ES2302742T3 - Pulverizador nasal para suministrar una composicion farmaceutica. - Google Patents
Pulverizador nasal para suministrar una composicion farmaceutica. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2302742T3 ES2302742T3 ES01960190T ES01960190T ES2302742T3 ES 2302742 T3 ES2302742 T3 ES 2302742T3 ES 01960190 T ES01960190 T ES 01960190T ES 01960190 T ES01960190 T ES 01960190T ES 2302742 T3 ES2302742 T3 ES 2302742T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- fentanyl
- pain
- administration
- nasal
- mug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims abstract description 279
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 220
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 189
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 127
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims abstract description 27
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 301
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 71
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 57
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 44
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 30
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 29
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 claims description 28
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 16
- 208000000003 Breakthrough pain Diseases 0.000 claims description 15
- 229960004207 fentanyl citrate Drugs 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 115
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract description 69
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 47
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 36
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract description 19
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 76
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 53
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 36
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 29
- 238000011160 research Methods 0.000 description 21
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 21
- 229940127558 rescue medication Drugs 0.000 description 19
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Substances OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 18
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000013461 design Methods 0.000 description 10
- 229940100656 nasal solution Drugs 0.000 description 10
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 9
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 7
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 7
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940060201 actiq Drugs 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 6
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 5
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 5
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 5
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 5
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 5
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 5
- -1 supports Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000017756 tolerance induction in nasopharyngeal-associated lymphoid tissue Effects 0.000 description 5
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 2
- 206010004663 Biliary colic Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 2
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 2
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 2
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 2
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 2
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000005315 distribution function Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IWQPOPSAISBUAH-VOVMJQHHSA-M sodium;2-[[(2z)-2-[(3r,4s,5s,8s,9s,10s,11r,13r,14s,16s)-16-acetyl-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-6-methylheptanoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].C1C[C@@H](O)[C@@H](C)[C@@H]2CC[C@]3(C)[C@@]4(C)C[C@H](C(C)=O)/C(=C(C(=O)NCCS([O-])(=O)=O)/CCCC(C)C)[C@@H]4C[C@@H](O)[C@H]3[C@]21C IWQPOPSAISBUAH-VOVMJQHHSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000004357 third molar Anatomy 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical class OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical class NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 101800005049 Beta-endorphin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 1
- 206010021133 Hypoventilation Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- 235000002262 Lycopersicon Nutrition 0.000 description 1
- 241000227653 Lycopersicon Species 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 206010043521 Throat irritation Diseases 0.000 description 1
- 241000219422 Urtica Species 0.000 description 1
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N beta-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Chemical class 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K disodium aurothiomalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(S[Au])C([O-])=O VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001527 felypressin Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Chemical class CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003071 polychlorinated biphenyls Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000002106 pulse oximetry Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002694 regional anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 229960001315 sodium aurothiomalate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Un pulverizador nasal para suministrar una composición farmacéutica que comprende una solución de una sal de fentanilo en un disolvente adecuado que comprende 95-100% de agua en un intervalo de concentraciones equivalente a 0,5-20 mg/ml de fentanilo.
Description
Pulverizador nasal para suministrar una
composición farmacéutica.
La presente invención se refiere a un
pulverizador nasal para suministrar una composición farmacéutica que
comprende una solución de una sal de fentanilo en un disolvente
adecuado que comprende 95-100% de agua en un
intervalo de concentraciones equivalente a 0,5-20
mg/ml de fentanilo. Además, la invención se refiere al uso de una
sal de fentanilo para preparar un medicamento para el tratamiento,
alivio o disminución del dolor en un mamífero, en el que dicho
medicamento comprende una solución de una sal de fentanilo en un
disolvente adecuado que comprende 95-100% de agua
en un intervalo de concentraciones equivalente a
0,5-20 mg/ml de fentanilo, y se administra por vía
intranasal mediante un pulverizador nasal, en una cantidad
equivalente a 70 a 500 \mug de fentanilo en una administración.
El uso comprende la administración de una dosificación de
tratamiento suficiente para tratar el dolor agudo con un tiempo de
inicio de la acción comparable con la administración intravenosa.
El uso comprende la administración intranasal de una composición
relativamente concentrada de citrato de fentanilo. Además, la
invención se refiere al uso de la dosificación de tratamiento de
fentanilo para la administración nasal para el tratamiento del
dolor agudo junto con el uso de un analgésico para un tratamiento
continuo del dolor crónico.
El fentanilo es un analgésico narcótico potente
con efectos farmacológicos similares a la morfina. El fentanilo es
de 50 a 100 veces más potente que la morfina en una base en peso. El
fentanilo es un agonista del receptor mu que actúa en receptores
distribuidos en el cerebro, médula espinal y otros tejidos. Los
opiáceos producen tanto analgesia como sedación. Parece que los
agonistas de opiáceos evitan la liberación de
beta-endorfina, posiblemente alterando el nivel de
dolor y ansiedad percibidos por los pacientes, aunque todavía se
puede reconocer la presencia de dolor (1).
El fentanilo parenteral está indicado para
anestesia, tratamiento del dolor postoperatorio y como
premedicación. El fentanilo transdérmico se usa para tratar el
dolor crónico en pacientes que requieren opiáceos. La
pastilla/pastilla para chupar de fentanilo (Oralet®) está indicada
para inducir efecto ansiolítico y analgesia antes de la cirugía en
pacientes pediátricos y adultos. El fentanilo transmucosa por vía
oral (Actiq®) está indicado para el tratamiento del dolor de cáncer
irruptivo en adultos con tumores malignos que ya están recibiendo y
que toleran la terapia con opiáceos para su dolor de cáncer
persistente subyacente. El fentanilo de Oralet® sólo está indicado
para uso en un marco hospitalario como premedicación anestésica en
el marco de la sala de operaciones o para inducir sedación
consciente antes de un procedimiento diagnóstico o terapéutico en
otros marcos de cuidados anestésicos controlados en el hospital.
En dosis normales, los efectos secundarios más
comunes de la morfina y otros analgésicos opiáceos son las nauseas,
vómitos, estreñimiento, aletargamiento y confusión. Generalmente se
desarrolla tolerancia con el uso a largo plazo. La micción puede
ser difícil y puede haber espasmos urétricos o biliares; también hay
un efecto antidiurético. También se producen sequedad de boca,
sudoración, sofocos faciales, vértigo, bradicardia, palpitaciones,
hipotensión ortostática, hipotermia, inquietud, cambios de humor,
alucinaciones y miosis. Estos efectos tienden a producirse de forma
más común en pacientes ambulatorios que en los pacientes de reposo
en cama y en aquellos sin dolor grave. En algunos pacientes se
produce la elevación de la presión intracraneal. Después de dosis
altas se ha descrito rigidez muscular. La actividad eufórica de la
morfina y compuestos similares ha conducido a su abuso.
A diferencia de la morfina, se describe que el
fentanilo no produce una liberación de histamina significativa. A
la administración intravenosa le puede seguir la hipotensión
transitoria. Con dosis altas se puede producir rigidez muscular y
puede requerir la administración de relajantes musculares: se
aconseja precaución en los pacientes con miastenia grave.
Se han administrado 0,150 mg de fentanilo en un
volumen de líquido de 3 ml por vía intranasal usando un cuentagotas
a pacientes que se han sometido a cirugía abdominal u ortopédica
mayor (17).
Se ha administrado lentamente por goteo mediante
una jeringuilla una solución de fentanilo, 1 ó 2 \mug/kg a niños
de 6 meses a 5 años de edad que se someten a miringotomía bilateral
(18).
Ninguna de las referencias describe un
pulverizador nasal ni de hecho ninguna forma de
autoadministración.
Se ha mostrado (4-7) que el
fentanilo administrado por vía intranasal en dosis de 0,027 mg cada
5 minutos, según sea necesario, es eficaz para aliviar el dolor
postoperatorio y el dolor de cáncer. En este ensayo el fármaco se
suministró en dosis diluidas pequeñas de pequeñas cantidades de
agente con un intervalo predeterminado de 5 minutos.
Se ha llevado a cabo el suministro intranasal de
concentraciones bajas y dosis bajas de fentanilo. Las
concentraciones y dosis se han mantenido bajas debido al riesgo de
depresión respiratoria asociada con dosis altas. Se consideró que
la valoración adaptada a la demanda era el único procedimiento para
evitar el riesgo de efectos secundarios (4-7). Así
pues, se administró un suministro repetido de una composición de
aproximadamente 50 \mug/ml de fentanilo.
\newpage
Los datos en animales (conejos) mostraron que se
producía una absorción rápida mediante el uso de la vía nasal. Por
lo tanto, la vía nasal sería adecuada para usar en pacientes que
requieren un alivio rápido de dolor grave. Las ventajas generales
de la aplicación nasal dirigida al efecto sistémico son la facilidad
de autoadministración, apoyo de un argumento de
salud-económico y el concepto del cuidado de uno
mismo. Además, se evitan el primer paso del metabolismo hepático y
el metabolismo gastrointestinal.
Por vía intravenosa están indicadas dosis de 50
a 150 \mug/kg para la anestesia en cirugía cardiaca, mientras que
dosis de 50 a 100 \mug IM son eficaces como una premedicación y
junto con anestesia regional. La infusión intravenosa continua de
fentanilo de 1,5 \mug/kg/hora durante 24 horas ha sido eficaz para
proporcionar analgesia postoperatoria sin depresión respiratoria
importante en pacientes sometidos a histerectomía.
Las dosis transdérmicas están en el intervalo de
25 a 100 \mug/h. Se recomiendan dosis iniciales que no superen 25
\mug/h (1).
El citrato de fentanilo transmucosa oral se
comercializa como fentanilo Oralet® y Actiq®. La pastilla/pastilla
para chupar de fentanilo (fentanilo Oralet®) en dosis de 5 a 15
\mug/kg (máximo 400 \mug) está indicado para inducir efecto
ansiolítico y analgesia antes de cirugía para pacientes pediátricos.
La dosis adulta del fentanilo Oralet® es 5 \mug/kg, con una dosis
máxima de 400 \mug. Las dosis de Actiq® para pacientes con
tolerancia a opiáceos con dolor de cáncer irruptivo están en el
intervalo de 200 a 1600 \mug. La dosis inicial de adulto de
Actiq® es 200 \mug. A partir de esta dosis inicial, debe hacerse
un seguimiento de cerca de los pacientes y no debe cambiarse la
dosificación hasta que el paciente llegue a una dosis que
proporcione una analgesia adecuada usando una sola dosis unitaria de
Actiq® por episodio de dolor de cáncer irruptivo.
La administración de 3 ml de citrato de
fentanilo 500 \mug/ml (318 \mug/ml de base de fentanilo) por
nebulización fue eficaz para proporcionar analgesia postoperatoria
en 10 pacientes sometidos a una variedad de procedimientos
quirúrgicos. Sin embargo, la duración de la analgesia varió
considerablemente de 5 a 90 minutos. Esta vía de administración no
es eficaz y es laboriosa y por lo tanto generalmente no se
recomienda (1).
El fentanilo produce analgesia casi
inmediatamente después de la administración intravenosa, mientras
que en el suministro con pastilla/pastilla para chupar y en la
administración transmucosa oral, el inicio se observa a los 15
minutos.
El fentanilo es metabolizado en el hígado y
excretado en la orina principalmente en forma de metabolitos (menos
de 7% de fármaco inalterado). La semivida del fentanilo es de 2 a 4
horas. El fentanilo tiene una distribución de semivida de 10 minutos
en adultos y niños (1).
La administración intravenosa de fentanilo tiene
numerosas desventajas prácticas si se comparada con la
administración transmucosa y además da como resultado
concentraciones máximas en plasma que están relacionadas con efectos
secundarios peligrosos tales como depresión del sistema
respiratorio. Sin embargo, la administración intravenosa tiene una
ventaja principal frente a las actuales administraciones
transmucosa, oral y pulmonar del fentanilo, en cuanto a que el
tiempo de inicio de la acción de la administración intravenosa es
mucho más rápido. Las composiciones transmucosa actuales requieren
la administración al paciente con dolor de varias dosis unitarias
en un procedimiento de "valoración" en el que el paciente se
autoadministra tantas dosis unitarias como sean necesarias para
obtener aliviar del dolor, requiriéndose a menudo
4-6 administraciones. La consecuencia de esta
administración por "valoración" es un tiempo relativamente
largo de inicio de la acción durante el cual el paciente sigue
experimentando dolor, a menudo dolor agudo. La presente invención se
refiere a un pulverizador nasal para suministrar una composición
farmacéutica que comprende una solución de una sal de fentanilo en
un disolvente adecuado que comprende 95-100% de agua
en un intervalo de concentraciones equivalente a
0,5-20 mg/ml de fentanilo con un tiempo de inicio
de la acción comparable al de la administración intravenosa, en
especial después de una sola administración de dicha
composición.
Como se ha expuesto antes, la presente
composición se suministra en forma de dosis unitaria que tiene una
concentración suficiente para lograr un inicio rápido de la acción y
que evita el "suministro por valoración" del agente. Por lo
tanto, la dosis unitaria también es un aspecto importante de la
presente invención, ya que en una o dos operaciones de suministro
debe proporcionar suficiente cantidad del agente.
Alternativamente, dado que la cantidad de agente
es una característica importante del medicamento, el uso de una sal
de fentanilo para preparar un medicamento para el tratamiento,
alivio o disminución del dolor en un mamífero, en el que dicho
medicamento comprende una solución de una sal de fentanilo en un
disolvente adecuado que comprende 95-100% de agua
en un intervalo de concentraciones equivalente a
0,5-20 mg/ml de fentanilo y se administra por vía
intranasal en una cantidad equivalente a 70 a 500 \mug de
fentanilo en una administración, es un aspecto importante de la
invención.
El tratamiento del dolor usando la composición,
dosis unitarias o los usos de la invención se pueden acompañar con
otras tecnologías para formar parte de una estrategia
multicomponente para el tratamiento del dolor. Esta estrategia
puede usar, por ejemplo, tecnologías conocidas para el tratamiento
del dolor crónico, y de la presente invención para el tratamiento
del dolor durante episodios de dolor agudo. Por lo tanto, otro
aspecto de la invención se refiere al uso de acuerdo con la
invención, en el que se administra por vía intranasal una dosis
unitaria en una cantidad equivalente a 70 \mug a 500 \mug de una
sal de fentanilo, para el tratamiento del dolor agudo; y al uso de
un analgésico para el tratamiento continuo del dolor.
Se pretende que el término "fentanilo" se
refiera al fentanilo o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable. El término "equivalente a.... de fentanilo" se
refiere a un volumen, concentración o cantidad especificados de la
base libre de fentanilo, proporcionados por un volumen,
concentración o cantidad de una sal de fentanilo. Por lo tanto, la
cantidad especificada se refiere a la cantidad de base libre de
fentanilo y no a la cantidad de la sal de fentanilo,
independientemente del uso de la sal en la composición. En una
realización más preferida, la composición y los usos de la presente
invención comprenden el uso de citrato de fentanilo.
Se pretende que el término "formulado" se
refiera a la selección de excipientes, soportes, vehículos,
conservantes, agentes estabilizantes y demás, en la preparación del
medicamento usando dicha composición. El término "formulado"
se refiere además a la selección del dispositivo para suministrar la
composición o la selección del dispositivo de depósito para
administrar o almacenar la composición.
La expresión "dosis unitaria" se refiere a
la composición administrada en una administración mediante una
operación de suministro. En una realización en la que la composición
se formula para la administración transmucosa por suministro nasal,
una dosis unitaria es el volumen de la composición administrada o la
cantidad de agente administrado mediante una operación de
suministro. Una operación de suministro es una operación que
suministra una dosis unitaria. En esta realización, una operación
de suministro es la administración en la cavidad nasal de una dosis
unitaria mediante un sistema de suministro, tal como un pulverizador
nasal u otros medios conocidos para el experto en la materia. Hay
dispositivos adecuados disponibles en el comercio, p. ej. en
Pfeiffer y Valois. Las expresiones "dosificación" y
"dosificación de tratamiento" se refieren a la cantidad total
de agente o volumen de composición aplicado por la administración
de dosis unitarias durante un tratamiento. Un tratamiento se
refiere a la administración de la composición durante un solo
episodio de dolor, durando dicho episodio hasta el alivio del
dolor.
Se pretende que la expresión "tiempo para el
inicio de la acción" se refiera al momento en el que el paciente
empieza a experimentar alivio del dolor, normalmente como resultado
de concentraciones de fentanilo en plasma suficientes. Las
concentraciones en plasma suficientes para lograr la analgesia
varían entre los pacientes, entre las clases y tipos de pacientes y
la naturaleza del dolor experimentado. La "acción" en el
"tiempo para el inicio de la acción" es el alivio del
dolor.
La expresión "duración de la acción" se
refiere al tiempo durante el cual el paciente experimenta el alivio
del dolor.
La composición farmacéutica comprende una
solución de una sal de fentanilo en un disolvente adecuado que
comprende 95-100% de agua en un intervalo de
concentraciones equivalente a 0,5 a 20 mg/ml de fentanilo,
preferiblemente 0,6 a 15 mg/ml, 0,7 a 12 mg/ml, más preferiblemente
0,75 a 10 mg/ml de fentanilo, lo más preferiblemente 0,75 a 8
mg/ml. Las composiciones adecuadas tienen una concentración
equivalente a aproximadamente al menos 0,5 mg/ml de fentanilo, tal
como 0,7 mg/ml, tal como 0,75 mg/ml, tal como 1 mg/ml, 1,5, 2, 2,5,
3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5 y 8 mg/ml.
Como se ha expuesto, la composición se
suministra como una dosis unitaria en la que la administración
comprende el suministro de una o más dosis unitarias de 10 a 500
\mul, tal como 10 a 200 \mul, preferiblemente aproximadamente
50 a 150 \mul, por la mucosa nasal. Una unidad de suministro
corresponde al volumen proporcionado por un pulverizador nasal, el
dispositivo usado para suministrar la composición y la dosis
unitaria.
En el caso en el que la aplicación nasal supere
aproximadamente 200 \mul, puede haber un riesgo de pérdida de la
formulación a la laringe o pérdida por las fosas nasales. Por
consiguiente, la formulación para la administración nasal
preferiblemente no debe superar 200 \mul. Por consiguiente, un
volumen preferido de acuerdo con la invención incluye un volumen
seleccionado de 10 \mul, 25 \mul, 50 \mul, 75 \mul, 100
\mul, 150 \mul, 200 \mul, 250 \mul, 300 \mul y 350 \mul
y 400 \mul, en el que el volumen se puede suministrar en ambas
fosas nasales si se prefiere.
En una realización preferida, la sal de
fentanilo se administra por vía intranasal en una cantidad
equivalente a 70 \mug de fentanilo, tal como 80, 90 ó 100 \mug,
tal como 125, 150, 200, 250 ó 300 \mug, tal como 350, 400, 450,
500 \mug de fentanilo en una administración.
En una definición alternativa, la invención se
refiere al uso de una sal de fentanilo para preparar un medicamento
para el tratamiento, alivio o disminución del dolor en un mamífero,
en el que dicho medicamento comprende una solución de una sal de
fentanilo en un disolvente adecuado que comprende
95-100% de agua en un intervalo de concentraciones
equivalente a 0,5-20 mg/ml de fentanilo, y se
administra por vía intranasal en una cantidad equivalente a 70 a
500 \mug, lo más preferiblemente equivalente a 75 a 300 \mug de
fentanilo.
La dosificación de tratamiento es aquella que
sea suficiente para tratar el dolor agudo en un tiempo de inicio de
la acción corto. Con el fin de dar como resultado una concentración
en plasma suficiente para tratar el dolor agudo, una dosificación
de tratamiento normalmente estará en el intervalo de al menos 70
\mug y hasta 2000 \mug. Con el fin de tener administrado el
fentanilo en el sistema circulatorio en un periodo de tiempo
aceptable y sin suministrar el fentanilo por inyección, el fentanilo
se administra en una membrana mucosa nasal del paciente en un
vehículo farmacéutico para el suministro transmucosa nasal del
fentanilo.
La dosificación suficiente que alivia el dolor
puede variar entre pacientes así como en el paciente individual.
Para el tratamiento del dolor agudo moderado relativo, la
dosificación de tratamiento puede comprender al menos 70 \mug de
fentanilo, preferiblemente al menos 100 \mug de fentanilo, más
preferido al menos 150 \mug de fentanilo, tal como 200 \mug de
fentanilo. Para el tratamiento del dolor agudo más grave, la
dosificación de tratamiento comprende al menos 250 \mug de
fentanilo, preferiblemente al menos 300 \mug de fentanilo, más
preferiblemente al menos 400 \mug de fentanilo, tal como 500
\mug de fentanilo. En los casos en los que el paciente sufre un
fuerte dolor agudo o el paciente ha desarrollado tolerancia al
fentanilo, pueden ser necesarias dosificaciones mayores y
administradas de acuerdo con la presente invención. Dichas
dosificaciones altas incluyen una dosificación de tratamiento que
comprende 600 \mug de fentanilo, preferiblemente al menos 800
\mug de fentanilo, más preferido al menos 1000 \mug de
fentanilo, tal como al menos 1200 \mug de fentanilo. Pueden ser
convenientes dosificaciones incluso mayores, tales como
dosificaciones de tratamiento de 1300 \mug de fentanilo,
preferiblemente al menos 1400 \mug de fentanilo, más preferido al
menos 1500 \mug de fentanilo, tal como 1600 \mug de fentanilo.
El tratamiento con dosificación alta puede estar indicado en
pacientes que reciben tratamiento habitual con analgésicos opiáceos,
y se cree que un número pequeño de pacientes puede necesitar una
dosificación de tratamiento que comprenda de 1800 a 2000 \mug de
fentanilo.
Como se ha expuesto, las composiciones de la
invención para suministrar mediante el pulverizador nasal de la
invención tienen una concentración más potente que las composiciones
conocidas por el experto en la materia para suministrar por un
pulverizador nasal. Por lo tanto, las dosificaciones de tratamiento
eficaces para aliviar el dolor normalmente se logran por la
administración que comprende el suministro de no más de dos dosis
unitarias. En una realización preferida, la composición se formula
de modo que una dosificación de tratamiento no comprenda más de dos
dosis unitarias. La composición, aunque es más potente, reduce
significativamente el riesgo de efectos adversos tales como
depresión del sistema respiratorio, como se muestra en los
ejemplos.
El uso de acuerdo con la invención es para el
tratamiento, alivio o disminución del dolor agudo o irruptivo, tal
como episodios de dolor agudo benigno tales como angina de pecho,
dolor en cólico/biliar, traumatismo, dolor postoperatorio, dolor
dental, dolor orofacial, síndrome de dolor simpático, dolor
pancreático, dolor de infarto de miocardio, dolor de espalda, dolor
de cáncer, dolor durante o después del cambio de apósito y anestesia
preoperatoria.
Una importante ventaja de la invención es que el
alivio del dolor siempre se obtiene en poco tiempo tras la
administración del fentanilo. Por consiguiente, el alivio del dolor
agudo debería obtenerse muy poco tiempo después de la
administración del primer suministro de la dosis unitaria o la
dosificación de tratamiento, de modo que la administración de la
composición tiene un tiempo de inicio de la acción menor de 10
minutos, tal como menos de 9 minutos, preferiblemente menos de 8
minutos.
Una ventaja muy importante de la presente
invención es, además del tiempo de inicio de la acción muy corto,
que el alivio del dolor se mantiene durante al menos 30 minutos. Por
lo tanto, la administración de la composición tiene una duración de
la acción mantenida a lo largo de un periodo de al menos 30 minutos.
Aunque en algunos casos es preferible que la duración de la acción
se mantenga a lo largo de un periodo de al menos 1 hora o al menos
1,5 horas tras la administración de la dosificación de tratamiento,
dado que el dolor agudo normalmente sólo dura periodos breves, a
menudo se prefiere que la duración de la acción se mantenga durante
al menos 30 minutos pero a lo largo de un periodo no mayor que 90
minutos, preferiblemente que se mantenga a lo largo de un periodo
de al menos 30 minutos y a lo largo de un periodo no mayor que 60
minutos.
Otra ventaja de la presente invención es que el
pulverizador nasal puede tener un inicio de la acción rápido
proporcionando al mismo tiempo una duración de la acción
suficientemente larga pero sin un periodo de efecto innecesariamente
prolongado.
El pulverizador nasal tiene un pseudoefecto de
"liberación sostenida" en comparación con la administración
intravenosa que tiene un inicio de acción muy rápido pero una
duración de la acción muy corta. La administración intravenosa da
como resultado una mayor concentración máxima de fentanilo en
plasma. El fentanilo administrado por vía intravenosa da como
resultado una concentración máxima en plasma directamente
proporcional a la cantidad de fentanilo administrada, es decir, una
C_{máx} alta. Por el contrario, la administración por
"valoración" de una composición por vía intranasal como
describe Striebel (referencias 4-7) tiene un inicio
de la acción más lento y una duración de la acción innecesariamente
larga.
La composición, tras la administración,
normalmente tiene una biodisponibilidad no menor que 75% de la
administración intravenosa, preferiblemente no menor que 80% de la
administración intravenosa, más preferiblemente no menor que 90% de
la administración intravenosa. La biodisponibilidad se puede
determinar por su AUC, como conoce el experto en la materia.
En un aspecto adicional, el pulverizador nasal y
el uso de la invención se caracteriza por el efecto del tratamiento
en el dolor agudo medido como se describe en el presente documento.
Una forma de registrar el dolor comprende la medición del inicio
del alivio del dolor. Justo antes de la administración del
tratamiento se mide el tiempo, p. ej., accionando un cronómetro.
Cuando el sujeto está seguro de sentir un alivio significativo del
dolor, se registra el tiempo, p. ej., parando el cronómetro. El
pulverizador nasal de la invención, tras administración, tiene una
puntuación de reducción del dolor en el intervalo de 2 a 7, tal como
2, 3, 4, 5, 6 y 7, preferiblemente tal como 3, 4, 5 y 6, medido por
la DID (diferencia de intensidad del dolor) tras el suministro de no
más de dos dosis unitarias, preferiblemente después del suministro
de una dosis unitaria.
Se considerará un éxito que al menos un 50% de
sujetos obtengan el inicio en los 15 minutos después de la
administración del tratamiento. Igualmente, la duración del efecto
se puede medir como la diferencia entre el inicio del efecto y el
punto de tiempo en el que el sujeto declara que el efecto ha cesado
o el tiempo en el que el sujeto toma medicación de rescate,
cualquiera que sea primero. La duración del alivio del dolor de al
menos media hora experimentado por al menos 50% de los sujetos se
considerará un éxito.
Otra medición es la intensidad del dolor (ID)
puntuado en una escala de clasificación numérica de 11 puntos (0 =
sin dolor, 10 = dolor insoportable). La ID_{i} es la intensidad
del dolor en el punto de tiempo T_{i}. La ID_{i} se mide en uno
o más de los siguientes puntos de tiempo (T_{i}): antes del
tratamiento (valor inicial), en el momento del alivio significativo
del dolor, cada 15 minutos después de la administración del
tratamiento durante las 2 primeras horas, y cada 30 minutos durante
las siguientes dos horas. Una reducción de 40% de la ID media en
los 15 minutos después del tratamiento se considerará un éxito.
Naturalmente, se pueden seleccionar otros puntos de tiempo y
otros
intervalos.
intervalos.
ID_{0} es la intensidad del dolor en el valor
inicial (puntuado en una escala como se ha descrito antes) antes de
la administración del tratamiento (en el tiempo T_{0}). La
diferencia de intensidad del dolor (DID) es la ID_{o} comparada
con la intensidad del dolor en los puntos de tiempo después de la
administración del tratamiento (ID_{i}). Una DID media de 2
obtenida en los 15 minutos después de la administración se
considerará un éxito.
Otra medición es el área bajo la curva de la DID
o la suma de la diferencia de intensidad del dolor (SDID),
midiéndose la ID en los puntos de tiempo descritos antes. Una SDID
en 4 horas media de 3 se considerará un éxito.
Un procedimiento se refiere a una escala de
intensidad del dolor como se describe en el presente documento, en
el que el alivio del dolor se mide como una diferencia de intensidad
del dolor (DID) de al menos 30%, tal como al menos 40% basado en
una puntuación del dolor medida cerca del tiempo de la
administración, ID_{0}, y una puntuación del dolor medida en el
tiempo ID_{i} después de la administración. El tiempo después de
la administración se puede seleccionar del tiempo de uno o más de
los siguientes tiempos: 3 minutos, 5 minutos, 7 minutos, 10
minutos, 15 minutos, 20 minutos y 30 minutos tras la administración.
Estos tiempos se usan cuando el propósito de la medición es evaluar
el efecto inmediato de la administración. Si se desea una medición
de la duración del tratamiento, el alivio del dolor se mide como una
diferencia de intensidad del dolor (DID) basado en una puntuación
medida inmediatamente antes de la administración, ID_{0}, y en el
tiempo ID_{i} después de la administración, seleccionándose el
tiempo después de la administración de los tiempos: 45 minutos, 60
minutos, 75 minutos, 90 minutos y 120 minutos tras la
administración. Una alternativa es medir un efecto desde un tiempo
dado después de la administración a un tiempo posterior, y en este
sentido el intervalo de tiempo deseado se selecciona
individualmente.
La puntuación del alivio del dolor se puede
medir de acuerdo con el procedimiento descrito en el presente
documento o mediante una escala de 1-100% en la que
100% es un dolor descrito por el paciente como insoportable y 0% es
nada de dolor. Se prefiere que la puntuación sea al menos del 30%
desde el inicio hasta que se obtiene el efecto analgésico
máximo.
Otra medición es como se ha explicado antes la
suma de la diferencia de intensidad del dolor (SDID) basado en una
puntuación medida inmediatamente antes de la administración ID_{0}
y en el tiempo después de la administración ID_{i},
seleccionándose el tiempo después de la administración de cualquier
tiempo que se desee e incluidos los tiempos descritos en el
presente documento. Preferiblemente, la suma de la diferencia de
intensidad del dolor se mide a partir de al menos 2 valores medidos
durante un periodo de al menos 30 minutos, preferiblemente al menos
durante 45 minutos, más preferiblemente al menos durante 60 minutos,
tal como durante 90 minutos. Además, la suma de la diferencia de
intensidad del dolor se puede medir a partir de al menos 5 valores,
tal como al menos 7 valores, preferiblemente a partir de al menos
10 valores, tal como a partir de 11, 12 ó 13 valores.
Las concentraciones máximas en plasma alcanzadas
por administración intravenosa de fentanilo se asocian con efectos
secundarios tales como depresión del sistema respiratorio. Como se
muestra en las figuras 6a-6d, las concentraciones
máximas en plasma obtenidas son suficientes para proporcionar el
efecto deseado (además de alcanzarse rápidamente y mantenerse un
periodo suficientemente largo). Es interesante que la administración
repetida de dosis unitarias no da como resultado aumentos de los
niveles máximos en plasma. En la administración intravenosa, la
administración repetida continúa elevando las concentraciones en
plasma a niveles altos indeseados. Al contrario y de forma
ventajosa, otra vez debido posiblemente a las características de
liberación pseudosostenida del modo de administración, la
administración transmucosa repetida de una dosis unitaria no
continúa elevando la concentración en plasma. Por lo tanto, es
interesante que la administración del medicamento de como resultado
una relación de C_{máx,nasal}/C_{máx,iv} que disminuye con el
aumento de las dosis unitarias cuando se comparan cantidades
iguales de fentanilo suministrado por ambos modos de administración
(nasal frente a intravenoso), dentro del intervalo de dosificación
de tratamiento de 70 a 500 \mug.
\newpage
La absorción de fentanilo de las membranas
mucosas en general es muy rápida dando como resultado una buena
disponibilidad del fármaco. Sin embargo, de acuerdo con la presente
invención se prefiere la membrana mucosa nasal. Además de la
conveniencia de esta vía de administración para el paciente, la zona
olfativa de la nariz está muy cerca del cerebro.
La composición preferiblemente comprende sal de
fentanilo en forma de su sal de citrato de fentanilo.
El citrato de fentanilo es fácilmente soluble en
agua, por consiguiente un vehículo adecuado para el suministro
transmucosa nasal incluye un vehículo que comprende agua, tal como
un vehículo que comprende tanto como 95-100% de
agua.
La composición puede además comprender un
disolvente seleccionado del grupo que comprende solución salina
isotónica, polietilenglicol o combinaciones de los mismos.
Sin embargo, se puede preferir el uso de un
vehículo que comprende un polímero adecuado, preferiblemente un
vehículo farmacéutico que comprende n-etilenglicol
(PEG) debido a la mejor capacidad de pulverización de un líquido
que comprende un polímero. El PEG preferiblemente es uno con peso
molecular relativamente bajo que incluye etilenglicol, representado
por la fórmula H(OCH_{2}CH_{2})_{p}OH, en la que
p es un número entero en el intervalo de 1 a 14. Dichos PEG
incluyen PEG 200, PEG 300 y PEG 400. Se prefieren en especial PEG
200 y 300.
Otros polímeros preferidos para el vehículo
farmacéutico para el suministro transmucosa del fentanilo incluye
una o más sustancias seleccionadas entre los
n-glicofuroles representados por la fórmula I
en la que preferiblemente n es un
número entero en el intervalo de 1 a 8, y más preferido 1 ó 2; o
mezclas de los mismos. La cantidad de
n-etilenglicol y/o n-glicofurol
contenido en el vehículo puede estar comprendida entre 0,5 a 100%
en p/p. Los efectos beneficiosos del polímero incluyen la mayor
estabilidad del fentanilo. Sin embargo, se prefiere que la cantidad
de n-etilenglicol y/o n-glicofurol
contenida en el vehículo sea a lo sumo 30% en p/p, tal como a lo
sumo 25% en p/p, preferiblemente a lo sumo 15% en p/p tal como a lo
sumo 10% en p/p, tal como a lo sumo 5% en p/p. Se prefiere la
concentración más baja del polímero en las formulaciones con una
concentración alta de
fentanilo.
El vehículo farmacéutico de acuerdo con la
invención también incluye aquellos en los que la cantidad de
n-etilenglicol y/o n-glicofurol
contenida en el vehículo es a lo sumo aproximadamente 100% en p/p,
preferiblemente a lo sumo 80% en p/p, tal como a lo sumo 50% en
p/p. Se prefiere la concentración más alta de polímero en
formulaciones en las que se desea una concentración baja de
fentanilo.
La mayor estabilidad del fentanilo en el
vehículo obtenido por la presencia de etilenglicol y/o
n-glicofurol se asocia con un efecto menor de la
radiación en el fentanilo en el vehículo. Se cree que la presencia
de polímero aumenta la resistencia al estrés lumínico y
posiblemente también al estrés térmico en 1-2,5% por
semana o aproximadamente 2-10% en un mes.
Un tema adicional y muy importante de acuerdo
con la invención es el efecto obtenido con respecto a la menor
adsorción del fentanilo sobre las superficies de los dispositivos
usados para el suministro y/o los utensilios usados para la
producción. Cuando se compara un vehículo que comprende
n-etilenglicol y/o n-glicofurol que
no comprende el compuesto polímero y/o comparado con el vehículo
correspondiente en el que el n-etilenglicol y/o
n-glicofurol se sustituye por agua, el vehículo que
comprende n-etilenglicol y/o
n-glicofurol proporciona un nivel mayor de
principio activo. La diferencia de pérdida puede estar dentro del
1-20% dependiendo del dispositivo específico.
Definido alternativamente, el uso comprende la
administración de una sal de fentanilo al sistema circulatorio de
un individuo que necesite alivio del dolor agudo, en el que dicha
administración comprende administrar una dosificación de
tratamiento de no más de 2 dosis unitarias, comprendiendo cada una
de 70 \mug a 500 \mug de fentanilo en un vehículo farmacéutico
para el suministro transmucosa nasal de fentanilo, en una membrana
mucosa nasal del individuo.
Como se ha sugerido antes, los aspectos
importantes de la invención se refieren al uso de una sal de
fentanilo para preparar un medicamento para el tratamiento, alivio
o disminución del dolor en un mamífero, en el que la administración
de dicho medicamento comprende suministrar una o más dosis
unitarias, cada una equivalente a 70 a 500 \mug de fentanilo, en
el que dicha dosis unitaria se formula para la administración
transmucosa nasal.
Una característica importante de la presente
invención es que los niveles analgésicos se alcanzan no por una
valoración de la composición si no por la administración de sólo una
o a lo sumo dos dosis unitarias. Por lo tanto, en una realización
preferida, la administración de no más de dos dosis unitarias
proporciona una concentración máxima en plasma no menor que 5% y no
mayor que 75% de la concentración máxima en plasma obtenida por la
administración intravenosa de dicha o dichas dosis unitarias, con
dosificaciones de tratamiento en el intervalo de 70 a 500 \mug.
En una realización más preferida, la administración de no más de dos
dosis unitarias proporciona una concentración máxima en plasma no
menor de 30% y no mayor de 75% de la concentración máxima en plasma
obtenida por administración intravenosa de dicha o dichas dosis
unitarias, dentro del intervalo de la dosificación de tratamiento de
70 a 500 \mug.
Otro aspecto de la invención se refiere a la
importancia de reducir la concentración máxima de fentanilo en
plasma sin disminuir el efecto analgésico pretendido. Como se ha
expuesto, una característica importante de la presente invención es
proporcionar una dosificación analgésica completa suficiente para
aliviar el dolor mediante una o a lo sumo dos operaciones de
suministro, que comprende administrar a lo sumo dos dosis unitarias
en lugar de la "valoración" de la administración gradual de
dosificaciones más pequeñas repetidas. El presente procedimiento
proporciona concentraciones en plasma más altas y analgesia más
rápida. Sin embargo, en el caso de dolor extremo, se anticipa que
una dosificación de tratamiento puede requerir más de dos
operaciones de suministro de las dosis unitarias de la presente
invención; comprendiendo las dosis unitarias de 70 a 500 \mug de
fentanilo. Estas administraciones repetidas no requieren que el
paciente espere ningún periodo de tiempo prolongado o que se
produzca algún efecto antes de la autoadministración repetida. La
división de la dosificación de tratamiento principalmente es con el
propósito de disminuir el valor de la concentración máxima sin
disminuir la dosificación de tratamiento. Alternativamente, las
dosis unitarias se pueden personalizar para satisfacer las
necesidades del paciente para que así comprendan dosis mayores de
fentanilo. En cualquiera de las realizaciones las concentraciones
máximas en plasma altas se evitan intrínsecamente por las
características de pseudoliberación lenta y sostenida del suministro
transmucosa, como se muestra en las figuras 1 y
1A-4C.
Por consiguiente, en una realización adecuada,
el suministro de la dosificación de tratamiento se puede dividir en
la administración de no más de 4 dosis unitarias administradas en no
más de 15 minutos, comprendiendo cada administración de 70 a 500
\mug de una sal de fentanilo, preferiblemente no más de 3,
normalmente no más de 2, tal como 2 ó 1. En la realización en la
que la administración de la dosificación de tratamiento comprende
la administración de más de 2 dosis unitarias, la última
dosificación administrada se puede administrar en el momento en el
que el efecto de la primera dosificación individual ha disminuido a
un nivel tal que el efecto analgésico máximo que se puede obtener
con la dosificación de tratamiento es sustancialmente menor. Para un
efecto analgésico máximo con una dosificación de tratamiento dada
de fentanilo, la dosificación de tratamiento dividida se administra
a lo sumo a los 5 minutos, preferiblemente a los 3 minutos o 2
minutos. Independientemente del número de minutos durante los
cuales se realiza la administración de la dosificación de
tratamiento de la invención, se obtienen las características
importantes de una disminución de la concentración máxima en plasma
y un inicio rápido de la acción.
Con respecto a la administración nasal es muy
conveniente dividir la dosificación de tratamiento en una o más
dosificaciones para cada fosa nasal. Por consiguiente, un aspecto de
la invención se refiere a una dosificación de tratamiento que se
divide a lo sumo en 3 a 4 cantidades de dosis unitarias
individuales, preferiblemente en 2 ó 1 cantidades de dosis unitarias
individuales.
Una forma de administración adecuada de la
composición que comprende la sal de fentanilo es la sal de fentanilo
disuelta, dispersa o suspendida en una cantidad de volumen de la
dosis unitaria de 50-400 \mul, de modo que la sal
de fentanilo se puede administrar a la membrana mucosa de la nariz
en un volumen de la cantidad de la dosis unitaria de
25-200 \mul por fosa nasal. Se describen ejemplos
de composiciones adecuadas en los ejemplos e incluyen un vehículo
en el que la dosificación de tratamiento del fentanilo está
comprendida en una solución de 10 mg/ml en un vehículo que comprende
PEG al 5%.
Por el procedimiento de suministro transmucosa
de acuerdo con la presente invención, la vía nasal, se puede
obtener una biodisponibilidad de al menos 50%, tal como al menos 60%
y preferiblemente aproximadamente 70%. Por lo tanto, una
composición preferiblemente tiene una biodisponibilidad no menor que
75% la de la administración intravenosa, preferiblemente no menor
que 80% de la administración intravenosa, más preferiblemente no
menor que 90% de administración intravenosa.
Como se ha expuesto, el uso de la invención se
refiere a la administración de fentanilo de modo que se alcancen
concentraciones altas en plasma. Sin embargo, se evitan las
concentraciones máximas en plasma en niveles de los alcanzados por
la administración intravenosa. Por lo tanto, preferiblemente la
administración de no más de las dos dosis unitarias tiene una
concentración máxima en plasma no menor que 5% y no mayor que 75% de
la concentración máxima en plasma obtenida por administración
intravenosa de dicha o dichas dosis unitarias, dentro del intervalo
de la dosificación de tratamiento de 70 a 500 \mug,
preferiblemente una concentración máxima en plasma no menor que 30%
y no mayor que 75% de la concentración máxima en plasma obtenida por
administración intravenosa de dicha o dichas dosis unitarias,
dentro del intervalo de la dosificación de tratamiento de 70 a 500
\mug.
El pulverizador nasal y el uso de acuerdo con la
invención son importantes en pacientes que padecen dolor agudo tal
como dolor postoperatorio, dolor después de accidentes y dolor
irruptivo. El pulverizador nasal y el uso de acuerdo con la
invención son especialmente importantes para pacientes que padecen
dolor irruptivo a pesar de un tratamiento analgésico continuado
adecuado, en el que, entre otros, el paciente recibe además un
analgésico administrado en un régimen sustancialmente regular. Dicho
régimen regular puede ser de cualquier forma convencional y puede
incluir fentanilo u otros analgésicos. En una realización, el
analgésico en el régimen sustancialmente regular es un opiáceo o
análogo de opiáceo o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
incluido el fentanilo. El analgésico, tal como el fentanilo, del
régimen sustancialmente regular se puede administrar por vía oral,
por la vía transdérmica o por dispositivos de depósito, o por otros
medios convencionales conocidos en la materia.
En un aspecto muy interesante de la invención,
el régimen sustancialmente regular incluye fentanilo o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable, administrado en un parche
transdérmico.
Un aspecto importante de la invención es
proporcionar al paciente una herramienta para optimizar el
tratamiento del dolor agudo independientemente de un tratamiento
analgésico subyacente. Mediante la administración de la
dosificación de tratamiento completa se puede proporcionar al
paciente individual una concentración relativa de fentanilo en
plasma correspondiente a la intensidad del dolor del paciente
individual. Cuando el paciente reconoce el dolor irruptivo o planea
actividades que desarrollan dolor en cierto grado, se puede
administrar la dosificación de tratamiento pertinente con
antelación o al menos antes de que el dolor sea grave y según cada
caso. Otros pacientes pueden conocer la dosificación de tratamiento
que es suficiente y dividir la dosificación como se ha explicado
antes, si es importante para evitar efectos secundarios debidos a
una concentración máxima en plasma demasiado alta del tratamiento
administrado como una dosificación individual.
Por consiguiente, en un aspecto la presente
invención se refiere a un uso para tratar el dolor agudo en el que
el paciente mide la intensidad del dolor de forma regular usando una
puntuación y tras una puntuación de dolor que supera un valor
predeterminado, administra una dosificación de tratamiento de
fentanilo pertinente para el paciente individual y la intensidad
del dolor. En otras palabras, la dosificación de tratamiento se
puede correlacionar individualmente con la intensidad relativa del
dolor medida por el propio paciente.
El uso de acuerdo con la invención incluye
formulaciones en las que la dosificación de tratamiento de la sal de
fentanilo se suministra a la membrana mucosa nasal en forma de una
solución.
La sal de fentanilo se administra usando un
pulverizador nasal.
La sal de fentanilo preferida es el citrato de
fentanilo en un vehículo seleccionado de agua,
n-etilenglicol (PEG) y
n-glicofuranol y mezclas de los mismos. El
etilenglicol preferido se representa por la fórmula
H(OCH_{2}CH_{2})_{p}OH en la que p es un número
entero en el intervalo de 1 a 14 e incluye PEG seleccionados de PEG
200, PEG 300 y PEG 400. Son los más preferidos el PEG 300 y 200.
Los n-glicofuroles se representan por la fórmula I
mostrada en el presente documento, en la que n es un número entero
en el intervalo de 1 a 8, preferiblemente en la que n es
principalmente 1 y 2.
La composición farmacéutica de acuerdo con la
presente invención incluye una composición en la que la cantidad de
n-etilenglicol y/o n-glicofurol
contenida en el vehículo es entre 0,1 y 100% en p/p.
Los vehículos y excipientes adecuados para el
suministro transmucosa incluyen sales de ácidos biliares tales como
glicocolato, taurocolato y desoxicolato; ciclodextrinas; quitosán;
polisacáridos; lectinas tales como aglutinina de lycopersicon
esculentum; aglutinina de germen de trigo y aglutinina de urtica
dioica; invasinas bacterianas; derivados del ácido fusídico;
taurodihidrofusidato sódico (STDHF); fosfolípidos,
lisofosfatidilcolina (LPC);
didecanoil-L-fosfatidilcolina
(DDPC); aceites vegetales tales como aceite de coco, aceite de
cacahuete y aceite de almendra; alcohol bencílico; bacitracina;
hialuronato sódico; ácido hialurónico; poli(ácido acrílico) y
derivados del mismo; metilcelulosa; celulosa microcristalina (MCC);
carboximetilcelulosa; etil(hidroxietil)celulosa
(EHEC); hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); plastoide L50;
poloxámeros; propilenglicoles y ácido grasos.
El tratamiento del dolor usando el pulverizador
nasal o el uso de la invención se pueden acompañar con otras
tecnologías para formar parte de una estrategia multicomponente para
tratar el dolor. Esta estrategia puede usar, por ejemplo,
tecnologías conocidas para el tratamiento del dolor crónico y de la
presente invención para el tratamiento del dolor durante episodios
de dolor agudo.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de una dosificación de tratamiento de una sal farmacéuticamente
aceptable del fentanilo que comprende de 70 \mug a 500 \mug de
fentanilo en un vehículo farmacéutico para el suministro
transmucosa, para preparar un medicamento para el tratamiento del
dolor agudo en un paciente que lo necesite, administrando dicha
dosificación de tratamiento en la membrana mucosa del paciente.
Para el propósito del tratamiento del dolor, se
puede administrar al individuo otro analgésico. El analgésico puede
ser cualquiera conocido para el experto en la materia, tales como
los seleccionados del grupo que comprende compuestos de oro tales
como aurotiomalato sódico, fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) tales como naproxeno, diclofenaco, flurbiprofeno,
ketoprofeno y ketorolac; analgésicos opiáceos tales como codeína,
dextropropoxifeno, dihidrocodeína, morfina, diamorfina,
hidromorfona, metadona, petidina, oxicodona, levorfanol, fentanilo
y alfentanilo, derivados de para-aminofenol tales
como paracetamol; y salicilatos tales como aspirina. En una
realización preferida, el analgésico es el fentanilo o sales del
mismo.
En los ejemplos se puede ver que la composición
de fentanilo de la invención, formulada para administración nasal,
tiene propiedades analgésicas muy similares a las formulaciones para
administración intravenosa en términos de relación con la
intensidad del dolor, diferencia de intensidad del dolor y suma de
la diferencia de intensidad del dolor. Los resultados indican que
la analgesia total obtenida con las dos formulaciones no difiere.
Estas observaciones y los beneficios de la vía de administración
nasal hacen del fentanilo nasal una nueva forma prometedora de
tratamiento del dolor, sea usado solo o como terapia complementaria
del dolor.
Con respecto al tiempo de inicio de la acción
para obtener la analgesia del dolor agudo, es importante un inicio
rápido del efecto. A partir de los ejemplos y la figura 5, puede
verse que la mediana del tiempo de inicio en el presente ensayo era
1 min después de la administración intravenosa y 7 min después de la
administración nasal. En situaciones de la vida real se tarda un
tiempo antes de que le enfermera o médico pueda preparar o dar una
inyección intravenosa, mientras que la administración nasal la
pueden manejar los propios pacientes inmediatamente después de
reconocer la necesidad de analgesia. Por lo tanto, el alivio más
rápido bien se puede obtener después de la autoadministración nasal
de fentanilo.
Respecto a la duración de la acción, se encontró
que la duración del efecto analgésico era 49 min después de
administración intravenosa y 56 min después de administración nasal
de la composición de la invención. Se ha encontrado que la duración
de la analgesia después de una sola dosis intravenosa (de hasta 100
\mug) era 30-60 min (16). Después de
administración i.m. la duración puede ser 1-2 horas
(16). Una publicación reciente elucidaba el dolor irruptivo (DI) en
pacientes de centros de cuidados paliativos en los que 72% de los
episodios de DI duraban menos de 30 min (16).
Aunque el uso de las concentraciones del
fentanilo en plasma puede ser clínicamente útil, los niveles en
plasma no reflejan la sensibilidad del paciente al fentanilo y por
lo tanto no deben usarse como el único determinante de la eficacia
o toxicidad. La C_{máx-nasal} en la población de
investigación aumentó de 0,7 ng/ml para 75 \mug a 1,7 ng/ml para
200 \mug de fentanilo. En los pacientes que nunca habían recibido
opiáceos, se ha sabido que la analgesia se ha experimentado en el
intervalo de concentraciones de fentanilo en plasma de 0,2 a 1,2
ng/ml (16), confirmando que este estudio alcanzaba las
concentraciones analgésicas terapéuticas de fentanilo en plasma. La
C_{máx-nasal} menor puede dar como resultado un
perfil de efectos secundarios más favorable para el fentanilo
administrado por vía nasal en relación con los efectos secundarios
relacionados con la concentración en plasma.
En especial, el T_{max} medio (el tiempo que
se tarda en alcanzar las concentraciones máximas en plasma) en la
población de investigación usando la composición de la presente
invención, era 12,8 min para la administración nasal y 6,0 min para
la intravenosa. Sin embargo, como puede verse en los ejemplos
ilustrativos de la tabla 1, incluso con 75 \mug, se alcanzaron
niveles analgésicos de 0,2 a 1,2 ng/ml (si se basa en (16)) en 3
minutos. Sin embargo, como se ha expuesto, la mediana del tiempo de
inicio era 7 min después de la administración nasal.
la tabla 1 compara las concentraciones en plasma
de pacientes ilustrativos que reciben tratamiento con 75 \mug de
fentanilo mediante administración nasal con los que reciben 75
\mug de fentanilo mediante administración intravenosa. Los puntos
de datos se representan gráficamente en las figuras 1A, 1B y 1C.
la tabla 2 compara las concentraciones en plasma
de pacientes ilustrativos que reciben tratamiento con 100 \mug de
fentanilo mediante administración nasal con los que reciben 100
\mug de fentanilo mediante administración intravenosa. Los puntos
de datos se representan gráficamente en las figuras 2A, 2B, 2C y
2D.
la tabla 3 compara las concentraciones en plasma
de pacientes ilustrativos que reciben tratamiento con 150 \mug de
fentanilo mediante administración nasal con los que reciben 150
\mug de fentanilo mediante administración intravenosa. Los puntos
de datos se representan gráficamente en las figuras 3A, 3B y 3C.
la tabla 4 compara las concentraciones en plasma
de pacientes ilustrativos que reciben tratamiento con 200 \mug de
fentanilo mediante administración nasal con los que reciben 200
\mug de fentanilo mediante administración intravenosa. Los puntos
de datos se representan gráficamente en las figuras 4A, 4B y 4C.
la tabla 5 compara las puntuaciones de la
intensidad del dolor (ID) y las puntuaciones de la diferencia de
intensidad del dolor (DID) de la administración intranasal con la
administración intravenosa de 75 \mug de fentanilo de pacientes
individuales. Los valores de DID se representan gráficamente en la
figura 6a.
la tabla 6 compara las puntuaciones de la
intensidad del dolor (ID) y las puntuaciones de la diferencia de
intensidad del dolor (DID) de la administración intranasal con la
administración intravenosa de 100 \mug de fentanilo de pacientes
individuales. Los valores de DID se representan gráficamente en la
figura 6b.
la tabla 7 compara las puntuaciones de la
intensidad del dolor (ID) y las puntuaciones de la diferencia de
intensidad del dolor (DID) de la administración intranasal con la
administración intravenosa de 150 \mug de fentanilo de pacientes
individuales. Los valores de DID se representan gráficamente en la
figura 6c.
la tabla 8 compara las puntuaciones de la
intensidad del dolor (ID) y las puntuaciones de la diferencia de
intensidad del dolor (DID) de la administración intranasal con la
administración intravenosa de 200 \mug de fentanilo de pacientes
individuales. Los valores de DID se representan gráficamente en la
figura 6d.
\newpage
la fig. 1 ilustra las diferencias en los
perfiles del plasma frente al tiempo de los tres procedimientos y
composiciones comparados. La administración intravenosa da como
resultado un máximo agudo que proporciona un inicio rápido de la
acción. Sin embargo, los niveles en plasma disminuyen también
rápidamente. Las concentraciones máximas altas de la administración
intravenosa se asocian con los efectos secundarios adversos del
tratamiento. Al contrario, el tratamiento por "valoración"
descrito en (4-6), proporciona concentraciones
máximas después de un periodo de tiempo que algunos pacientes que
sufren dolor consideran demasiado largo. El tiempo de inicio de la
acción es mucho más largo que en la administración intravenosa o el
procedimiento de la invención. La composición y el procedimiento de
la presente invención proporcionan un inicio de la acción y
concentraciones máximas en plasma relativamente rápidos, y además
tienen una duración del efecto prolongado como se muestra por la
curva con pendiente que desciende lentamente al contrario que la
curva de administración intravenosa que desciende de forma
relativamente
pronunciada.
pronunciada.
las fig. 1A, 1B y 1C comparan las
concentraciones en plasma de sujetos ilustrativos que reciben
tratamiento con 75 \mug de fentanilo mediante administración nasal
con los que reciben 75 \mug de fentanilo mediante administración
intravenosa. Las concentraciones altas en plasma se alcanzan
relativamente rápido por administración nasal con una duración de la
acción más larga. Las concentraciones máximas en plasma son menores
que por administración intra-
venosa.
venosa.
las fig. 2A, 2B y 2C comparan las
concentraciones en plasma de pacientes ilustrativos que reciben
tratamiento con 100 \mug de fentanilo mediante administración
nasal con los que reciben 100 \mug de fentanilo mediante
administración intravenosa. Las concentraciones altas en plasma se
alcanzan relativamente rápido por administración nasal con una
duración de la acción más larga. Las concentraciones máximas en
plasma son menores que por administración intravenosa.
las fig. 3A, 3B y 3C comparan las
concentraciones en plasma de pacientes ilustrativos que reciben
tratamiento con 150 \mug de fentanilo mediante administración
nasal con los que reciben 150 \mug de fentanilo mediante
administración intravenosa. Las concentraciones altas en plasma se
alcanzan relativamente rápido por administración nasal con una
duración de la acción más larga. Las concentraciones máximas en
plasma son menores que por administración intravenosa.
las fig. 4A, 4B y 4C comparan las
concentraciones en plasma de pacientes ilustrativos que reciben
tratamiento con 200 \mug de fentanilo mediante administración
nasal con los que reciben 200 \mug de fentanilo mediante
administración intravenosa. Las concentraciones altas en plasma se
alcanzan relativamente rápido por administración nasal con una
duración de la acción más larga. Las concentraciones máximas en
plasma son menores que por administración intravenosa.
la fig. 5 ilustra de forma gráfica la mediana
del tiempo de inicio de la acción para las diferentes dosis de
fentanilo administradas por vía intranasal e intravenosa.
las fig. 6a, 6b, 6c y 6d representan los
perfiles de la DID de pacientes individuales de 75, 100, 150 y 200
\mug de fentanilo, respectivamente, administrado por vía
intranasal en comparación con la misma dosis administrada por vía
intravenosa.
la fig. 7 ilustra el perfil analgésico del
tratamiento p.n. oral del dolor irruptivo, que representa el nivel
de dolor típico durante el día para un paciente. También muestra la
cobertura del alivio del dolor por la morfina de liberación
controlada de acción prolongada, dos veces al día y la morfina p.n.
de acción rápida. Como se ilustra en la figura 7, es obvio que la
acción de la morfina p.n. es demasiado lenta para cubrir el dolor
irruptivo que ocurre rápidamente.
la fig. 8 ilustra el alivio del dolor obtenido
por la administración de una formulación nasal de fentanilo junto
con morfina de liberación controlada. La morfina cubre el dolor
inicial (crónico), mientras que el inicio rápido de la acción del
fentanilo intranasal proporciona un mejor alivio del dolor durante
los episodios de dolor irruptivo.
\newpage
Ejemplo de referencia
1.0
\vskip1.000000\baselineskip
El fentanilo se incluye en la formulación en
forma de una sal, adecuadamente ajustada en peso para lograr la
concentración correcta de fentanilo. Se pueden usar otros agentes de
ajuste de la tonicidad en lugar de o combinados con el cloruro
sódico, tales como dextrosa, glicerol, sorbitol, manitol, nitrato
potásico y sulfato sódico decahidrato o mezclas de los mismos. El
pH se puede ajustar a un nivel adecuado usando ácidos y bases tales
como ácido clorhídrico e hidróxido sódico. Se pueden usar otras
sales de tamponamiento distintos de los fosfatos solas o
combinadas: ácido cítrico, sales de citrato y sales de potasio. Se
puede lograr suficiente conservación microbiológica por adición de
cloruro
de benzalconio, edetato sódico, edetato disódico, alcohol bencílico, parabenos o una combinación de los mismos.
de benzalconio, edetato sódico, edetato disódico, alcohol bencílico, parabenos o una combinación de los mismos.
Los ingredientes sólidos se disuelven uno a uno
o todos al mismo tiempo en agua. La formulación después se introduce
en dispositivos de pulverización nasal adecuados de múltiple dosis o
de una dosis, que se pueden equipar con sistemas de grabación
electrónica o mecánica y/o de bloqueo.
Ejemplo
1.1
Ejemplo
1.2
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.3
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1.4
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1.5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2.0
\vskip1.000000\baselineskip
El fentanilo se incluye en la formulación en
forma de una sal, adecuadamente ajustada en peso para lograr la
concentración correcta de fentanilo. Se pueden usar otros agentes de
ajuste de la tonicidad en lugar de o combinados con el cloruro
sódico, tales como dextrosa, glicerol, sorbitol, manitol, nitrato
potásico y sulfato sódico decahidrato o mezclas de los mismos. El
pH se puede ajustar a un nivel adecuado usando ácidos y bases tales
como ácido clorhídrico e hidróxido sódico. Se pueden usar otras
sales de tamponamiento distintas de los fosfatos, solas o
combinadas: ácido cítrico, sales de citrato y sales de potasio.
Para inhibir o reducir la adsorción de fentanilo
en los materiales poliméricos usados en el dispositivo de
pulverización nasal, se pueden añadir otros excipientes distintos
del polietilenglicol (PEG). Ejemplos de dichos agentes son
alcoholes, glicofurol, poloxámeros, derivados de aceite de ricino
polioxietilenado, polisorbatos, propilenglicol, ciclodextrinas,
fosfolípidos y sales biliares.
Se puede lograr suficiente conservación
microbiológica por adición de cloruro de benzalconio, edetato
sódico, edetato disódico, alcohol bencílico o parabenos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes sólidos se disuelven uno a uno
en una mezcla de IV y V. La formulación después se carga en
dispositivos de pulverización nasal adecuados de múltiples dosis o
de una dosis, que se pueden equipar con sistemas de grabación
electrónica y/o de bloqueo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
2.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2.5
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones mencionadas anteriormente se
administraron a conejos blancos Nueva Zelanda (n=7) en un diseño
con grupos cruzados. Se administró a los animales por vía
intravenosa un volumen de 400 \mul (igual a 100 \mug de citrato
de fentanilo) inyectado en una vena marginal de la oreja. La
administración intranasal se llevó a cabo usando una pipeta que
suministraba un volumen de 25 \mul (igual a 100 \mug de citrato
de fentanilo) en una cavidad nasal. Se extrajeron muestras de
sangre de 500 \mul a intervalos de tiempo predeterminados de
hasta 60 minutos. Las muestras posteriormente se centrifugaron y se
aisló y congeló el plasma. Después se determinó el contenido de
fentanilo en las muestras de plasma usando un radioinmunoensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó para todas las formulaciones el
área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo
de 0 a 60 minutos (AUC). Para cada formulación nasal, la
biodisponibilidad se calculó usando la ecuación 1:
Ecuación
1.Biodisponibilidad =
\frac{AUC_{nasal}}{AUC_{intravenosa}}
100%
El tiempo para llegar a las concentraciones
máximas en plasma (t_{máx}) se determinó por inspección visual de
las curvas de concentración en plasma-tiempo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se midieron los perfiles de concentración media
en plasma-tiempo para las formulaciones intravenosas
y las formulaciones nasales y los resultados farmacocinéticos
generales obtenidos se dan en la siguiente tabla.
Los perfiles de concentración media en
plasma-tiempo de 100 \mug de citrato de fentanilo
administrado por vía intravenosa e intranasal eran formulaciones en
solución salina al 0,9%, PEG300 al 5% y PEG300 al 30% (n=7).
En la siguiente tabla, se muestran la
biodisponibilidad (F) y el tiempo para las concentraciones máximas
en plasma (t_{máx}) para la administración intranasal de tres
formulaciones diferentes de fentanilo (n=7).
\vskip1.000000\baselineskip
Un estudio piloto con grupos cruzados para
evaluar la tolerancia, perfil farmacocinético, así como el inicio,
duración y extensión del alivio del dolor de dos formulaciones
diferentes de fentanilo en pacientes con dolor postoperatorio
después de cirugía oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Los objetivos de este estudio son establecer la
tolerancia, el perfil farmacocinético, el inicio y duración y la
extensión del alivio del dolor de la aplicación intranasal de
fentanilo comparado con la administración intravenosa en cuatro
dosis diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio se diseña como un estudio con
grupos cruzados de 2 modos, con doble simulación, doblemente ciego y
controlado. Los pacientes se dividen aleatoriamente en 4 niveles de
dosis diferentes (obtenidas por 2 formulaciones diferentes) de una
forma equilibrada.
Pacientes de ambos sexos, edades de 18 a 40
años, peso normal, con indicación para extirpar quirúrgicamente
ambos terceros molares mandibulares.
\vskip1.000000\baselineskip
El dolor inicial debe ser al menos "5" en
la escala de puntuación numérica de 11 puntos (NRS, por sus siglas
en inglés numeric rating scale) para incluir al paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se extraerán muestras de sangre a los (0, 1, 3,
5, 7, 9, 12, 15, 25, 40, 60, 90, 120, 180) minutos después de
administrar la medicación del estudio.
Las evaluaciones farmacocinéticas se harán
basándose en los resultados del análisis de las concentraciones de
fentanilo en las muestras de sangre.
\vskip1.000000\baselineskip
La intensidad del dolor se clasificará en la
escala de puntuación numérica (NRS) de 11 puntos. Se calculará la
diferencia de intensidad del dolor y la suma de la diferencia de
intensidad del dolor.
\vskip1.000000\baselineskip
Se medirán el inicio, duración y tiempo para la
medicación de rescate para obtener pruebas de la adecuación del
fentanilo como tratamiento para el dolor irruptivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtendrá la impresión general después de cada
periodo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se medirán la tolerancia nasal, efectos en el
SNC, influencia en el estado mental y saturación periférica de
oxígeno.
\vskip1.000000\baselineskip
75 \mug de fentanilo por dosis (soplo) y 100
\mug de fentanilo por dosis (soplo) de aplicación intranasal.
Se administrarán 4 niveles de dosis de
fentanilo: 75 \mug, 100 \mug, 150 \mug (75 \mug x 2,
intervalo de 5 minutos entre dosis), 200 \mug (100 \mug x 2,
intervalo de 5 minutos entre dosis).
\vskip1.000000\baselineskip
Se administrarán 4 niveles de dosis de fentanilo
por vía intravenosa: 75 \mug, 100 \mug, 150 \mug (75 \mug x
2, intervalo de 5 minutos entre dosis), 200 \mug (100 \mug x 2,
intervalo de 5 minutos entre dosis).
\vskip1.000000\baselineskip
Para lograr el enmascaramiento se usará una
aplicación nasal de solución salina tamponada isotónica y agua
estéril i.v.
\newpage
\global\parskip0.870000\baselineskip
- SA:
- Suceso adverso
- FRD:
- Formulario de recogida de datos
- SAG:
- Sucesos adversos graves
- BPC:
- Buena práctica clínica
- IT:
- Intención de tratamiento
- PP:
- Por protocolo
- NRS:
- Escala de puntuación numérica
- IMAFT:
- fentanilo
- IC:
- Intervalo de confianza
- ID:
- Intensidad del dolor
- DID:
- Diferencia de intensidad del dolor
- SDID:
- Suma de la diferencia de intensidad del dolor
- AUC:
- Área bajo la curva
- C_{máx}:
- Concentración máxima en plasma
- T_{máx}:
- Tiempo al que se obtiene la concentración máxima en plasma
- k_{e}:
- Constante de velocidad de eliminación
- TMP:
- Tiempo medio de permanencia
- DVM:
- Duración del valor medio
- T_{\geq 75%Cmax}:
- Duración de la concentración en plasma superior a 75% de la C_{máx}
\vskip1.000000\baselineskip
Actualmente el fentanilo se administra en forma
de formulaciones i.v., i.m., transdérmicas o bucales. Este estudio
se diseña para investigar los aspectos farmacocinéticos, de
tolerancia y alivio del dolor de la aplicación intranasal de
fentanilo. La administración intranasal de fentanilo no será
invasiva y debe proporcionar una forma rápida de alivio del
dolor.
La expresión dolor irruptivo se refiere en
general a la exacerbación transitoria del dolor que ocurre en el
trasfondo de un dolor estable de otro tipo en un paciente que recibe
tratamiento analgésico crónico tal como un tratamiento con
opiáceos. La norma de oro para tratar episodios de dolor irruptivo
durante muchas décadas ha sido las dosis p.n. complementarias de
morfina oral de actuación corta. La naturaleza del dolor del cáncer
que es dinámica necesita el ajuste del nivel de dosis de los
opiáceos de actuación prolongada, crónicos, de acuerdo con el nivel
de la morfina p.n. y la intensidad y duración de los episodios de
dolor.
El perfil analgésico de los comprimidos de
morfina planos para uso p.n. comprende un inicio de la analgesia en
½ - 1 h, un efecto máximo después de 1½ - 2 horas y una duración del
efecto de 4-6 horas. La optimización del
tratamiento del dolor irruptivo debe centrarse en un inicio de la
acción muy rápido, un alivio del dolor potente y flexible y una
duración suficientemente corta para cubrir sólo el episodio
irruptivo y de esta forma minimizar los efectos secundarios.
El perfil analgésico del tratamiento p.n. oral
del dolor irruptivo se ilustra por el siguiente dibujo de la figura
7, en la que se ilustra el nivel de dolor típico durante el día para
un paciente junto con una ilustración del tratamiento de control
del dolor dividido en la cobertura de la morfina de liberación
controlada, de acción prolongada, dos veces al día, y la morfina
p.n. de acción rápida. Como se ilustra en la figura 7, es obvio que
la acción de la morfina p.n. es demasiado lenta para cubrir el dolor
irruptivo que ocurre de forma rápida.
Recientemente, el fentanilo transdérmico en una
formulación de parche (Durogesic®) tiene popularidad creciente
debido a la facilidad de uso y una tendencia hacia una mejor
tolerancia. El uso del fentanilo como tratamiento del dolor de
actuación prolongada básico, en pacientes de cáncer demanda el uso
del mismo genérico en una formulación diseñada para cubrir episodios
de dolor irruptivo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Mediante una formulación nasal del fentanilo
como se ilustra en la figura 8, se obtienen muchas de las
propiedades para lograr un tratamiento satisfactorio del dolor
irruptivo: un inicio muy rápido de la acción, alrededor de 5
minutos, y flexibilidad debido a la posibilidad de dosis divididas
que aseguran una dosificación suficiente de analgesia que refleja
las necesidades tanto de la intensidad como de la duración.
El desarrollo del fentanilo nasal se dirige,
para empezar, al tratamiento de los pacientes con cáncer. Este
estudio piloto para confirmar el concepto se puede extender a
pacientes de cáncer, a pesar de que este estudio se dirige a
pacientes que necesitan tratamiento analgésico debido a dolor
después de cirugía oral. El modelo de cirugía del tercer molar
tiene la ventaja de que es un modelo de dolor homogéneo debido a la
uniformidad de los pacientes, procedimientos, traumatismo
operatorio y por lo tanto predecible y de nivel de dolor estable
sin "ruido" que confunda de los muchos factores que normalmente
influyen en el dolor y bienestar de los pacientes de cáncer.
El programa de dosis usado en este estudio se
basa en primer lugar en las recomendaciones de fentanilo i.v./i.m.
para el dolor postoperatorio: 50 a 100 \mug, repetido para lograr
el nivel de analgesia deseado, y en segundo lugar en la
farmacocinética publicada para el fentanilo nasal con una
biodisponibilidad de la aplicación nasal de 71% comparado con el
fentanilo i.v. (9). También se basa en la experiencia del
tratamiento del dolor agudo del personal anestesista del servicio
de ambulancias "Laegeambulancen" en el que durante más de 5
años el fentanilo ha sido el fármaco de elección para el
tratamiento del dolor en dosis que empezaban con 100 \mug i.v.
repetidas en intervalos de 5 a 10 minutos hasta el efecto deseado.
En este marco, se dan dosis de hasta 400 \mug a pacientes que
padecen dolor muy agudo. Se ha comprobado retrospectivamente la
tolerancia de este régimen en registros de hospital para documentar
el uso seguro (10).
Se evaluaron la tolerancia, inicio de la acción
y duración de la acción mediante un procedimiento de búsqueda de la
dosis empezando con una dosis baja de 75 \mug y una dosis media de
100 \mug. La investigación de niveles de dosis mayores se logra
repitiendo la dosis con un intervalo de 5 minutos, obteniendo así el
inicio rápido deseado, y además una duración suficiente de la
acción (diseñado para tratar los episodios de dolor irruptivo de ½
- 1 hora), pero evitando una concentración máxima en plasma
demasiado alta.
Se aplica un diseño con grupos cruzados para
obtener datos de biodisponibilidad. Las dosificaciones de
tratamiento eran 75 \mug para dosis individual, 75 \mug para
dosis doble, 100 \mug para dosis individual y 100 \mug para
dosis doble.
Puesto que el fentanilo es un fármaco analgésico
narcótico, se han escogido pacientes, no voluntarios sanos, como
sujetos del ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los objetivos de este estudio son establecer la
tolerancia, el perfil farmacocinético, el inicio, duración y
extensión del alivio del dolor de la aplicación intranasal del
fentanilo comparado con la administración i.v. con cuatro dosis
diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio se diseña como un estudio con
grupos cruzados de 2 modos, con doble simulación, doblemente ciego
y controlado. Los pacientes se distribuyeron aleatoriamente en 4
niveles de dosis diferentes y 2 formulaciones de una forma
equilibrada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pidió a los pacientes que no salieran del
departamento. Si el paciente no experimentaba una intensidad del
dolor de al menos "5" en la NRS de 11 puntos en 4 horas, el
paciente no recibía la medicación del estudio. En un estudio con
grupos cruzados en el que los pacientes reciben la misma dosis pero
en formulaciones diferentes en cada uno de los dos periodos, los
pacientes sirven como su propio control, suministrando en este caso
un buen cálculo de los datos de biodisponibilidad y
farmacocinéticos y puntuaciones de dolor comparables. El estudio es
doblemente ciego con el fin de obtener puntuaciones del dolor
objetivas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los pacientes que experimentaban una intensidad
del dolor de al menos "5" en la NRS de 11 puntos en 4 horas,
recibían medicación del estudio (y si era necesario medicación de
rescate). Se pidió a estos pacientes que se quedaran otras 4 horas
por razones de seguridad con el fin de observar el inicio y la
duración del alivio del dolor y rellenar el cuestionario del FRD
respecto al efecto de la medicación del estudio. Los registros de
la intensidad del dolor, tolerancia del fármaco del estudio y la
saturación de oxígeno se llevaron a cabo en los siguientes puntos de
tiempo:
- antes de ingerir el fármaco del estudio
(tiempo=0)
- cada 15 minutos después de ingerir el fármaco
del estudio durante las primeras 2 horas
- cada 30 minutos durante las últimas 2 horas de
permanencia en el departamento.
Se obtuvieron muestras de sangre simultáneamente
para los estudios farmacocinéticos a los (0, 1, 3, 5, 7, 9, 12, 15,
25, 40, 60, 90, 120, 180) minutos después de la administración de la
medicación del estudio.
Información general de la toma de muestras y
registros postoperatorios:
Se proporcionaron al paciente 2 cronómetros.
Ambos relojes se iniciaron en conexión con la administración de la
medicación del estudio. Un reloj se paró cuando los pacientes
estaban seguros del efecto del fármaco del estudio, y el segundo
cuando los pacientes experimentaban recurrencia del dolor. La
recurrencia del dolor se define como "el alivio del dolor ya no
es significativo". Si los pacientes tomaban medicación de rescate
antes de parar el segundo reloj, el tiempo hasta la medicación de
rescate se usó como el "tiempo hasta el final del efecto". Los
tiempos de "inicio de la acción" y "final del efecto" se
recogieron en el FRD. El tiempo para la administración de la
medicación del estudio se recoge en el FRD. Si el medicamento del
estudio no produce suficiente alivio del dolor se deja que el
paciente tome el medicamento de rescate ((Ibumetin®, Nycomed
Danmark) 600 mg, 10 pcs). Se pidió al paciente que esperara al menos
1 hora antes de tomar el medicamento extra, si era posible. Se
permitía al paciente llevarse a casa el medicamento de rescate, y se
le pidió que trajera el medicamento de rescate restante y/o el
envase vacío cuando volviera a la visita de control. Al final del
periodo de observación, el paciente puntuó la impresión general del
tratamiento.
El cuestionario cubre el periodo de tiempo desde
la ingestión de la medicación del ensayo y las siguientes 4 horas.
Durante la permanencia en el departamento, se registraron los
sucesos adversos, si había alguno.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
Una semana después de la operación el paciente
vuelve para una visita de control. Se registran en el FRD la
ingestión de la medicación de rescate y concomitante, así como los
sucesos adversos, descritos espontáneamente y descritos después del
cuestionario directo, si los había.
\vskip1.000000\baselineskip
Al menos una semana después de la visita de
control se lleva a cabo una segunda operación. Se repite el
procedimiento del 1^{er} día de operación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repite el procedimiento del 1^{er} día de
operación excepto que los pacientes se trataron con el fármaco de
ensayo si necesitaban alivio del dolor, incluso si su intensidad de
dolor no llegaba a "5" en la escala de NRS de 11 puntos.
\vskip1.000000\baselineskip
Una semana después de la segunda operación el
paciente vuelve a una visita de control. Los procedimientos son
idénticos a la primera visita de control.
\vskip1.000000\baselineskip
El medicamento del estudio debe tomarse cuando
el paciente experimente dolor de moderado a grave después de la
cirugía oral (intensidad del dolor de "5" o más en la NRS de 11
puntos). El paciente recibía ambas formulaciones para lograr el
diseño doblemente ciego del estudio. Por lo tanto, cada paciente
tiene dos aplicaciones nasales, una en cada fosa nasal, con un
intervalo de 5 minutos. Simultáneamente, los pacientes tienen dos
inyecciones i.v. de 2,0 ml con un intervalo de 5 minutos. Al menos
la primera dosis del medicamento de ensayo, dependiendo de la
aleatorización, será fentanilo intranasal o fentanilo intravenoso.
El placebo intranasal e intravenoso se usan como segunda dosis para
los dos grupos de menor dosificación.
\vskip1.000000\baselineskip
El dolor inicial debe ser al menos "5" en
la escala de puntuación numérica (NRS) de 11 puntos para incluir al
paciente.
Pregunta: Por favor marque la intensidad del
dolor en la escala de 11 puntos en la que 0 corresponde a "sin
dolor" y 10 corresponde a "dolor insoportable".
El investigador o enfermera introduce los
tiempos y datos de ingestión del medicamento en el FRD.
\vskip1.000000\baselineskip
Se extrajeron muestras de sangre de 4 ml máximo
en los puntos de tiempo especificados antes (un total de 14
muestras, correspondientes a 56 ml máximo). Las muestras se
centrifugaron en condiciones de enfriamiento a 5ºC, se separó el
plasma y se almacenó a -20ºC. Las muestras de plasma se enviaron en
un lote al laboratorio, envasadas de forma adecuada.
Los detalles de los procedimientos de
laboratorio se describen en el protocolo de Análisis de Laboratorio.
Se calcularon los parámetros farmacocinéticos.
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo de inicio del efecto (primer
cronómetro).
\vskip1.000000\baselineskip
La disminución del efecto analgésico (segundo
cronómetro) se hizo constar en el FRD y la duración del efecto se
define como la longitud del intervalo desde el inicio del efecto a
la disminución del efecto. Sin embargo, si el paciente requiere
medicación de rescate antes de la disminución, la duración se midió
como el tiempo desde el inicio al tiempo de la medicación de
rescate.
\vskip1.000000\baselineskip
La intensidad del dolor se puntúa en la escala
NRS de 11 puntos. Los registros se realizaron cada 15 minutos
después de ingerir el fármaco del estudio durante las primeras 2
horas y después cada 30 minutos durante las 2 últimas horas en el
departamento.
ID_{i} es el valor de la intensidad del dolor
en el tiempo T_{i} (los valores que faltaban se han ajustado como
se describe en "corrección de las puntuaciones").
\vskip1.000000\baselineskip
ID_{0} es el valor inicial de la intensidad
del dolor (en el tiempo T_{0}).
DID_{i} es la diferencia de intensidad del
dolor en el tiempo T_{i}.
DID_{i} = ID_{0} -ID_{i}
\vskip1.000000\baselineskip
Suma de la diferencia de intensidad del dolor,
SDID, 4 horas
DIDA_{i} es la suma acumulada (tiempo
ponderado) de la DID hasta el tiempo T_{i}.
DIDA_{1} = DID_{1} *
(T_{1}-T_{0})
DIDA_{2} = DIDA_{1} + DID_{2} *
(T_{2}-T_{1})
DIDA_{i} = DIDA_{i-1} +
DID_{i} * (T_{i}-T_{i-1})
SDID = DIDA_{i} para i = N
\vskip1.000000\baselineskip
Cuatro horas después de ingerir la medicación de
estudio, o en el momento de la medicación de rescate, se preguntó
al paciente su impresión general del fármaco del estudio. Esto se
hizo en una escala VRS de 5 puntos como se describe a
continuación.
Pregunta: "¿Que le parece el medicamento del
estudio?"
Posibles respuestas:
Malo (0); Aceptable (1); Bueno (2); Muy bueno
(3); y Excelente (4), se hicieron constar en el FRD.
\vskip1.000000\baselineskip
Véase a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Véase a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la duración, se considera censurado el
punto de observación para pacientes que continúan teniendo un efecto
significativo al final del periodo de observación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los pacientes que abandonan debido a la falta de
efecto o los que toman medicación de rescate entre 1 y 4 horas
después de la medicación del estudio, guardarán la puntuación de la
intensidad del dolor inmediatamente antes de abandonar y/o tomar la
medicación de rescate, o el valor inicial, dependiendo de cual es el
peor. La puntuación de alivio del dolor se registró como 0.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Este procedimiento puede subestimar el efecto de
los fármacos, pero imita el curso clínico. Si no se da tratamiento,
los dolores del paciente siguen igual o aumentan, y el paciente no
experimenta ningún alivio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se consideró que los pacientes que no requerían
medicación de rescate en las 4 horas después de la administración
del fármaco del estudio, tenían observaciones censuradas. Los datos
que faltaban en la impresión general se clasificaron como ausentes y
por lo tanto no se incluyeron en los cálculos.
La enfermedad concomitante se refiere a
cualquier enfermedad que está presente al comienzo del ensayo y
continúa sin cambios. La medicación concomitante se refiere a
cualquier medicación distinta del producto del ensayo que se toma
durante el ensayo, incluyendo los periodos de selección y
preinclusión. Durante la operación se usaron anestésicos locales
(Citanest-Octapressin®, Astra). El medicamento del
estudio era fentanilo nasal para el que se usaron dos
concentraciones de dosis de fentanilo diferentes para la aplicación
nasal en 4 grupos de tratamiento diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
En un dispositivo de pulverización nasal de una
sola dosis, producido por Pfeiffer, que suministra una sola dosis
validada de 100 \mul, correspondiente a una dosis de 75 \mug de
fentanilo por dosis. Nycomed Pharma llevó a cabo la fabricación de
la solución de fentanilo y la carga de los dispositivos.
\vskip1.000000\baselineskip
En un dispositivo de pulverización nasal de una
sola dosis, producido por Pfeiffer, que suministra una sola dosis
validada de 100 \mul, correspondiente a una dosis de 100 \mug de
fentanilo por dosis. Nycomed Pharma llevó a cabo la fabricación de
la solución de fentanilo y la carga de los dispositivos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó una concentración de dosis de fentanilo
para la formulación comparativa doblemente ciega para usar en la
aplicación i.v.:
Solución de fentanilo para inyección 50
\mug/ml (como citrato de fentanilo), Haldid®, ampollas de 2 ml,
fabricadas por Janssen-Cilag. Esta solución se
diluyó con agua estéril, Nycomed Pharma, con el fin de llegar a un
volumen de inyección de 2 ml en todas las inyecciones individuales,
lo que significa que al grupo de 100 \mug se le administrara una
dosis con Haldid® puro y el grupo de 75 \mug recibirá 1,5 ml de
Haldid® diluido con 0,5 ml de agua estéril hasta 2,0 ml de volumen
de inyección.
\vskip1.000000\baselineskip
Para lograr el enmascaramiento se aplicó una
técnica de doble simulación. Como simuladores se usaron dispositivos
de aplicación nasal producidos por Pfeiffer, rellenos de solución
salina isotónica tamponada. Nycomed Pharma llenó los dispositivos.
Igualmente, se usó agua estéril, Nycomed Pharma, para el ensayo
enmascarado simulado como la segunda dosis del tratamiento i.v. en
los dos grupos de tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de comprobar la vida útil en
almacenamiento en las condiciones del ensayo, se almacenaron 10
dispositivos de suministro nasal de cada una de las concentraciones
de dosificación y 10 ampollas de fármaco de ensayo junto con el
medicamento del ensayo en el sitio de la investigación, y fueron
analizador por Nycomed, después de terminar el estudio. La
temperatura de almacenamiento debe ser inferior a 25ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se proporcionará a cada sujeto un código cerrado
con el número de aleatorización que contiene información sobre el
tratamiento del sujeto particular.
Los pacientes se aleatorizaron de forma
equilibrada, asegurando una distribución igual entre los
tratamientos (intranasal e intravenoso) así como entre los grupos de
dosificación (75 \mug, 100 \mug, 150 \mug y 200 \mug).
\newpage
El estudio era doblemente ciego, es decir ciego
para el paciente, el personal y además para el personal de
laboratorio que lleva a cabo el análisis del fentanilo, la gestión
de datos y la estadística hasta completarse el análisis. Puesto que
los pacientes y el personal son ciegos respecto al tratamiento, el
programa debe ser idéntico para todos los pacientes. Esto se logra
mediante una técnica de enmascaramiento con doble simulación para
la formulación nasal y para el control i.v. así como por el deseo de
usar una formulación i.v. aprobada y comercializada. La técnica de
enmascaramiento por doble simulación se puede resumir:
Todas las administraciones i.v. se prepararon de
la misma forma: 1,5 ml se cogen siempre de "1. Ampolla" y 0,5
ml se cogen siempre de "2. Ampolla". Las diferentes dosis se
consiguen como sigue:
Todos los sucesos adversos se clasificaron como
graves o no graves basándose en definiciones estrictamente
objetivas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se registraron por separado la tolerancia nasal,
los signos y los síntomas relacionados con los efectos del fentanilo
en el SNC y la influencia del fentanilo en el estado mental.
Igualmente, se registró la saturación de oxígeno periférica, como un
indicador de depresión respiratoria. Se deben anotar todos dichos
signos y síntomas que se consideran sucesos adversos.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo se centra en la tolerancia de la
forma de aplicación nasal y por lo tanto se han incluido cuestiones
específicas relacionadas con la aplicación nasal. Todos los
registros obtenidos en esta sección, si se clasifican como sucesos
adversos, deben registrarse además como tales. Los registros tendrán
lugar antes de ingerir el fármaco del estudio y después cada 15
minutos durante 2 horas, después cada 30 minutos durante las últimas
2 horas de permanencia en el departamento.
\vskip1.000000\baselineskip
Por favor, puntúese el siguiente efecto en una
escala NRS de 11 puntos, en la que 0 corresponde a que no hay efecto
y 10 al mayor efecto imaginable.
Dolor, picor o picazón en la nariz:
Dolor o picazón en la garganta:
Sequedad o taponamiento de la nariz:
Goteo de la nariz:
\vskip1.000000\baselineskip
Por favor, puntúense los siguientes efectos en
una escala NRS de 11 puntos:
Sedación: 0 corresponde a absolutamente normal,
activamente enérgico y dinámico, y 10 significa completamente
relajado, calmado, apacible y tranquilo
Náuseas: 0 corresponde a perfectamente normal,
sin náuseas, y 10 significa completamente mareado, que va a
vomitar
\vskip1.000000\baselineskip
Por favor, exprese la influencia del fármaco en
el estado mental con una respuesta de si/no:
¿Se siente colocado?
¿Las cosas a su alrededor son más placenteras de
lo habitual?
¿Su voz no es tan alta como lo es
habitualmente?
¿Se siente más somnoliento que enérgico?
\vskip1.000000\baselineskip
La saturación de oxígeno periférico se midió por
vía transcutánea (oximetría de pulso con detección UV) y se registró
cada 15 minutos durante las 2 primeras horas después de la dosis y
después cada 30 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
El estadístico del ensayo era el responsable del
análisis estadístico. Un cálculo del tamaño de la muestra en
relación con el objetivo farmacocinético del ensayo muestra que el
número de pacientes sugerido da una posibilidad realista de
detectar la diferencia esperada del AUC. El diseño del ensayo
incluye 2 vías de administración y 4 dosis diferentes. Las
siguientes consideraciones de potencia se basan en la suposición de
la linealidad de la dosis-AUC, que permite la
asociación de los 4 grupos de dosis. Esto conduce a la comparación
de las dos vías de administración por un ensayo t para datos
pareados.
En un ensayo previo con administración i.v. de
fentanilo (referencia), se encontró una variabilidad intrapaciente
del 29% en el parámetro de C_{máx}. En general se espera que la
variabilidad de C_{máx} y AUC sean de la misma magnitud. En el
mismo estudio hay una diferencia de 30% en el AUC entre la
administración nasal y la i.v.
\vskip1.000000\baselineskip
Se eligió el AUC como el criterio principal de
valoración, ya que el tamaño de la muestra y el cálculo de la
potencia justifican un resultado que pueda detectar una diferencia
en el AUC entre las formulaciones en el nivel de lo que se puede
esperar.
\vskip1.000000\baselineskip
Se analizó la función de distribución del tiempo
de inicio del efecto como variable de tiempo de inicio usando el
procedimiento estimador de producto límite de
Kaplan-Meier con el propósito de conseguir una
representación gráfica del tiempo de inicio. Se calculó el tiempo
medio para la medicación de rescate y el IC al 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calcularon la mediana de la duración del
efecto analgésico e IC al 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se analizó la función de distribución del tiempo
para la medicación de rescate para pacientes que describían inicio
del efecto, como una variable del tiempo de inicio usando el
procedimiento estimador de producto límite de
Kaplan-Meier con el propósito de dar una
representación gráfica del tiempo de inicio. Se calcularon el tiempo
medio para la medicación de rescate y el IC al 90%.
Se tabuló la cantidad de medicación de rescate
usada.
Impresión general (escala de 5 puntos):
Se ilustró gráficamente la proporción de
pacientes en las 5 categorías.
\vskip1.000000\baselineskip
Tolerancia nasal (suma de 5 puntuaciones
diferente de la escala de 11 puntos):
Los resultados se tabularon y se calcularon la
suma media y el IC al 90%
Efectos en el SNC (suma de 2 puntuaciones
diferentes de la escala de 11 puntos):
Los resultados se tabularon y se calcularon la
suma media y el IC al 90%
Influencia en el estado mental (respuesta si/no
a: sensación de estar colocado, sensación placentera, sensación de
voz baja, sensación soñadora):
Los resultados se tabularon y se calcularon la
suma media de respuestas positivas y el IC al 90%
Saturación de oxígeno periférica medida por vía
transcutánea:
Representación gráfica de la saturación media
sola, combinada con concentración de fentanilo en plasma, y junto
con la representación de las puntuaciones de alivio e intensidad de
dolor.
\vskip1.000000\baselineskip
Debido a la naturaleza de investigación del
ensayo, todos los análisis comparativos se llevaron a cabo en la
población por protocolo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se compararon los perfiles farmacocinéticos de
las dos formas de aplicación por variables derivadas del
fentanilo.
Se calcularon las siguientes variables:
AUC_{0-4}, área bajo la curva
de 0 a 4 horas
C_{máx}, concentración máxima en plasma
T_{máx}, tiempo para la concentración máxima
en plasma
TMP, tiempo medio de permanencia
DVM, duración del valor medio
T_{\geq 75%Cmáx}, duración de la concentración
en plasma superior a 75% de C_{max}
k_{e}, constante de velocidad de
eliminación
\vskip1.000000\baselineskip
El AUC y el TMP se calcularon usando la regla
trapezoidal y el método de AUMC (11, 12). Se ensayará la linealidad
con la dosis de los parámetros AUC y C_{máx}. Cuando podía
suponerse la linealidad, se compararon las vías de administración
por un ensayo t. Si no, la comparación tiene en cuenta la dosis.
La siguiente fórmula se usó para la
extrapolación, cuando era posible para calcular k_{e} (n indica el
tiempo para el último punto de datos con concentraciones
medibles):
\frac{C_{p}}{k_{e}}(AUC),
\hskip 0.5cmy
\hskip0.5cm\frac{n \times C_{p}}{k_{e}} + \frac{C_{p}}{k^{2}_{e}}(AUMC)
Si no se puede calcular k_{e} con precisión
razonable en el paciente individual, se usa una valoración común,
cuando los resultados sugieren que es adecuado. Alternativamente,
los pacientes se excluyeron del análisis del parámetro particular.
La constante de velocidad de eliminación (k_{e}) se determinó como
la pendiente terminal de la curva semilogarítmica de concentración
en plasma-tiempo por regresión lineal.
La concentración máxima en plasma (C_{máx})
era el máximo de las concentraciones medidas y el tiempo para la
concentración máxima (T_{máx}) es el correspondiente tiempo de la
muestra.
La duración del valor medio (DVM) (13) era el
intervalo de tiempo con concentraciones en plasma superiores a 50%
de C_{máx} y de forma correspondiente T_{\geq 75%Cmáx} era el
intervalo de tiempo con concentraciones en plasma superiores a 75%
de C_{máx}.
Se comparó T_{máx} entre las vías de
administración por procedimientos no paramétricos.
El análisis de investigación se lleva a cabo en
los perfiles farmacocinéticos y en otros parámetros
farmacocinéticos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se envasará simultáneamente con el medicamento
de ensayo, cada preparación de fentanilo se envasó en cajas
separadas y se etiquetó en consecuencia.
\newpage
Se encontró que la solubilidad del CF (citrato
de fentanilo) disminuía con concentraciones crecientes de PEG. Sin
embargo, el pH variaba de aproximadamente 4 en PEG al 2,5% a
aproximadamente 8 en PEG al 100%. La solubilidad en solución salina
al 0,9% era aproximadamente 16 mg/ml.
Puesto que no se podía mantener el pH a un nivel
constante, se decidió usar un tampón de
fosfato-citrato (pH 6) para experimentos
posteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.2
Manteniéndose el pH entre 5,9 y 6,5 (y por lo
tanto el citrato de fentanilo casi completamente ionizado), la
solubilidad del CF disminuyó de aproximadamente 27 mg/ml en tampón
puro a aproximadamente 10 mg/ml con PEG al 30% a 25ºC. A 8ºC la
solubilidad en PEG al 2,5% era aproximadamente 10 mg/ml y en PEG al
100% aproximadamente 3 mg/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.3
El procedimiento de solubilidad a incluía un
periodo de 5 minutos entre las sucesivas adiciones de disolvente
para permitir la disolución. Debido a la mayor viscosidad en
vehículos que contienen PEG, la velocidad de disolución es menor.
Esto se llevó a cabo para investigar si la propia velocidad de
disolución podía producir la disminución de solubilidad del CF
observada en vehículos de PEG. La solubilidad del CF disminuyó de 49
mg/ml con PEG300 al 2,5% a aproximadamente 25 mg/ml con PEG300 al
30%. Las cifras correspondientes para el procedimiento de 5 minutos
eran 19 mg/ml y 8 mg/ml, respectivamente.
Se esperaba que la solubilidad en general fuera
mayor con este procedimiento modificado. Lo que es más importante,
el curso de la curva era casi idéntica a la curva de solubilidad
original, indicando así que el efecto de reducción de PEG en la
solubilidad lo más probable es que lo cause el propio disolvente y
no el procedimiento analítico.
\vskip1.000000\baselineskip
Suponiendo un volumen de suministro de 100
\mul, una dosis de 1 mg de base de fentanilo, equivalente a
aproximadamente 1,6 mg de citrato de fentanilo, requiere una
concentración de la formulación de aproximadamente 16 mg/ml. A
temperatura ambiente, la correspondiente concentración de PEG es
aproximadamente 5% en p/p.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de los datos generados se puede
concluir que PEG200 y PEG300 disminuyen la solubilidad del CF en
agua y en tampón a pH 6. Sin controlar el pH, los PEG aumentan el
pH. La solubilidad del CF es menor en PEG300 que en PEG200 y la
reducción de la temperatura claramente disminuye la solubilidad del
CF. En conclusión, se pueden lograr formulaciones nasales de CF que
suministran 1 mg de fentanilo en volúmenes de 100 \mul usando
concentraciones de PEG de hasta 2,5% en p/p.
\vskip1.000000\baselineskip
Se compararon los datos de los dos días de
cirugía para todas las variables PK. Se encontraron diferencias
significativas para AUC_{0-3}, C_{máx}, DVM
(población PP) y TMP_{0-3} (población PP). La SDID
también difería para el primero y el segundo día de cirugía. El
AUC_{0-3} y C_{máx} eran ambos inferiores en el
primer periodo comparado con el segundo. Para
AUC_{0-3}: 5% menor para el nasal, 14% menor para
el i.v.; para C_{máx}: 5% para el nasal, 42% menor para el i.v.
En la población PP este efecto del periodo era más pronunciado,
probablemente debido a menos pacientes. Para variables con un efecto
del periodo significativo, esto se tuvo en cuenta cuando se
llevaron a cabo los análisis estadísticos, es decir, cuando se
compararon las formulaciones y las dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
El
AUC_{0-3-nasal} aumentó de 34,9 ng
x min/ml para 75 \mug a 81,9 ng x min/ml para 200 \mug de
fentanilo. Para la administración i.v. las cifras correspondientes
eran 28,0 y 88,3 ng x min/ml. Se encontraron relaciones lineales de
dosis-AUC_{0-3} para ambas vías de
administración y ambas poblaciones.
Cuando se compararon las vías de administración,
es decir, las cuatro dosis agrupadas, la
AUC_{0-3-nasal} era mayor que la
AUC_{0-3-i.v.} con
biodisponibilidades de 107% y 110% para las poblaciones de
investigación y PP, respectivamente. Las diferencias entre
AUC_{0-3-nasal} y
AUC_{0-3-i.v.} no eran
significativas (p=0,14 y p=0,085).
\vskip1.000000\baselineskip
El AUC_{0-\infty-nasal}
aumentó de 67,7 ng x min/ml para 75 \mug a 138,6 ng x min/ml para
200 \mug de fentanilo. Para la administración i.v. las cifras
correspondientes eran 47,0 y 137,3 ng x min/ml (población de
investigación). Se encontraron relaciones lineales de
dosis-AUC_{0-\infty} para ambas vías de
administración y ambas poblaciones.
Cuando se compararon las vías de administración,
es decir, los resultados para las cuatro dosis agrupadas, la
AUC_{0-\infty-nasal} era mayor que la
AUC_{0-\infty-i.v.} con biodisponibilidades de
116% y 119% para las poblaciones de investigación y PP,
respectivamente. La diferencia entre
AUC_{0-\infty-nasal} y
AUC_{0-\infty-i.v.} era significativa para la
población PP pero no para la población de investigación (p=0,045 y
p=0,071).
\vskip1.000000\baselineskip
La C_{máx-nasal} en la
población de investigación aumentó de 0,7 ng/ml para 75 \mug a 1,7
ng/ml para 200 \mug de fentanilo. Los resultados correspondientes
para la formulación i.v. eran 0,9 y 2,6 ng/ml. Se encontraron
relaciones lineales de dosis-concentración para la
administración i.v. en ambas poblaciones y para la administración
nasal en la población de investigación.
Cuando se compararon las vías de administración,
es decir, los resultados para las cuatro dosis agrupadas, la
concentración máxima del fentanilo nasal frente al i.v. era 71% para
la población de investigación (p=0,016). Para la población PP esta
cifra era 67% (p=0,013).
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se compararon las vías de administración,
es decir los resultados para las cuatro dosis agrupadas, el
T_{máx} medio era 12,8 min para la administración nasal y 6,0 min
para la i.v. Los valores correspondientes para la población PP eran
13,0 y 5,8 min (p<<0,0001 para ambas poblaciones).
\vskip1.000000\baselineskip
El TMP_{0-3} variaba entre
61,8 y 69,7 min. No había relación de
dosis-TMP_{0-3} para ninguna de
las poblaciones. El
TMP_{0-3-nasal} tendía a ser mayor
que el TMP_{0-3-i.v.} para la
población PP (p=0,054) pero este no era el caso para la población de
investigación (p=0,17).
\vskip1.000000\baselineskip
El TMP_{0-\infty} variaba entre 125,6 y 257,4
min. No había relación con la dosis ni diferencia entre las dos
formulaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
La DVM_{nasal} variaba entre 19,0 y 46,4 min
mientras que los resultados para la administración i.v. eran entre
10,6 y 30,3 min. No se vieron relaciones con la dosis (p=0,34 para
investigación, p=0,17 para PP). La DVM era 15,2 min para el grupo
PP i.v., es decir 13 min más corta que en el grupo nasal (p=0,0002).
Para la población de investigación esta diferencia era 8 min
(p=0,12).
\vskip1.000000\baselineskip
El T_{>75%Cmax} variaba entre 8,2 y 16,6
min después de administración nasal y entre 3,4 y 7,7 min después
de administración i.v. No había relación con la dosis (p=0,20). El
T_{>75%Cmax} era 6 min más corto después de administración
i.v. que después de la nasal (p=0,0005). Para la población PP la
relación con la dosis era significativa y era lineal para la
formulación nasal (p=0,045) mientras que no había relación con la
dosis para la formulación i.v. (p=0,81). El T_{>75%Cmax} era 7
min más corto después de la administración i.v. que después de la
nasal (p=0,001) en la población PP.
\vskip1.000000\baselineskip
K_{e} variaba entre 0,0052 y 0,0073 después de
administración nasal y entre 0,0047 y 0,0076 después de
administración i.v. No se observaron diferencias entre las vías de
administración o las dosis para cualquiera de las poblaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Para los 8 grupos de tratamiento el punto nadir
de dolor apareció a los 15 ó 30 min. Para las dosis más pequeñas, en
general se registró una vez el valor más bajo; para las dosis
mayores hasta tres veces.
\vskip1.000000\baselineskip
No se encontraron diferencias significativas
entre las vías de administración para ninguna de las poblaciones o
entre las dosis. Las desviaciones típicas altas de
SDID_{0-4} se explican por el procedimiento de
cálculo después de ingerir la medicación de rescate. Cuando esto
tenía lugar, es decir aproximadamente 1 hora después de la
ingestión de fentanilo, la puntuación de intensidad de dolor más
alta (valor inicial o el último valor antes de la medicación de
rescate) se mantuvo hasta 4 horas. Con el fin de reducir las
desviaciones típicas, se calculó la SDID para 60 min. Sin embargo,
no se encontraron diferencias significativas después de reducir el
periodo de observación a 60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
La mediana del tiempo de inicio del efecto era 1
min para la administración i.v. y 7 min para la nasal con las
cuatro dosis agrupadas (p=0,0001). No se encontró relación de
dosis-respuesta (p=0,75 y 0,55). Para la población
de investigación la mediana del tiempo de inicio era 2 min para la
administración i.v. y 7 min para la administración nasal (p=
0,0001).
Los resultados se ilustran en la figura 5.
\vskip1.000000\baselineskip
La mediana de la duración del efecto era 49 min
para la administración i.v. y 56 min para la nasal con las cuatro
dosis agrupadas (p=0,61). Se observó una tendencia hacia una
relación de dosis-respuesta significativa para la
administración nasal (p=0,098). Para la población de investigación,
la relación de dosis-respuesta era significativa con
una mediana de la duración de 47 min para 75 \mug y 89 min para
200 \mug (p=0,04).
Las puntuaciones medias para la intensidad del
dolor al inicio y la disminución del efecto analgésico en los
puntos de tiempo eran 1,7 y 2,3 para el inicio, 4,1 y 4,7 para la
disminución del efecto después de administración i.v. y nasal,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se resume la cantidad de
medicación analgésica de rescate, es decir 600 mg de ibuprofeno y
cualquier otro analgésico.
Durante las primeras 4 horas después de cirugía,
se tomó ibuprofeno en todos los casos menos uno. La dosis media era
1,1 comprimidos de ibuprofeno. Los pacientes recibieron un total de
10 comprimidos de ibuprofeno para el tratamiento analgésico
complementario durante la semana después de la extracción dental. La
ingestión media fue de 8,2 comprimidos. También se tomaron otros
analgésicos. El paracetamol fue el analgésico tomado con más
frecuencia.
El número de comprimidos de ibuprofeno tomados
por dosis y vía durante la semana después de cirugía fue de 1,8
comprimidos menos después de administración nasal (ingestión media)
que después de la i.v. (dosis agrupadas) (p<0,005).
\vskip1.000000\baselineskip
La mediana del tiempo para la medicación de
rescate era 63 min para la administración i.v. y 68 min para la
nasal (p=0,87). Para la vía nasal, la
dosis-respuesta casi era significativa en ambas
poblaciones (p=0,081 y 0,051, respectivamente).
\vskip1.000000\baselineskip
Las puntuaciones para la impresión general
aumentaron con la dosis, es decir, la satisfacción con el
tratamiento del ensayo era más pronunciada con las dosis más altas.
Las puntuaciones tendían a ser más altas para la administración i.v.
que para la nasal.
\vskip1.000000\baselineskip
La presentación de las variables
farmacocinéticas se basa en la población de investigación. Se
encontraron relaciones lineales de dosis-AUC para
ambas vías de administración. Cuando se compararon las
administraciones nasal e i.v., las diferencias de
AUC_{0-3} y AUC_{0-\infty} no fueron
significativas. Por lo tanto, se interpretó que la biodisponibilidad
de la formulación nasal era 100%.
Se encontró una relación lineal entre la dosis y
C_{mçax} para ambas vías de administración. Con las cuatro dosis
agrupadas, la concentración máxima de fentanilo nasal frente a i.v.
era 71%, mientras que el T_{máx} era 12,8 min para la
administración nasal y 6,0 min para la i.v.
\vskip1.000000\baselineskip
La presentación de las variables
farmacodinámicas se basa en la población PP. Como se refleja en la
SDID, no se encontraron diferencias significativas en la analgesia
entre las vías de administración para ninguna de las poblaciones o
entre las dosis.
La mediana del tiempo de inicio de efecto
importante era 1 min para la administración i.v. y 7 min para la
nasal con las cuatro dosis agrupadas. No se encontraron relaciones
de dosis-respuesta. Para la población de
investigación la mediana del tiempo de inicio era 2 min para la
administración i.v. y 7 min para la administración nasal. Como se
ve la formulación i.v. dio como resultado un inicio más rápido de la
reducción del dolor. Esta diferencia no se reflejaba en los
perfiles de intensidad del dolor puesto que el dolor se registraba
sólo a los 15 y 30 min después de la administración.
La mediana de la duración del efecto era 49 min
para la administración i.v. y 56 min para la administración nasal.
Para la población de investigación, la relación
dosis-respuesta era significativa con una mediana de
la duración de 47 min para 75 \mug y 89 min para 200 \mug.
Esta mediana del tiempo para la medicación de
rescate que era de 63 min para la administración i.v. y 68 min para
la nasal apoya la impresión de que el efecto analgésico es
comparable para las dos vías de administración.
Las puntuaciones para la impresión general
aumentaron con la dosis, es decir, la satisfacción con el
tratamiento del ensayo era más pronunciada con las dosis más altas.
Las puntuaciones tendían a ser más altas para la administración i.v.
que para la nasal.
En este ensayo no se registraron sucesos
adversos graves.
El porcentaje de pacientes que describió sucesos
adversos parece que está distribuido de forma bastante homogénea
para las tres dosis más bajas, mientras que el número de sucesos era
alto en el grupo de la dosis de 200 \mug. El vértigo fue el
suceso descrito con más frecuencia, muchos de los cuales estaban
relacionados con la administración intravenosa. Se registró
depresión respiratoria 6 veces, 5 de las cuales estaban relacionadas
con la administración intravenosa. Los sucesos adversos se
codificaron de acuerdo con el Adverse Reaction Dictionary de la OMS,
versión de 1999.
Los sucesos adversos en la administración
intravenosa tales como el dolor o inflamación en el sitio de
inyección, obviamente no se observan en la administración nasal. En
la administración intravenosa de 150 \mug, se observó depresión
respiratoria 3 veces, mientras que con dicha dosis, no se observó
depresión respiratoria en la administración intranasal.
La tolerancia nasal, es decir, dolor, picor o
picazón de la nariz, dolor o picazón de la garganta, sequedad o
taponamiento de la nariz, goteo de la nariz y alteración del sabor
eran idénticos en la administración nasal e intravenosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados para las dos variables de
tolerancia del SNC, la sedación y náuseas, indicaban que se vio
sedación después de todas salvo dos extracciones molares. Se
registró empeoramiento de las náuseas en 3 pacientes que recibían
fentanilo nasal y 6 pacientes que recibían fentanilo i.v. Las
puntuaciones para las náuseas eran mayores en los grupos de dosis
de 150 y 200 \mug. Las conclusiones eran similares para los puntos
de corte de tiempo de 60 y 240 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Para las preguntas: ¿Se siente "colocado"?
¿Su voz es más baja de lo habitual? ¿Lo que le rodea es más
placentero de lo habitual?, aproximadamente una cuarta parte de los
pacientes contestaron Si. Parece no hubo diferencias entre las
formulaciones. Hubo una tendencia a la relación
dosis-respuesta para la sensación de estar colocado.
Sólo algunos pacientes contestaron a la pregunta ¿se siente más
como en un sueño que despierto?.
No hubo muertes o sucesos adversos
graves/significativos.
\vskip1.000000\baselineskip
La saturación de oxígeno fue la única variable
de laboratorio ensayada. Parece que no hubo diferencias entre las
vías de administración salvo una tendencia hacia la menor saturación
de oxígeno que duraba más con las dosis crecientes de fentanilo.
Los valores iniciales estaban en el intervalo de
94 a 100%. Sólo un paciente tenía 94% como valor inicial y este
valor era el más bajo registrado para este paciente. Excluyendo este
paciente, los valores iniciales estaban en el intervalo de 96 a
100%. El valor más bajo para pacientes individuales observado
durante el periodo de 240 min varió entre 92 y 98%. Estos valores
bajos sólo se vieron una vez en los respectivos pacientes que
recibieron dosis de 150/200 \mug i.v., 200 \mug i.v. y
100/150/200 \mug nasal, respectivamente. Los últimos valores de
saturación de oxígeno a los 240 min variaban entre 96 y 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Perece que no hubo diferencias entre las vías de
administración, salvo una tendencia hacia la saturación de oxígeno
más baja que duraba más con dosis crecientes de fentanilo. Esto se
corresponde bastante con lo que se esperaba. Se puede concluir que
para este grupo de pacientes sanos, la saturación de oxígeno seguía
siendo satisfactoria durante el periodo de tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
El modelo de dolor, eliminación de un tercer
molar mandibular afectado, es un modelo estandarizado para
investigar la potencia analgésica de opiáceos y otros analgésicos.
El modelo está bien documentado. Tiene el beneficio de que es
adecuado para usar en ambos lados de la mandíbula inferior
permitiendo un diseño de grupos cruzados y minimizando de esta
forma la varianza de las respuestas farmacocinética y
farmacodinámica. El diseño usado de una sola dosis refleja la
naturaleza de investigación terapéutica de este ensayo. Se usó la
administración aleatorizada y doblemente ciega del tratamiento de
ensayo para evitar el error sistemático. Por razones éticas no se
incluyó un grupo de placebo. Se eligió el fentanilo i.v. para
comparar puesto que se iba a comparar la biodisponibilidad de las
formulaciones de fentanilo.
El uso de una clínica universitaria
especializada en llevar a cabo este modelo tiene la ventaja
adicional de que se usó para atender, informar y tratar a los
pacientes de una forma uniforme. El personal tiene una gran
experiencia en la recogida de datos y en los requisitos de las BPC
de la ICH por un número sustancial de ensayos con este modelo.
\vskip1.000000\baselineskip
Debe hacerse el seguimiento del uso de fentanilo
para la valoración clínica. El uso de las concentraciones en plasma
de fentanilo puede ser clínicamente útil; sin embargo, los niveles
en plasma no reflejan la sensibilidad del paciente al fentanilo y
por lo tanto no debe usarse como el único determinante de la
eficacia o toxicidad.
\vskip1.000000\baselineskip
En los pacientes que no habían tomado antes
opiáceos se ha obtenido una analgesia en el intervalo de 0,2 a 1,2
ng/ml (16), confirmando que este estudio alcanza las concentraciones
analgésicas terapéuticas de fentanilo en plasma.
La C_{máx-nasal} en la
población de investigación aumentó de 0,7 ng/ml para 75 \mug a 1,7
ng/ml para 200 \mug de fentanilo. Los resultados correspondientes
para la formulación i.v. eran 0,9 y 2,6 ng/ml. Se encontraron
relaciones lineales de dosis-concentración para la
administración i.v. en ambas poblaciones y para la administración
nasal en la población de investigación. La
C_{máx-nasal} más pequeña puede indicar un perfil
de efectos secundarios más favorable para el fentanilo administrado
por vía nasal con respecto a los efectos secundarios relacionados
con la concentración en plasma.
El T_{máx} medio en la población de
investigación era 12,8 min para la administración nasal y 6,0 min
para la i.v. Los valores correspondientes para la población PP eran
13,0 y 5,8 min. En la bibliografía se describe que el tiempo para
las concentraciones máximas después de un tiempo de consumo
estandarizado de 15 min para dosis de 200, 400, 800 y 1600
microgramos de fentanilo transmucosa oral producían concentraciones
máximas después de 20 a 40 minutos (16). Además, cuando se dieron 3
dosis de citrato de fentanilo transmucosa oral de 800 microgramos
separadas 6 horas a 12 voluntarios sanos, la mediana de los tiempos
para la concentración máxima era 24, 22 y 23,5 minutos para las
respectivas dosis. Por lo tanto el T_{máx-nasal}
se considera satisfactorio con respecto a los tratamientos de
fentanilo alternativos comparables. El fentanilo administrado por
vía nasal en este ensayo alcanzó el nivel de fármaco terapéutico
reconocido y demostró un tiempo más corto para la concentración
máxima que Actiq.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se comparan las vías de administración,
las diferencias entre
AUC_{0-3-nasal} y
AUC_{0-3-i.v.} y respectivamente
AUC_{0-\infty-nasal} y
AUC_{0-\infty-i.v.} no son significativas. Por lo
tanto, se interpreta que la biodisponibilidad de la formulación
nasal es 100%. Se ha dado cierta importancia al efecto del periodo.
No se ha podido elucidar la diferencia aparente entre periodos
respecto a la administración de fentanilo o de otro.
En las publicaciones se ha demostrado que la
biodisponibilidad de otras formulaciones nasales en diferentes
sistemas de suministro era alrededor de 70%. Un dispositivo distinto
que suministra gotas de tamaño diferente de una forma quizás menos
precisa, puede explicar la biodisponibilidad muy baja con respecto a
la obtenida en este estudio. Además, otros estudios administran
dosis varias veces introduciendo la posibilidad de pérdida en cada
dosis. Otro aspecto es la capacidad del fentanilo para adherirse a
algunas superficies. No esta claro si se tiene en cuenta este hecho
en las publicaciones estudiadas.
Se ha descrito que las formulaciones transmucosa
orales tienen una biodisponibilidad de 50% (16).
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se obtiene la analgesia es importante un
efecto de inicio rápido. La mediana del tiempo de inicio en el
presente ensayo era 1 min después de administración i.v. y 7 min
después de administración nasal. En las situaciones de la vida real
se tarda un tiempo antes de de que una enfermera o médico pueda
preparar y administrar una inyección i.v., mientras que la
administración nasal la pueden manejar los propios pacientes
inmediatamente después de que se reconozca la necesidad de
analgesia. Por lo tanto, bien se puede obtener el alivio del dolor
más rápido después de la autoadministración nasal de fentanilo.
En el presente ensayo, el fentanilo se dio a
pacientes "sanos". Sin embargo, se cree que las variables PK y
analgésicas serán similares en otros pacientes, p. ej. de cáncer. El
inicio del efecto después de la administración nasal era al menos
tan bueno como los resultados encontrados después de administración
i.m. (7-8 min (16)) y transmucosa p.o. (dentro de
los 15 min, (16)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se encontró que la duración del efecto
analgésico era 49 min después de la administración i.v. y 56 min
después de la nasal. La duración de la analgesia después de una
sola dosis i.v. (hasta 100 \mug) se ha encontrado que era
30-60 min (16). Después de administración i.m. la
duración puede ser 1-2 horas (16).
\newpage
Una publicación reciente elucidaba el dolor
irruptivo (DI) en pacientes de centros de cuidados paliativos en
los que el 72% de los episodios de DI duraban menos de 30 min (16).
En estos pacientes los comprimidos de morfina con una duración de
varias horas pueden producir efectos secundarios, p. ej., náuseas e
incapacidad mental, durante un periodo de tiempo mucho más largo de
lo que se necesitaba para el alivio del dolor obtenido con el
comprimido. En estos pacientes el fentanilo por administración nasal
puede dar el alivio del dolor requerido sin producir efectos
secundarios prolongados. Recientemente se ha demostrado (15) el
efecto del fentanilo nasal en el DI en los pacientes de cáncer.
La variedad de enfermedades y afecciones que
producen dolor agudo no permite una sencilla hipótesis de duración
óptima de la analgesia. Sin embargo, existen muchas afecciones
clínicas en las que puede ser valioso el alivio del dolor eficaz
autoadministrado obtenido rápidamente, como con el fentanilo nasal.
El fentanilo nasal se puede dar solo o como complemento de la
terapia del dolor. Son ejemplos el dolor en relación con la
movilización postoperatoria, procedimientos de corta duración como
cambio de apósito, angina de pecho, piedras en la vesícula y
traumatismo. Para los episodios que requieren un alivio del dolor
durante un periodo más largo que el suministrado por una sola dosis
de fentanilo, se puede repetir la administración nasal.
Se han presentado las propiedades analgésicas de
las dos formulaciones como la intensidad del dolor, diferencia de
intensidad del dolor y suma de la diferencia de intensidad del
dolor. Los resultados indicaban que la analgesia total obtenida con
las dos formulaciones no difería.
Las puntuaciones para la impresión general
aumentaban con la dosis, es decir, la satisfacción con el
tratamiento del ensayo era más pronunciada con las dosis más altas.
Las puntuaciones tendían a ser más altas para la administración
i.v. que para la nasal. Las puntuaciones más altas para la i.v.
pueden reflejar el hecho de que ambos medicamentos se reciben cuando
se reciben las dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Las conclusiones sobre seguridad basadas en la
exposición a una sola dosis sólo tienen un valor limitado porque no
se dan concentraciones en plasma estacionarias ni la posible
acumulación de fármaco. Por lo tanto, aquí no se investigó el
perfil entero de sucesos adversos del fenantilo. En futuros ensayos
se prestará una atención especial al riesgo de depresión
respiratoria puesto que puede darse la hipoventilación a lo largo
del intervalo terapéutico del fentanilo. Sin embargo, el riesgo
aumenta con los niveles en plasma superiores a 2 ng/ml en los
pacientes no tolerantes a los opiáceos, en especial en pacientes con
una afección pulmonar subyacente o que reciben otros fármacos que
producen depresión respiratoria (16). Se ha desarrollado depresión
respiratoria importante con concentraciones de fentanilo en plasma
de 1-3 ng/ml, mientras que los efectos respiratorios
eran insignificantes por debajo de 0,7 ng/ml. No hay una relación
predecible entre las concentraciones de fentanilo en plasma y
P_{CO2} (16). En los pacientes que no habían tomado anteriormente
opiáceos, se produjo un aumento de los efectos en el SNC con
niveles de fentanilo en plasma por encima de 3 ng/ml (16).
Sin embargo, el perfil de sucesos adversos del
fentanilo estaba de acuerdo con los sucesos adversos esperados para
este compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
La administración nasal del fentanilo ofrece una
variedad de beneficios. Es ideal para pacientes con náuseas o
vómitos, estreñimiento o absorción gastrointestinal deteriorada. La
facilidad de administración facilitará la observancia en pacientes
menos motivados como niños y pacientes discapacitados/mentalmente
desorientados.
El fentanilo nasal pueden tomarlo los propios
pacientes, lo que da la comodidad de la independencia del personal
médico. El aspecto psicológico de ser independiente y de saber que
se puede obtener analgesia rápidamente, pueden incluso reducir la
necesidad de medicación. La administración nasal no es invasiva y
por lo tanto puede minimizar el riesgo de infecciones. El fentanilo
nasal también puede ser una alternativa barata en la analgesia
controlada por el paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
Parece que las indicaciones principales para el
fentanilo nasal son el DI en paciente de cáncer, terapia
hospitalaria en dolor postoperatorio, episodios de dolor agudo
benigno tales como angina de pecho, piedras en la vesícula,
traumatismo y cambio de apósito. Los pacientes pediátricos también
se pueden beneficiar de la facilidad de administración del
fentanilo nasal. Para una amplia variedad de organizaciones que
tratan con situaciones de emergencia/dolor agudo, p. ej. equipos
militares, de flota, de líneas aéreas, de rescate y la gestión de
deportes, puede ser interesante la eficacia, la rapidez de inicio y
la facilidad de uso del fentanilo.
Los resultados farmacocinéticos se comparan bien
con las características farmacocinéticas conocidas para el
fentanilo. La biodisponibilidad del fentanilo nasal no difiere de la
del fentanilo i.v.
Un inicio del efecto analgésico en unos minutos
como se ve en este ensayo es un beneficio importante en el
tratamiento del dolor. La duración limitada de la acción del
fentanilo nasal de aproximadamente 1 hora también puede ser un
beneficio en muchos marcos clínicos.
Las propiedades analgésicas de las dos
formulaciones se presentaron como la intensidad del dolor,
diferencia de intensidad del dolor y suma de diferencia de
intensidad del dolor. Estos resultados indicaban que la analgesia
total obtenida con las dos formulaciones no difería. Estas
observaciones y los beneficios de la vía de administración nasal
hacen del fentanilo una nueva forma más prometedora de tratamiento
del dolor usado solo o como complemento de la terapia del dolor.
\vskip1.000000\baselineskip
1. World Medical Association Declaration of
Helsinki. Recommendations guiding physicians in biomedical research
involving human subjects.
2. MICROMEDEX Healthcare Series NEW Integrated
IndexTM, Drugdex Drug Evaluation: Fentanyl, última actualización
06/98, versión de internet.
3. Shannon CN, Baranowski AP. Use
of opioids in non-cancer pain. Br. J. Hosp.
Med., 1997; 58:459-463.
4. Schwagmeier R, Oelmann T,
Dannappel T, Striebel HW. Patient acceptance of
patient-controlled intranasal analgesia (PCINA).
Anaesthesist 1996; 45: 231-234.
5. Striebel HW, Koenigs D,
Kramer J., Postoperative pain management by intranasal
demand-adapted fentanyl titration.
Anesthesiology 1992; 77: 281-285.
6. Striebel HW, Kramer J,
Luhmann I, Rohierse-Hohler I,
Rieger A., Pharmakokinetische Studie zur intranasalen Gabe
von Fentanilo. Der Schmertz 1993;
7:122-125.
7. O'Neil G, Paech M, Wood
F. Preliminary clinical use of a patient-controlled
intranasal analgesia (PCINA) device. Anaesth. Intensive Care
1997; 25: 408-412.
8. Personal communication from
H\diametergskilde S. Safety and efficacy experience from fentanyl
usage at "Laegeambulancen". April 2000.
9. Taburet AM, Steimer JL,
Doucet D, Singlas E. Le temps de presence moyen dans
l'organisme. Un nouveau parametre pharmacocinetique? Therapie
1986; 41: 1-10.
10. Yamaoka K, Nakagawa T,
Uno T. Statistical moments in pharmacokinetics. J.
Pharmacokin. Biopharm. 1978; 6:
547-58.
11. Meier J, Nuesch E,
Schmidt R., Pharmacokinetic criteria for the evaluation of
retard formulations. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1974; 7:
429-32.
12. Striebel HW, y col. Intranasal
fentanyl titration for postoperative pain management in an
unselected population. Anaesthesia 1993; 48:
753-7.
13. Striebel HW, y col.
Patient-controlled intranasal analgesia: a method
for noninvasive postoperative pain management. Anesth. Analg.
1996; 83: 548-51.
6228/a5/80-g.
14. Zeppetella G., An assessment of the
safety, efficacy, and acceptability of intranasal fentanyl citrate
in the management of cancer related breakthrough pain: a pilot
study. J. Pain Symptom Manage 2000;
20(4):253-258.
15. Zeppetella G., Nebulized and
intranasal fentanyl in the management of cancer related breakthrough
pain. Palliat. Med. 2000;
14(1):57-58.
16. MicroMedex Healthcare Services 2001;
Volume 108.
17. Özbek, Hayri, y col:
"Comparison of the Effects of Intranasal and Intravenous Fentanyl
Administration on Postoperative Pain Relief" Turk. Anest.
Rean. Cem. Mecmuast 25:467-470, 1997.
18. Finkel, Julia C, y col: "The effect
of Intranasal Fentanyl on the Emergence Characteristics after
sevoflurane Anesthesia in Children Undergoing Surgery for Bilateral
Myringotomy Tube Placement", Anesth Analg., 92,
1164-1168, 2001.
Claims (21)
-
\global\parskip0.900000\baselineskip
1. Un pulverizador nasal para suministrar una composición farmacéutica que comprende una solución de una sal de fentanilo en un disolvente adecuado que comprende 95-100% de agua en un intervalo de concentraciones equivalente a 0,5-20 mg/ml de fentanilo. - 2. El pulverizador nasal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el intervalo de concentraciones es equivalente a 0,6-15 mg/ml de fentanilo.
- 3. El pulverizador nasal de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el intervalo de concentraciones es equivalente a 0,75-10 mg/ml de fentanilo.
- 4. El pulverizador nasal de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la concentración es equivalente a 0,75 mg/ml, 1 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 4 mg/ml, 8 mg/ml o 10 mg/ml de fentanilo.
- 5. El pulverizador nasal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha sal de fentanilo es citrato de fentanilo.
- 6. El pulverizador nasal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el disolvente es solución salina isotónica.
- 7. El pulverizador nasal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el disolvente además comprende polietilenglicol.
- 8. Uso de una sal de fentanilo para preparar un medicamento para el tratamiento, alivio o disminución del dolor en un mamífero, en el que dicho medicamento comprende una solución de una sal de fentanilo en un disolvente adecuado que comprende 95-100% de agua en un intervalo de concentraciones equivalente a 0,5-20 mg/ml de fentanilo, y que se va a administrar por vía intranasal mediante un pulverizador nasal, en una cantidad equivalente a 70 a 500 \mug de fentanilo en una administración.
- 9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que se administra una cantidad equivalente a 75 a 300 \mug de fentanilo.
- 10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que se administra una cantidad equivalente a 70 \mug, 80 \mug, 90 \mug, 100 \mug, 125 \mug, 150 \mug, 200 \mug, 250 \mug, 300 \mug, 350 \mug, 400 \mug, 450 \mug o 500 \mug de fentanilo.
- 11. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que se administra una cantidad equivalente a 75 \mug de fentanilo.
- 12. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que se administra una cantidad equivalente a 100 \mug de fentanilo.
- 13. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que se administra una cantidad equivalente a 150 \mug de fentanilo.
- 14. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que se administra una cantidad equivalente a 200 \mug de fentanilo.
- 15. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que se administra una cantidad equivalente a 400 \mug de fentanilo.
- 16. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15, en el que la concentración es equivalente a 0,75 mg/ml, 1 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 4 mg/ml, 8 mg/ml o 10 mg/ml de fentanilo.
- 17. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16, para el tratamiento, alivio o disminución del dolor agudo.
- 18. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16, para el tratamiento, alivio o disminución del dolor irruptivo.
- 19. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 18, en el que el individuo además recibe un analgésico.
- 20. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el analgésico es el fentanilo o sales del mismo.
- 21. Uso de una sal de fentanilo para preparar un medicamento para el tratamiento, alivio o disminución del dolor en un mamífero, en el que dicho medicamento comprende una solución de una sal de fentanilo en un disolvente adecuado que comprende 95-100% de agua en un intervalo de concentración equivalente a 0,5-20 mg/ml de fentanilo, y se proporciona para la administración intranasal mediante un pulverizador nasal, de una cantidad equivalente a 70 a 500 \mug de fentanilo en una administración.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK200001154 | 2000-07-31 | ||
| DKPA200001154 | 2000-07-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2302742T3 true ES2302742T3 (es) | 2008-08-01 |
| ES2302742T5 ES2302742T5 (es) | 2011-10-10 |
Family
ID=8159630
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05078002T Expired - Lifetime ES2427976T5 (es) | 2000-07-31 | 2001-07-31 | Composición de sal de fentanilo para administración nasal |
| ES01960190T Expired - Lifetime ES2302742T5 (es) | 2000-07-31 | 2001-07-31 | Pulverizador nasal para suministrar una composición farmacéutica. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05078002T Expired - Lifetime ES2427976T5 (es) | 2000-07-31 | 2001-07-31 | Composición de sal de fentanilo para administración nasal |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8017627B2 (es) |
| EP (3) | EP2255806A3 (es) |
| JP (2) | JP4898073B2 (es) |
| KR (2) | KR100888275B1 (es) |
| CN (2) | CN101181241A (es) |
| AT (1) | ATE388705T1 (es) |
| AU (2) | AU8174601A (es) |
| CA (1) | CA2417727C (es) |
| CY (2) | CY1107405T1 (es) |
| DE (2) | DE20122843U1 (es) |
| DK (2) | DK1307194T4 (es) |
| EA (1) | EA006384B1 (es) |
| EE (1) | EE05420B1 (es) |
| ES (2) | ES2427976T5 (es) |
| IL (2) | IL154041A0 (es) |
| IS (1) | IS2803B (es) |
| NO (2) | NO330565B1 (es) |
| NZ (1) | NZ524396A (es) |
| PL (1) | PL207845B1 (es) |
| PT (2) | PT1642578E (es) |
| SI (2) | SI1307194T2 (es) |
| UA (2) | UA77398C2 (es) |
| WO (1) | WO2002009707A1 (es) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040115133A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-06-17 | Wermeling Daniel P. | Intranasal opioid compositions |
| SI1307194T2 (sl) | 2000-07-31 | 2011-07-29 | Nycomed Danmark Aps | Sestavek fentanila za nazalno dejanje |
| US20020106407A1 (en) * | 2000-12-11 | 2002-08-08 | Dennis Coleman | Method and apparatus for treating breakthrough pain |
| US20090281023A9 (en) * | 2001-06-04 | 2009-11-12 | Nobex Corporation | Mixtures Of Calcitonin Drug-Oligomer Conjugates And Methods Of Use In Pain Treatment |
| DE10141650C1 (de) | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
| GB0210264D0 (en) * | 2002-05-03 | 2002-06-12 | Arakis Ltd | The treatment of pain and migraine headache |
| GB0300531D0 (en) * | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0305579D0 (en) * | 2003-03-11 | 2003-04-16 | Dallas Burston Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0315632D0 (en) | 2003-07-04 | 2003-08-13 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US20070053965A1 (en) * | 2005-02-25 | 2007-03-08 | Gruenenthal Gmbh | Kit comprising a plaster, optionally containing an active substance, and an agent that at least partially reduces skin irritation |
| US8357114B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Drug dispensing device with flexible push rod |
| US9066847B2 (en) | 2007-01-05 | 2015-06-30 | Aceirx Pharmaceuticals, Inc. | Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
| US9289583B2 (en) | 2006-01-06 | 2016-03-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
| US8252329B2 (en) | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
| US8202535B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
| US8252328B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
| US8865743B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-10-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
| US8753308B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-06-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
| US8535714B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-09-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
| EA023147B1 (ru) * | 2006-04-13 | 2016-04-29 | Тева Фармасьютикалс Интернешнл Гмбх | Трансдермальный пластырь для лечения мигрени |
| US8173666B2 (en) | 2007-03-12 | 2012-05-08 | Nektar Therapeutics | Oligomer-opioid agonist conjugates |
| US10512644B2 (en) | 2007-03-12 | 2019-12-24 | Inheris Pharmaceuticals, Inc. | Oligomer-opioid agonist conjugates |
| WO2009070829A1 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Krius Pty Ltd | Non-aqueous oil-based fentanyl compositions for transmucosal administration |
| ES2648196T3 (es) | 2008-02-07 | 2017-12-29 | The University Of Washington | Dispositivo aerosol circunferencial |
| GB2464282A (en) * | 2008-10-08 | 2010-04-14 | Archimedes Dev Ltd | A device for administering a dose of opioid analgesic |
| US8945592B2 (en) | 2008-11-21 | 2015-02-03 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same |
| DE102009001041A1 (de) * | 2009-02-20 | 2010-08-26 | Marien-Apotheke Fulda Ohg | Notfallset zur Herstellung eines Arzneimittels zur nasalen Anwendung von Opioiden bei Atemnot |
| EP2605816B1 (en) | 2010-08-20 | 2019-01-23 | University Of Washington | Circumferential aerosol device for delivering drugs to olfactory epithelium and brain |
| PT2670674T (pt) | 2011-02-04 | 2016-09-21 | Archimedes Dev Ltd | Recipiente aprimorado |
| EP4088769A1 (en) | 2011-03-03 | 2022-11-16 | Impel Pharmaceuticals Inc. | Nasal drug delivery device |
| JP6645735B2 (ja) | 2011-05-09 | 2020-02-14 | インペル ニューロファーマ インコーポレイテッド | 鼻薬送達用ノズル |
| SG194927A1 (en) * | 2011-05-13 | 2013-12-30 | Euro Celtique Sa | Intranasal pharmaceutical dosage forms comprising naloxone |
| CA2909954C (en) | 2013-04-28 | 2021-03-23 | Impel Neuropharma, Inc. | Medical unit dose container |
| WO2016106329A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms |
| MA42708A (fr) | 2015-09-10 | 2018-07-04 | Impel Neuropharma Inc | Dispositif d'administration nasale en ligne |
| CA3081680A1 (en) | 2017-11-21 | 2019-05-31 | Impel Neuropharma, Inc. | Intranasal device with inlet interface |
| EP3713628A4 (en) | 2017-11-21 | 2021-08-18 | Impel Neuropharma Inc. | INTRA-NASAL DEVICE WITH DIVER TUBE |
| KR20200118032A (ko) | 2018-01-05 | 2020-10-14 | 임펠 뉴로파마 인코포레이티드 | 정밀 후각기관 장치에 의한 디하이드로에르고타민의 비강내 전달 |
| AU2019205329B2 (en) | 2018-01-05 | 2023-04-20 | Impel Pharmaceuticals Inc. | Intranasal delivery of olanzapine by precision olfactory device |
| WO2020018959A1 (en) | 2018-07-19 | 2020-01-23 | Impel Neuropharma, Inc. | Respiratory tract delivery of levodopa and dopa decarboxylase inhibitor for treatment of parkinson's disease |
| CN113473967B (zh) | 2019-01-03 | 2022-09-09 | 英倍尔制药公司 | 经鼻药物递送装置 |
| KR20220010011A (ko) | 2019-05-17 | 2022-01-25 | 임펠 뉴로파마 인코포레이티드 | 일회용 비강 전달 장치 |
| US20230372327A1 (en) | 2020-10-15 | 2023-11-23 | Pharmbiotest Poland Sp. z o. o. | Pharmaceutical composition based on nalbuphine and/or its salts for nasal administration |
Family Cites Families (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4464378A (en) | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
| US4486423A (en) * | 1983-04-21 | 1984-12-04 | Janssen Pharmaceutica Inc. | Stable fentanyl composition |
| US4588580B2 (en) | 1984-07-23 | 1999-02-16 | Alaz Corp | Transdermal administration of fentanyl and device therefor |
| FR2568773B1 (fr) | 1984-08-10 | 1989-03-03 | Sandoz Lab | Nouvelles compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale |
| US4806341A (en) * | 1985-02-25 | 1989-02-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
| US5122127A (en) | 1985-05-01 | 1992-06-16 | University Of Utah | Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues |
| ZA875317B (en) * | 1986-08-01 | 1988-01-25 | Warner-Lambert Company | Transdermal compositions |
| US4916142A (en) | 1987-02-02 | 1990-04-10 | Boc, Inc. | N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics |
| GB8900267D0 (en) | 1989-01-06 | 1989-03-08 | Riker Laboratories Inc | Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same |
| US5019583A (en) | 1989-02-15 | 1991-05-28 | Glaxo Inc. | N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics |
| US5098915A (en) | 1989-09-05 | 1992-03-24 | G. D. Searle & Co. | Substituted N-benzylpiperidine amides |
| US5028616A (en) | 1989-09-05 | 1991-07-02 | G. D. Searle & Co. | N-benzylpiperidine amides |
| JP3219096B2 (ja) | 1990-05-10 | 2001-10-15 | ニコメド ファーマ エイエス | ｎ―グリコフロール類及びｎ―エチレングリコール類を含有する医薬製剤 |
| WO1994010987A1 (en) * | 1992-11-09 | 1994-05-26 | Pharmetrix Corporation | Combined analgesic delivery methods for pain management |
| US5507277A (en) | 1993-01-29 | 1996-04-16 | Aradigm Corporation | Lockout device for controlled release of drug from patient-activateddispenser |
| US5466700A (en) | 1993-08-30 | 1995-11-14 | Glaxo Wellcome Inc. | Anesthetic use of N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides |
| US5739135A (en) | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| US5543434A (en) | 1994-02-25 | 1996-08-06 | Weg; Stuart L. | Nasal administration of ketamine to manage pain |
| GB9404945D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| USRE38407E1 (en) | 1994-03-23 | 2004-01-27 | Delex Therapeutics Inc. | Pain management with liposome-encapsulated analgesic drugs |
| WO1995031182A1 (en) * | 1994-05-13 | 1995-11-23 | Aradigm Corporation | Narcotic containing aerosol formulation |
| DE19536244A1 (de) | 1994-09-30 | 1996-04-04 | Juergen Dr Regenold | Pharmazeutische Zusammensetzung zur lokalen Applikation |
| US6881208B1 (en) | 1995-06-05 | 2005-04-19 | Joseph B. Phipps | Method and device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl and sufentanil |
| IE960375A1 (en) | 1995-06-05 | 1996-12-11 | Alza Corp | Device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl¹and sufentanil |
| CN1147329C (zh) | 1995-06-05 | 2004-04-28 | 阿尔萨公司 | 用于经皮肤电输送芬太尼和苏芬太尼的装置 |
| US6605060B1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-08-12 | O'neil Alexander George Brian | Patient controlled drug delivery device |
| AUPN603895A0 (en) | 1995-10-19 | 1995-11-09 | University Of Queensland, The | Production of analgesic synergy by co-administration of sub-analgesic doses of two strong opioids |
| US6017963A (en) * | 1995-11-14 | 2000-01-25 | Euro-Celtique, S.A. | Formulation for intranasal administration |
| US6787149B1 (en) | 1996-12-12 | 2004-09-07 | El Khoury And Stein Ltd. | Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine |
| US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| GB9707934D0 (en) | 1997-04-18 | 1997-06-04 | Danbiosyst Uk | Improved delivery of drugs to mucosal surfaces |
| US6143278A (en) | 1998-02-23 | 2000-11-07 | Elkhoury; George F. | Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine |
| SE9803240D0 (sv) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
| SE9803239D0 (sv) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | Composition for the treatment of acute pain |
| US6608073B1 (en) | 1998-10-14 | 2003-08-19 | New Millennium Pharmaceutical Research, Inc. | Intranasal codeine for the rapid suppression of cough and rapid relief of pain |
| GB9823246D0 (en) | 1998-10-24 | 1998-12-16 | Danbiosyst Uk | A nasal drug delivery composition |
| US6660715B2 (en) | 1998-11-19 | 2003-12-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Nonaqueous solutions and suspensions of macromolecules for pulmonary delivery |
| US7074388B2 (en) | 1998-12-10 | 2006-07-11 | Kos Life Science, Inc. | Water stabilized medicinal aerosol formulation |
| WO2000047203A1 (en) | 1999-02-12 | 2000-08-17 | Mqs, Inc. | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
| US6680071B1 (en) | 1999-03-03 | 2004-01-20 | R. P. Scherer Technologies, Inc. | Opioid agonist in a fast dispersing dosage form |
| US6541021B1 (en) * | 1999-03-18 | 2003-04-01 | Durect Corporation | Devices and methods for pain management |
| US6645980B1 (en) | 2000-05-25 | 2003-11-11 | Sepracor Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
| US6677332B1 (en) | 1999-05-25 | 2004-01-13 | Sepracor, Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
| CA2381860C (en) | 1999-08-26 | 2009-11-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Matrix adhering to nasal mucosa |
| US7074803B2 (en) | 2001-03-02 | 2006-07-11 | Durect Corporation | Opioid formulations |
| AU2001262992A1 (en) | 2000-05-10 | 2002-02-18 | University Of Kentucky Research Foundation | System and method for intranasal administration of opioids |
| US20040115133A1 (en) | 2000-05-10 | 2004-06-17 | Wermeling Daniel P. | Intranasal opioid compositions |
| US7049326B2 (en) | 2000-05-12 | 2006-05-23 | The University Of Toledo | Method and compositions for temporarily incapacitating subjects |
| WO2001097780A2 (en) | 2000-06-22 | 2001-12-27 | Pharmasol Ltd | Pharmaceutical compositions comprising an opioid analgesic |
| US20020013331A1 (en) | 2000-06-26 | 2002-01-31 | Williams Robert O. | Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane |
| SI1307194T2 (sl) | 2000-07-31 | 2011-07-29 | Nycomed Danmark Aps | Sestavek fentanila za nazalno dejanje |
| US20020106407A1 (en) | 2000-12-11 | 2002-08-08 | Dennis Coleman | Method and apparatus for treating breakthrough pain |
| DE10064219B9 (de) | 2000-12-22 | 2009-02-12 | Nasalis Pain Relief International Gmbh | Neue Fentanyl und/oder dessen Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung |
| JP4850346B2 (ja) | 2001-03-15 | 2012-01-11 | 救急薬品工業株式会社 | 粘膜貼付剤 |
| US20020187996A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-12-12 | Dewey Stephen L. | Prevention of addiction in pain management |
| FR2829757B1 (fr) * | 2001-09-20 | 2004-07-09 | Commissariat Energie Atomique | Procede de preparation d'un sol stable de zircono-titanate de plomb et procede de preparation de films a partir dudit sol |
| US20060110333A1 (en) | 2002-07-11 | 2006-05-25 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition for nasal absorption |
| US6946150B2 (en) | 2002-08-14 | 2005-09-20 | Gw Pharma Limited | Pharmaceutical formulation |
| US20040102476A1 (en) | 2002-11-25 | 2004-05-27 | Chan Tai Wah | High concentration formulations of opioids and opioid derivatives |
| GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US20060062812A1 (en) | 2003-03-11 | 2006-03-23 | Calvin Ross | Novel compositions |
| DK1638933T3 (da) | 2003-06-17 | 2008-07-28 | Pfizer | N-pyrrolidin-3-yl-amid-derivater som serotonin- og noradrenalin-genoptagelses inhibitorer |
| US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
| GB0514043D0 (en) | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Arakis Ltd | Fentanyl formulation |
| DK1976521T3 (en) | 2006-01-25 | 2015-04-27 | Insys Therapeutics Inc | Sublingual fentanyl spray |
| WO2009047779A2 (en) | 2007-06-20 | 2009-04-16 | Nikki Nikhilesh Singh | Composition containing fentanyl base aromatic oils and alkyl salicylate for the delivery of fentanyl base in vapour form |
| DK2180844T3 (en) | 2007-08-02 | 2018-04-23 | Insys Dev Co Inc | SUBLINGUAL FENTANYLSPRAY |
| WO2009070829A1 (en) | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Krius Pty Ltd | Non-aqueous oil-based fentanyl compositions for transmucosal administration |
-
2001
- 2001-07-31 SI SI200130827T patent/SI1307194T2/sl unknown
- 2001-07-31 EP EP10176843A patent/EP2255806A3/en not_active Withdrawn
- 2001-07-31 DK DK01960190.5T patent/DK1307194T4/da active
- 2001-07-31 WO PCT/DK2001/000521 patent/WO2002009707A1/en not_active Ceased
- 2001-07-31 AT AT01960190T patent/ATE388705T1/de active
- 2001-07-31 DE DE20122843U patent/DE20122843U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-31 PT PT50780022T patent/PT1642578E/pt unknown
- 2001-07-31 JP JP2002515260A patent/JP4898073B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-31 ES ES05078002T patent/ES2427976T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-31 AU AU8174601A patent/AU8174601A/xx active Pending
- 2001-07-31 IL IL15404101A patent/IL154041A0/xx unknown
- 2001-07-31 CN CNA2007101539372A patent/CN101181241A/zh active Pending
- 2001-07-31 DK DK05078002.2T patent/DK1642578T3/da active
- 2001-07-31 SI SI200131025T patent/SI1642578T2/sl unknown
- 2001-07-31 CA CA002417727A patent/CA2417727C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-31 KR KR1020037001578A patent/KR100888275B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-31 EP EP05078002.2A patent/EP1642578B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-31 NZ NZ524396A patent/NZ524396A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-31 UA UA2003021772A patent/UA77398C2/uk unknown
- 2001-07-31 PT PT01960190T patent/PT1307194E/pt unknown
- 2001-07-31 US US10/343,449 patent/US8017627B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-31 EA EA200300201A patent/EA006384B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-31 EP EP01960190A patent/EP1307194B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-31 PL PL365053A patent/PL207845B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-31 EE EEP200300050A patent/EE05420B1/xx unknown
- 2001-07-31 CN CNB018161634A patent/CN100346788C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-31 DE DE60133203T patent/DE60133203T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-31 KR KR1020087013535A patent/KR20080053423A/ko not_active Withdrawn
- 2001-07-31 AU AU2001281746A patent/AU2001281746C1/en not_active Ceased
- 2001-07-31 ES ES01960190T patent/ES2302742T5/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-01-20 IL IL154041A patent/IL154041A/en active IP Right Grant
- 2003-01-24 NO NO20030365A patent/NO330565B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-01-28 IS IS6702A patent/IS2803B/is unknown
-
2006
- 2006-02-17 UA UAA200601709A patent/UA89755C2/ru unknown
-
2007
- 2007-01-24 US US11/656,970 patent/US8158651B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-09-14 JP JP2007238844A patent/JP2008044951A/ja active Pending
-
2008
- 2008-04-14 CY CY20081100405T patent/CY1107405T1/el unknown
-
2011
- 2011-03-04 NO NO20110342A patent/NO333809B1/no not_active IP Right Cessation
- 2011-07-22 US US13/188,862 patent/US8653107B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-09-11 CY CY20131100788T patent/CY1114645T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2302742T3 (es) | Pulverizador nasal para suministrar una composicion farmaceutica. | |
| ES2715179T3 (es) | Régimen de dosificación para sedación con CNS 7056 (Remimazolam) | |
| AU2001281746A1 (en) | Fentanyl composition for nasal administration | |
| WO2005020906A2 (en) | Intranasal opioid compositions | |
| ES2320128T3 (es) | Medicamento gaseoso inhalable a base de argon para el tratamiento de neurointoxicaciones. | |
| WO2008120966A1 (es) | Composición farmacéutica en forma de tableta sublingual que comprende un antiinflamatorio no esteroideo y un analgésico opiáceo para el manejo del dolor. | |
| Esmat et al. | Comparative study between transdermal fentanyl and melatonin patches on postoperative pain relief after lumber laminectomy, a double-blind, placebo-controlled trial | |
| ES2977185T3 (es) | Administración intranasal de ketamina a pacientes con cefalea en racimos | |
| HK1089106B (en) | Fentanyl salt composition for nasal administration | |
| EP2736501B1 (en) | Intrathecal or epidural administration of 3-[(1s,2s)-3-(dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol | |
| SHAHARUDIN | An Open Label Randomized Controlled Trial On The Efficacy Of Adding Intranasal Fentanyl To Intravenous Tramadol In Patients With Moderate To Severe Pain Following Acute Musculoskeletal Injuries | |
| De La Harpe | A comparison of the efficacy and safety of intranasal sufentanil/midazolam and ketamine/midazolam for sedation and analgesia in a paediatric population undergoing multiple dental extractions |