ES2715179T3 - Régimen de dosificación para sedación con CNS 7056 (Remimazolam) - Google Patents

Abstract

Metil éster de ácido 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-propiónico (CNS7056) de fórmula (I)**Fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, para uso en sedación, caracterizado porque el CNS 7056 se administra en combinación con un opioide, el CNS 7056 se administra en una dosis fija de 2 a 10 mg, preferiblemente entre 3 y 10 mg, preferiblemente entre 3 y 9, y más preferiblemente entre 5 y 8 mg, el opioide es fentanilo o una sal o un solvato del mismo, y el fentanilo se administra en una dosis fija de 50 a 200 mcg/paciente, preferiblemente 100 mcg/paciente, en el que el término "dosis fija" se refiere a una cantidad de un fármaco administrado a un paciente independientemente de su peso corporal.

Description

DESCRIPCION

Regimen de dosificacion para sedacion con CNS 7056 (Remimazolam)

La invencion se refiere a un regimen de dosificacion para la sedacion con metil ester de benzodiazepina 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]-benzodiazepin-4-il] propionica (CNS 7056; Rimimazolam) en combinacion con un opioide, en particular fentanilo.

La sedacion es un procedimiento medico que implica la administracion de medicamentos sedantes para facilitar o permitir un procedimiento terapeutico o de diagnostico en un sujeto vivo. La sedacion representa un sello distintivo de la medicina moderna y se usa ampliamente con su aplicacion que abarca desde cirugfa menor o procedimientos de diagnostico hasta ventilacion de pacientes en unidades de cuidados intensivos. Se conocen varias clases de sedantes; entre ellas las benzodiacepinas, que a menudo se usan y administran en combinacion con opioides. Esta combinacion representa el estandar de oro actual para la sedacion.

La identificacion de una dosis optima y el regimen de dosificacion representa el punto mas cntico cuando se usan sedantes. Esto se debe a la alta variabilidad de las concentraciones en sangre junto con las altas diferencias interindividuales en la respuesta a los medicamentos sedantes. Por lo tanto, el medico puede esperar que el rango de respuesta individual del paciente vane entre tres y cinco veces para cualquier agente sedante o analgesico en particular.

Debido a esta respuesta variable, el procedimiento generalmente recomendado para un medico que intente lograr una sedacion optima es administrar un bolo inicial y luego valorar el medicamento al paciente mediante una dosis incremental hasta que se logre el nivel de sedacion deseado. El regimen de dosificacion resultante que define las dosis iniciales y posteriores de recarga y el intervalo de tiempo entre las dosis debe considerar las propiedades farmacocineticas y farmacodinamicas particulares del medicamento, y debe adoptarse espedficamente para el compuesto sedante utilizado. Finalmente, se debe definir la via de administracion (por ejemplo, intravenosa, oral, rectal, intramuscular, etc.).

Encontrar un regimen de dosificacion adecuado es particularmente diffcil si el sedante se usa en combinacion con un opioide para la induccion y el mantenimiento de una sedacion adecuada. Al principio, las benzodiacepinas y los opioides interaction con respecto a la induccion de la sedacion. Por lo tanto, la administracion de un opioide puede reducir la cantidad de benzodiazepina necesaria para lograr el nivel deseado de sedacion. Ademas, las benzodiacepinas y los opioides tienen efectos aditivos o incluso sinergicos con respecto a sus efectos secundarios, que aumentan el riesgo de eventos adversos, como hipotension, depresion ventilatoria e hipoxemia resultante.

Como consecuencia, generalmente se considera que una combinacion fija de agentes sedantes y analgesicos no permite que los componentes individuales de la sedacion/analgesia se valoren adecuadamente para cumplir con los requisitos individuales del paciente y el procedimiento, al tiempo que se reducen los riesgos asociados, pero las dosis maximas son recomendadas para la combinacion.

Recientemente, una nueva clase de benzodiazepinas fue desarrollada y divulgada en el documento EP 1183 243 B1. Esta clase de benzodiazeopinas representa sedantes potentes que se metabolizan rapidamente por las esterasas tisulares a un metabolito inactivo y, por lo tanto, se clasificaron como benzodiacepinas con actividad ultra corta.

El compuesto metil ester 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiaze-pin-4-il] propionico (en ^{lo sucesivo, “CNS 7056”) representa una de estas benzodiacepinas de accion ultra corta (divulgada como ejemplo Ic}-8 del documento EP 1183243 B1). CNS7056 se probo en estudios clrnicos de Fase I y Fase II con y sin combinacion con fentanilo para producir sedacion para endoscopia o colonoscopia, en donde CNS 7056 se administro como una dosis ajustada de peso corporal. En estos estudios (CNS 7056-001, CNS 7056-002 y CNS 7056-003), el CNS 7056 exhibio un inicio rapido, una duracion de accion corta y un perfil de recuperacion rapida.

En estos estudios, sin embargo, tambien se hicieron evidentes ciertas deficiencias o riesgos con respecto a la idoneidad del perfil de sedacion y la tolerabilidad. En el CNS 7056-002, que fue un estudio de dosis multiple, los puntajes individuales de MOAA/S indicaron una cafda de los niveles a la perdida de conciencia (LoC) en la mayona de los sujetos en algun momento despues de las dosis iniciales y/o superiores.

Ademas, el efecto sedante mostro una variabilidad significativa. Unos pocos sujetos se clasificaron como “abandonos” (sujetos que nunca tuvieron un puntaje MOAA/S inferior o igual a tres a pesar de dos dosis complementarias) y al mismo tiempo se clasifico a un sujeto como fracaso (se realizo una colonoscopia, pero alcanzo el estado de alerta total, es decir, teniendo un puntaje de MOAA/S de cinco).

En algunos casos, se observaron eventos hipoxicos leves en condiciones de aire ambiente.

En algunos casos, se observo hipotension cuando se coadministro CNS 7056 con fentanilo. La hipotension es uno de los efectos secundarios conocidos del fentanilo. Sin embargo, dado que tambien se sabe que la hipotension ocurre despues de altas dosis de benzodiazepinas, se debe considerar un aumento potencial del efecto de la hipotension inducida por fentanilo por CNS 7056.

Por lo tanto, se requiere un regimen de dosificacion optimizado para CNS 7056.

Breve resumen de la invention

La presente invencion se define en las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, el objetivo de la presente invencion es proporcionar un regimen de dosificacion conveniente y seguro para la benzodiacepina de action ultra corta CNS 7056 que tambien resulta en un perfil de sedation mejorado.

Este objetivo se resuelve mediante el uso de metil ester de 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4] benzodiazepin-4- ester metflico de il] propionico (CNS 7056), de acuerdo con la formula (I)

o una de sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables para la induction y/o el mantenimiento de la sedacion, por lo que el CNS 7056 se administra en combination con un opioide de acuerdo con la revindication 1.

El regimen de dosificacion de la invencion es ventajoso en terminos de minimizar la tasa de “abandono” de los sujetos con puntajes de MOAA/S de cero, asi como la tasa de “fracasos” (sujetos cuya sedacion no se mantuvo satisfactoriamente ^{durante 60 minutos, preferiblemente durante 45 minutos y lo mas preferiblemente durante 30 minutos con} 6 ^dosis complementarias).

Ademas, el regimen de dosificacion de la invencion tiene ventajas farmaceuticamente economicas considerables, debido a que debido a la rapida recuperation de los pacientes (un corto tiempo de despertar para estar completamente alerta), los pacientes pueden ser liberados rapidamente. El tiempo desde la ultima inyeccion de CNS7056 hasta que los pacientes estan listos para el alta puede reducirse considerablemente en comparacion con la sedacion con midazolam.

Definiciones

El termino “sedacion” se refiere a un estado relajado y tranquilo del cuerpo y la mente que se induce farmacologicamente, por ejemplo, por el uso de sedantes. Esto tambien incluye la “analgosedacion” , que incluye la aplicacion concomitante de un farmaco analgesico. Ademas, como se define aqm, el termino sedacion incluye tambien sedacion profunda, sedacion preoperatoria, ansiolisis y uso interno para eventos perioperatorios, sedacion consciente durante diagnosticos cortos, procedimientos quirurgicos o endoscopicos, y sedacion previa y/o concomitante con la administration de otros anestesicos. o agentes analgesicos.

La frase “tratado o administrado en combinacion” como se usa en el presente documento para el uso terapeutico combinado o la administracion de CNS 7056 y un opioide (por ejemplo, fentanilo) significa que al menos una dosis de CNS 7056 y al menos una dosis de un opioide se administra dentro de un Marco de tiempo, donde ambas sustancias exhiben un efecto farmacologico. Este marco de tiempo es preferiblemente no mayor que 10 min, mas preferido no mayor ^que 8 ^{, 5 o 3 min. En una realization, el marco de tiempo es inferior a 2 min. El opioide y el CNS 7056 se pueden administrar} de forma concomitante o secuencial. Esta frase abarca tratamientos en los cuales el SNC 7056 y el opioide se administran por la misma via o por diferentes vias de administracion.

El termino “analgesia” , como se usa en el presente documento, se refiere a la ausencia inducida farmacologicamente o la disminucion del sentido del dolor, por ejemplo, Por el uso de analgesicos, como los opioides.

El termino “dosis fija”, como se usa en la presente invencion, se refiere a la cantidad de un medicamento administrado a un paciente independientemente de su peso corporal.

Como se usa en este documento, el termino “dosis inicial” es sinonimo del termino “dosis de carga” y se define como la primera dosis de un medicamento administrado en el contexto de un tratamiento medico sedante.

El termino “dosis complementaria” se refiere a una dosis administrada despues de la dosis inicial o una dosis complementaria previa en el contexto de un tratamiento medico.

El termino “sedacion minima” o “sedacion leve” se refiere a un estado inducido por farmacos durante el cual el paciente responde normalmente a los comandos verbales. La funcion cognitiva y la coordination pueden verse afectadas. Las funciones respiratorias y cardiovasculares no se ven afectadas. La sedacion minima tambien se conoce como ansiolisis.

El termino “sedacion moderada” (sinonimo de sedacion consciente) se refiere a una depresion de la conciencia inducida por farmacos durante la cual el paciente responde a proposito al comando verbal, ya sea solo o acompanado de una ligera estimulacion tactil. No se requieren intervenciones para mantener una v^a aerea permeable. Durante la sedacion moderada, la ventilacion espontanea es adecuada y la funcion cardiovascular generalmente se mantiene.

El termino “sedacion profunda” se refiere a una depresion de la conciencia inducida por el farmaco durante la cual el paciente no puede despertarse facilmente, pero responde a proposito despues de una estimulacion repetida o dolorosa. La funcion de ventilacion independiente puede verse afectada. El paciente puede necesitar asistencia para mantener una via aerea permeable. Durante la sedacion profunda, la ventilacion espontanea puede ser inadecuada y, por lo general, se mantiene la funcion cardiovascular.

El termino “sedacion de procedimiento” se refiere a una tecnica de administracion de sedantes o agentes disociativos con o sin analgesicos para inducir un estado que permite al paciente tolerar procedimientos desagradables mientras mantiene la funcion cardio-respiratoria. La sedacion de procedimiento y la analgesia tienen como objetivo producir un nivel de conciencia deprimido que permite al paciente mantener la oxigenacion y el control de las vfas respiratorias de forma independiente.

El termino “analgosedacion” se refiere a una analgesia farmacologicamente inducida con sedacion concurrente. En contraste con la anestesia, el paciente puede reaccionar a estfmulos externos y respirar sin ayuda. Dependiendo de la dosis del farmaco sedante y/o analgesico, la analgosedacion puede, intencionalmente o no, alcanzar el estado de anestesia general.

El termino “anestesia general” se refiere a una perdida de conciencia (LoC) inducida por farmacos durante la cual el paciente no se puede despertar, incluso ante estfmulos dolorosos. Durante la anestesia general, la capacidad de mantener la funcion de ventilacion independiente a menudo se ve afectada y a menudo se requiere asistencia para mantener una via aerea permeable. Ademas, la ventilacion con presion positiva puede ser necesaria debido a la ventilacion espontanea deprimida o la depresion inducida por farmacos de la funcion neuromuscular y la funcion cardiovascular puede verse afectada.

El termino “atencion de anestesia vigilada” como se usa en este documento se refiere a un servicio de anestesia espedfico para un procedimiento de diagnostico o terapeutico que incluye los siguientes aspectos de la atencion de anestesia: (i) una visita previa al procedimiento, (ii) atencion intraprocedimiento y (iii) manejo de anestesia posterior a procedimiento. Durante la anestesia vigilada, el anestesiologo brinda o dirige medicamente una serie de servicios espedficos, entre los que se incluyen, entre otros, el diagnostico y el tratamiento de los problemas clmicos que se producen durante el procedimiento, el apoyo de las funciones vitales, la administracion de sedantes, analgesicos, hipnoticos, agentes anestesicos u otros medicamentos segun sea necesario para la seguridad del paciente, el apoyo psicologico y la comodidad ffsica, y la prestacion de otros servicios medicos segun sea necesario para completar el procedimiento de manera segura.

La atencion de anestesia controlada puede incluir niveles variables de sedacion, analgesia y ansiolisis segun sea necesario. El proveedor de atencion de anestesia monitoreada debe estar preparado y calificado para convertirse en anestesia general cuando sea necesario. Este es el caso, cuando el paciente pierde la conciencia y la capacidad de responder a proposito, independientemente de si se requiere instrumentacion de la via aerea.

Para la evaluacion de los diversos estados de sedacion y analgosedacion se utiliza la llamada Escala de Evaluacion de Alerta y Sedacion del Observador Modificado (MOAA/S) y, alternativamente, la Escala Ramsey a menudo. Estas escalas son las siguientes:

El termino “opioide”, que es sinonimo del termino “farmaco opioide” tal como se usa aqm, se refiere a compuestos que tienen el mismo modo de accion que los constituyentes del opio, el lfquido lechoso seco de la semilla de amapola, Papaver somniferum. Todos los farmacos opioides interaction en sistemas biologicos con el mismo tipo de receptor, el llamado receptor opioide. De acuerdo con el perfil de analgesia y efectos secundarios, existen cinco tipos de receptores opioides, se conocen el receptor p (ligando = morfina), el receptor k [kappa] (ligando = ketazocina), el receptor delta (ligando = deltorfina II), el receptor a [sigma] (ligando = SKF 10081), asf como el receptor ORL1 identificado mas tarde (ligando = nociceptina). En correspondencia con otros sistemas receptores, tanto los estudios de union como las investigaciones ^{funcionales indican que existen subtipos de receptores opioides. Dentro de los subtipos de tipo 2 del receptor p y} 8^{, se} han descrito los tipos p-1 y p-2 y 8-1 y 8-2. El receptor k contiene un subtipo k-3 adicional. Especialmente en lo que respecta al receptor opioide p, sus dos subtipos se divulgan en esta invencion.

El termino “endoscopia” se refiere a las tecnicas utilizadas para inspeccionar o examinar cavidades internas o estructuras huecas de un organismo.

El termino “endoscopia GI superior” se refiere a un examen del interior del tubo gastrointestinal superior, como el esofago, el estomago y/o el duodeno. Por lo general, se realiza utilizando un instrumento delgado y flexible de fibra optica que se pasa a traves de la boca y permite la observacion del revestimiento del estomago del esofago y/o del duodeno. Tambien se conoce como esofagogastroduodenoscopia (EGD) o gastroscopia. La endoscopia GI superior tambien incluye otros procedimientos GI, como la colangiopancreaticograffa retrograda endoscopica (CPRE).

Como se usa en el presente documento, el termino “colonoscopia” se refiere a un examen endoscopico del recto y el colon hasta la valvula ileocecal. Normalmente, este procedimiento se realiza con una camara CCD o una camara de fibra optica en un tubo flexible que pasa a traves del ano.

El termino “uso amnesico”, como se usa en este documento, se relaciona con la induccion de amnesia, que representa la perdida parcial o total de la memoria.

El termino “procedimiento quirurgico”, como se usa en este documento, se refiere a todo tipo de intervencion medica en el cuerpo vivo, ya sea invasiva o no invasiva, con fines diagnosticos y/o terapeuticos. La intervencion medica en particular comprende tratamientos medicos que, de forma regular, se espera que causen dolor postoperatorio para el paciente. Como termino sinonimo para “procedimiento quirurgico”, el termino “cirugfa” tambien se usa en este documento.

La ventilacion manual o mecanica se define como asistencia externa para la respiracion mediante metodos manuales o mecanicos, como por ejemplo mascarilla de ventilacion, o intubacion.

La frase “sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a una sal de estequiometna variable formada por el compuesto de formula (I) y un contraion y que es fisiologicamente tolerable y/o no produce tfpicamente una reaccion alergica o adversa similar, como un trastorno gastrico, mareos y similares, cuando se administra a un mairnfero.

Como se usa en el presente documento, el termino “solvato” se refiere a un complejo de estequiometna variable formado por un soluto (en esta invencion, un compuesto de formula (I), un opioide o una sal del mismo) y un disolvente. Dichos disolventes para los fines de la invencion no pueden interferir con la actividad biologica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a agua, metanol, etanol y ácido acetico. Preferiblemente, el disolvente usado es un disolvente farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen agua, etanol y ácido acetico. Mas preferiblemente, el disolvente usado es agua.

Descripcion detallada de la invencion

La invencion se refiere a la benzodiazepina de accion ultra corta CNS 7056 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo para la induccion de la sedacion, mientras que el CNS 7056 se administra en combinacion con un opioide que es fentanilo. Preferiblemente ambos farmacos se administran por via intravenosa. Ademas, ambos farmacos se administran preferiblemente en una dosis fija. La dosis de CNS 7056 puede variar entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10 mg, preferiblemente entre aproximadamente 3 (o 4) mg y aproximadamente 9 mg, y lo mas ^{preferiblemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente} 8 ^{mg. En una realizacion particular de la invencion, se} administran 10 mg de CNS7056.

Por lo tanto, se ha descubierto que una dosis fija determinada por la supuesta exposicion y depuracion del farmaco proporciona una dosis segura y efectiva, especialmente en el contexto del regimen de dosificacion reivindicado anteriormente.

En una realizacion de la invencion, el CNS7056 se administra como una inyeccion en bolo con una concentracion de CNS 7056 de 1 mg/ml.

En una realizacion preferida de la invencion, al menos una dosis complementaria adicional de CNS 7056 sigue la dosis inicial de CNS 7056. La dosis complementaria es de alrededor de 1.5 y alrededor de 4 mg, preferiblemente entre alrededor de 2 y alrededor de 3, y lo mas preferiblemente 2 o 3 mg.

En un aspecto preferido de la invencion, el CNS 7056 se administra en una dosis fija, mientras que la dosis inicial y las dosis complementarias se combinan de la siguiente manera:

^a) 8 ^{mg de dosis inicial mas 2 o 3 mg de dosis complementaria, o}

b) 7 mg de dosis inicial mas 2 o 3 mg de dosis complementaria, o

c) 5 mg de dosis inicial mas 2 o 3 mg de dosis complementaria

d) 4 mg de dosis inicial mas 2 o 3 mg de dosis complementaria o

e) 3 mg de dosis inicial mas 2 o 3 mg de dosis complementaria.

En una realizacion particular, la dosis inicial y el (los) complemento(s) se seleccionan para proporcionar una dosis maxima ^de 10 ^{mg por tratamiento.}

En un aspecto preferido adicional de la invencion, el CNS 7056 se administra en una dosis fija, mientras que la dosis inicial y las dosis complementarias se combinan de la siguiente manera:

^a) 8 ^{mg de dosis inicial mas 3 mg de dosis complementaria, o}

b) 7 mg de dosis inicial mas 2 mg de dosis complementaria, o

c) 5 mg de dosis inicial mas 3 mg de dosis complementaria.

En un aspecto de la invencion, los pacientes reciben una dosis intravenosa unica inicial de CNS 7056 durante un minuto.

En otro aspecto de la invencion, la dosis complementaria CNS 7056 se administra no menos de 2, preferiblemente 3 minutos y mas preferiblemente 4 minutos aparte de la dosis inicial o la dosis complementaria anterior.

En un aspecto de la invencion, se dan hasta un maximo de seis dosis complementarias de CNS 7056, de modo que no se administran mas de siete dosis de CNS 7056 por tratamiento. Sin embargo, los inventores descubrieron que con una dosis inicial de hasta 10 mg, si acaso, solo 1 a 3, preferiblemente no mas de 2, se necesitan dosis complementaria. Asf, en un aspecto de la invencion, el numero de recargas es inferior a 3, preferiblemente incluso inferior a 2.

El tratamiento medico, y por lo tanto la sedacion requerida de acuerdo con la invencion, preferiblemente dura menos de una hora, preferiblemente menos de 45 minutos y mas preferiblemente menos de 30 minutos.

De acuerdo con la invencion, las dosis complementarias pueden contener una cantidad identica o diferente de CNS 7056, mientras que se prefiere el uso de cantidades identicas de CNS 7056.

En otro aspecto de la invencion, el regimen de dosificacion se ajusta para mantener un puntaje de MOAA/S no superior a 4 (incluido 4), preferiblemente de 1 a 4, y mas preferiblemente de 2 a 4. Este ajuste se realiza preferiblemente mediante la alteracion de las dosis complementarias con respecto a la dosis de la dosis complementaria o el intervalo de tiempo entre las dosis complementarias o ambas. En un aspecto preferido adicional de la invencion, se usa un cambio en el intervalo de tiempo entre las dosis complementarias para mantener el nivel del puntaje MOAA/S. De este modo, el intervalo de tiempo se acorta en caso de que el paciente muestre sedacion reducida y prolongada en caso de sedacion aumentada.

En un aspecto adicional de la invencion, el regimen de dosificacion se ajusta para inducir y/o mantener una sedacion de leve a moderada, que puede evaluarse por el MOAA/S y clasificarse segun el siguiente esquema:

En una realización, el perfil de sedacion de la invencion se caracteriza preferiblemente por:

• MOAA/S ^ 4 en tres mediciones consecutivas, por ejemplo, tomado cada minuto

• sin necesidad de un sedante adicional (por ejemplo, un sedante de rescate)

• sin ventilacion manual o mecanica

Por lo tanto, en una realización, la invencion se refiere al uso de CNS7056 en combinacion con un opioide (es decir, fentanilo) sin una ventilacion mecanica o manual del paciente. Sin embargo, el suministro de oxfgeno suplementario es posible. CNS 7056 se administra como una dosis fija por paciente. Esta estrategia de dosificacion se basa en un extenso analisis de PK/PD que revelo que el peso corporal no fue un factor estadfsticamente significativo para predecir la depuracion sistemica o la exposicion del CNS 7056 y, por lo tanto, la dosificacion en unidades de mg/kg no ofrece ventajas en terminos de seguridad o eficacia. En otro aspecto de la invencion, el CNS 7056 se administra a pacientes adultos, es decir, que tienen 18 anos o mas.

Los metodos para la preparacion del SNC 7056 junto con formas farmaceuticamente aceptables se divulgan en la solicitud de patente europea EP 1183243 B1. Tambien se describen formas adecuadas para uso en composiciones farmaceuticas. Este documento describe la fabricacion de formas farmaceuticamente aceptables de CNS 7056.

El compuesto CNS 7056 se puede usar como forma de base libre o como una sal farmaceuticamente aceptable. Como sal preferida, se puede usar la sal de besilato o esilato de CNS 7056. Las sales de besilato y esilato de CNS 7056 se divulgan en las solicitudes PCT WO 2008/007071 y WO 2008/007081, respectivamente.

En un aspecto preferido adicional de la invencion, la sal de besilato de CNS 7056 se usa en una de las formas de sal polimorfica 1, 2, 3 o 4 como se describe en la solicitud PCT WO 2008/007071.

En otro aspecto de la invencion, la sal de esilato de CNS 7056 se usa en la forma de sal polimorfica 1 o 2 como se describe en la solicitud PCT WO 2008/007081.

De acuerdo con la invencion, la benzodiazepina CNS 7056 de accion ultra corta se administra como una aplicacion de bolo intravenoso (IV), preferiblemente como un bolo IV de menos de 1 minuto, mas preferiblemente de menos de 30 segundos y lo mas preferiblemente de aproximadamente 15 segundos, que es equivalente a una aplicacion manual de un farmaco intravenoso.

Los farmacos opioides descritos en el presente documento son:

- morfina, codema, tebama, papaverina, narcotina,

- heroma, hidromorfona, dihidrocodema, tebacon, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, cetobemidona, petidina, anileridina, piminodina, fenoperidina, furetidina, [alfa]-prodina, trimeperidina, meptazinol, profadol, metadona, dextromoramida, acetato de levometadilo, fenadoxona, dipipanona, temalon, dextropropoxifeno, N-metilmorfinan, levorfanol, dextrometorfano, butorfanol, pentazocina, fenazocina, ketociclazocina, bremazocina, sufentanilo, carfentanilo, fentanilo, lofentanilo, alfentanilo, ohmefentanilo, remifentanilo, pitramida, benztriamida, difenoxilato, loperamida, tramadol, tilidina, U-50488, 1-bencil-4-(4-bromo-fenil)-4-dimetilamino-ciclohexanol;

- alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codema, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diamorfina, dihidrocodema, difenoxilato, etilmorfina, etorfina, hidrocodona, hidromorfona, cetobemidona, levometadona, levometadilo-acetato, levorfanol, meptazinol, morfina, nalbufina, nalorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, piritramida, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, tramadol, tapentadol,

- met-encefalina, leu-encefalina, nociceptina, p -endorfina, endomorfina-1, endormorfina-2, metorfamida, dinorfin-A, y/o dinorfin-B, o a -neoendorfina.

El farmaco analgesico se administra preferiblemente como una aplicacion de bolo intravenoso.

Los analogos de fentanilo de acuerdo con la formula (II) se divulgan en este documento:

En el que

Ri es H, F, Cl, Br o J;

^R2 ^{es alquilo C}1^-C4;

^R3 ^{es H, CH}2^-O-(CH2^)n-CH3 ^{con n=0-3, o COOR}8 ^{con R}8 ^{= alquilo C}1^-C4;

^R4 ^{es H, alquilo C}1^-C4;

^R5 ^{es H, -OH, alquilo C}1^-C4;

^R6 ^{es H, -OH;}

^R7 ^{es arilo, heteroarilo o COOR8.}

Los analogos de fentanilo divulgados en el presente documento son fentanilo, alfentanilo, carfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo, tiofentanilo, a -metiltiofentanilo, a -metilacetilfentanilo, a -metilfentanilo, ohmefentanilo, p -hidroxifentanilo, parafluorfentanilo, 3-metilfentanilo o una sal o un solvato del mismo.

^{Estos analogos de fentanilo se definen por una estructura de formula (II) en la que los residuos R}1 ^{a R}7 ^{se proporcionan} como sigue:

De acuerdo con la invencion, el paciente recibe fentanilo o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo. Los resultados del analisis PK/PD revelaron una interaccion farmacodinamica entre fentanilo y CNS 7056 cuando la aplicacion de fentanilo fue de 5 a 10 minutos antes de la administration inicial de CNS 7056. Esta interaccion entre fentanilo tambien esta respaldada por los resultados del estudio clmico CNS 7056-002, en el que se aplico CNS 7056 en combinacion con fentanilo, ya que en este estudio las dosis mas bajas de CNS 7056 condujeron a una sedacion adecuada en comparacion con los estudios CNS 7056-001 y CNS 7056-003, en los cuales CNS 7056 se aplico como un agente unico (ver Figura 1A versus Figura 1B). Las dosis que llevaron a una sedacion suficiente para realizar el procedimiento (es decir, MOAA/S inferior o igual a 4) en el estudio Cn S 7056-002 en 64 a 100% de los sujetos vario de 0.04 mg/kg a 0.1 mg/kg de CNS 7056 mas dosis complementaria de 0.04 mg/kg ademas de 50 mcg de fentanilo para mantener la sedacion durante un penodo de 30 minutos. En estudio CNS 7056-003. Las dosis unicas de CNS 7056 de 0,1 mg/kg a 0,2 mg/kg sin fentanilo concomitante condujeron a una sedacion suficiente en 32-64% de pacientes. Esto permite un uso seguro de fentanilo en combinacion con CNS7056.

Una cobertura analgesica suficiente proporcionada por el fentanilo reduce tambien el requisito de dosis complementaria de CNS 7056, lo que resulta en una situacion mas estable para la sedacion leve a moderada y evita cafdas frecuentes a niveles de MOAA/S de 0.

De acuerdo con la invencion, el fentanilo se administra en un regimen de dosis fija, de entre 50 a 200 mcg/paciente, mas preferiblemente entre 75 y 150 mcg/paciente y lo mas preferiblemente 100 mcg/paciente.

Como se menciono anteriormente, los resultados del analisis PK/PD no encontraron evidencia de una interaccion farmacodinamica entre fentanilo y CNS 7056. Esta falta de interaccion PD permite la administracion de fentanilo en un amplio rango de dosis, como se reivindica en el presente documento. Esta dosis bastante alta de fentanilo, especialmente cuando se administra poco antes del inicio de la intervencion diagnostica o terapeutica, da como resultado una cobertura analgesica maxima al comienzo de la intervencion diagnostica o terapeutica.

En un aspecto mas preferido de la invencion, se proporcionan 100 mcg de fentanilo inmediatamente antes o junto con la dosis fija inicial de CNS 7056.

En un aspecto adicional de la invencion, el fentanilo se administra no antes de 10 minutos antes de la administracion de CNS 7056, preferiblemente dentro de al menos 5 minutos antes de la administracion de CNS 7056, mas preferiblemente dentro de al menos 3 minutos antes de la administracion de CNS 7056 y mas preferiblemente junto con CNS 7056.

El corto intervalo de tiempo entre la dosificacion de fentanilo y el SNC 7056 da como resultado una cobertura analgesica maxima al inicio de la intervencion diagnostica o terapeutica. Esto es importante para los procedimientos que comienzan con intervenciones dolorosas. Como ejemplo en la colonoscopia, la insercion del alcance y su movimiento a traves de la curva sigmoidea del colon al principio es la parte mas incomoda y dolorosa del procedimiento.

En un aspecto de la invencion, se administra al menos una dosis adicional (complementaria) de fentanilo, preferiblemente en el rango de 10 a 100 mcg/paciente, mas preferiblemente en el rango de 10 a 75 mcg/paciente y la mayona preferiblemente 25 mcg/paciente.

En un aspecto adicional de la invencion, el intervalo de tiempo entre la primera dosis de fentanilo y la dosis complementaria y/o entre dos dosis complementaria esta en el intervalo de 2 a 10 minutos, preferiblemente de 2,5 a 7,5 minutos y mas preferiblemente de 5 minutos.

En un aspecto de la invencion, la dosis maxima de fentanilo por tratamiento no excede los 200 mcg/paciente.

De acuerdo con la presente descripcion, el CNS 7056 se administra en combinacion con el derivado de fentanilo alfentanilo, en el que el alfentanilo se administra a una dosis de entre 5 y 80 mcg/kg de peso corporal, preferiblemente ^entre 8 ^{y 75 mcg/kg de peso corporal y lo mas preferiblemente entre} 8 ^{y 40 mcg/kg de peso corporal.}

De acuerdo con la presente divulgacion, el CNS 7056 se administra en combinacion con el derivado de fentanilo sufentanilo o remifentanilo, en donde el sufentanilo o remifentanilo se administra a una dosis de entre 0,5 y 2 mcg/kg de peso corporal, preferiblemente entre 0,75 y 1,5 mcg/kg peso corporal y lo mas preferiblemente entre 1 y 2 mcg/kg de peso corporal.

De acuerdo con una realizacion de la invencion, los pacientes reciben una infusion de solucion salina antes, durante o despues de la dosis inicial. En una realizacion preferida, dicha solucion salina es una solucion fisiologicamente salina. En una realizacion preferida adicional La solucion salina fisiologica se administra como una infusion que comienza antes de la aplicacion de la dosis de carga del opioide y/o CNS7056. En una realizacion preferida adicional, los 500 a 100 ml de solucion salina normal se administran como una infusion por goteo antes de la administracion de fentanilo.

De acuerdo con una realizacion adicional de la invencion, los pacientes reciben oxfgeno suplementario, que se administra preferentemente durante la sedacion leve a moderada o profunda y/o en pacientes ancianos. El oxfgeno puede ser administrado por una tienda de campana de oxfgeno o mas preferiblemente por una mascara de oxfgeno o por una canula nasal. En una realizacion preferida de la invencion, la administracion de oxfgeno suplementario se iniciara poco antes del procedimiento (por ejemplo, diez minutos antes de la administracion inicial de CNS 7056) y se continuara a una velocidad de entre 2 y 4 l/min hasta que el paciente este completamente alerta.

En otra realizacion de la invencion, los pacientes no reciben oxfgeno suplementario.

De acuerdo con un aspecto de la invencion, el regimen de dosificacion se aplica como un procedimiento de sedacion, preferiblemente para la realizacion de una endoscopia, mas preferiblemente de una endoscopia GI superior o una colonoscopia.

En otro aspecto de la invencion, el CNS 7056 se usa para la sedacion preoperatoria, el uso amnesico para eventos perioperatorios o la sedacion consciente durante procedimientos de diagnostico, quirurgicos o endoscopicos cortos.

En otro aspecto de la invencion, CNS7056 a partir de la invencion se usa para procedimientos cortos tales como reajuste de miembros o aposito para heridas.

En un aspecto preferido de la invencion, el CNS 7056 se usa para la analgosedacion.

En otro aspecto de la invencion, el uso de CNS 7056 esta contraindicado para sujetos con hipersensibilidad conocida a las benzodiazepinas y sujetos con glaucoma agudo de angulo estrecho. CNS 7056 puede usarse en pacientes con glaucoma de angulo abierto solo si estan recibiendo la terapia adecuada.

En otra realización, la invencion CNS7056 se proporciona en un recipiente para uso farmaceutico que comprende 10 mg de CNS7056, preferiblemente en una concentracion de 1 mg/ml, por ejemplo, un vial, ampolla, jeringa o similar. El recipiente que comprende 10 mg de CNS7056 constituye preferiblemente un producto farmacologico, preferiblemente un producto farmaceutico listo para usar.

En un aspecto adicional de la invencion, el efecto farmacologico de la benzodiazepina CNS 7056 de accion ultra corta y/o el farmaco opiode puede revertirse con otro farmaco, al que se hace referencia como un “agente de reversion”.

Como farmaco de inversion para la benzodiazepina CNS 7056 de accion ultra corta, se usa un antagonista del receptor GABA, que es preferiblemente flumenazil.

Como farmaco de inversion para el farmaco opioide se usa un antagonista del receptor opioide, preferiblemente naloxona.

Ejemplo 1:

Los objetivos principales del analisis fueron ajustar los modelos farmacocineticos y farmacodinamicos (especialmente los puntajes de la Evaluacion de Alerta/Sedacion Modificada del Observador (MOAA/S) a los datos obtenidos de los estudios CNS 7056-001 y CNS 7056-002 y uso los parametros obtenidos para simular los resultados de diferentes regfmenes de dosificacion para predecir un regimen de dosis optimo para el SNC 7056. El objetivo secundario fue explorar la interaccion farmacodinamica entre el SNC 7056 y el fentanilo durante el Estudio CNS 7056-002.

Materiales y metodos

Estudio CNS 7056-001.

Los datos farmacocineticos se obtuvieron despues de haber administrado CNS 7056 mediante infusion intravenosa durante un minuto a grupos de voluntarios sanos en las siguientes dosis: 0.01, 0.025, 0.05, 0.075, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25 y ^{0.3 mg/kg. Ambas muestras de sangre arterial (1, 2, 3, 4,} 6 ^, 8^{, 10, 12, 15, 20, 30, 45 minutos y 1, 2, 3, 4 horas despues de la dosis) y venosos (2, 3, 4,} 6 ^, 8^{, 12 horas) conteman CNS 7056 y su metabolito, CNS 7054, se obtuvieron a partir de} cateteres permanentes. Las concentraciones de CNS 7056 y CNS 7054 se midieron utilizando HPLC con deteccion espectrometrica de masas en tandem. Las mediciones de sedacion (MOAA/S y las Puntajes del fndice Biespectral (BIS)) y la presion arterial sistolica y diastolica se realizaron a intervalos regulares.

Estudio CNS 7056-002.

En la segunda parte del estudio, todos los sujetos recibieron una dosis intravenosa de 50 mcg de fentanilo seguidos de otros 25 mcg si el alivio del dolor inicial era inadecuado. Tres cohortes de 15 pacientes recibieron dosis de carga de CNS 7056 a 0.04, 0.075 o 0.1 mg/kg con las dosis mas altas administradas solo una vez que se evaluo la seguridad de las dosis mas bajas. Hasta un maximo de dos dosis suplementarias, se administraron dosis de 0.04 mg/kg de CNS 7056, con una diferencia de no menos de dos minutos para obtener una sedacion adecuada (MOAA/S < 3) para la insercion del colonoscopio. Se administraron dosis adicionales de 0.04 mg/kg de CNS 7056 durante el procedimiento, no antes de dos minutos despues de la dosis previa, para mantener un nivel de MOAA/S de < 4 durante 30 minutos; no se pudieron administrar mas de siete dosis (la dosis inicial y las seis dosis complementarias) a ningun sujeto. La proporcion de genero ^{en cada cohorte fue de 7:} 8^{. Se midieron los niveles plasmaticos venosos de CNS 7056 a 1, 5, 10, 20 y 30 minutos y a 1, 2, 4,} 6 ^, 8^{, 12 y 24 horas despues de la dosis.}

Analisis

Los modelos farmacocineticos de tres y cuatro compartimentos con base fisiologica se ajustaron a los niveles plasmaticos venosos y arteriales de CNS 7056 a partir de los datos combinados obtenidos en los Estudios CNS 7056-001 y CNS 7056­ 002 utilizando el programa de modelado no lineal. NONMEM. La posible influencia del peso corporal, el sexo y la frecuencia cardfaca en los volumenes y espacios libres se examino mediante analisis de covariables. Los parametros farmacocineticos derivados de los modelos preferidos se utilizaron para simular las concentraciones arteriales del farmaco en los puntos temporales en los que se obtuvieron los datos farmacodinamicos, los puntajes de MOAA/S y las presiones sangumeas y se ajustaron los modelos farmacodinamicos inhibidores sigmoidales a las observaciones a traves de una “enlace” modelo, nuevamente usando NONMEM. En el conjunto de datos se identificaron varios aumentos repentinos, aparentemente aleatorios, en el puntaje MOAA/S de corta duracion y se atribuyeron a estfmulos externos como el dolor agudo del colonoscopio o el tratamiento por parte del personal de enfermena; estos fueron modelados por la introduccion de una covariable que aumento EC50. Se añadió al modelo otra covariable, el “factor de alcance” que tambien incremento la EC50, para simular una sedacion reducida durante el procedimiento de colonoscopia real causado por irritacion general. Como no se obtuvieron concentraciones de fentanilo durante el Estudio CNS 7056-002, se utilizaron valores historicos de espacio libre y volumenes de distribucion para simular los niveles plasmaticos del opioide, de modo que pudieran desarrollarse modelos farmacodinamicos de hipotension e interaccion con el CNS 7056. El modelo de interaccion de la sedacion introdujo una covariable, estimada por el modelo, que convirtio los niveles de fentanilo en plasma simulados en concentraciones de CNS 7056 en el sitio de efecto.

Analisis farmacocinetico poblacional

Se empleo un enfoque de poblacion secuencial, primero estimando los parametros farmacocineticos para el SNC 7056 y luego usando estos resultados para obtener los parametros farmacodinamicos correspondientes. Se aplico un programa ^{de modelado de efectos mixtos no lineales (NONMEM, version} 6^{) a los datos utilizando la estimacion condicional de primer} orden con el metodo de interaccion (FOCE-I). Los modelos farmacocineticos de base fisiologica se ajustaron a una combinacion de niveles plasmaticos venosos y arteriales de CNS 7056 a partir de los conjuntos de datos CNS 7056-001 ^{y CNS 7056-002 combinados (Figura 2), utilizando el subprograma ADVAN}6 ^{, con tolerancia (TOL) fijado a cinco, para} resolver las ecuaciones diferenciales. Todos los modelos conteman un compartimento central correspondiente al sistema venoso y otros tejidos altamente perfundidos, arteriales, pulmonares, perifericos y profundos. Se supuso que la depuracion de CNS 7056 a CNS 7054 se produda desde los compartimentos central, pulmonar o periferico, o desde uno hepatico (Figura 2). Tambien se investigo una combinacion de dos compartimentos de depuracion. Se introdujo un compartimiento adicional “mas profundo”, ya que los modelos con cuatro compartimentos han demostrado ser superiores a los de tres en el estudio CNS 7056-001. Como no se conoda la penetracion de eritrocitos del SNC 7056, se estimo el gasto cardfaco de sangre/plasma durante el proceso de modelado.

Resultados

Analisis farmacocinetico poblacional del SNC 7056

El modelado de los niveles plasmaticos arteriales de CNS 7056 en el Estudio CNS 7056-001 encontro que, aunque un modelo de tres compartimentos se ajustaba bien a los datos, el correspondiente modelo de cuatro compartimentos, con una depuracion sistemica del compartimiento central, dio un objetivo de considerablemente menor funcion. Ademas, cuando se supoma que la depuracion habfa tenido lugar en el compartimiento periferico, hubo una cafda sustancial en la funcion objetivo.

Los modelos farmacocineticos de base fisiologica mas simples, por lo tanto, conteman tres compartimentos de volumen desconocido mas compartimentos arteriales y pulmonares cuyos volumenes (arterias = 0.65 kg/70 kg, pulmones = 1.0 kg/70 kg) se asumieron como proporcionales al peso corporal. La depuracion sistemica y las dos separaciones entre tejidos tambien fueron desconocidos. Dado que no se conoda la penetracion de eritrocitos del SNC 7056, el gasto cardfaco de sangre/plasma tambien tuvo que estimarse durante el proceso de modelado.

Este modelo se expandio a uno con cuatro compartimentos de volumen desconocido y el sitio de depuracion permitio que fuera el compartimiento hepatico central, periferico, pulmonar o un compartimiento adicional, cuyo volumen (1.5 kg/70 kg) y el flujo sangumeo relativo (26% del gasto cardfaco) se asumieron como los de un sujeto estandar. Se incluyo variabilidad interindividual (IIV o Eta) para la depuracion sistemica, volumenes de distribucion central, periferica y profunda en todos los modelos, junto con errores residuales proporcionales y aditivos. Una quinta etapa, en el volumen del cuarto compartimiento, tambien se investigo con cada modelo.

De los modelos simples, de tres compartimentos, que con la limpieza del pulmon (Serie 128S) fue claramente el mejor. Entre los modelos de cuatro compartimentos con depuracion dual, el Serie 144S con depuracion tanto para el pulmon ^{como para el tugado demostro ser el mejor en terminos de funcion objetivo mas baja. En la Tabla} 1 ^{se muestra una} comparacion de los parametros de los mejores modelos farmacocineticos basados en la fisiologfa.

Analisis covariable de la poblacion del analisis farmacocinetico de la poblacion CNS 7056

El peso corporal no predice la depuracion, los volumenes ni el flujo sangumeo

La variabilidad interindividual en el gasto cardfaco y un analisis limitado de covariables se realizo en base al modelo de tres equipos Serie 128S con una depuracion pulmonar de CNS 7056. Cuando el peso corporal se considero un factor predictivo de este (Serie 137S), volumenes (Series 130S, 152S, 153S) o flujo de sangre (Serie 127S), la funcion objetivo se mantuvo esencialmente sin cambios; en este caso no se produjo minimizacion final (Tabla 2).

La ausencia de una influencia del peso corporal en la depuracion del CNS 7056, demostrada por el cambio insignificante en la funcion objetivo cuando se introdujo la covariable (Serie 137S, Tabla 2), tambien se demostro representando el peso corporal contra los valores ajustados de la depuracion pulmonar, utilizando los resultados de Serie 128S (Figura 3), la pendiente de la regresion lineal es igual a 0.1 con un R² de 0.0155.

Conclusion: como no se encontro una relacion entre el peso corporal y la depuracion sistemica (Figura 3), no hay ninguna ventaja en la dosificacion en peso en terminos de consistencia de la exposicion al CNS 7056.

Analisis farmacodinamico de la poblacion

Los modelos farmacodinamicos continuos se ajustaron a los datos de MOAA/S, aunque fueron categoricos, porque son mas estables cuando existen varias categonas y porque los resultados se interpretan mas facilmente. Los modelos farmacodinamicos de inhibicion sigmoidea simple se ajustaron mal a los datos de MOAA/S y se considero necesario modificar el conjunto de datos para que los puntajes observados pudieran ajustarse con precision. Dentro del conjunto de datos se identificaron “picos” de uno y dos minutos de aumento del puntaje de MOAAS/S y se modelaron como aumentos en EC50 de aproximadamente el 30%. El resultado inesperado de que la eficacia de CNS 7056, expresada como la EC50 tfpica, fue la misma en el Estudio CNS 7056-001 (voluntarios sanos) y CNS 7056-002 (pacientes sometidos a una colonoscopia) se racionalizo al suponer que la sedacion residual de la dosis operativa de fentanilo casi se anulo por irritacion general durante todo el procedimiento. Un “factor de alcance”, que generalmente causo un aumento del 10-12% en EC50, se introdujo para explicar esto.

Analisis farmacodinamico MOAA/S del CNS 7056

Todos los datos de MOAA/S de los Estudios CNS 7056-001 y CNS 7056-002 se usaron para el modelado farmacodinamico de la sedacion. Los niveles plasmaticos arteriales calculados a partir de los parametros farmacocineticos estimados previamente a partir del modelo c Ns 7056 PBPK128S se vincularon a un modelo farmacodinamico de sedacion con efecto sigmoide inhibitorio mediante un sitio de “efecto” hipotetico y una constante de velocidad de retardo “ke0”. Emin se ajusto a cero y E^max a cinco para los modelos basicos de MOAA/S e IIV se incluyo para los tres parametros farmacodinamicos, EC50, ke0 y coeficiente de Hill, y . Dado que los modelos basicos se minimizaron con una matriz R singular, los archivos de control de todos los modelos MOAA/S posteriores se modificaron para incluir el comando MATRIX=S para que se pudiera realizar el paso de covarianza.

Los conjuntos de datos de los Estudios CNS 7056-001 y CNS 7056-002 se analizaron por separado y luego se combinaron (Tabla 3). Todos los parametros se estimaron con buena precision (promedio RSE%: 5.4 - 7.9%) y IIV de aproximadamente el 40% para los tres parametros farmacodinamicos (Tabla 3). No hubo diferencias obvias entre los tres parametros farmacodinamicos con EC50 y ke0 de los estudios individuales en un 10% (Tabla 3). El conjunto de datos combinado “MOAASALL01S” se utilizo para el modelo farmacodinamico posterior.

Analisis covariable del fentanilo como predictor de sensibilidad al CNS 7056

Aunque los parametros farmacodinamicos de los modelos MOAA/S de los Estudios CNS 7056-001 y CNS 7056-002 fueron similares, se investigo el posible efecto del fentanilo, utilizado solo en el segundo estudio (Tabla 4). El primer modelo (MOAASALL05S) asumio que EC50 era diferente en presencia de fentanilo, pero el valor obtenido (0.338 mcg/ml) fue muy similar al de su ausencia (0.364 mcg/ml) y la disminucion en la funcion objetivo en comparacion con el modelo M0AASALL01S, que asumio que el valor tfpico de EC50 no se vio afectado por el fentanilo, fue insignificante (A OFV = -0.85, Tabla 4). Cuando se tomo en cuenta la dosis real de fentanilo (0, 50 o 75 mcg) (modelo MOAASALL09S), la disminucion en la funcion objetivo fue nuevamente minima (AOFV = -1.73, Tabla 4).

Analisis MOAA/S de Interaccion de Fentanilo CNS 7056

El uso del analisis de covariables para examinar una posible interaccion farmacodinamica entre fentanilo y CNS 7056 asume un efecto constante durante todo el penodo de observacion. Sin embargo, el fentanilo se administro 5-10 minutos antes del CNS 7056 y, como su depuracion es bastante rapida, es probable que las concentraciones hacia el final del procedimiento hayan sido relativamente bajas. De acuerdo con lo anterior, los datos historicos (Tabla 5) se utilizaron para simular los niveles plasmaticos apropiados de fentanilo y se asumio que estos se reflejaban como concentraciones equivalentes de CNS 7056 en el sitio de efecto a traves de un parametro de equivalencia. Los tiempos correctos de los ultimos puntajes de MOAA/S se utilizaron en todos los modelos de la interaccion Fentanilo CNS 7056.

Cuando se agrego un efecto de fentanilo al modelo basico, el factor de equivalencia fue muy pequeno y ligeramente ^{negativo (-4.46) y no hubo ningun cambio significativo en la funcion objetivo (Ejecuciones FEN01AS y FEN03S, Tabla} 6^). Sin embargo, cuando se tuvo en cuenta el dolor asociado con la colonoscopia, hubo una disminucion significativa en la ^{funcion objetivo (Ejecucion FEN05S, AOFV = - 67.6, Tabla} 6^{) y un factor de equivalencia de concentracion positivo mayor} de 21.5. Ademas, el efecto atribuido al colonoscopio en la reduccion de la sedacion (es decir, el aumento de EC50) aumento ^{del 11.6% al 14.5% (Series FEN04S y FEN05S, Tabla} 6 ^{). La asignacion para la variabilidad interindividual en la interaccion} farmacodinamica redujo aun mas la funcion objetivo en 35 (Series FEN06S, FEN05S), aunque la variabilidad ^{interindividual fue grande en 162% y poco estimada (Tabla} 6 ^).

Como las depuraciones sistemicas de fentanilo y CNS 7056 son comparables a aproximadamente 60 l/h (Tabla 5), Las exposiciones sistemicas relativas son esencialmente proporcionales a la proporcion de sus dosis respectivas. Por lo tanto, para dosis unicas tfpicas de CNS 7056 y fentanilo de 7 y 0.05 mg, respectivamente, la exposicion sistemica sena de aproximadamente 0.12 y 0.00083 mcg.h/ml para los dos medicamentos. Por lo tanto, un factor de equivalencia de 20 elevana la exposicion aparente de fentanilo a 0.017 mcg.h/ml, 14% de la de CNS 7056.

Los efectos de los estfmulos adicionales repentinos se introdujeron en el modelo de interaccion con fentanilo con ^{resultados similares (Tabla 7) a los del modelo mas simple (Tabla} 8^{, Tabla 9). Por lo tanto, los estfmulos de uno y uno/dos} minutos dieron lugar a reducciones en la funcion objetivo de 237 (Serie FEN07S) y 351 (Serie FEN08S), respectivamente, ^{en comparacion con 253 y 371 para el modelo mas simple (Series MOAASALL21 y MOAASALL23, Tabla} 8^{). La} combinacion de los efectos del colonoscopio y los estfmulos adicionales en EC50 tambien redujo las funciones objetivo ^{(Series FEN09S, FEN05S: AOFV = 363, Tablas} 6 ^{y 7) de manera similar a los modelos mas simples (Serie MOAASALL31} y MOAASALL18: AOFV = - 352, tabla 9).

La variabilidad entre sujetos tuvo el menor efecto cuando se aplico a los estfmulos adicionales (Serie FEN11S, A OFV = -21, Tabla 10) y las reducciones en la funcion objetivo para el factor de concentracion-equivalencia (AOFV = - 63, Serie FEN14S) y el parametro de colonoscopia (AOFV = -73, Serie FEN18S) fueron similares. Las combinaciones de estos dos produjeron el modelo preferido, Serie FEN19S con una funcion objetivo de 2053.7 en comparacion con el mejor sin ningun efecto de fentanilo de 2152.8 (MOAASALL32S, Tabla 9, AOFV = -99.1). Una comparacion directa entre MOAASALL27S y Serie FEN11S (OFV = 2169.0) que tuvo variabilidad interindividual (IIV) en los mismos parametros, demuestra una mejora en la funcion objetivo de 24.5 con el modelo de interaccion. Al igual que con los modos mas simples, el conjunto de datos se modifico y los puntajes cero se cambiaron a valores negativos. La correspondencia exacta de los puntajes observados y ajustados, despues del redondeo a valores enteros, fue del 70% para el modelo final de interaccion con fentanilo, con un 23% de los resultados que difieren en uno. El modelo se optimizo aun mas de manera analoga al modelo mas simple, como se indico anteriormente, para maximizar la correspondencia de los puntajes cero observados y modelados (Tabla 11). En este caso, la diferencia entre las funciones objetivas de los modelos correspondientes fue 19 y 51, pero aumento a 221 por la sustitucion de IIV en la concentracion-equivalencia y los factores de alcance para E^min (Tabla 12). El modelo de interaccion asumio que las concentraciones de fentanilo en el sitio del efecto eran equivalentes a las del CNS 7056 despues de la multiplicacion por un factor de concentracion-equivalencia determinado por el modelo. ^{La media poblacional de este factor fue 28 (Tabla 13) y vario de} 6 ^{a 330 (Tabla 14). Teniendo en cuenta que las dosis de} carga tfpicas de CNS 7056 fueron aproximadamente 100 veces las de fentanilo (dosis totales 3-4 veces mas altas) y que las depuraciones de los dos compuestos son comparables, esto indica que el fentanilo podna contribuir en el orden de la cuarta parte de la sedacion de las dosis de carga del SNC 7056 (dosis media = 5.5 mg) y del 5-10% del efecto global (dosis media total = 19.4 mg).

Analisis farmacodinamico utilizando el metodo de Monte Carlo.

Las simulaciones de Monte-Carlo se realizaron utilizando los parametros farmacodinamicos de los modelos de interaccion de fentanilo simple y CNS 7056 preferidos del puntaje de MOAA/S, variando la carga y las dosis complementarias e incluyendo una proporcion similar de picos reducidos de puntaje MOAA/S. Se realizaron un total de 1000 simulaciones de Monte Carlo en un rango de regfmenes de dosificacion que probablemente sean apropiados para el CNS 7056 (Tabla 15), utilizando los parametros farmacodinamicos de Serie MOAASALLMIN61S (Tabla 16). Las simulaciones generaron Puntajes MOAA/S fraccionarias que se redondearon al numero entero mas cercano, y los numeros negativos se consideran cero. Los resultados del modelo asumieron automaticamente que todos los pacientes fueron tratados de la misma manera que los de los Estudios CNS 7056-001 y CNS 7056-002 (es decir, sin fentanilno-colonoscopia o fentanilo (50 mcg o 75 mcg 5-10 minutos antes de la CNS 7056) mas colonoscopia). Se siguio el siguiente protocolo:

• Las dosis iniciales de CNS 7056 debfan ser suficientes para proporcionar una sedacion adecuada (puntaje MOAA/S de tres o menos) a la mayona de los sujetos para que se pudiera insertar el colonoscopio.

• Se permitieron una o dos dosis complementaria si los puntajes de MOAA/S aun estaban por encima de tres. Si estos eran insuficientes, el tema se consideraba un abandono.

• Se permitieron dosis adicionales complementarias hasta un maximo de seis para mantener la sedacion por debajo de un puntaje de cinco para una duracion del procedimiento de 24 minutos desde la primera dosis de CNS 7056. Los sujetos cuyo puntaje de MOAA/S llego a cinco dentro de los 24 minutos de la primera dosis se consideraron fracasos.

• Los puntajes de MOAA/S de cero se evitanan en la mayor cantidad posible de sujetos.

• El intervalo de tiempo mmimo entre dos dosis se establecio en dos minutos.

• Se simularon al azar estimulos adicionales a una tasa comparable (815/1000 sujetos) a los observados en los Estudios CNS 7056-001 y CNS 7056-002, aunque ningun sujeto tuvo mas de cuatro picos de dolor.

Las simulaciones farmacodinamicas de Monte Carlo generaron 1000 curvas continuas de MOAA/S para cada regimen de dosificacion y se convirtieron a puntajes de cero a cinco y, por lo tanto, a cuatro parametros cnticos que debfan minimizarse (puntajes de porcentaje cero, abandonos, fracasos, es decir, sujetos que eran “scopable”, pero cuya sedacion no se mantuvo durante 24 minutos con un maximo de seis dosis complementaria) o maximizados (porcentaje “scopable” despues de la dosis de carga de CNS 7056. El numero promedio de dosis complementaria y, por lo tanto, la dosis total promedio tambien se calculo de CNS 7056.

El numero de abandonos simulados dependfa tanto de la carga fija como de las dosis complementarias fijas; por lo tanto, se esperana una tasa del 5% despues de los siguientes regfmenes de dosificacion: 9/2.5 mg, 8/3 mg, 7/3.5 mg, 6/4 mg y 5/4.5 mg (Figura 4). De manera similar, se predijo que los puntajes de 4% - 5% cero se asocianan con 912.5 mg, 8/3 mg ^{y 7/3.5 mg regfmenes. En las dosis de carga inferiores de 5 y} 6 ^{mg, los puntajes de cero solo se regfan por el tamano de} las dosis complementarias, el 4% despues de las dosis de 3.5 mg (Figura 4). La tasa de falla tambien dependfa unicamente del tamano de las recargas; Se predice que el 5% se encontrara en dosis de 3 mg (Figura 4). La fraccion de sujetos simulados cuyo puntaje MOAA/S fue inferior a tres despues de la dosis de carga de CNS 7056 (es decir, se considero ^{que se habfan sometido a una colonoscopia) fue del 90%, 83%, 72%, 57% y 38% despues de las dosis de 9 mg,} 8 ^{mg, 7 mg,} 6 ^{mg y 5 mg, respectivamente.}

Se estudio el efecto de variar los intervalos de tiempo mmimos entre dosis de CNS 7056. Los intervalos de tiempo mas largos que los dos minutos estandar reducinan la posibilidad de fracasos, ya que los pacientes se ponen alerta demasiado pronto porque el numero maximo permitido de dosis complementaria se habfa tomado mucho antes del final del procedimiento. Por ejemplo, las simulaciones dieron una tasa de fracaso del 5% en un regimen de dosificacion de 6/3 mg con un intervalo de tiempo de 2 minutos, pero solo el 0.2% con 4 minutos (Tabla 17). Sin embargo, intervalos de tiempo aun mas largos aumentaron la tasa de falla (Tabla 17). Los intervalos de tiempo mas largos tambien debenan reducir la posibilidad de una sobredosificacion (y, por tanto, un aumento de la fraccion de puntajes cero) despues de un “aumento” de sedacion reducida despues de un estfmulo adicional. Sin embargo, las simulaciones no indicaron que esto fuera probable y no hubo una reduccion significativa en los puntajes de cero (Tabla 17). El peligro de que un paciente se vuelva completamente alerta durante el procedimiento probablemente superana la reduccion en la tasa de fracaso. Esta definicion de falla presupone que el procedimiento durara 24 minutos completos; Es posible que estos sujetos no presenten fallas si la colonoscopia se realizo antes o si se empleara una dosis complementaria adicional.

Simulaciones farmacodinamicas basadas en el analisis de interaccion CNS 7056-fentanilo

Las simulaciones basadas en el modelo de interaccion CNS 7056-fentanilo dieron una proporcion similar de abandonos al modelo mas simple (por ejemplo, 42%^o frente a 44%^o con un regimen de dosificacion de 6/4 mg, 50 mcg administrados cuatro minutos antes del CNS 7056, Tabla 18, Tabla 15), pero el numero de puntajes cero fue mayor (9.95% versus 6.46% con el mismo regimen). La proporcion de sujetos “scopable” despues de la dosis de carga fue ligeramente mayor (604% en comparacion con 567%). Sin embargo, la mayor diferencia fue en el numero de fracasos, los sujetos que se sometieron al procedimiento pero que alcanzaron un puntaje de MOAA/S de cinco a los 24 minutos de la dosis de CNS 7056 a pesar ^{de seis dosis complementarias (por ejemplo,} 86^{% versus 13% con un regimen de dosificacion de 6/4 mg). Todas estas} diferencias pueden explicarse por la curva de concentracion-respuesta mas pronunciada del modelo de interaccion (coeficientes tfpicos de Hill = 5.16 y 4.03, Tabla 19, Tabla 16).

El aumento de las dosis de fentanilo produjo un aumento dependiente de la dosis en la sedacion maxima cuando se combino con una dosis fija de CNS 7056, aproximadamente una unidad MOAA/S por 50 mcg de opioide (Figura 5). Duplicar una dosis de 50 mcg de fentanilo disminuyo la tasa de abandono en aproximadamente un 40% (por ejemplo, de 9.3% a 5.7% con un regimen de dosificacion de 6/3 mg) pero aumento el numero de Puntajes de MOAA/S cero en ^{aproximadamente un 40% (Figura} 6 ^{, tabla 18). El mismo cambio en la dosis de fentanilo aumento la fraccion de sujetos “scopable” despues de la dosis de carga del CNS 7056 en un 5-50% dependiendo de la dosis del CNS 7056 (Figura} 6 ^, Tabla 18), pero no influyo en la tasa de fracaso.

El efecto de la interaccion CNS 7056-fentanilo no se vio fuertemente influenciado por el intervalo de tiempo entre la administracion de los dos compuestos, intervalos de tiempo de 0 a 7 minutos que dieron resultados comparables en terminos de sedacion maxima y numero de Puntajes cero, abandonos y fallos (figura 7, tabla 20). En general, el regimen de dosificacion de 8/3 mg parecena ser optimo, ya que las simulaciones indican una alta proporcion de sujetos con posibilidades de examen despues de la dosis de carga y los abandonos, las fallas y las Puntajes cero, todo del 5% o menos (Tabla 18, Tabla 21).

Resumen

> Un conjunto de datos que consiste en los niveles plasmaticos CNS 7056 predominantemente arteriales del Estudio CNS 7056-001 se ha combinado con uno compuesto por las concentraciones venosas del Estudio CNS 7056-002 para que los niveles arteriales necesarios para los modelos farmacodinamicos de la poblacion podnan ser simulados para el ultimo estudio.

> Se ajustaron a estos datos modelos farmacocineticos de base fisiologica con tres o cuatro compartimentos de volumen desconocido mas compartimentos pulmonares y arteriales, cuyos volumenes se supoman proporcionales al peso corporal.

> El modelado indico que el pulmon era el organo metabolico primario para el SNC 7056 y que el hugado posiblemente contribuya con tan solo el 10% de la depuracion del farmaco. La relacion de extraccion pulmonar y el metabolismo de primer paso se estimaron en aproximadamente el 28%.

> El peso corporal no fue un factor predictivo estadfsticamente significativo de la depuracion sistemica del SNC 7056 y, por lo tanto, la dosificacion en unidades de mg/kg no ofrece ninguna ventaja en terminos de la consistencia de la exposicion al SNC 7056.

> Se ajustaron modelos farmacodinamicos continuos de los puntajes de MOAA/S a los datos observados. El primer modelo, mas simple, se ajusto directamente a los datos en bruto y cualquier efecto de las diferencias en los regfmenes de dosificacion de fentanilo se incorporo a los parametros farmacodinamicos. El segundo modelo simulo las concentraciones de fentanilo, utilizando los mismos parametros farmacocineticos historicos para todos los sujetos, y pudo estimar la interaccion farmacodinamica entre el SNC 7056 y el fentanilo. Una dosis de 50 mcg de fentanilo tipicamente contribuyo alrededor del 5 -10% del efecto sedante de una dosis total de 20 mg de CNS 7056, integrada en todo el procedimiento. El efecto agudo fue mayor, una dosis de 50 mcg fue responsable de una cafda maxima adicional en el puntaje de MOAA/S de aproximadamente una unidad cuando se combino con CNS 7056.

> Ambos modelos se refinaron mediante la introduccion de un “factor de alcance”, que aumento la EC50. y describio la reduccion en la sedacion que resulta de la presencia de una colonoscopia y un “factor de dolor”, que tambien aumento EC50, y correspondio a los “picos” repentinos del aumento del puntaje MOAA/S.

> A pesar de las grandes mejoras en la calidad de los modelos con estas modificaciones, demostradas por reducciones en la funcion objetiva de varios cientos, los puntajes de MOAA/S cero observadas todavfa no se ajustaron adecuadamente. Este defecto se resolvio modificando los puntajes de cero en el conjunto de datos a valores negativos (-1.25 o -1.3). La correspondencia exacta de los puntajes observadas y ajustadas fue del 70% para el modelo final de interaccion con fentanilo, con un 23% de los resultados que difieren en uno.

> El modelo de interaccion CNS 7056-fentanilo se ajusto a los datos observados significativamente mejor que el modelo mas simple (AOFV — 30). Sin embargo, su principal ventaja se debio a su capacidad para incluir la variabilidad interindividual tanto en el alcance altamente variable como en los factores de equivalencia de concentracion (A OFV ~ -200^).

> Las simulaciones de Monte Carlo de una amplia gama de regfmenes de dosificacion sugirieron que una dosis de carga de 8 mg de CNS 7056 mas 100 mcg de fentanilo, seguida de 3 mg de dosis complementaria a intervalos de no menos de 2 minutos, sena optima en terminos de minimizando los abandonos, los puntajes de MOAA/S de cero y los fracasos (sujetos cuya sedacion no se mantuvo satisfactoriamente durante 24 minutos con 6 recargas) y maximizar el numero adecuado para la insercion del colonoscopio despues de la dosis de carga de CNS 7056.

> No fue grande, el intervalo de tiempo entre la dosis de fentanilo y CNS 7056 hizo poca diferencia en las simulaciones, lo que indicaba que la dosis de carga de CNS 7056 podfa administrarse en cualquier momento entre la de fentanilo y 6 ^{a 7 minutos mas tarde.}

Ejemplo 2: Estudio de fase IIb de remimaozalm vs. midazolam en el uso de dosis fijas combinadas

Diseno del estudio

El ensayo de Fase IIb fue un estudio doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos que examino tres regfmenes de dosis de Remimazolam (CNS 7056) en comparacion con Midazolam en 160 pacientes que se sometieron a una colonoscopia. Los pacientes recibieron una de las tres dosis iniciales diferentes de Remimazolam o Midazolam seguidas de “recargas” (es decir, dosis multiples) segun sea necesario para mantener un nivel de sedacion adecuado para someterse a un procedimiento de colonoscopia estandar.

El estudio, realizado en multiples sitios en los EE. UU., se diseno para evaluar la seguridad de Remimazolam y el exito de la sedacion, el tiempo para alcanzar la maxima sedacion y el tiempo de recuperacion y descarga completa, en comparacion con el agente estandar de oro, Midazolam. Ademas, basandose en los resultados de los estudios de Fase Ib y IIa concluidos con exito, este estudio fue disenado para refinar aun mas el regimen de dosis optimo antes de pasar a la Fase III.

Los siguientes datos se basan unicamente en el analisis ITT (intencion de tratar):

Los pacientes recibieron una de las siguientes dosis de Midazolam o Remimazolam:

• Midazolam - 2.5 mg con 1.0 mg de dosis complementarias (40 pacientes)

• Remimazolam - 8.0 mg con 3.0 mg de dosis complementarias (40 pacientes)

• Remimazolam - 7.0 mg con 2.0 mg de dosis complementarias (40 pacientes)

• Remimazolam - 5.0 mg con 3.0 mg de dosis complementarias (40 pacientes)

La dosis de Midazolam fue Seleccionado como representativo de la dosis marcada. Las dosis de Remimazolam se seleccionaron en funcion de los hallazgos de los tres ensayos clmicos anteriores segun lo predicho por el analisis completo de PK/PD (ver Ejemplo 1).

Resultados

El exito del procedimiento fue un criterio de valoracion compuesto que consiste en una sedacion suficiente para iniciar y completar el procedimiento, sin ventilacion mecanica o manual y sin sedacion de rescate. La tasa de exito (ITT) con Midazolam fue del 75%. La tasa de exito con Remimazolam fue del 97.5% en el regimen de dosis mas baja, del 95% en el medio y del 92.5% en el regimen de dosis mas alta. Una recuperacion rapida para estar completamente alerta (13.3 minutos en el nivel mas bajo, 11.3 minutos en el medio y 13.6 minutos en el regimen de dosis mas alto) y poco tiempo para el alta (13.5 minutos en el nivel mas bajo, 14 minutos en el centro y 16.8 minutos en el nivel mas alto del regimen de dosis) se observaron en todos los grupos tratados con Remimazolam.

El tiempo para estar completamente alerta fue mas corto en los grupos de Remimazolam cuando se comparo con Midazolam. La interpretacion actual de PAION es que los tiempos de despertar relativamente cortos de Midazolam son atribuibles al hecho de que el 25% de los pacientes con midazolam no respondieron al tratamiento y, por lo tanto, recibieron Propofol como medicamento de rescate bastante pronto, lo que se conoce como un compuesto de accion muy breve. Por lo tanto, no recibieron “midazolam suficiente” para permitir la acumulacion y dar como resultado un mayor tiempo de compensacion.

Este es el primer ensayo clmico con el regimen de dosis optimizado que muestra mejoras clmicamente relevantes de Remimazolam sobre Midazolam.

En general, el estudio mostro que es posible lograr mejores resultados con Remimazolam en comparacion con el estandar de oro Midazolam. El perfil de seguridad observado en este ensayo confirmo la buena tolerabilidad que tambien se muestra en todos los estudios previos y segun lo anticipado para una benzodiazepina. No se observaron hallazgos inusuales y ningun paciente requirio ventilacion manual o mecanica.

En general, hubo buena estabilidad cardiovascular y respiratoria con el tratamiento con Remimazolam. En comparacion con el estudio anterior de la Fase Ib, la tasa de AESl (eventos adversos de interes especial) fue sustancialmente menor debido a la dosis revisada y al diseno del estudio de acuerdo con la invencion (10 AESI relacionados en 160 sujetos en el estudio de la Fase IIb en comparacion con 37 en 45 sujetos en el estudio de Fase Ib).

Abreviaturas

AUC Area por debajo de la curva de concentracion plasmatica/tiempo

BIS fndice biespectral

Cl Depuracion

Clhep Depuracion hepatica

Clpul Depuracion Pulmonar

Clsys Depuracion sistemica

CRF Forma de informe de caso

A OFV Cambio en Valor de funcion objetivo

EC50 Concentracion que conduce a la mitad del efecto farmacodinamico maximo

E^max Efecto farmacodinamico maximo

E^min Efecto farmacodinamico maximo

ETA fo) Parametro NONMEM para variabilidad interindividual

y (Gamma) Coeficiente de Hill - Exponente para concentraciones y EC50 en la ecuacion farmacodinamica HPLC Cromatograffa lfquida de alto rendimiento

UCI Unidad de cuidados intensivos

IIV Variabilidad interindividual

^ke0 Tasa de demora constante entre el plasma y el sitio de efecto

Mm HG Milfmetros de mercurio

MOAA/S Evaluacion de alerta y sedacion del observador modificado

MRT Tiempo medio de residencia

OFV Valor de Funcion Objetivo

RSE% Porcentaje de error estandar relativo

Q (Q2, Q3, Q4) Separacion entre tejidos

D.E. Desviacion estandar

THETA Parametro NONMEM

V1 Volumen central de distribucion

V2 (V3, V4) Volumen periferico de distribucion

V^{s s} Volumen de distribucion en estado estacionario

Lista de tablas

Tabla 1: Resumen de algunos analisis farmacocineticos poblacionales con base fisiologica de CNS 7056 (Estudios CNS 7056-001 y CNS 7056-002)

Tabla 2: Analisis de covariables del analisis farmacocinetico de tres compartimentos de CNS 7056 (Serie 128S) Tabla 3: Comparacion de los modelos de analisis farmacodinamicos MOAA/S CNS 7056-001, CNS 7056-002 y los conjuntos de datos combinados

Tabla 4: Analisis covariable del efecto del fentanilo en EC50 de CNS 7056 en el analisis farmacodinamico MOAA/S. Tabla 5: parametros farmacocineticos historicos utilizados para simulaciones de niveles plasmaticos de fentanilo.

^Tabla 6 ^{: Interacciones farmacodinamicas entre fentanilo y CNS 7056 en los analisis de MOAA/S (1).}

Tabla 7: Interacciones farmacodinamicas entre fentanilo y CNS 7056 en los analisis de MOAA/S (2)

^Tabla 8^{: Efecto del penodo de colonoscopia o estfmulos adicionales de corta duracion en EC50 de CNS 7056} en el analisis farmacodinamico de MOAA/S (1).

Tabla 9: Efecto del penodo de colonoscopia y estfmulos adicionales de corta duracion en EC50 de CNS 7056 en el analisis farmacodinamico de MOAA/S (2)

Tabla 10: Interacciones farmacodinamicas entre fentanilo y CNS 7056 en el analisis de MOAA/S (3)

Tabla 11: Comparacion de los analisis farmacodinamicos de interaccion con CNS 7056 fentanilo en los que se modificaron los puntajes observadas “Cero” y “Cinco” de MOAA/S

Tabla 12: Comparacion de los tres analisis de MOAA/S basados en los mismos datos sin procesar (los puntajes de cero se cambiaron a -1.30)

Tabla 13: Comparacion de Analisis farmacodinamicos de MOAA/S de interacciones CNS 7056 Fentanilo basados en tres modelos farmacocineticos

Tabla 14: Estadfsticas descriptivas de los parametros calculados post-Hoc del analisis farmacodinamico de MOAA/S de interaccion con fentanilo final para CNS 7056 (CNS 7056 FEN26S)

Tabla 15: Resumen de los analisis de Monte Carlo de diversos regfmenes de dosificacion del CNS 7056 (basado en el modelo MOAASALLMIN61S).

Tabla 16: Resumen de los parametros farmacocineticos y farmacodinamicos para CNS 7056 para analisis de Monte Carlo (CNS 7056PBPK128S, MOAASALLMIN61S)

Tabla 17: Resumen de los analisis de Monte Carlo de dos regfmenes de dosificacion del CNS 7056 con intervalos de tiempo mmimos variables entre dosis complementaria (segun el modelo MOAASALLMIN61S)

Tabla 18: Resumen de los analisis de Monte Carlo de diversos regfmenes de dosificacion de CNS 7056 y fentanilo (basado en el modelo de interaccion con fentanilo CNS 7056FEN26S)

Tabla 19: Resumen de los parametros farmacocineticos y farmacodinamicos para CNS 7056 para analisis de Monte Carlo (CNS 7056PBPK128S, CNS 7056 FEN26S)

Tabla 20: Resumen de los analisis de Monte Carlo de varios intervalos de tiempo de dosificacion de CNS 7056-Fentanilo (basado en el modelo de interaccion con fentanilo CNS 7056FEN26S)

Tabla 21: Resumen de los analisis de Monte Carlo de tres regfmenes de dosificacion CNS 7056 (basado en el modelo de interaccion con fentanilo CNS7056FEN26S)

Tabla 22: Estudio clmico (ejemplo 2): tasa de respuesta superior para Remimazolam (criterio de valoracion principal compuesto: MOAA/S <4 en 3 mediciones consecutivas Y finalizacion del procedimiento de colonoscopia Y no es necesario un sedante o ventilacion alternativos)

Tabla 23: Estudio clmico (ejemplo 2): Comparacion de las tasas de exito en la colonoscopia (ITT)

Tabla 24: Estudio clmico (ejemplo 2): menor tiempo hasta el inicio del procedimiento y bajo numero de dosis complementarias

Tabla 25: Estudio clmico (ejemplo 2): poco tiempo para estar completamente alerta

Tabla 26: Estudio clmico (ejemplo 2): poco tiempo para estar listo para el alta

Lista de figuras

Figura 1: Dosis y tasas de exito en los estudios CNS 7056-002 y CNS 7056-003. El exito fue una combinacion de MOAA/S <4 en tres mediciones consecutivas y la finalizacion del procedimiento (incluida la sedacion de 30 minutos) y ningun requisito para una sedacion o ventilacion alternativa.

Figura 2: Representacion esquematica de analisis compartimentales de base fisiologica del CNS 7056.

Figura 3: Grafico de peso corporal contra la depuracion sistemica (pulmonar) del SNC 7056 despues de la administracion intravenosa en varias dosis (Modelo CNS 7056PBPK128S).

Figura 4: Comparacion de la proporcion simulada de Monte Carlo de abandonos, fracasos y cero puntajes de MOAA/S despues de la administracion intravenosa de CNS 7056 a 1000 sujetos (segun el modelo MOAASALLMIN61S).

Figura 5: Curvas simuladas de MOAA/S para un sujeto tfpico despues de seguir varias dosis de fentanilo, 4 minutos mas tarde, por 7 mg de CNS 7056 (basado en el modelo Mo Aa SALl Fe N26S).

^Figura 6 ^{: Comparacion de proporciones simuladas de abandono de Monte Carlo, puntajes de MOAA/S cero y sujetos} “Scopable” despues de varias combinaciones de dosificacion de fentanilo y CNS 7056 (dosis complementaria maxima mantenidas en 3 mg) a 1000 sujetos (basado en Analisis de interaccion de CNS 7056 fentanilo FEN26).

Figura 7: Curvas de MOAA/S simuladas para un sujeto tfpico despues de una dosis de 100 mcg de fentanilo seguida de 8 ^{mg de CNS 7056 despues de varios intervalos (segun el modelo MOAASALLFEN26S).}

Tabla 1

Tabla 2

Tabla 3

Tabla 4

Tabla 5

^Tabla 6

Tabla 7

Tabla 8

Tabla 9

Tabla 10

Tabla 11

Tabla 12

Tabla 13

Tabla 14

Tabla 15

Tabla 16

Tabla 17

Tabla 18

Tabla 19

Tabla 20

Tabla 21

Tabla 22

Los va lo res p desc rip tivos p a ra re m im a zo la m rep resen tan co m parac iones p o r p a re s en tre cada g rupo y m idazo lam . E l va lo r p d escrip tivo de m idazo lam re p resen ta una com parac ion con los g ru p o s rem im azo lam com b inados

Tabla 23

* ^ndices de ex ito tom ados de fo sp ro p o fo l NDA

La dos is de m idazo lam p a ra la sedac ion de p ro ce d im ie n to es de 1 a 2.5 m g in ic ia lm en te , con dos is de 1 m g e qu iva len tes a 0.014 - 0.036 m g /kg in ic ia lm e n te p a ra una p e rso n a de 70 kg

Tabla 24

Tabla 25

Tabla 26

Ti li l l ( i )* M di (DE)

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Metil ester de ácido 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-propi6nico (CNS7056) de formula (I)

o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable, para uso en sedacion, caracterizado porque el CNS 7056 se administra en combinacion con un opioide, el CNS 7056 se administra en una dosis fija de 2 a 10 mg, preferiblemente entre 3 y 10 mg, preferiblemente entre 3 y 9, y mas preferiblemente entre 5 y 8 mg, el opioide es fentanilo o una sal o un solvato del mismo, y el fentanilo se administra en una dosis fija de 50 a 200 mcg/paciente, preferiblemente 100 mcg/paciente, en el que el termino “dosis fija” se refiere a una cantidad de un farmaco administrado a un paciente independientemente de su peso corporal.

2. CNS 7056 o la sal o solvato del mismo para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada porque se administra al menos una dosis complementaria de c Ns 7056, preferiblemente en el rango de 1 a 4 mg/paciente, mas preferiblemente entre 1.5 y 3.5 y lo mas preferiblemente 2 o 3 mg/paciente.

3. CNS 7056 o la sal o solvato del mismo para uso de acuerdo con la reivindicacion 2, caracterizado porque la dosis inicial y las dosis complementarias de CNS 7056 se combinan de la siguiente manera:

a) 8 mg de dosis inicial mas 3 mg de dosis complementaria, o

b) 7 mg de dosis inicial mas 2 mg de dosis complementaria, o

c) 5 mg de dosis inicial mas 3 mg de dosis complementaria.

4. CNS 7056 o la sal o solvato del mismo para uso de acuerdo con las reivindicaciones 2 y 3, caracterizada porque la dosis complementaria de CNS 7056 se administra no antes de 2 minutos, y preferiblemente no mas de 5 minutos de la dosis inicial o la dosis complementaria precedente de CNS 7056.

5. CNS 7056 o la sal o solvato del mismo para uso de acuerdo con la reivindicacion 2 a 4, caracterizado porque no se administran mas de seis dosis complementarias de CNS 7056.

6. CNS 7056 o la sal o solvato del mismo para uso de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el fentanilo se administra antes de la administracion de CNS 7056, preferiblemente dentro de 10 minutos, mas preferiblemente dentro de 5 minutos, y mas preferiblemente dentro de 1 o 2 minutos antes de administracion del CNS 7056.

7. CNS 7056 o la sal o solvato del mismo para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se administra al menos una dosis adicional (complementaria) de fentanilo, preferiblemente en el rango de 10 a 50 mcg/paciente, mas preferiblemente 25 mcg/paciente.

8. CNS 7056 o la sal o solvato del mismo para uso de acuerdo con la reivindicacion 7, caracterizado porque se administra una dosis complementaria de fentanilo no antes de 5 minutos despues de la dosis de fentanilo precedente.

9. CNS 7056 o la sal o solvato del mismo para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 8, caracterizado porque la dosis maxima de fentanilo por tratamiento no excede los 200 mcg/paciente.

10. CNS 7056 o la sal o solvato del mismo para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el CNS7056 se usa para uso anestesico, sedacion preoperatoria, para eventos perioperatorios o sedacion consciente durante procedimientos de diagnostico, operatorios o endoscopicos cortos.

11. CNS 7056 o la sal o solvato del mismo para uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la sedacion se induce dentro de una sedacion de procedimiento, preferiblemente para la realizacion de una endoscopia, mas preferiblemente de una endoscopia GI superior o colonoscopia.

12. CNS 7056 o la sal o solvato del mismo para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se produce una sedacion de leve a profunda.

13. CNS 7056 o la sal o solvato del mismo para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se produce una sedacion de un puntaje MOAA/S igual o inferior a 4, preferiblemente de 1 a 4, mas preferiblemente de 2 a 4 y mas preferiblemente de 3 o 4.

14. CNS 7056 o la sal o solvato del mismo para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que esta en forma de un recipiente para uso farmaceutico que comprende 10 mg de CNS7056 o la sal o solvato del mismo, preferiblemente en una concentracion de 1 mg/ml.

15. CNS 7056 o la sal o solvato del mismo para uso de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que el recipiente constituye un producto farmaceutico, preferiblemente un producto farmaceutico listo para usar.

16. CNS 7056 o la sal o solvato del mismo para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la dosis del sedante y/o el farmaco analgesico se seleccionan de manera que se alcance el estado de anestesia general.