacjentów cierpiących na ból ostry, taki jak ból pooperacyjny, ból po wypadkach i ból przebijający. Tryb leczenia ujawniony w wynalazku szczególnie odnosi się do pacjentów cierpiących na ból przebijający pomimo odpowiedniej trwającej kuracji przeciwbólowej, m.in. gdzie pacjent dalej otrzymuje środek przeciwbólowy podawany w zasadniczo regularnym trybie.

Taki regularny tryb może być jakimkolwiek typowym sposobem i może obejmować fentanyl lub inne środki przeciwbólowe. W jednym wykonaniu, środek przeciwbólowy podawany w trybie zasadniczo regularnym jest opioidem lub analogiem opioidu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą włączając fentanyl. Środek przeciwbólowy, taki jak fentanyl, w zasadniczo regularnym trybie można podawać doustnie, przezskórnie lub za pomocą urządzeń depot, lub innymi typowymi sposobami dobrze znanymi w sztuce.

W jednym bardzo interesującym aspekcie wynalazku, zasadniczo regularny tryb obejmuje fentanyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, podawany w plastrze przezskórnym.

Jednym ważnym aspektem wynalazku jest dostarczenie pacjentowi narzędzia do optymalizacji leczenia ostrego bólu niezależnie od podstawowej kuracji przeciwbólowej. Przez podawanie pełnej dawki leczniczej jest możliwe dostarczenie poszczególnemu pacjentowi względnego stężenia fentanylu w osoczu odpowiadającego intensywności bólu poszczególnego pacjenta. Gdy pacjent rozpoznaje ból przebijający lub planuje czynności wywołujące w pewnym stopniu ból, odpowiednią dawkę leczniczą można podać z wyprzedzeniem lub co najmniej wtedy zanim ból będzie poważny i na zasadzie od przypadku do przypadku. Inni pacjenci mogą znać dawkę leczniczą, która jest wystarczająca i podzielić dawkę, jak wyjaśniono powyżej - o ile ma to zastosowanie - dla uniknięcia efektów ubocznych wskutek zbyt wysokiego maksymalnego stężenia w osoczu leku podawanego jako pojedyncza dawka.

Zgodnie z tym, w jednym aspekcie niniejszy wynalazek ujawnia sposób leczenia bólu ostrego, w którym pacjent regularnie mierzy natężenie bólu przez uzyskanie wyniku i po tym jak wynik dotyczący bólu przekracza uprzednio oznaczoną wartość, dostarcza dawkę leczniczą fentanylu odpowiednią dla poszczególnego pacjenta oraz intensywności bólu. Innymi słowy dawkę leczniczą można indywidualnie skorelować z względnym natężeniem bólu mierzonym przez samego pacjenta.

Stosowanie fentanylu obejmuje preparaty, w których dawka lecznicza fentanylu jest dostarczana do błony śluzowej w postaci roztworu, dyspersji, emulsji, zawiesiny, żelu bioprzyczepnego i żelu niebioprzyczepnego, proszku, mikrosfer, plastrów bioprzyczepnych i niebioprzyczepnych lub w innych formach odpowiednich do dostarczania przezśluzówkowego, dobrze znanych w dziedzinie, włączając pastylki do ssania i lizaki.

Fentanyl w pierwszym rzędzie jest podawany przez użycie urządzenia odpowiedniego do podawania preparatów płynnych, półpłynnych lub proszkowych do rozpatrywanej błony śluzowej i obejmującego stosowanie kropli, sprayów, aerozoli, insuflatorów, inhalatorów i plastrów.

Niniejszy wynalazek ponadto ujawnia kompozycję farmaceutyczną obejmującą dawki lecznicze o dawkach zawierających od 70 μg do 2000 μg fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w farmaceutycznie dopuszczalnym podłożu o całkowitej objętości 1-2000 μl lub całkowitej masie 1-2000 μg do stosowania w leczeniu ostrego bólu. Korzystnym fentanylem jest cytrynian fentanylu w podłożu wybranym z grupy obejmującej: wodę, glikol n-etylenowy (PEG) i z n-glikofurolu i ich mieszanin. Korzystny glikol etylenowy jest dany wzorem H(OCH2CH2)pOH, w którym p oznacza liczbę całkowitą w zakresie 1 do 14 i obejmuje PEG wybrane z grupy obejmującej: PEG 200 i PEG 300 i 400. PEG 300 i 200 są najkorzystniejsze. n-glikofurole są dane wzorem I podanym w niniejszym zgłoszeniu, w którym n oznacza liczbę całkowitą w zakresie 1 do 8, korzystnie, w którym n przeważnie wynosi 1 i 2.

Kompozycja farmaceutyczna ujawniona w niniejszym wynalazku obejmuje kompozycję, w której ilość glikolu n-etylenowego i/lub n-glikofurolu zawarta w podłożu wynosi od 0,1 do 100 wag/wag.

Podłoża i zaróbki odpowiednie do dostarczania przezśluzówkowego obejmują sole kwasów żółciowych takie jak glikocholan, taurocholan i deoksycholan; cyklodekstryny; chitosan; polisacharydy; lektyny, takie jak likopersikon, aglutynina esculentum, aglutynina z kiełków pszenicznych i pokrzywy; aglutynina dioica; inwazyny bakteryjne; pochodne kwasu fuzydowego; taurodihydrofuzydan sodu (STDHF); fosfolipidy; lizofosfatidylocholina (LPC); didekanoilo-L-fosfatydylocholina (DDPC); oleje roślinne, takie jak olej kokosowy, olej arachidowy i olej migdałowy; alkohol benzylowy; bacytracynę; hialuronian sodu; kwas hialuronowy; kwas poliakrylowy i ich pochodne; metylocelulozę; celulozę miPL 207 845 B1 krokrystaliczną (MCC); karboksymetylocelulozę; etylo(hydroksyetylo)celulozę (EHEC); hydroksypropylometylocelulozę (HPMC); plastoid L50; poloksamery; glikole propylenowe i kwasy tłuszczowe,

W kierowaniu bólem stosując kompozycję, można łączyć jednostki dawkowania lub ujawnione sposoby z innymi technologiami tworząc część wieloskładnikowej strategii kierowania bólem. Strategia ta może np. wykorzystywać znane technologie do kierowania bólem przewlekłym oraz niniejszy wynalazek dla postępowania w przypadku bólu podczas ostrych epizodów bólu. Zatem, dalszy aspekt wynalazku dotyczy zestawu obejmującego:

i) kompozycję spreparowaną dla podawania jednostki dawkowania obejmującej 70 μg do 2000 μg fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do ciągłego leczenia bólu w nośniku do dostarczania przezśluzówkowego do leczenia ostrego bólu; i ii) środek przeciwbólowy do ciągłego leczenia bólu.

W korzystnym zestawie, środkiem przeciwbólowym do ciągłego leczenia bólu jest fentanyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól w postaci odpowiedniej dla dostarczania przezskórnego, takiej jak plaster.

Dalszy aspekt wynalazku dotyczy stosowania dawki leczniczej fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli obejmującej 70 μg do 2000 μg fentanylu w nośniku farmaceutycznym do dostarczania przezśluzówkowego, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu ostrego u pacjenta, u którego istnieje taka potrzeba, przez podawanie wspomnianej dawki leczniczej do błony śluzowej pacjenta.

W celu kierowania bólem, można ponadto podawać osobnikowi środek przeciwbólowy. Środek przeciwbólowy może być jakimkolwiek znanym specjaliście w dziedzinie, takim jak te, wybrane z grupy obejmującej: związki złota, takie jak aurotiojabłczan sodu; niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), takie jak naproksen, diklofenak, flurbiprofen, ketoprofen i ketorolak; opioidy przeciwbólowe, takie jak kodeina i dekstropropoksyfen, dihydrokodeina, morfina, diamorfina, hydromorfon, metadon, petydyna, oksykodon, leworfanol, fentanyl i alfentanil, pochodne paraaminofenolu, takie jak paracetamol; i salicylany, takie jak aspiryna. W korzystnym wykonaniu środkiem przeciwbólowym jest fentanyl lub jego sole.

Z przykładów widać, że ujawniona kompozycja z fentanylem spreparowanym do podawania donosowego, ma bardzo podobne właściwości przeciwbólowe do preparatów do podawania dożylnego w kategoriach związku z natężeniem bólu, różnicą natężenia bólu i sumą różnic natężenia bólu. Wyniki wskazały, że całkowite zniesienie czucia bólu uzyskane przy użyciu dwóch preparatów nie różniło się między sobą. Te obserwacje i korzyści donosowej drogi podawania czynią donosowo podawany fentanyl najbardziej obiecującym nowym sposobem leczenia bólu, bądź przy stosowaniu tylko tego środka lub też jako uzupełniająca terapia bólu.

W odniesieniu do czasu od podania do początku działania, przy uzyskiwaniu zniesienia czucia bólu ostrego, ważny jest szybki początek efektu. Z przykładów oraz z figury 5, widać, że mediana czasu początku w obecnym badaniu wyniosła 1 min po podaniu dożylnym i 7 min po podawaniu donosowym. W realnych sytuacjach życiowych przygotowanie dożylnej iniekcji zajmuje czas i wymaga obecności pielęgniarki lub lekarza, podczas gdy podawanie donosowe może być wykonywane przez samych pacjentów bezpośrednio po rozpoznaniu potrzeby zniesienia czucia bólu. Zatem najszybsze usuwanie bólu można osiągnąć po donorowym samopodawaniu fentanylu.

W odniesieniu czasu działania, stwierdzono, że czas trwania efektu przeciwbólowego wyniósł 49 min po podaniu dożylnym i 56 min po podawaniu donosowym kompozycji zgodnie z wynalazkiem. Stwierdzono, że czas trwania zniesienia czucia bólu po pojedynczej dawce dożylnej (do 100 μg) wynosi 30-60 min (16). Po podawaniu i. m. czas trwania może wynieść 1-2 godz. (16). Niedawna publikacja wyjaśniła ból „przebijający” (BTP) u pacjentów hospicjów, u których 72% epizodów trwało mniej niż 30 min (16).

Chociaż stosowanie stężeń fentanylu w osoczu może być klinicznie przydatne, poziomy w osoczu nie stanowią odbicia wrażliwości pacjenta na fentanyl, a zatem nie powinny być stosowane jako jedyna determinanta skuteczności lub toksyczności. Cmax-donosowo w populacji badawczej wzrosło z 0,7 ng/ml dla 75 μg do 1,7 ng/ml dla 200 μg fentanylu. U pacjentów nie stykających się dotąd z opioidami przeprowadzono doświadczenia zniesienia czucia bólu w zakresie stężeń fentanylu w osoczu 0,2 do 1,2 ng/ml (16), potwierdzając, że to badanie osiągnęło terapeutyczne przeciwbólowe stężenia fentanylu w osoczu. Mniejsza wartość Cmax-donosowo może prowadzić do bardziej korzystnego profilu efektów ubocznych dla donosowego podawania fentanylu względem efektów ubocznych związanych ze stężeniem w osoczu.

Warto zaznaczyć, że średni Tmax (czas do osiągnięcia maksymalnych stężeń w osoczu) w populacji badawczej stosując kompozycję ujawnioną w wynalazku wyniósł 12,8 min dla podawania dono14

PL 207 845 B1 sowego i 6,0 min dla podawania dożylnego. Jak widać z przykładów w tablicy 1, nawet przy 75 μg, poziomy przeciwbólowe 0,2 do 1,2 ng/ml (przy oparciu się na (16)) osiągnięto w ciągu 3 minut. Jednak jak podano, mediana czasu do początku po podawaniu donosowym wyniosła 7 min.

Krótki opis tablic i figur

Tablica 1 porównuje stężenia w osoczu przykładowych pacjentów podlegających leczeniu z zastosowaniem 75 μg fentanylu za pomocą podawania donosowego z otrzymującymi 75 μg fentanylu za pomocą podawania dożylnego. Punkty danych wykreślono na figurach 1A, 1B i 1C.

Tablica 2 porównuje stężenia w osoczu przykładowych pacjentów podlegających leczeniu z zastosowaniem 100 μg fentanylu za pomocą podawania donosowego z otrzymującymi 100 μg fentanylu za pomocą podawania dożylnego. Punkty danych wykreślono na figurach 2A, 2B, 2C i 2D.

Tablica 3 porównuje stężenia w osoczu przykładowych pacjentów podlegających leczeniu z zastosowaniem 150 μg fentanylu za pomocą podawania donosowego z otrzymującymi 150 μg fentanylu za pomocą podawania dożylnego. Punkty danych wykreślono na figurach 3A, 3B i 3C.

Tablica 4 porównuje stężenia w osoczu przykładowych pacjentów podlegających leczeniu z zastosowaniem 200 μg fentanylu za pomocą podawania donosowego z otrzymującymi 200 μg fentanylu za pomocą podawania dożylnego. Punkty danych wykreślono na figurach 4A, 4B i 4C.

Tablica 5 porównuje wyniki natężenia bólu (PI) i wyniki różnicy natężenia bólu (PID) podawania donosowego z podawaniem dożylnym przy 75 μg fentanylu dla poszczególnych pacjentów. Wartości PID wykreślono na figurze 6a.

Tablica 6 porównuje wyniki natężenia bólu (PI) i wyniki różnicy natężenia bólu (PID) podawania donosowego z podawaniem dożylnym przy 100 μg fentanylu dla poszczególnych pacjentów. Wartości PID wykreślono na figurze 6b.

Tablica 7 porównuje wyniki natężenia bólu (PI) i wyniki różnicy natężenia bólu (PID) podawania donosowego z podawaniem dożylnym przy 150 μg fentanylu dla poszczególnych pacjentów. Wartości PID wykreślono na figurze 6c.

Tablica 8 porównuje wyniki natężenia bólu (PI) i wyniki różnicy natężenia bólu (PID) podawania donosowego z podawaniem dożylnym przy 200 μg fentanylu dla poszczególnych pacjentów. Wartości PID wykreślono na figurze 6d.

Figura 1 ilustruje różnice w profilach osocza w czasie dla trzech porównanych sposobów i kompozycji. Podawanie dożylne prowadzi do ostrego piku dostarczając szybki początek działania. Jednak poziomy w osoczu także szybko ulegają obniżeniu. Wysokie maksymalne stężenia dla podawania dożylnego są związane z niekorzystnymi efektami ubocznymi leczenia. Natomiast kuracja związana z „miareczkowaniem” opisana w (4-6) zapewnia maksymalne stężenia po okresie czasu uważanym za zbyt długi dla niektórych osób cierpiących na bóle. Czas od podania do początku działania jest znacznie dłuższy niż przy podawaniu dożylnym lub w sposobie ujawnionym w wynalazku. Kompozycja i sposób ujawnione w niniejszym wynalazku zapewniają stosunkowo szybki początek działania i maksymalne stężenia w osoczu, jak również przedłużony czas trwania efektu jak przedstawiono przez krzywą powoli opadającą w dół w przeciwieństwie do stosunkowo stromo opadającej krzywej dla podawania dożylnego.

Figury 1A, 1B i 1C porównują stężenia w osoczu przykładowych osobników podlegających leczeniu z zastosowaniem 75 μg fentanylu za pomocą podawania donosowego z otrzymującymi 75 μg fentanylu za pomocą podawania dożylnego. Wysokie stężenia w osoczu osiąga się stosunkowo szybko przez dostarczanie donosowe przy dłuższym czasie działania. Maksymalne stężenia w osoczu są niższe niż przy podawaniu dożylnym.

Figury 2A, 2B, 2C i 2D porównują stężenia w osoczu przykładowych pacjentów podlegających leczeniu z zastosowaniem 100 μg fentanylu za pomocą podawania donosowego z otrzymującymi 100 μg fentanylu za pomocą podawania dożylnego. Wysokie stężenia w osoczu osiąga się stosunkowo szybko przez dostarczanie donosowe przy dłuższym czasie działania. Maksymalne stężenia w osoczu są niższe niż przy podawaniu dożylnym.

Na figurach 3A, 3B i 3C porównano stężenia w osoczu przykładowych pacjentów podlegających leczeniu z zastosowaniem 150 μg fentanylu za pomocą podawania donosowego z otrzymującymi 150 μg fentanylu za pomocą podawania dożylnego. Wysokie stężenia w osoczu osiąga się stosunkowo szybko przez dostarczanie donosowe przy dłuższym czasie działania. Maksymalne stężenia w osoczu są niższe niż przy podawaniu dożylnym.

Figury 4A, 48 i 4C porównują stężenia w osoczu przykładowych pacjentów podlegających leczeniu z zastosowaniem 200 μg fentanylu za pomocą podawania donosowego z otrzymującymi 200 μg

PL 207 845 B1 fentanylu za pomocą podawania dożylnego. Wysokie stężenia w osoczu osiąga się stosunkowo szybko przez dostarczanie donosowe przy dłuższym czasie działania. Maksymalne stężenia w osoczu są niższe niż przy podawaniu dożylnym.

Figura 5 graficznie ilustruje medianę czasu początku działania dla zmiennych dawek fentanylu podawanego donosowo i dożylnie.

Figury 6a, 6b, 6c i 6d przedstawiają profile PID poszczególnych pacjentów przy 75, 100, 150 i 200 μg fentanylu, odpowiednio, podawanych donosowo w porównaniu z ta samą dawką podawaną dożylnie.

Figura 7 ilustruje profil przeciwbólowy doustnego leczenia p. n. bólu przebijającego, przedstawiając typowy poziom bólu podczas dnia dla pacjenta. Pokazuje także zabezpieczenie łagodzenia bólu przez długo działającą morfinę o kontrolowanym uwalnianiu dwa razy dziennie i szybko działającą morfinę p.n. Jak przedstawiono na figurze 7, oczywiste jest, że działanie morfiny p. n. jest zbyt wolne, by zabezpieczyć szybko występujący ból przebijający.

Figura 8 ilustruje łagodzenie bólu uzyskanego przez podawanie donosowego preparatu fentanylu wraz z morfiną o kontrolowanym uwalnianiu. Morfina pokrywa linię podstawową (przewlekłego) bólu, podczas gdy szybki początek działania donosowego fentanylu zapewnia lepsze usuwanie bólu podczas epizodów bólu przebijającego.

Przykłady

P r z y k ł a d 1. Preparaty donosowe fentanylu: kompozycje

P r z y k ł a d 1.0

II

III

IV

0,75 do 15 mg 0 do 9 mg 0 do 4 mg 0 do 15 mg 0 do 15 mg 1 ml fentanyl chlorek sodu wersenian disodowy dihydrat wodorofosforanu diodowego dihydrat diwodorofosforanu sodowego oczyszczona lub sterylna woda do

Fentanyl może być zawarty w preparacie jako sól, odpowiednio dostosowana pod względem ciężaru, by osiągnąć poprawne stężenie fentanylu. Można zastosować inne środki dostosowujące toniczność w miejsce lub w połączeniu z chlorkiem sodu, takie jak dekstroza, gliceryna, sorbitol, mannitol, azotan potasu i dekahydrat siarczanu sodu lub ich mieszaniny. pH można dobrać do odpowiedniego poziomu przez użycie kwasów i zasad, takich jak kwas solny i wodorotlenek sodu. Można stosować inne sole buforujące niż fosforany, same lub w połączeniu: kwas cytrynowy, sole cytrynianu i sole potasu.

Wystarczającą konserwację mikrobiologiczną można osiągnąć przez dodanie chlorku benzalkoniowego, wersenianu sodowego, wersenianu disodowego, alkoholu benzylowego, parabenów lub ich kombinacji.

Wytwarzanie

Stałe składniki rozpuszcza się jeden po drugim lub wszystkie naraz w wodzie. Preparatem następnie napełnia się odpowiednie urządzenie do sprayu donosowego o dawce wielokrotnej lub pojedynczej, które można wyposażyć w elektroniczne lub mechaniczne układy zapisujące i/lub zamykające.

P r z y k ł a d 1.1

Kompozycja donosowego roztworu fentanylu 0,75 mg/ml (75 μg/dawka)

II

III

IV cytrynian fentanylu chlorek sodu dihydrat wodorofosforanu disodowego dihydrat diwodorofosforanu sodowego sterylna woda do

P r z y k ł a d 1.2

Kompozycja donosowego roztworu fentanylu 2 mg/ml (200 mg/dawka)

1,18 mg 7,47 mg 2 mg 2 mg 1 ml

II

III

IV cytrynian fentanylu chlorek sodu dihydrat wodorofosforanu diodowego dihydrat diwodorofosforanu sodowego sterylna woda do

P r z y k ł a d 1.3

Kompozycja donosowego roztworu fentanylu 4 mg/ml (400 μg/dawka)

3,14 mg 7,37 mg 2 mg 2 mg 1 ml

PL 207 845 B1

I cytrynian fentanylu 6,28 mg

II chlorek sodu 7,21 mg

III dihydrat wodorofosforanu disodowego 2 mg dihydrat diwodorofosforanu sodowego 2 mg

IV sterylna woda do 1 ml

P r z y k ł a d 1.4

Kompozycja donosowego roztworu fentanylu 8 mg/ml (800 μg/dawka)

I cytrynian fentanylu 12,56 mg

II chlorek sodu 6,89 mg

III dihydrat wodorofosforanu disodowego 2 mg dihydrat diwodorofosforanu sodowego 2 mg

IV sterylna woda do 1 ml

P r z y k ł a d 1.5

Kompozycja donosowego roztworu fentanylu 10 mg/ml (1000 μg/dawka)

I cytrynian fentanylu 15,70 mg

II dihydrat wodorofosforanu disodowego 2 mg dihydrat diwodorofosforanu sodowego 2 mg

III sterylna woda do 1 ml

P r z y k ł a d 2. Donosowe preparaty i kompozycje fentanylu P r z y k ł a d 2.0 Kompozycja

I II III

0,75 mg do 15 mg 0 do 9 mg 0 do 4 mg 0 do 4 mg 0 do 4mg 1 do 300 mg 1 ml

IV

V fentanyl chlorek sodu wersenian disodowy dihydrat wodorofosforanu disodowego dihydrat diwodorofosforanu sodowego glikol polietylenowy oczyszczona lub sterylna woda do

Fentanyl może być zawarty w preparacie jako sól, odpowiednio dostosowana pod względem ciężaru, by osiągnąć poprawne stężenie fentanylu. Można stosować inne środki dostosowujące toniczność w miejsce lub w połączeniu z chlorkiem sodu, takie jak dekstroza, gliceryna, sorbitol, mannitol, azotan potasu i dekahydrat siarczanu sodu lub ich mieszaniny. pH można dobrać do odpowiedniego poziomu przez użycie kwasów i zasad, takich jak kwas solny i wodorotlenek sodu. Można stosować inne sole buforujące niż fosforany, same lub w połączeniu: kwas cytrynowy, cytryniany i sole potasu. By hamować lub zmniejszyć adsorpcję fentanylu do materiałów polimerowych stosowanych w urządzeniu sprayu donosowego, można dodawać inne zaróbki niż glikole polietylenowe (PEG). Przykładami takich środków są alkohol, glikofurol, poloksamery, pochodne polioksytylenowe oleju rycynowego, polisorbaty, związki cyklodekstryn z glikolem propylenowym, fosfolipidy i sole kwasów żółciowych.

Wystarczającą konserwację mikrobiologiczną można osiągnąć przez dodanie chlorku benzalkoniowego, wersenianu sodowego, wersenianu disodowego, alkoholu benzylowego lub parabenów.

Wytwarzanie

Stałe składniki rozpuszcza się jeden po drugim w mieszaninie IV i V. Preparatem napełnia się następnie odpowiednie urządzenie do sprayu donosowego o wielokrotnej dawce lub pojedynczej dawce, które można wyposażyć w elektroniczne układy zapisujące i/lub zamykające.

P r z y k ł a d 2.1

Kompozycja donosowego roztworu fentanylu 0,75 mg/ml (75 μg/dawka) z 0,1% PEG

I cytrynian fentanylu 1,18 mg

II chlorek sodu 7,34 mg

III dihydrat wodorofosforanu disodowego 2 mg dihydrat diwodorofosforanu sodowego 2 mg

IV glikol polietylenowy 1 mg

V oczyszczona lub sterylna woda do 1 ml

P r z y k ł a d 2.2

Kompozycja donosowego roztworu fentanylu 0,75 mg/ml (75 μg/dawka) z 5% PEG

I cytrynian fentanylu 1,18 mg

II chlorek sodu 2,50 mg

PL 207 845 B1

III dihydrat wodorofosforanu disodowego 2 mg dihydrat diwodorofosforanu sodowego 2 mg

IV glikol polietylenowy 50 mg

V oczyszczona lub sterylna woda do 1 ml

P r z y k ł a d 2.3

Kompozycja donosowego roztworu fentanylu 0,75 mg/ml (75 μg/dawka) z 10% PEG

I cytrynian fentanylu 1,18 mg

II dihydrat wodorofosforanu disodowego 2 mg dihydrat diwodorofosforanu sodowego 2 mg

III glikol polietylenowy 100 mg

IV oczyszczona lub sterylna woda do 1 ml

P r z y k ł a d 2.4

Kompozycja donosowego roztworu fentanylu 0,75 mg/ml (75 μg/dawka) z 30% PEG

I cytrynian fentanylu 1,18 mg

II dihydrat wodorofosforanu disodowego 2 mg dihydrat diwodorofosforanu sodowego 2 mg

III glikol polietylenowy 300 mg

IV oczyszczona lub sterylna woda do 1 ml

Przykład 2.5

Kompozycja donosowego roztworu fentanylu 10 mg/ml (1000 μg/dawka) z 5% PEG

I cytrynian fentanylu 15,70 mg

II chlorek sodu 0,23 mg

III dihydrat wodorofosforanu disodowego 2 mg dihydrat diwodorofosforanu sodowego 2 mg

IV glikol polietylenowy 50 mg

V oczyszczona lub sterylna woda do 1 ml

P r z y k ł a d 3. Donosowa absorpcja fentanylu u królików

Preparaty

Do podawania dożylnego 250 μg cytrynian fentanylu/ml 0,9% roztworu soli

I do podawania 4 mg cytrynian fentanylu donosowego/ml 0,9% roztworu soli

II do podawania 4 mg cytrynian fentanylu donosowego/ml 5% PEG300

III do podawania 4 mg cytrynian fentanylu donosowego/ml 30% PEG300

Projekt badania

Wyżej wymienione preparaty podawano białym królikom z Nowej Zelandii (n = 7) według projektu krzyżowego. Zwierzętom podawano dawki dożylnie o objętości 400 μl (równe 100 μg cytrynianu fentanylu) wstrzykując w brzeżną żyłę uszną. Donosowe podawanie wykonano przez użycie pipety dostarczającej objętość 25 μl (równe 100 μg cytrynianu fentanylu) do jednej dziurki w nosie. Próbki krwi (500 μθ pobierano w określonych uprzednio przedziałach czasowych do 60 minut. Próbki następnie odwirowywano i osocze wyodrębniono zamrożono. Następnie oznaczono zawartość fentanylu w próbkach osocza przez użycie testu radioimmunologicznego.

Obliczenia

Dla wszystkich preparatów oznaczono pole pod krzywą tężenie w osoczu - czas od 0 do 60 minut (AUC). Dla każdego donosowego preparatu, obliczono biodostępność stosując równanie 1:

Równanie 1

Biodostępność =

AUC donosowo

AUC *100% dożylnie

Czas wystąpienia maksymalnych stężeń w osoczu (tmax) oznaczono poprzez wizualne badanie krzywych stężenie w osoczu-czas.

Wyniki

Zmierzono profile: średnie stężenie w osoczu-czas dla preparatów dożylnych i preparatów donosowych i uzyskane całkowite wyniki farmakokinetyczne podano w tablicy poniżej. Profile: średnie stężenie w osoczu-czas dla 100 μg cytrynianu fentanylu podawanego dożylnie i donosowo były oznaczone w preparatach 0,9% roztworu soli, 5% PEG300 i 30% PEG300 (n = 7). W tablicy poniżej poda18

PL 207 845 B1 no biodostępność (F) i czas dla maksymalnych stężeń w osoczu (tmax) dla donosowego podawania trzech różnych preparatów fentanylu (n = 7).

Zakres	Preparat I	Preparat II	Preparat III
F (%)	45-80	53-80	43-80
tmax (minuty)	2-5	2-5	2-5

P r z y k ł a d 4. Protokół próby klinicznej zgodnie z niniejszym wynalazkiem

Pilotowe badanie krzyżowe, by ocenić tolerowalność, profile farmakokinetyczne jak również początek, czas trwania rozciągłość usuwania bólu dla dwóch różnych preparatów fentanylu u pacjentów z pooperacyjnym bólem po chirurgii stomatologicznej.

Faza badania: Faza II (Terapeutyczna faza badawcza)

Cele

Cele tego badania to ustalenie tolerowalności, profilu farmakokinetycznego, początku i czasu trwania oraz rozciągłości usuwania bólu przy wewnątrznosowym stosowaniu fentanylu w porównaniu z podawaniem dożylnym przy czterech różnych dawkach.

Projekt badania

Badanie to jest zaprojektowane jako kontrolowane, z podwójną ślepą próbą, podwójnie puste, 2-kierunkowe badanie krzyżowe. Pacjentów ulosowiono dla 4 różnych poziomów dawki (uzyskanych przez 2 różne preparaty) w sposób zrównoważony.

Populacja badania

Pacjenci obojga płci, w wieku od 18 do 40 lat, o normalnej wadze, ze wskazaniem usunięcia chirurgicznego obydwu trzecich zębów trzonowych w żuchwie.

Oceny

Natężenie bólu linii podstawowej

Ból linii podstawowej musi wynosić co najmniej „5” w 11-punktowej liczbowej skali ocen (MRS) obejmującej pacjenta.

Oceny farmakokinetyczne

Próbki krwi będą pobierane po (0, 1, 3, 5, 7, 9, 12, 15, 25, 40, 60, 90, 120, 180) minutach od podania leku badanego.

Oceny farmakokinetyczne zostaną wykonane w oparciu o wyniki analizy stężeń fentanylu w próbkach krwi.

Natężenie bólu

Natężenie bólu będzie oceniane na 11-punktowej liczbowej skali ocen (NRS). Będzie oceniona różnica natężenia bólu i suma różnic natężenia bólu.

Początek i czas trwania efektu przeciwbólowego

Początek, czas trwania i czas do przyjęcia leku ratującego zostanie zmierzony, by uzyskać dowód na przydatność fentanylu w leczeniu bólu przebijającego.

Ogólne wrażenie

Po każdym okresie będzie uzyskana informacja dotycząca ogólnego wrażenia.

Tolerowalność badanych leków

Zostaną zmierzone: tolerowalność donosowa, wpływ na OUN, /pływ na stan psychiczny i obwodowe nasycenie tlenem.

Badany lek pg fentanylu na dawkę („dmuchnięcie”) i 100 pg fentanylu na dawkę („dmuchnięcie”) do stosowania wewnątrznosowego.

Będą podawane cztery poziomy dawki fentanylu: 75 pg, 100 pg, 150 pg (75 pg x 2, pięciominutowy odstęp między dawkami), 100 pg (100 pg x 2, pięciominutowy odstęp między dawkami).

Układ porównujący

Dożylne 75 pg fentanylu i dożylne 100 pg fentanylu

Cztery poziomy dawki fentanylu będą podawane dożylnie: 75 pg, 100 pg, 150 pg (75 pg x 2, pięciominutowy odstęp między dawkami), 200 pg (100 pg x 2, pięciominutowy odstęp między dawkami).

PL 207 845 B1

Placebo

By uzyskać ślepą próbę zastosuje się donosowe podawanie izotonicznego buforowanego roztworu soli i sterylnej wody i. v.

Procedury wizyt w ramach badania

	Dzień badania/włączenia	Pierwszy dzień operacji	Pierwsza wizyta kontrolna	Drugi dzień operacji	Druga wizyta kontrolna
Zezwolenie po wyjaśnieniu	x
Kryteria włączenia/wyłączenia	x	x	x	x	x
Badanie fizykalne	x
Choroba w przeszłości i towarzysząca	x	x	x	x	x
Próbka moczu na badanie nadużywania leków		x		x
Próbka moczu na badanie ciąży		x		x
Próbki krwi na analizę farmakokinetyczną		x		x
Dane dotyczące bólu		x		x
Nasycenie tlenem		x		x
Tolerowalność		x		x
Zdarzenia niekorzystne		x		x

Wykaz skrótów i definicje terminów stosowanych w protokole:

AE: Niekorzystne zdarzenie

CRF: Formularz raportu z danego przypadku

SAE: Poważne zdarzenie niekorzystne

GCP: Dobra Praktyka Kliniczna

ITT: Zamiar leczenia

PP: Per-protocol (wg protokołu)

NRS: Liczbowa skala oceny

IMAFT: Fentanyl

CI: Przedział ufności

PI: Natężenie bólu

PID: Różnica natężenia bólu

SPID: Suma różnic natężenia bólu

AUC: Pole pod krzywą

Cmax: Maksymalne stężenie w osoczu

Tmax: Czas, po którym uzyskuje się maksymalne stężenie w osoczu ke: Stała szybkości eliminacji

MRT: Średni czas przebywania

HVD: Połowa wartości czasu trwania

T>75%Cma_X: Czas trwania stężenia w osoczu powyżej 75% C_max

Obecnie, fentanyl jest podawany w postaci preparatów i. v., i. m., przezskórnych lub dopoliczkowych. Badanie to zaprojektowano, by zbadać aspekty farmakokinetyczne, tolerowalności i łagodzenia bólu w przypadku wewnątrznosowego podawania fentanylu. Wewnątrznosowe podawanie fentanylu będzie nieinwazyjne i powinno zapewnić szybki sposób usuwania bólu.

PL 207 845 B1

Termin ból przebijający ogólnie odnosi się do przemijającego bólu pogarszającego, który występuje na tle innego trwałego bólu u pacjenta otrzymującego przewlekłą kurację przeciwbólową, taką jak kurację opioidami. Złotym standardem w leczeniu epizodów przebijającego bólu przez wiele dziesięcioleci były dodatkowe dawki p. n. krótko działającej doustnej morfiny. Dynamiczny charakter bólu nowotworowego wymaga dostosowania poziomu dawki przewlekłego, długo działającego opioidu według poziomu morfiny p. n. oraz natężenia i czasu trwania epizodów bólu.

Profil przeciwbólowy prostych tabletek morfiny do stosowania p. n. obejmuje początek zniesienia czucia bólu w ciągu 0,5-1 godz., efekt maksymalny po 1,5-2 godz., a czas trwania efektu - 4-6 godz. Optymalizację leczenia bólu przebijającego należy skoncentrować na bardzo szybkim początku działania, potężnym i elastycznym usuwaniu bólu i wystarczająco krótkim czasie trwania, by obejmował tylko epizod przebijający i tym samym minimalizował efekty uboczne.

Profil przeciwbólowy doustnego leczenia p. n. bólu przebijającego zilustrowano przez następujący rysunek figury 7, gdzie zilustrowano typowy poziom bólu podczas dnia dla pacjenta wraz z ilustracją działania kontrolującego ból podzielonego pod względem zakresu od długo działających, morfiny o kontrolowanym uwalnianiu dwa razy dziennie i szybko działającej morfiny p. n. Jak przedstawiono na figurze 7, jest oczywiste, że działanie morfiny p. n. jest zbyt wolne, by objąć szybko występujący ból przebijający.

Ostatnio, wzrastającą popularność wskutek łatwości stosowania i tendencji do lepszej tolerowalności zyskał przezskórny fentanyl w preparacie typu plastra (Durogesic^®). Stosowanie fentanylu jako zasadniczego, długo działającego na leczenie bólu u pacjentów chorych na raka sugeruje stosowanie tego samego środka leczniczego w preparacie projektowanym do objęcia epizodów bólu przebijającego.

Dzięki donosowemu preparatowi fentanylu - jak przedstawiono na figurze 8 - uzyskuje się wiele z cech potrzebnych do osiągnięcia pomyślnej kuracji bólu przebijającego: bardzo szybki początek działania - około 5 minut - i elastyczność wskutek możliwości podzielonych dawek zapewniających wystarczające dawkowanie zniesienia czucia bólu wychodzące naprzeciw potrzebie zarówno względem natężenia, jak i czasu trwania.

Opracowanie donosowego fentanylu ma za cel leczenie pacjentów chorych na raka. To badanie pilotowe, by potwierdzić tę koncepcję można rozszerzyć na pacjentów chorych na raka, pomimo ukierunkowania w badaniu na pacjentów, którzy potrzebują kuracji przeciwbólowej wskutek bólu po chirurgii stomatologicznej.

Model operacji trzeciego zęba trzonowego ma tę zaletę, że jest modelem jednorodnym bólu wskutek jednolitości pacjentów, procedur, urazu operacyjnego, a zatem przewidywalnego i stabilnego poziomu bólu bez dezorientującego „szumu” od wielu czynników w normalnym przypadku wpływających na ból i dobre samopoczucie pacjentów chorych na raka.

Schemat dawek stosowanych w badaniu oparto przede wszystkim na zaleceniach dla fentanylu i. v./i. m. dla bólu pooperacyjnego: 50 do 100 pg, powtarzane by osiągnąć żądany poziom zniesienia czucia bólu - i w drugiej kolejności - na publikowanych danych farmakokinetycznych donosowego fentanylu o biodostępności podawania donosowego 71% w porównaniu do fentanylu i. v. (9).

Skorzystano także z doświadczeń leczenia ostrego bólu w serwisie ambulansowym z obsadą anestezjologiczną „Laegeambulancen”, gdzie fentanyl przez ponad 5 lat był lekiem z wyboru do leczenia bólu w początkowych dawkach 100 pg i. v. powtarzanych w przedziałach 5 do 10 minutowych, aż do osiągnięcia żądanego efektu.

W tym układzie, dawki aż do 400 pg podaje się pacjentom cierpiącym na bardzo poważny ból. Tolerowalność tego trybu zbadano retrospektywnie w zapisach szpitalnych, by udokumentować bezpieczne stosowanie (10).

Tolerowalność, początek działania i czas działania oceniono przez podejście polegające na znajdowaniu dawki zaczynając od niskiej dawki 75 pg i średniej dawki 100 pg. Badanie wyższych poziomów dawek osiąga się przez powtarzanie dawki w przedziale pięciu minut, tym samym otrzymując żądany szybki początek, a ponadto wystarczający czas działania (zaprojektowany tak, by kierować epizodami bólu przebijającego od 0,5 do 1 godz.), lecz unikając zbyt wysokiego maksymalnego stężenia w osoczu.

Projekt krzyżowy stosuje się, by uzyskać dane biodostępności. Dawki lecznicze wyniosły 75 pg pojedynczej dawki, 75 pg podwójnej dawki, 100 pg pojedynczej dawki i 100 pg podwójnej dawki.

Ponieważ fentanyl jest narkotycznym lekiem przeciwbólowym, pacjenci - a nie zdrowi ochotnicy - zostali wybrani jako osobnicy do prób.

PL 207 845 B1

Cele

Cele tego badania to ustalenie tolerowalności, profilu farmakokinetycznego, początku, czasu trwania i rozciągłości usuwania bólu dla wewnątrznosowego nanoszenia fentanylu w porównaniu z podawaniem i. v. przy czterech różnych dawkach.

Projekt badania

Badanie to zaprojektowano jako kontrolowane, z podwójną ślepą próbą, podwójnie puste, 2-kierunkowe badanie krzyżowe. Pacjentów dobrano losowo do 4 różnych poziomów dawki i 2 preparatów w sposób zrównoważony.

Procedury pooperacyjne

Pacjentów proszono o nie opuszczanie oddziału. Jeśli pacjent nie doświadczył natężenia bólu co najmniej „5” w 11-punktowej NRS w ciągu 4 godz., nie był badany.

W badaniu krzyżowym, gdzie pacjent otrzymał tę samą dawkę, lecz w postaci innego preparatu w każdym z dwóch okresów, pacjenci służyli jako swoja własna próbka kontrolna - w tym przypadku dostarczając dobre obliczenia biodostępności i danych farmakokinetycznych oraz porównywalne wyniki bólu. Badanie zaplanowano z podwójną ślepą próbą, aby uzyskać obiektywne wyniki bólu.

Metody i oceny/pomiary

Pacjenci doświadczający natężenie bólu co najmniej „5” w 11-punktowej NRS w ciągu 4 godz. otrzymali badany lek (i - jeśli to niezbędne - lek ratujący).

Pacjentów tych poproszono o pozostanie przez dalsze cztery godziny ze względów bezpieczeństwa i aby zaobserwować początek i czas trwania usuwania bólu i by wypełnić w kwestionariuszu część CRF dotyczącą wpływu badanego leku.

Zapisy natężenia bólu, tolerowalności badanego leku i nasycenia tlenem wykonano w następujących punktach czasowych:

• przed przyjęciem badanego leku (czas = 0);

• co 15 minut po przyjęciu badanego leku przez pierwsze 2 godz.;

• co 30 minut przez ostatnie 2 godz. pobytu na oddziale.

Równocześnie uzyskano próbki krwi dla badań farmakokinetycznych (0, 1, 3, 5, 7, 9, 12, 15, 25, 40, 60, 90,120, 180) minut po podaniu leku badanego.

Przegląd pooperacyjnego pobierania próbek i zapisów

Czas po podaniu/minuty	Próbka krwi	Natężenie bólu	Tolerowalność	Nasycenie tlenem
1	2	3	4	5
0	X	X	X	X
1	X
3	X
5	X
7	X
9	X
12	X
15	X	X	X	X
25	X
30		X	X	X
40	X
45		X	X	X
60	X	X	X	X
75		X	X	X
90	X	X	X	X
105		X	X	X

PL 207 845 B1 cd. tabeli

1	2	3	4	5
120	X	X	X	X
150		X	X	X
180	X	X	X	X
210		X	X	X
240		X	X	X

Pacjentowi dostarczono 2 stopery. Obydwa z nich uruchomiono wraz z podaniem leku badanego. Jeden zegar zatrzymano, gdy pacjenci byli pewni efektu badanego leku, a drugi, gdy pacjenci doświadczyli nawrotu bólu. Nawrót bólu jest określony jako to, że „usuwanie bólu nie jest już znaczące”. Jeśli pacjenci przyjęli lek ratujący przed zatrzymaniem drugiego stopera, czas aż do leku ratującego stosowano jako „czas do końca efektu”. Czasy „początku działania” i „końca efektu” zapisano w CRF. Czas podania badanego leku zapisano w CRF.

Jeśli badany lek nie zapewnił wystarczającego usuwania bólu pacjentowi pozwolono na przyjęcie leku ratującego (Ibumetin^®, Nycomed, Dania, 600 mg, 10 sztuk). Pacjenta, jeśli to było możliwe poproszono, aby poczekał co najmniej 1 godz. przed przyjęciem extra-leku. Pacjentowi pozwolono na przyniesienie leku ratującego do domu i poproszono, by przyniósł z powrotem pozostałość leku ratującego i/lub puste opakowanie na wizytę kontrolną. Przy końcu okresu obserwacji pacjent punktował ogólne wrażenie z leczenia.

Część kwestionariusza obejmuje czas od przyjęcia badanego leku i następne 4 godz. Podczas pobytu w oddziale, wykonywano zapisy niekorzystnych zdarzeń, o ile takie miały miejsce.

Pierwsza wizyta kontrolna

Tydzień po operacji pacjent wraca w celu wizyty kontrolnej. W CRF zapisywano przyjęcie leku ratującego i towarzyszącego leczenia, jak również niekorzystne zdarzenia, spontanicznie relacjonowane jak i relacjonowane po bezpośrednim odpytywaniu, jeśli takie mało miejsce.

Drugi dzień działania

Co najmniej jeden tydzień po wizycie kontrolnej podejmuje się drugie działanie. Powtarza się procedurę z pierwszego działania.

Procedury następcze

Powtarza się procedurę z pierwszego dnia działania, z wyłączeniem tego, że pacjenci są poddawani działaniu leku badanego, jeśli potrzebują usuwania bólu, także jeśli odczuwane przez nich natężenie bólu nie osiąga „5” w 11-punktowej skali NRS.

Druga wizyta kontrolna

Tydzień po drugim działaniu pacjent wraca w celu wizyty kontrolnej. Procedury są identyczne jak przy pierwszej wizycie kontrolnej.

Podawanie i dawkowanie

Badany lek musi być wzięty, gdy pacjent doświadcza bólu od umiarkowanego do poważnego po chirurgii stomatologicznej (natężenie bólu „5” lub więcej w 11-punktowej NRS). Pacjent otrzymał obydwa preparaty, by zrealizować projekt badania z podwójną ślepą próbą. Każdy pacjent ma zatem dwa donosowe nanoszenia - każde w jednej dziurce od nosa - w odstępie pięciu minut. Równocześnie, pacjenci mają dwie iniekcje i. v. 2,0 ml w odstępie pięciu minut. Przynajmniej pierwsza dawka badanego leku będzie, zależnie od randomizacji, bądź fentanylem donosowym lub fentanylem dożylnym. Placebo donosowe i dożylne stosuje się jako drugą dawkę dla dwóch najniższych grup dawkowania.

Natężenie bólu linii podstawowej

Ból linii podstawowej musi wynieść co najmniej „5” w 11-punktowej liczbowej skali ocen (NRS) obejmującej pacjenta.

Pytanie: „Proszę zaznaczyć intensywność bólu w 11-punktowej skali, gdzie 0 odpowiada „brakowi bólu”, a 10 odpowiada „bólowi nie do zniesienia”. Badający lub pielęgniarka wprowadza czasy i datę przyjęcia leku w CRF.

Oceny farmakokinetyczne

Próbki krwi maksymalnie 4 ml pobierane w powyżej wyszczególnionych punktach czasowych (ogółem 14 próbek, odpowiadających maksymalnie 56 ml). Próbki odwirowywano w warunkach chłoPL 207 845 B1 dzenia w 5°C, osocze oddzielano i przechowywano w -20°C. Osocze próbek wysyłano w jednej partii do laboratorium, odpowiednio zapakowane. Szczegóły procedur laboratoryjnych opisano w protokole Analiz Laboratoryjnych. Obliczono parametry farmakokinetyczne.

Początek efektu przeciwbólowego

Czas początku efektu (pierwszy stoper).

Czas trwania efektu przeciwbólowego

Skompensowanie efektu przeciwbólowego (drugi stoper) podano w CRF i czas trwania efektu określony jako długość przedziału od początku efektu do skompensowania efektu. Jednak, jeśli pacjent wymaga leku ratującego przed skompensowaniem efektu, czas trwania był mierzony jako czas od początku do czasu podania leku ratującego.

Natężenie bólu (NRS)

Natężenie bólu jest punktowane w 11-punktowej skali NRS. Zapisy odbywały się co 15 minut po przyjęciu badanego leku przez pierwsze 2 godz., następnie co 30 minut - przez ostatnie 2 godz. pobytu w oddziale.

PIi jest wartością natężenia bólu w punkcie czasowym T, (brakujące wartości dobrano tak, jak opisano w: „Korekta wyników”).

Różnica natężenia bólu (NRS)

PI0 to wartość linii podstawowej natężenia bólu (w punkcie czasowym T0).

PID1 to wartość różnicy natężenia bólu w punkcie czasowym T1.

PIDi = PI0-PIi.

Suma różnic natężenia bólu, SPID, 4 godz.

CPIDi jest skumulowaną (ważoną czasowo) sumą PID do punktu czasowego T1.

CPID1 = PIDi * (T1-T0)

CPID2 = CPIDi + PID2 * (T2-T1)

CPID1 = CPIDi-1 + PIDi * (Ti-Ti-1)

SPID = CPIDi dla i = N

Ogólne wrażenie (skala 5-punktowa, 4 godz.)

Cztery godziny po przyjęciu badanego leku lub w momencie przyjęcia leku ratującego pacjenta poproszono o jego ogólne wrażenie co do badanego leku. Wykonano to w 5-punktowej VRS jak opisano poniżej.

Pytanie: „Co Pan/Pani sądzi o badanym leku?”

Możliwe odpowiedzi:

słaby (0); dostateczny (1); dobry (2); bardzo dobry (3); i znakomity (4) były podane w CRF.

Tolerowalność badanych leków

Patrz poniżej.

Niekorzystne zdarzenia

Patrz poniżej.

Korekta wyników

Czas trwania zniesienia czucia bólu

Dla czasu trwania, punkt obserwacji w przypadku pacjentów, którzy przy końcu okresu obserwacji nadal wykazują znaczący efekt uważa za się za poddany cenzurze.

Natężenie bólu i usuwanie bólu

Pacjenci, którzy zostali wyeliminowani wskutek braku efektu lub którzy brali lek ratujący pomiędzy 1 i 4 godz. po badanym leku będą utrzymywać wynik intensywności bólu bezpośrednio przed eliminacją/ przyjęciem leku ratującego, lub wartością linii podstawowej zależnie od tego co jest gorsze. Wynik usuwania bólu zapisano jako 0.

Procedura ta może szacować zbyt nisko efekt leków, lecz naśladuje przebieg kliniczny. Jeśli nie podaje się żadnego leczenia, bóle pacjenta w normalnym przypadku pozostają te same lub się zwiększają i pacjent nie doświadcza żadnego usuwania bólu.

Czas do podania leku ratującego

Pacjenci, którzy nie wymagają leku ratującego w ciągu 4 godz. po podaniu leku badanego byli uważani za dostarczających ocenzurowanych obserwacji. Brakujące dane w pozycji „ogólne wrażenie” ustawiono jako niedostępne, a zatem nie były one ujęte w obliczeniach.

PL 207 845 B1

Choroba towarzysząca dotyczy jakiejkolwiek choroby, która jest obecna na początku badania i trwa niezmieniona. Towarzyszący lek dotyczy jakiegokolwiek leku innego niż badany produkt, który jest przyjmowany podczas badania, włączając okresy badania przesiewowego i przygotowania do prób. Podczas operacji stosowano miejscowy środek znieczulający (3% Citanest-Octapressin^®, Astra). Badanym lekiem był donosowo podawany fentanyl, przy czym stosowano dwie różne moce dawki fentanylu dla podawania donosowego w czterech różnych grupach leczonych.

750 pg/ml (jako cytrynian fentanylu)

W urządzeniu do sprayu donosowego o pojedynczej dawce wyprodukowanym przez Pfeiffer, dostarczającym pojedynczą walidowaną dawkę 100 pl, odpowiadającą dawce 75 pg fentanylu na dawkę. Nycomed Pharma wytworzył roztwór fentanylu i napełnił urządzenia.

mg/ml (jako cytrynian fentanylu)

W urządzeniu do sprayu donosowego o pojedynczej dawce wyprodukowanym przez Pfeiffer, dostarczającym pojedynczą walidowaną dawkę 100 pl, odpowiadającą dawce 100 pg fentanylu na dawkę. Nycomed Pharma wytworzył roztwór fentanylu i napełnił urządzenia.

Leczenie porównawcze, fentanyl i. v.

W celach porównawczych wykorzystano preparat z podwójną ślepą próbą, który miał być zastosowany do podania i. v., użyto jedną moc dawki fentanylu.

Dla iniekcji roztwór fentanylu 50 pg/ml (jako cytrynian fentanylu), Haldid^®, ampułki 2 ml, wytworzone przez Janssen-Cilag. Roztwór ten rozcieńczono wodą sterylną, Nycomed Pharma, do uzyskania objętości iniekcji 2 ml we wszystkich pojedynczych iniekcjach, co oznaczało że grupa 100 pg będzie dozowana z czystym Haldid^®, a grupa 75 pg - dostanie 1,5 ml Haldid^® rozcieńczonego 0,5 ml sterylnej wody do objętości iniekcji 2 ml.

Działanie placebo

By osiągnąć zaślepienie zastosowano podwójnie ślepą próbę. Jako obiekty ślepe użyto urządzenia do podawania donosowego wyprodukowane przez firmę Pfeiffer, napełnione izotonicznym buforowanym roztworem soli. Nycomed Pharma napełnił te urządzenia. Podobnie, wodę sterylną z Nycomed Pharma użyto do pustej ślepej próby jako drugą dawkę leczenia i. v. w dwóch grupach leczenia.

Przeprowadzenie analizy leku

Aby zbadać dopuszczalny okres magazynowania w warunkach badania, urządzenia do podawania donosowego o każdej mocy dawki i 10 ampułek badanego leku przechowywano wraz z badanym środkiem leczniczym w miejscu prowadzenia badania i po zakończeniu badania Nycomed dokonał analizy. Temperatura przechowywania musi być niższa niż 25°C.

Randomizacja i zaślepienie

Zapieczętowany kod ze zrandomizowaną liczbą zawierający informację o leczeniu poszczególnego osobnika będzie dostarczony każdemu osobnikowi. Pacjenci byli wybrani losowo w sposób stratyfikacyjny zapewniający równy rozkład pomiędzy leczeniami (donosowe i dożylne), jak również między grupami dawkowania (75 pg, 100 pg, 150 pg i 200 pg).

Badanie było z podwójną ślepą próbą (dla pacjenta, personelu, a ponadto dla personelu laboratorium wykonującego analizę fentanylu, dla zarządzania danymi oraz dla statystyka) dopóki nie zakończono analizy. Ponieważ pacjenci i personel nie wiedzieli, który lek był w danym momencie użyty, harmonogram leczenia musiał być identyczny dla wszystkich pacjentów. Osiągnięto to przez podwójnie ślepą próbę o charakterze ślepym dla preparatu donosowego i dla próby kontrolnej i. v., jak również wskutek życzenia, by stosować zatwierdzony i będący w handlu preparat i. v. Uzyskane przez podwójnie ślepą próbę zaślepienie może być podsumowane następująco.

Grupa dawki	Okres donosowy	Okres i. v.
1. dawka	2. dawka	1. dawka	2. dawka
1	2	3	4	5
75 pg	fentanyl donosowo Placebo i. v.	Placebo donosowo Placebo i. v.	fentanyl i. v. Placebo donosowo	Placebo i. v. Placebo donosowo
100 pg	fentanyl donosowo Placebo i. v.	Placebo donosowo Placebo i. v.	fentanyl i. v. Placebo donosowo	Placebo i. v. Placebo donosowo

PL 207 845 B1 cd. tabeli

1	2	3	4	5
150 μ9	fentanyl donosowo Placebo i. v.	fentanyl donosowo Placebo i. v.	fentanyl i. v. Placebo donosowo	fentanyl i. v. Placebo donosowo
200 μ9	fentanyl donosowo Placebo i. v.	fentanyl donosowo Placebo i. v.	fentanyl i. v. Placebo donosowo	fentanyl i. v. Placebo donosowo

^* Termin okres donosowy i okres i. v. jest stosowany dla zilustrowania i nie stanowi odzwierciedlenia porządku leczenia dla pacjentów, jest on zależny wyłącznie od randomizacji.

Wszystkie podawania i. v. wykonano w ten sam sposób: 1,5 ml jest zawsze wzięte z „ampułki 1”, a 0,5 ml jest zawsze wzięte z „ampułki 2”. Różne dawki osiągnięto następująco.

Grupa dawki	Dawka czas „0”	Dawka „5 minut”
Ampułka 1	Ampułka 2	Ampułka 1	Ampułka 2
75 μ9	Haldid®	Woda sterylna	Woda sterylna	Woda sterylna
100 μ9	Haldid®	Haldid®	Woda sterylna	Woda sterylna
150 μ9	Haldid®	Woda sterylna	Haldid®	Woda sterylna
200 μ9	Haldid®	Haldid®	Haldid®	Haldid®

Wszystkie niekorzystne zdarzenia są zaklasyfikowano jako poważne lub niepoważne w oparciu o ściśle obiektywne definicje.

Tolerowalność

Tolerowalność nosowa, znaki i objawy związane z efektami OUN fentanylu i wpływem fentanylu na stan psychiczny odnotowywano oddzielnie. Podobnie zapisano obwodowe nasycenie tlenem - jako wskaźnik depresji oddechowej. Wszystkie takie znaki i objawy, które są uważane za zdarzenia niekorzystne należy odnotować.

Tolerowalność badanych leków

Badanie to koncentruje się na tolerowalności formy podawania donosowego, a zatem zawiera specyficzne pytania związane z podawaniem donosowym. Wszystkie zapisy uzyskane w tym dziale muszą - jeśli należą one do kategorii niekorzystnych zdarzeń - być dodatkowo jako takie odnotowane. Zapisy będą miały miejsce przed przyjęciem badanego leku i następnie - przez 2 godz. - co 15 minut, a potem co 30 minut przez ostatnie 2 godz. pobytu w oddziale.

Tolerowalność nosowa

Proszę ocenić następujący efekt na 11-punktowej MRS, gdzie 0 odpowiada brakowi efektu, a 10 daje największy wyobrażalny efekt:

nos bolący, swędzący, kłujący;

gardło bolące, kłujące;

nos suchy lub z obrzękiem śluzówki.

Wyciek z nosa Zakłócenie smaku

Wpływ na OUN

Proszę ocenić poniższe efekty na 11-punktowej MRS.

Uspokojenie polekowe: 0 odpowiada absolutnie normalnemu stanowi, aktywnie żywemu i dynamicznemu, a 10 oznacza stan w pełni rozluźniony, spokojny, wyciszony.

Nudności: 0 odpowiada stanowi doskonale normalnemu, bez nudności, a 10 odpowiada stanowi choroby, bliskiemu wymiotów

Stan psychiczny

Proszę podać wpływ leku na stan psychiczny przez odpowiedź tak/nie:

Czy Pan/Pani czuje stan euforii ?

Czy rzeczy wokół Pana/Pani są przyjemniejsze niż zwykle ?

Czy Pana/Pani mowa nie jest tak głośna jak zwykle ?

Czy Pan/Pani czuje się bardziej śpiąca niż ożywiona ?

PL 207 845 B1

Nasycenie tlenem

Obwodowe nasycenie tlenem mierzono przezskórnie (oksymetria impulsowa z detekcją UV) i przez pierwsze 2 godz. po dawce zapisywano co 15 minut, a następnie co 30 minut.

Rozważania statystyczne

Statystyk w tym badaniu był odpowiedzialny za przeprowadzenie analizy statystycznej. Obliczenia wielkości próby dotyczące celu farmakokinetycznego badania pokazują, że sugerowana liczba pacjentów daje realistyczną możliwość wykrywania spodziewanej różnicy w AUC. Projekt badania obejmuje 2 drogi podawania i 4 różne dawki. Dyskusja poniżej dotycząca mocy statystycznej jest oparta na założeniu liniowości dawka-AUC, co pozwala na połączenie czterech grup dawek. Prowadzi to do porównania dwóch dróg podawania poprzez podwójny t-test.

W poprzednim badaniu z podawaniem fentanylu(ref) i.v., stwierdzono zmienność 29% parametru Cmax wewnątrz grupy pacjentów. Ogólnie, można się spodziewać, że zmienność Cmax i AUC jest tego samego rzędu wielkości. W tym samym badaniu istnieje różnica 30% w AUC: - między podawaniem donosowym i i. v.

Pierwotny punkt końcowy

AUC wybrano jako pierwotny punkt końcowy, jako że wielkość próby i obliczenie mocy uzasadniają taki wynik, który może wykryć różnicę w AUC między preparatami na spodziewanym poziomie.

Wtórne punkty końcowe

Początek efektu przeciwbólowego

Funkcję rozkładu czasu początku efektu poddano analizie jako zmienną - czas początku stosując procedurę estymacji granicy produktu Kaplana-Meiera w celu dostarczenia graficznego przedstawienia czasu początku. Obliczono średni czas do leku ratującego i 90% CI.

Czas trwania efektu przeciwbólowego

Obliczono medianę czasu trwania efektu przeciwbólowego i 90% CI.

Czas do przyjęcia leku ratującego

Funkcję rozkładu czasu do przyjęcia leku ratującego dla pacjentów podających początek efektu poddano analizie jako zmienną - czas początku stosując procedurę estymacji granicy produktu Kaplana-Meiera w celu dostarczenia graficznego przedstawienia czasu do początku. Obliczono średni czas do przyjęcia leku ratującego i 90% CI. Ilość użytego leku ratującego ujęto w tablicach.

Ogólne wrażenie (skala 5-punktowa)

Stosunek pacjentów w 5 kategoriach zilustrowano graficznie.

Tolerowalność badanych leków

Tolerowalność donosowa (suma 5 różnych wyników w 11-punktowej skali). Wyniki stabelaryzowano i obliczono średnią sumę oraz 90% CI.

Wpływ na OUN (suma 2 różnych wyników w 11-punktowej skali)

Wyniki zestawiono w tabeli i obliczono średnią sumę oraz 90% CI. Wpływ na stan psychiczny (odpowiedź tak/nie na: uczucie euforii, uczucie zadowolenia, uczucie słabego głosu, uczucie senności). Wyniki stabelaryzowano i obliczono średnią sumę pozytywnych odpowiedzi i 90% CI. Obwodowe nasycenie tlenem zmierzono przezskórnie. Graficzne przedstawienie samego średniego nasycenia przedstawiono w połączeniu ze stężeniem fentanylu w osoczu i wraz z wynikami usuwania bólu i natężenia.

Zdarzenia niekorzystne

Wskutek badawczego charakteru prób, wszystkie porównawcze analizy były prowadzone na populacji Per-Protocol.

Metody analizy

Pierwotny punkt końcowy

Profile farmakokinetyczne dwóch form podawania porównano stosując wyprowadzone zmienne fentanylu. Obliczono następujące zmienne:

AUC0-4 - pole pod krzywą od zera do 4 godz.,

Cmax - maksymalne stężenie w osoczu,

Tmax - czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu,

MRT - średni czas przebywania,

HVD - połowa wartości czasu trwania,

T>₇5% Cma_x - czas trwania stężenia w osoczu powyżej 75% C_max, ke - stała szybkości eliminacji.

PL 207 845 B1

AUC i MRT obliczono stosując regułę trapezów i metodę AUMC (11, 12). Parametry AUC i Cmax będą zbadane na liniowość od dawki. Tam, gdzie można było założyć liniowość, porównano drogi podawania za pomocą testu t. W przeciwnym razie, porównanie uwzględnia dawkę.

Następujący wzór użyto do ekstrapolacji, tam gdzie jest możliwa estymacja ke (n oznacza czas ostatniego punktu danych z mierzalnymi stężeniami):

C_p n x C_p —(AUC)and-^{p k}e ^ke ^Cp + —(AUMC)

Jeśli nie była możliwa estymacja ke z rozsądną precyzją pojedynczego pacjenta, tam gdzie wyniki sugerują, że jest to odpowiednie, użyto wspólną estymatę.

Alternatywnie, pacjentów wykluczono z analizy szczególnego parametru. Stałą szybkości eliminacji (kg) oznaczono jako końcowe nachylenie krzywej półlogarytmicznego stężenia w osoczu względem czasu za pomocą regresji liniowej. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) stanowiło maksimum z mierzonych stężeń, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) był odpowiadającym temu czasem dla próbki. Połowa wartości czasu trwania (HVD) (13) był to przedział czasu w zakresie stężeń w osoczu powyżej 50% C_max, a odpowiadający temu T>₇₅% C_max był przedziałem czasu w zakresie stężeń w osoczu powyżej 75% Cmax.

Tmax porównano dla różnych dróg podawania metodami nieparametrycznymi.

Wykonano analizę poszukiwawczą odnośnie profili farmakokinetycznych i innych parametrów farmakokinetycznych.

Środek leczniczy do analizy

Będzie zapakowany równocześnie z lekiem badanym, przy czym każdy preparat fentanylu będzie zapakowany w oddzielnych pudełkach i odpowiednio etykietowany.

P r z y k ł a d 5.1. Rozpuszczalność cytrynianu fentanylu w mieszaninach PEG-woda w 25°C

Ustalono, że rozpuszczalność FC obniża się wraz ze zrostem stężeń PEG. Jednak pH zmieniało się od około 4 w 2,5% PEG do około 8 w 100% PEG. Rozpuszczalność w 0,9% roztworze soli wyniosła około 16 mg/ml.

Ponieważ nie było możliwe utrzymywanie pH na stałym poziomie, zdecydowano o stosowaniu w dalszych eksperymentach buforu fosforanowo-cytrynianowego (pH 6).

P r z y k ł a d 5.2

Rozpuszczalność cytrynianu fentanylu w mieszaninach buforowych-PEG, pH 6 w 25°C i 8°C

Przy pH utrzymywanym między 5,9 i 6,5 (a zatem cytrynian fentanylu był niemal zupełnie zdysocjowany), rozpuszczalność FC obniżyła się z około 27 mg/ml w czystym buforze do około 10 mg/ml przy 30% PEG w 25°C. W 8°C rozpuszczalność w 2,5% PEG wyniosła około 10 mg/ml, a w 100% PEG około 3 mg/ml.

P r z y k ł a d 5.3

Rozpuszczalność cytrynianu fentanylu w mieszaninach buforowych-PEG, pH 6 w 25°C. Metoda zmodyfikowana.

Metoda rozpuszczalności objęła 5-minutowy okres między kolejnym dodawaniem rozpuszczalnika, by umożliwić rozpuszczanie. Wskutek zwiększonej lepkości podłoży zawierających PEG, szybkość rozpuszczania uległa zmniejszeniu. Wykonano to, by zbadać czy sama szybkość rozpuszczania mogłaby spowodować obniżenie rozpuszczalności TC zaobserwowane w podłożach PEG. Rozpuszczalność FC obniżyła się z 49 mg/ml przy 2,5% PEG300 do około 25 mg/ml przy 30% PEG300. Odpowiednie wartości dla metody 5-minutowej wyniosły 19 mg/ml i 8 mg/ml.

Spodziewano się, że rozpuszczalność byłaby ogólnie wyższa w przypadku tej zmodyfikowanej metody. Co ważniejsze, przebieg krzywej był niemal identyczny z oryginalną krzywą rozpuszczalności, tym samym wskazując, że obniżający wpływ PEG na rozpuszczalność jest najprawdopodobniej spowodowany przez sam rozpuszczalnik, a nie przez metodę analityczną.

Obliczenia dawek

Zakładając dostarczaną objętość 100 pl, dawka 1 mg fentanylu-zasady, równoważna około

1,6 mg cytrynianu fentanylu, wymaga stężenia preparatu około 16 mg/ml. W temperaturze pokojowej, odpowiednie stężenie PEG wynosi około 5% wag/wag.

PL 207 845 B1

Wniosek

Z uzyskanych danych można wywnioskować, ze PEG200 i PEG300 obniża rozpuszczalność FC w wodzie i w buforze przy pH 6. Bez kontroli pH, PEG zwiększa pH. Rozpuszczalność FC jest niższa w PEG300 niż w PEG200 i obniżenie temperatury wyraźnie obniża rozpuszczalność FC. Podsumowując, donosowe preparaty FC dostarczające 1 mg fentanylu w 100 μl objętości można osiągnąć stosując stężenia PEG do 2,5% wag/wag.

P r z y k ł a d 6. Wpływ okresów

Dane dla dwóch dni operacji porównano dla wszystkich zmiennych PK. Znaczące różnice stwierdzono dla AUC0-3, Cmax, HVD (populacja PP) i MRT0-3 (populacja PP). Także SPID różniło się dla pierwszego i drugiego dnia operacji. AUC0-3 i Cmax były obydwa niższe w pierwszym okresie w porównaniu z drugim. Dla AUC0-3: 5% niższe dla donosowego, 14% niższe dla i. v.; dla Cmax: 5% dla donosowego, 42% niższe dla i. v. W populacji PP ten efekt okresu był bardziej zaznaczony, prawdopodobnie wskutek mniejszej liczby pacjentów. W przypadku zmiennych o znaczącym wpływie okresu, uwzględniono to, gdy wykonano analizy statystyczne, tj. porównując preparaty i dawki.

Pierwotny punkt końcowy

AUCn-3

AUC_0-3-donosowe wzrosło z 34,9 ng x min/ml dla 75 μg do 81,9 ng x min/ml dla 200 μg fentanylu. W przypadku podawania i. v. odpowiednie liczby wyniosły 28,0 i 88,3 ng x min/ml. Stwierdzono liniowe zależności dawka-AUC0-3 dla obydwu dróg podawania i obydwu populacji, gdy porównano drogi podawania, tj. zebrano cztery dawki, AUC0-3-donosowe było wyższe niż AUC0-3 .i. v. przy biodostępnościach 107% i 110% dla populacji badawczej i PP, odpowiednio. Różnice między AUC0-3-donosowy i AUC0-3. i. v. nie były znaczące (p = 0,14 i p = 0,085).

Wtórne punkty końcowe

AUC··,

AUC_0-«_-do_no_sowy wzrósł z 67,7 ng x min/ml dla 75 μg do 138,6 ng x min/ml dla 200 μg fentanylu. W przypadku podawania i. v. odpowiednie liczby wyniosły 47,0 i 137,3 ng x min/ml (populacja badawcza). Stwierdzono liniowe zależności dawka- AUC0-,-, dla obydwu dróg podawania i obydwu populacji. Gdy porównano drogi podawania, tj. zebrano wyniki dla czterech dawek, AUC0-,-donosowe było wyższe niż AUC0-,-i,. v, przy biodostępnościach 116% i 119% dla populacji badawczej i PP, odpowiednio. Różnica między AUC0-,-donosowy i AUC0-,-i.. v. była znacząca dla PP, lecz nie dla populacji badawczej (p = 0,045 i p = 0,071).

^C_max

Cmax_-dono_so_wy w populacji badawczej wzrosło od 0,7 ng/ml dla 75 μg do 1,7 ng/ml dla 200 μg fentanylu. Odpowiednie wyniki dla preparatu i. v. wyniosły 0,9 i 2,6 ng/ml. Stwierdzono liniową zależność dawka-stężenie dla podawania i. v. w obydwu populacjach i dla podawania donosowego w populacji badawczej. Gdy porównano drogi podawania, tj. wyniki zebrano dla czterech dawek, maksymalne stężenie fentanylu donosowego względem i. v. wyniosło 71% dla populacji badawczej (p = 0,016). Dla populacji PP liczba ta wyniosła 67% (p = 0,013).

^Tmax

Gdy porównano drogi podawania, tj. wyniki zebrano dla czterech dawek, średnie Tmax wyniosło 12,8 min dla podawania donosowego i 6,0 min dla podawania i. v. Odpowiednie wartości dla populacji PP wyniosły 13,0 i 5,8 min (p < 0,0001 dla obydwu populacji).

MRT π_-3

MRT0-3 zmieniało się między 61,8 i 69,7 min. Nie było zależności dawka-MRT0-3 dla żadnej z populacji. MRT0-3-donosowe wykazywało tendencje, by przewyższać MRT0-3 i. v. dla populacji PP (p = 0,054), lecz tak nie było w przypadku populacji badawczej (p = 0,17).

MRT.,

MRT0-, zmieniało się między 125,6 i 257,4 min. Nie było zależności od dawki, ani różnicy między dwoma preparatami.

HVD

HVDdonosowe zmieniało się między 19,0 i 46,4 min, podczas gdy wyniki dla podawania i. v. były między 10,6 i 3 0,3 min. Nie stwierdzono zależności między dawkami (p = 0,34 pop. badawcza, p = 0,17 pop. PP). HVD wyniosło 15,2 min w grupie i. v. PP, tj. 13 min mniej niż dla grupy donosowej (p = 0,0002). Dla populacji badawczej różnica ta wyniosła 8 min (p = 0,12).

PL 207 845 B1 ^T>75%Cmax

T>75%_Cmax zmieniało się między 8,2 i 16,6 min po podawaniu donosowym i między 3,4 i 7,7 min po podawaniu i. v. Nie było zależności od dawki (p = 0,20). T>75%Cmax było 6 min krótsze po i. v. niż po podawaniu donosowym (p = 0,0005). Dla populacji PP uzyskano znaczącą i liniową zależność od dawki dla donosowego preparatu (p = 0,045), podczas gdy nie było zależności od dawki dla preparatu

i.v. ( p =0,81). T>75%Cmax było 7 min krótsze po i. v. niż po podawaniu donosowym (p = 0,001) w populacji PP.

Ke

Ke zmieniało się między 0,0052 i 0,0073 po podawaniu donosowym i między 0,0047 i 0,0076 po podawaniu i. v. Nie zaobserwowano różnic między drogami podawania lub dawkami dla żadnej populacji.

Natężenie bólu - PI

Dla wszystkich ośmiu grup poddawanych kuracji nadir bólu pojawił się przy 15 lub 30 min. Dla mniejszych dawek, najniższą wartość zazwyczaj zapisywano raz; dla wyższych dawek - do trzech razy.

Suma różnic natężenia bólu - SPID

Nie stwierdzono różnic między drogami podawania dla żadnej z populacji lub między dawkami. Wysokie odchylenia standardowe SPID0-4 wyjaśniono przez sposób obliczeń po przyjęciu leku ratującego. Gdy to miało miejsce, tj. w przybliżeniu 1 godz. po przyjęciu fentanylu, najwyższy wynik natężenia bólu (linia podstawowa lub ostatnia wartość przed lekiem ratującym) utrzymywano aż do 4 godz. Aby zmniejszyć odchylenia standardowe, obliczono SPID dla 60 min. Nie stwierdzono znaczących różnic po zmniejszeniu okresu obserwacji do 60 min.

Czas początku efektu przeciwbólowego

Mediana czasu początku efektu wyniosła 1 min dla i. v. i 7 min dla podawania donosowego przy czterech zebranych dawkach (p = 0,0001). Nie stwierdzono zależności dawka-reakcja (p = 0,75 i 0,55). Dla populacji badawczej mediana czasu początku efektu wyniosła 2 min dla i. v. i 7 min dla podawania donosowego (p = 0,0001). Wyniki zilustrowano na figurze 5.

Czas trwania efektu przeciwbólowego

Mediana czasu trwania efektu wyniosła 4 9 min dla i. v. i 56 min dla podawania donosowego przy czterech zebranych dawkach (p = 0,61). Zauważono trend w kierunku znaczącej zależności dawka-reakcja dla podawania donosowego (p = 0,098). Dla populacji badawczej zależność dawka-reakcja była znacząca przy medianie czasu trwania 47 min dla 75 pg i 89 min dla 200 pg (p = 0, 04).

Średnie wyniki natężenia bólu przy początku i skompensowaniu efektu przeciwbólowego wyniosły w punktach czasowych 1,7 i 2,3 dla początku, 4,1 i 4,7 dla skompensowania efektu, odpowiednio po podawaniu i. v. i donosowym.

Lek ratujący

Ilość przeciwbólowego leku ratującego, tj. 600 mg ibuprofenu i jakichkolwiek innych środków przeciwbólowych, zestawiono poniżej.

Podczas pierwszych 4 godz. po operacji, ibuprofen brano we wszystkich oprócz jednego przypadkach. Średnia dawka wyniosła 1,1 tabletki ibuprofenu. Pacjenci otrzymali ogółem 10 tabletek ibuprofenu w celu dodatkowej kuracji przeciwbólowej podczas tygodnia po ekstrakcji zęba. Średnie przyjmowanie wyniosło 8,2 tabletki. Przyjmowano również inne środki przeciwbólowe. Najczęściej przyjmowanym środkiem przeciwbólowym był Paracetamol.

Liczba tabletek ibuprofenu przyjmowanych na dawkę i drogę podawania podczas tygodnia po operacji wyniosła 1,8 tabletki mniej po podawaniu donosowym (średnie przyjmowanie) niż po podawaniu i. v. (zebrane dawki) (p < 0,005).

Czas do podania leku ratującego

Mediana czasu do podania leku ratującego wyniósł 63 min dla podawania i. v. i 68 min dla podawania donosowego (p = 0,87). W przypadku drogi donosowej zależność dawka-reakcja była bliska osiągnięciu istotności w obydwu populacjach (p = 0,081 i 0,051, odpowiednio).

Ogólne wrażenie

Wyniki dotyczące ogólnego wrażenia wzrosły wraz z dawką, tj. zadowolenie z leczenia próbnego było silniej zaznaczone dla wyższych dawek. Wyniki były wyższe dla podawania i. v. niż dla podawania donosowego.

PL 207 845 B1

Wnioski dotyczące skuteczności

Zmienne farmakokinetyczne

Przedstawienie zmiennych farmakokinetycznych nastąpiło w oparciu o populację badawczą. Stwierdzono liniowe zależności dawka-AUC dla obydwu dróg podawania. Gdy porównano podawanie donosowe i i. v., różnice AUC_0-3 i AUC_0-. nie były znaczące. Biodostępność donosowego preparatu zinterpretowano zatem jako 100%.

Stwierdzono liniową zależność między dawką i Cmax dla obydwu dróg podawania. Przy czterech zebranych dawkach, maksymalne stężenie fentanylu donosowego względem i. v. wyniosło 71%, podczas gdy średnie Tmax wyniosło 12,8 min dla podawania donosowego i 6,0 min dla podawania i. v.

Zmienne farmakodynamiczne

Przedstawienie zmiennych farmakodynamicznych nastąpiło w oparciu o populację PP. Jak wynika ze SPID, nie stwierdzono znaczących różnic w znoszeniu czucia bólu między drogami podawania dla każdej populacji lub między dawkami.

Mediana czasu do początku znaczącego efektu wyniosła 1 min dla podawania i. v. i 7 min dla podawania donosowego przy czterech zebranych dawkach. Nie stwierdzono zależności dawkareakcja. Dla populacji badawczej mediana czasu do początku efektu wyniosła 2 min dla podawania i. v. i 7 min dla podawania donosowego. Jak widać, preparat i. v. prowadził do szybszego początku zmniejszenia bólu. Różnica ta nie znajduje odbicia w profilach intensywności bólu ponieważ ból zapisywano w 15 i 30 min po podaniu.

Mediana czasu trwania efektu wyniosła 49 min dla podawania i. v. i 56 min dla podawania donosowego. Dla populacji badawczej zależność dawka-reakcja była znacząca przy medianie czasu trwania 47 min dla 75 μg i 89 min dla 200 μg.

Mediana czasu do podania leku ratującego wyniosła 63 min dla podawania i. v. i 68 min dla podawania donosowego, co podtrzymuje wrażenie, że efekt przeciwbólowy jest porównywalny dla dwóch dróg podawania.

Wyniki dotyczące ogólnego wrażenia wzrastały wraz z dawką, tj. zadowolenie z leczenia próbnego było silniej zaznaczone w przypadku wyższych dawek. Wyniki były wyższe dla podawania i. v. niż dla podawania donosowego.

P r z y k ł a d 7

Niekorzystne zdarzenia

W tych badaniach nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niekorzystnych.

Procent pacjentów podających niekorzystne zdarzenia wydaje się dość równo rozłożony pomiędzy trzy niższe dawki, podczas gdy liczba zdarzeń była wysoka w grupie dawki 200 μg. Najczęściej donoszono o zawrotach głowy, z czego większość wystąpiła w związku z podawaniem dożylnym. Depresję oddechową zapisywano 6 razy, z których 5 było w związku z podawaniem dożylnym. Niekorzystne zdarzenia były kodowane według WHO Adverse Reaction Dictionary (wersja 1999).

Przy podawaniu dożylnym niekorzystne zdarzenia, takie jak ból lub zapalenie w miejscu iniekcji nie są oczywiście obserwowane dla podawania dożylnego. Przy 150 μg podawanych dożylnie, zahamowanie układu oddechowego obserwowano 3 razy, podczas gdy przy wspomnianej dawce dla donosowego podawania depresji oddechowej (zahamowania oddechu) nie zaobserwowano.

Tolerowalność donosowa

Tolerowalność donosowa, tj. nos bolący, swędzący, kłujący, gardło bolące, kłujące, nos suchy lub z obrzękiem śluzówki, wyciek z nosa i zakłócenie smaku, była identyczna dla podawania donosowego i dożylnego.

Tolerowalność. Wpływ na OUN. Działanie uspokajające i nudności

Ustalenia dla dwóch zmiennych tolerowalności OUN: uspokojenia i nudności wskazały, że uspokojenie wystąpiło po wszystkich ekstrakcjach zęba trzonowego, oprócz dwóch. Nasilenie nudności odnotowano u 3 pacjentów otrzymujących fentanyl donosowo i 6 pacjentów otrzymujących fentanyl

i. v. Wyniki dotyczące nudności były wyższe w grupach dawek 150 i 200 μq. Podobne wnioski były dla punktów czasowych odcinających 60 i 240 min.

Tolerowalność. Stan psychiczny

Na pytania: czy Pan (Pani) czuje euforię ?, czy mowa jest cichsza niż zwykle ?, czy otoczenie Pana (Pani) jest bardziej przyjemne niż zwykle ? około jedna czwarta pacjentów odpowiedziała: Tak. Wydaje się, że nie było różnic między preparatami. Była tendencja w kierunku zależności dawka reakcja dla uczucia euforii. Tylko pewna liczba pacjentów odpowiedziała na pytanie: Czy Pan/Pani

PL 207 845 B1 czuje się bardziej jakby we śnie niż na jawie ? Nie było śmierci ani poważnych/znaczących zdarzeń niekorzystnych.

P r z y k ł a d 8. Nasycenie tlenem

Nasycenie tlenem było jedyną zmienną badaną laboratoryjnie. Wydawało się, że nie ma różnicy między drogami podawania, lecz tendencja do niższego nasycenia tlenem, które trwało dłużej wraz ze wzrostem dawek fentanylu. Linia podstawowa wartości sięgała od 94 do 100%. Tylko jeden pacjent miał 94% jako linię podstawową i ta wartość była najniższą zapisaną dla tego pacjenta. Wyłączając tego pacjenta, linia podstawowa wartości sięgała od 96 do 100%. Najniższa wartość dla poszczególnych pacjentów zaobserwowana podczas okresu 240 min zmieniała się między 92 i 98%. Te niskie wartości były odnotowano tylko raz u odpowiednich pacjentów, którzy otrzymali, odpowiednio, dawki 150/200 pg i. v., 200 pg i. v. oraz 100/150/200 pg donosowo. Ostatnie wartości nasycenia tlenem przy 240 min zmieniały się między 96 i 100%.

Nasycenie tlenem

Wydawało się, że nie było różnicy między drogami podawania, a jedynie tendencja do niższego nasycenia tlenem, które trwało dłużej przy wzroście dawek fentanylu. Jest to całkiem zgodne z oczekiwaniami. Można wywnioskować, że dla tej grupy zdrowych pacjentów, nasycenie tlenem pozostało zadowalające podczas okresu leczenia.

Dyskusja

Model badań, projekt i zgodność z GCP

Model bólu - usunięcie wklinowanego żuchwowego trzeciego zęba trzonowego - jest standaryzowanym modelem badania mocy przeciwbólowej opioidów i innych środków przeciwbólowych. Model jest dobrze udokumentowany. Ma tę korzyść, że jest odpowiedni do stosowania po obydwu stronach dolnej szczęki pozwalając na projekt krzyżowy i tym samym minimalizując wariancję reakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Zastosowany projekt pojedynczej dawki stanowi odbicie terapeutycznego wyjaśniającego charakteru tych badań. Randomizacja i podawanie z podwójnie ślepą próbą badanego leczenia zastosowano, by uniknąć obciążenia badań błędem systematycznym. Ze względów etycznych nie włączono grupy placebo. Fentanyl i. v. wybrano jako układ porównawczy, ponieważ porównywana miała być biodostępność preparatów fentanylu.

Wykorzystanie kliniki uniwersyteckiej wyspecjalizowanej w stosowaniu tego modelu miało ponadto, tę korzyść, że użyto ją do obsługiwania, informowania i leczenia pacjentów w ujednolicony sposób. Personel ma głębokie doświadczenie w obieraniu danych i w wymaganiach ICH-GCP z zasadniczej liczby badań w tym modelu.

Dyskusja uzyskanych danych

Stosowanie fentanylu powinno być monitorowane przez ocenę kliniczną. Wykorzystanie stężeń fentanylu w osoczu może być klinicznie przydatne; jednak poziomy w osoczu nie stanowią odbicia wrażliwości pacjenta na fentanyl, a zatem nie powinny być używane jako wyłączny czynnik determinujący skuteczność lub toksyczność.

Poziomy stężeń fentanylu

U pacjentów nie stykających się dotąd z opioidami zniesienie czucia bólu uzyskano w zakresie 0,2 do 1,2 ng/ml (16), potwierdzając, że badanie osiągnęło lecznicze przeciwbólowe stężenia fentanylu w osoczu.

Cmax-donosowo w populacji badawczej wzrosło z 0,7 ng/ml dla 75 g do 1,7 ng/ml dla 200 pg fentanylu. Odpowiednie wyniki dla preparatu i. v. wyniosły 0,9 i 2,6 ng/ml. Stwierdzono liniowe zależności dawka-stężenie dla podawania i. v. w obydwu populacjach i dla podawania donosowego w populacji badawczej. Niższy Cmax-donosowy może sugerować korzystniejszy profil efektów ubocznych dla donosowego podawania fentanylu ze względu na efekty uboczne związane ze stężeniem w osoczu.

Średnie Tmax w populacji badawczej wyniosło 12,8 min dla podawania donosowego i 6,0 min dla podawania i. v. Odpowiednie wartości dla populacji PP wyniosły 13,0 i 5,8 min. W literaturze podaje się, że czas potrzebny do uzyskania maksymalnych stężeń po standaryzowanym czasie zużycia 15 minut dla dawek 200, 400, 800 i 1600 pg doustnego przezśluzówkowego fentanylu wyniósł 20 do 40 minut (16). Ponadto, gdy 3 dawki doustnego przezśluzówkowego cytrynianu fentanylu 800 mikrograms podano po 6 godz. 12 zdrowym ochotnikom, średnie czasy do maksymalnego stężenia wyniosły 4, 22 i 23,5 minut dla odpowiednich dawek. Tmax-donosowy jest zatem uważane za zadowalające względem porównywalnych alternatywnych kuracji fentanylem. Donosowo podawany fentanyl w tych

PL 207 845 B1 badaniach osiągnął uznany terapeutyczny poziom leku i wykazano krótszy czas do maksymalnego stężenia niż dla Actiq.

Biodostępność

Gdy porównuje się drogi podawania, różnice między AUC0-3-donosowy i AUC0-3-i.v., odpowiednio AUC_0---donosowo i AUCo--.lv. nie są znaczące. Biodostępność donosowego preparatu jest zatem interpretowana jako 100%. Nieco uwagi poświęcono efektowi okresu. Nie było możliwe wyjaśnienie widocznej różnicy między okresami względem podawania fentanylu lub w inny sposób.

W publikacjach biodostępność innych donosowych preparatów w różnych układach podawania podawano jako około 70%. Odmienne urządzenie dostarczające krople o różnej wielkości w sposób być może mniej dokładny może stanowić wyjaśnienie bardzo niskiej biodostępności względem biodostępności uzyskanej w tym badaniu. Ponadto, w innych badaniach podaje się dawki szereg razy, co wprowadza możliwość strat przy każdej dawce. Innym aspektem jest zdolność fentanylu do przylegania do nagłych powierzchni. Nie jest jasne, czy fakt ten jest uwzględniany w opublikowanych badaniach. Podaje się, że doustne preparaty przezśluzówkowe wykazują biodostępność 50% (16).

Początek efektu

Przy uzyskiwaniu zniesienia czucia bólu, ważny jest szybki początek efektu. Mediana czasu do początku efektu w obecnym badaniu wynosiła 1 min po podawaniu i. v. i 7 min po podawaniu donosowym. W realnych sytuacjach życiowych czasu wymaga przygotowania i wykonania iniekcji i. v. przez pielęgniarkę lub doktora, podczas gdy podawanie donosowe może być wykonywane przez samych pacjentów bezpośrednio po rozpoznaniu potrzeby zniesienia czucia bólu. Zatem najszybsze usuwanie bólu można uzyskać po donosowym podawaniu fentanylu samemu.

W obecnym badaniu fentanyl podano „zdrowym” pacjentom, sądzi się jednak, że zmienne PK i przeciwbólowa będą podobne u innych pacjentów, np. chorych na raka. Początek efektu po podawaniu donosowym był co najmniej tak dobry, jak wyniki stwierdzone po podawaniu i. m. (7-8 min (16)) i przezśluzówkowym podawaniu p. o. (w ciągu 15 min (16)).

Czas trwania efektu

Stwierdzono, że czas trwania efektu przeciwbólowego w tych badaniach wyniósł 49 min po podaniu i. v. i 56 min po przezśluzówkowym podawaniu donosowym. Czas trwania zniesienia czucia bólu po pojedynczej dawce i. v. (do 100 g) wyniósł 30-60 min (16). Po podawaniu i. m. czas trwania może wynosić 1-2 godz. (16).

Niedawna publikacja opisała przebijający ból (BTP) u pacjentów hospicyjnych, u których 72% epizodów BTP trwało mniej niż 30 min (16). U tych pacjentów tabletki morfiny o czasie trwania szeregu godzin mogą spowodować efekty uboczne, np. nudności i niezdolność umysłową, przez znacznie dłuższy okres niż jest potrzebne łagodzenie bólu uzyskane za pomocą tabletki. W przypadku tych pacjentów fentanyl przez dostarczanie donosowe może dać wymagane usuwanie bólu bez powodowania przedłużonych efektów ubocznych. Wykazano efekt donosowego fentanylu w BTP u pacjentów chorych na raka (15). Mnogość chorób i warunków powodujących ból ostry nie pozwala na proste założenie optymalnego czasu trwania zniesienia czucia bólu. Istnieją jednak liczne warunki kliniczne, w których może być cenne uzyskanie szybko skutecznego usuwania bólu - jak w przypadku donosowego fentanylu. Donosowo podawany fentanyl można podawać albo sam lub jako uzupełniającą terapię bólu. Przykładami są ból w związku z uruchomieniem pooperacyjnym, krótkotrwałe procedury, takie jak zmiana opatrunku, dusznica bolesna, kamienie żółciowe i uraz. W przypadku epizodów wymagających usuwania bólu przez dłuższy okres niż dostarczenie pojedynczej dawki fentanylu, podawanie donosowe można powtarzać.

Przedstawiono właściwości przeciwbólowe dwóch preparatów, takie jak natężenie bólu, różnica natężenia bólu i suma różnic natężenia bólu. Wyniki wskazują na to, że całkowite zniesienie czucia bólu uzyskane za pomocą dwóch preparatów nie różni się.

Wyniki dotyczące ogólnego wrażenia rosły wraz z dawką, tj. zadowolenie z leczenia próbnego było bardziej uwidocznione przy większych dawkach. Wyniki były wyższe dla i. v. niż dla podawania donosowego. Wyższe wyniki dla i. v. mogą stanowić odbicie faktu, że leczenia są uzyskane, gdy są otrzymane dawki.

Bezpieczeństwo

Wnioski dotyczące bezpieczeństwa w oparciu o ekspozycję pojedynczej dawki mają jedynie ograniczoną wartość, ponieważ stacjonarne stężenia w osoczu i możliwe skumulowanie leku nie powinny występować.

PL 207 845 B1

Zatem, pełny profil niekorzystnych działań fentanyli nie był badany w tej pracy. Podczas przyszłych badań szczególną uwagę poświęci się ryzyku zahamowania oddechu ponieważ hipowentylacja może występować dla terapeutycznego zakresu fentanylu. Ryzyko jednak wzrasta dla poziomów w osoczu powyżej 2 ng/ml u pacjentów nie tolerujących opioidów, zwłaszcza pacjentów z zasadniczą chorobą płuc lub którzy otrzymali inne leki powodując zahamowanie układu oddechowego (16). Znaczące zahamowanie oddechu rozwinęło się przy stężeniach fentanylu w osoczu 1-3 nl/ml, podczas gdy efekty oddechowe były nieznaczące poniżej 0,7 nl/ml. Nie istnieje przewidywalna zależność między stężeniem fentanylu w osoczu a PCO2 (16). U pacjentów nie stykających się dotąd z opioidami wystąpił wzrost wpływu na OUN przy poziomach fentanylu w osoczu powyżej 3 ng/ml (16). Profil niekorzystnych zdarzeń dla fentanylu był jednak spójny z niekorzystnymi zdarzeniami spodziewanymi dla tego związku.

Zalety podawania donosowego

Podawanie donosowe fentanylu oferuje szereg korzyści. Jest ono idealne dla pacjentów z nudnościami lub wymiotami, zaparciem lub upośledzoną absorpcją żołądkowo-jelitową. Łatwość podawania ułatwi zdyscyplinowanie u mniej motywowanych pacjentów, takich jak dzieci i pacjenci zdezorientowani/niezdolni umysłowo. Fentanyl podawany donosowo może być przyjmowany przez samych pacjentów umożliwiając komfort niezależności od personelu medycznego, psychologiczny aspekt bycia niezależnym i posiadania wiedzy, że skuteczne zniesienie czucia bólu można uzyskać szybko, może nawet zmniejszyć potrzebę stosowania leku. Podawanie donosowe jest nieinwazyjne, a zatem może zminimalizować ryzyko infekcji. Donosowo podawany fentanyl może także być ekonomiczną alternatywą w kontrolowanym przez pacjenta zniesieniu czucia bólu.

Wskazania

Głównymi wskazaniami dla donosowego fentanylu okazuje się być BTP u pacjentów chorych na raka, leczenie bólu pooperacyjnego u pacjentów leżących, epizody łagodnego bólu ostrego, takie jak dusznica bolesna, kamienie żółciowe, uraz i zmiana opatrunku. Także pacjenci pediatryczni mogą skorzystać z łatwego podawania donosowego fentanylu. Szeroki zakres organizacji mających do czynienia z sytuacjami nagłymi/ostrego bólu, np. wojsko, flota, linie lotnicze, ekipy ratownicze i kierujące sportem, może docenić skuteczność, szybki początek i łatwe użycie interesującego fentanylu.

Wyniki farmakokinetyczne porównano z charakterystyką farmakokinetyczną znaną dla fentanylu. Biodostępność donosowego fentanylu nie różni się od fentanylu i. v. Początek efektu przeciwbólowego w ciągu minut, jak widać w tych badaniach, stanowi ważną korzyść w leczeniu bólu. Ograniczony czas działania donosowego fentanylu około 1 godz. także może stanowić korzyść w licznych sytuacjach klinicznych.

Właściwości przeciwbólowe dwóch preparatów przedstawiono jako natężenie bólu, różnicę natężenia bólu i sumę różnic natężenia bólu. Wyniki wskazały, że całkowite zniesienie czucia bólu uzyskane przy użyciu dwóch preparatów nie różni się między sobą. Te obserwacje oraz zalety korzyści donosowej drogi podawania czynią donosowo podawany fentanyl najbardziej obiecującym nowym sposobem leczenia bólu, stosowanym bądź osobno, bądź jako uzupełniająca terapia bólu.

Odnośniki

1. World Medical Association Declaration of Helsinki, commendations guiding physicians in biomedical research involving human subjects.

2. MICROMEDEX Healthcare Series NEW Integrated IndexTM, Drugdex Drug Evaluation: Fentanyl, latest up-date 06/98, Internet version.

3. Shannon CN, Baranowski AP. Use of opioids in non-cancer pain. Br. J. Hosp. Med. 1997; 58:

459-463.

4. Schwagmeier R, Oelmann T, Dannappel T, Striebel H. W. Patient acceptance of patient-controlled intranasal analgesia (PCINA). Anaesthesist 1996; 45: 231-234.

5. Striebel H. W., Koenigs D, Kramer J. Postoperative pain management by intranasal demand-adapted fentanyl titration. Anesthesiology 1992; 77: 281-285 D.

6. Striebel HW, Kramer J, Luhmann I, Rohierse-Hohler I, Rieger A. Pharmakokinetische Studie zur intranasalen Gabe von Fentanyl. Der Schmertz 1993; 7: 122-125.

7. O'Neil G, Paech M, Wood F. Preliminary clinical use of a patient-controlled intranasal analgesia (PCINA) device. Anaesth Intensive Care 1997; 25: 408-412.

8. Personal communication from Hogskilde S. Safety and efficacy experience from fentanyl usage at “Laegeambulancen”. April 2000.

PL 207 845 B1

9. Taburet AM, Steimer JL, Doucet D, Singlas E. Le temps le presence moyen dans l'organisme. Un nouveau parametre pharmacocinetique ? Therapie 1986; 41: 1-10.

10. Yamaoka K, Nakagawa T, Uno T. Statistical moments in pharmacokinetics. J. Pharmacokin. Biopharm. 1978; 6: 547-58.

11. Meier J, Nuesch E, Schmidt R. Pharmacokinetic criteria for the evaluation of retard formulations. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1974; 7: 429-32.

12. Striebel HW, et al. Intranasal fentanyl titration for postoperative pain management in an unselected population. Anaesthesia 1993; 48: 753-7.

13. Striebel HW, et al. Patient-controlled intranasal analgesia: a method for noninvasive postoperative pain management. Anesth Analg 1996; 83: 548-51. 6228/a5/80-g.

14. Zeppetella G. An assessment of the safety, efficacy and acceptability of intranasal fentanyl citrate in the management of cancer related breakthrough pain: a pilot study. J. Pain Symptom Manage 2000; 20 (4): 253-258.

15. Zeppetella G. Nebulized and intranasal fentanyl in the management of cancer related breakthrough pain. PalliatMed 2000; 14 (1): 57-58.

16. MikroMedex Healthcare Services 2001; Volume 108.

Claims (17)

1. Spray donosowy do dostarczania kompozycji farmaceutycznej zawierającej fentanyl, znamienny tym, że zawiera roztwór cytrynianu fentanylu w odpowiednim rozpuszczalniku zawierającym 95-100% wody o zakresie stężenia równoważnym 0,5-20 mg/ml fentanylu.

2. Spray donosowy według zastrz. 1, znamienny tym, że zakres stężenia jest równoważny 0,6-15 mg/ml fentanylu.

3. Spray donosowy według zastrz. 2, znamienny tym, że zakres stężenia jest równoważny 0,75-10 mg/ml fentanylu.

4. Spray donosowy według zastrz. 3, znamienny tym, że stężenie jest równoważne 0,75 mg//ml, 1 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 4 mg/ml, 8 mg/ml lub 10 mg/ml fentanylu.

5. Spray donosowy według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest izotoniczny roztwór soli.

6. Spray donosowy według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienny tym, że rozpuszczalnik dodatkowo zawiera glikol polietylenowy.

7. Zastosowanie soli fentanylu do wytwarzania środka leczniczego do leczenia, łagodzenia lub zmniejszania bólu u ssaka, w którym wymieniony środek leczniczy zawiera roztwór cytrynianu fentanylu w odpowiednim rozpuszczalniku zawierającym 95-100% wody o zakresie stężenia równoważnym 0,5-20 mg/ml fentanylu i przeznaczonego do podawania wewnątrznosowo przy pomocy sprayu donosowego w ilości równoważnej 70 do 500 pg w jednym podawaniu.

8. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym podawana jest ilość równoważna 70 do 300 pg fentanylu.

9. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym podawana jest ilość równoważna 70 pg, 80 pg, 90 pg, 100 pg, 125 pg, 150 pg, 200 pg, 250 pg, 300 pg, 350 pg, 400 pg, 450 pg lub 500 pg, 550 pg fentanylu.

10. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym podawana jest ilość równoważna 75 pg fentanylu.

11. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym podawana jest ilość równoważna 100 pg fentanylu.

12. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym podawana jest ilość równoważna 150 pg fentanylu.

13. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym podawana jest ilość równoważna 200 pg fentanylu.

14. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym podawana jest ilość równoważna 400 pg fentanylu.

15. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 7-14, w którym stężenie jest równoważne 0,75 mg/ml, 1 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 4 mg/ml, 8 mg/ml lub 10 mg/ml fentanylu.

16. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 7-15, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia, łagodzenia lub zmniejszania ostrego bólu.

17. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 7-15, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia, łagodzenia lub zmniejszania przebijającego bólu.