ES2959499T3 - Método para administrar agente hipnótico/sedante - Google Patents
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Abstract
Un agente hipnótico/sedante que comprende metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-ilo. Se administra ]propanoato o una sal del mismo a una vena de un paciente mediante un método de administración de dos etapas como se describe en la presente invención, mediante el cual se puede introducir anestesia general de forma segura y rápida y se puede mantener el estado de anestesia general. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Método para administrar agente hipnótico/sedante
Campo técnico
La presente invención se refiere a un régimen de dosificación de un sedante que comprende, como ingrediente activo, metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a] [1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato, que es un compuesto de benzodiazepina, o una sal del mismo. Más particularmente, la invención se refiere a un régimen de dosificación del sedante más adecuado para la inducción y el mantenimiento de la anestesia general.
Técnica antecedente
La anestesia general se usa ampliamente con el fin de eliminar el dolor físico y mental del paciente causado por la cirugía. Los requisitos necesarios para la anestesia general son los siguientes: provocar la pérdida del conocimiento en un paciente (sedación); eliminar el dolor (analgesia); provocar pérdida de la motricidad corporal (relajación muscular); y para deshacerse de reflejos no deseados como convulsiones de garganta y arritmia (inhibición de reflejos). Sin embargo, es difícil satisfacer todos los requisitos utilizando un solo anestésico. Además, el grado de necesidad de los requisitos de anestesia general varía dependiendo de la cirugía a realizar y, por lo tanto, cuando se utiliza anestesia general, para satisfacer los requisitos respectivos de anestesia general, se puede utilizar un sedante, un analgésico, un relajante muscular, etc. se administran ajustando sus dosis según el tipo de cirugía y el paciente individual. Esta técnica se denomina “anestesia equilibrada” y se ha considerado una técnica muy valiosa para lograr la anestesia ideal minimizando al mismo tiempo los efectos secundarios de los respectivos agentes mediante la combinación de varios agentes.
Los sedantes que se utilizan en la anestesia general para provocar la pérdida del conocimiento en un paciente y mantener el estado de pérdida del conocimiento se dividen a grandes rasgos en un anestésico intravenoso y un anestésico inhalatorio. El anestésico intravenoso tiene ventajas que no comparte un anestésico inhalado, por ejemplo, el anestésico intravenoso se puede utilizar con un dispositivo relativamente simple, no hay etapa de excitación en el momento de la inducción de la anestesia general, no se causa contaminación en el quirófano o en el aire, etc. Por lo tanto, desde que se comercializó un producto que contenía propofol en 1995, el anestésico intravenoso se ha extendido rápidamente en Japón. Además, en 2007, se comercializaron sucesivamente un producto que contenía clorhidrato de remifentanilo, que es un analgésico narcótico de acción corta y que puede administrarse por vía intravenosa, y un producto que contenía bromuro de rocuronio, que es un relajante muscular y que puede administrarse por vía intravenosa, y poco a poco se está extendiendo una técnica de anestesia intravenosa total (TIVA) que satisface todos los requisitos necesarios para la anestesia general utilizando agentes que pueden administrarse de forma continua e intravenosa.
Como anestésico intravenoso con fines de sedación, se ha utilizado frecuentemente un producto que contiene, como ingrediente activo, propofol, midazolam, tiamilal sódico o similares.
La duración del efecto sedante del propofol es corta e incluso si se administra durante un período prolongado, el tiempo desde que se completa la administración hasta la recuperación de la anestesia es corto y, por lo tanto, el propofol se utiliza para la inducción y el mantenimiento de la anestesia general. Sin embargo, se sabe que el propofol tiene problemas que probablemente causen depresión circulatoria como hipotensión, aparición de angialgia, riesgo de contaminación microbiana y despertar intraoperatorio, una sensación de ardor debido a la activación del canal TRPA1, etc. , se ha observado que el propofol tiene el riesgo de causar el síndrome de infusión de propofol, aunque su aparición es rara. El síndrome de infusión de propofol es una enfermedad causada en un paciente a quien se le ha administrado propofol para sedación a largo plazo en una unidad de cuidados intensivos y es una complicación fatal en la que la acidosis metabólica, la dislipidemia y la insuficiencia orgánica múltiple progresan hasta causar bradiarritmia y conducir a paro cardiaco.
Por otro lado, el midazolam que es un hipnótico benzodiazepínico tiene ventajas de que el efecto depresor circulatorio es menor que el propofol, tiene un efecto amnésico útil para la prevención de un trastorno de estrés postraumático por despertar intraoperatorio, existe un antagonista del mismo, etc. Sin embargo, la duración del efecto sedante del midazolam es larga y, por lo tanto, es necesario utilizar midazolam mediante administración intermitente, no mediante administración continua, y el midazolam no es tan adecuado para uso práctico en la inducción y mantenimiento de la anestesia general. Además, si se administra midazolam durante un tiempo prolongado, la recuperación de la anestesia después de suspender la administración se retrasa y, por lo tanto, se prolonga el tiempo hasta que un paciente puede abandonar la sala de cirugía para aumentar la carga para el paciente y también para el personal médico atado durante mucho tiempo.
Además, el tiamilal sódico muestra un efecto sedante rápidamente en el momento de la inducción de la anestesia general y el tiempo hasta la recuperación de la anestesia después de suspender la administración es corto y, por lo tanto, el tiamilal sódico se utiliza para la inducción de la anestesia general. Sin embargo, de manera similar al midazolam, si se administra tiamilal sódico durante un período prolongado, la recuperación de la anestesia después de suspender la administración se retrasa y, por lo tanto, el tiamilal sódico no se utiliza para mantener la anestesia general.
Como se describió anteriormente, los anestésicos intravenosos con fines de sedación utilizados actualmente en un centro clínico tienen ventajas y desventajas, respectivamente, y se ha exigido el desarrollo de un nuevo anestésico intravenoso que tenga sólo las ventajas respectivas.
Por otro lado, el metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il] propanoato es un compuesto de benzodiazepina descrito en el documento WO 2000/069836, y se describe que el compuesto es un depresor del sistema nervioso central de acción corta que es útil para la administración intravenosa en los siguientes entornos clínicos: sedación preoperatoria, ansiolisis y uso amnésico para eventos perioperatorios; sedación consciente durante procedimientos cortos de diagnóstico, operativos o endoscópicos; como componente para la inducción y mantenimiento de la anestesia general antes y/o concomitantemente a la administración de otros anestésicos; y sedación en UCI. Además, se describe que este compuesto puede formar una sal farmacéuticamente aceptable con ácido bencenosulfónico o similar, y mediante la administración intravenosa de dicho compuesto mediante inyección en bolo, preferiblemente infusión continua a un mamífero a una dosis de 0.01 a 5.0 mg/kg de peso corporal, y preferiblemente de 0.02 a 0.5 mg/kg de peso corporal, se puede obtener un efecto sedante o hipnótico (ver Documento de Patente 1).
Además, por ejemplo, en el documento WO 2008/007071, se divulga una sal del ácido bencenosulfónico de metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a] [1,4]benzodiazepin-4-il] propanoato y un polimorfismo cristalino del mismo (véase el documento de patente 2).
Además, por ejemplo, en el documento WO 2012/062439, se divulga un método para obtener un efecto sedante mediante la administración de metil 3-[(4S)-8-bromo-I-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepina -4-il]propanoato, una sal del mismo o un solvato del mismo en combinación con un opioide en una dosis de 2 a 10 mg (ver Documento de Patente 3).
Aún más, por ejemplo, en Anesthesia and Analgesia, vol. 115, págs. 274-283, 2012 y Anesthesia and Analgesia, vol.
115, págs. 284-296, 2012, los resultados de la evaluación obtenidos al comparar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, efectos farmacológicos, etc. entre un placebo y midazolam al realizar una administración intravenosa única de remimazolam (metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato) durante 1 minuto de forma doble ciego (véanse los Documentos no relacionados con patente 1 y 2).
Además, por ejemplo, en British Journal of Pharmacology, vol. 155, págs. 52-61,2008 y British Journal of Anaesthesia, vol. 105, núm. 6, págs. 798-809, 2010, se describe que la inyección intravenosa continua a ovejas se realizó durante 2 minutos usando CNS 7056 (metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2 -a][1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato) (véanse los Documentos no relacionados con patente 3 y 4).
Como se describió anteriormente, cuando se introduce anestesia general, se aplican simultáneamente una pluralidad de agentes a un paciente, y de ninguna manera es raro que al combinar una pluralidad de agentes, se presente un efecto adverso en un paciente o no se pueda obtener la eficacia deseada del fármaco. Además, no es difícil predecir que la posibilidad de aparición de toxicidad aumenta al realizar la administración continua a largo plazo de un compuesto incluso si se ha confirmado que el compuesto es seguro en una administración única o en una administración continua a corto plazo.
Por ejemplo, se sabe que la sensibilidad a un compuesto de benzodiazepina aumenta en las personas mayores y también se dice que la sensibilidad varía según el sexo. Esto es cierto en el caso de un analgésico narcótico. Por ejemplo, se dice que el aclaramiento de remifentanilo disminuye en un 25 % en pacientes de 65 años o más, y también que se retrasa el tiempo hasta que la concentración de remifentanilo en plasma alcanza el equilibrio con la del lugar de acción. Además, en general, cuando se usa un compuesto de benzodiazepina en combinación con un analgésico narcótico, se obtiene un efecto sinérgico y, por lo tanto, se considera que cuando estos compuestos se usan en combinación, se deben disminuir las dosis respectivas.
En el caso en el que se vaya a emplear un nuevo régimen de dosificación, como la administración continua a largo plazo, utilizando una pluralidad de agentes en combinación, no es suficiente que se haya confirmado la seguridad en la administración única de cada agente, y se necesita un método capaz de obtener una eficacia farmacológica más segura y adecuada teniendo en cuenta que se debe seleccionar la interacción por la combinación de dichos agentes, la toxicidad y acumulación de los compuestos o metabolitos de los mismos mediante la administración continua a largo plazo, etc.
Sin embargo, en el caso de que un sedante que comprenda metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a] [1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato o una sal del mismo debe administrarse a un paciente con el fin de inducir y/o mantener la anestesia general, ya que dicho compuesto se ha administrado continuamente a ovejas durante sólo 2 minutos y a un ser humano durante sólo 1 minuto, específicamente qué régimen de dosificación debería usarse para el compuesto era totalmente desconocido para poder usar el compuesto como un anestésico general seguro y útil que tiene las ventajas del propofol (por ejemplo, la capacidad de ajuste es alta y el tiempo de recuperación de la anestesia después de suspender la administración es breve) y las ventajas del midazolam, que es un hipnótico de benzodiazepina (por ejemplo, la actividad de causar depresión circulatoria como hipotensión es baja, y existe un antagonista del midazolam) en el caso en que el compuesto se usa en combinación con otros agentes concomitantes, así como en el caso en que el compuesto se usa solo.
Documentos de la técnica anterior
Documentos de patente
Documento de patente 1 Documento WO 2000/069836
Documento de patente 2 Documento WO 2008/007071
Documento de patente 3 Documento WO 2012/062439
Documentos no relacionados con patentes
Documento no relacionado con patente 1 Anesthesia and Analgesia, vol. 115, págs. 274-283, 2012
Documento no relacionado con patente 2 Anesthesia and Analgesia, vol. 115, págs. 284-296, 2012
Documento no relacionado con patente 3 British Journal of Pharmacology, vol. 155, págs. 52-61,2008 Documento no relacionado con patente 4 British Journal of Anaesthesia, vol. 105, núm. 6, págs. 798-809, 2010 Sumario de la invención
Problemas que la invención debe resolver
Un objeto de la invención es proporcionar el régimen de dosificación más adecuado de un sedante que comprende, como ingrediente activo, metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo. [1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato o una sal del mismo cuando se utiliza para la inducción y mantenimiento de la anestesia general. Medios para resolver los problemas]
Los presentes inventores realizaron estudios intensivos para lograr el objetivo anterior y, como resultado, encontraron que el régimen de dosificación específico descrito a continuación es más adecuado cuando se utiliza un sedante que comprende, como ingrediente activo, metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato o una sal del mismo se utiliza para la inducción y mantenimiento de anestesia general, y luego, realizó más estudios intensivos, completando así la invención.
Es decir, la presente invención se refiere a un compuesto para uso en sedación como se especifica en las reivindicaciones, en el que el compuesto es metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H- imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato o una sal del mismo, y además un compuesto para su uso en la inducción de la pérdida del conocimiento como se especifica en las reivindicaciones, en el que el compuesto es metil 3-Bencenosulfonato de [(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato. Ventaja de la invención
De acuerdo con la invención, Se divulga un régimen de dosificación de un sedante que comprende metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato, que es un compuesto de benzodiazepina, o una sal del mismo. El régimen de dosificación es más adecuado cuando se utiliza el compuesto de benzodiazepina para la inducción y mantenimiento de la anestesia general y emplea administración intravenosa y, por lo tanto, es particularmente útil para la anestesia intravenosa total (TIVA). Mediante el régimen de dosificación de la invención, se provoca una pérdida rápida de la conciencia para llevar a un paciente a un estado de anestesia general después de que se inicia la administración, y también se produce una rápida recuperación de la conciencia después de detener la administración, lo que permite alcanzar la recuperación del estado de anestesia general. Además, un efecto secundario como la hipotensión es leve y se puede mantener una profundidad adecuada de la anestesia y, por lo tanto, no se produce el despertar intraoperatorio. Incluso si se produce un despertar intraoperatorio, se espera que el compuesto de benzodiazepina exhiba un efecto amnésico basado en el esqueleto de benzodiazepina del compuesto para no causar un trastorno de estrés postraumático debido a la memoria al despertar durante la cirugía.
Modo de realización de la invención
En la invención, 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato de metilo (en adelante abreviado a veces como “Compuesto A”) es un compuesto conocido representado por la siguiente fórmula (A), y se describe, por ejemplo, en el Ejemplo Ic-8 en el Documento WO 2000/069836. A veces, el compuesto también se denomina “remimazolam” o “CNS 7056”.
[Producto químico 1]
En la invención, a menos que se especifique lo contrario, como resulta evidente para los expertos en la técnica, el símbolo
[Producto químico 2]
indica un enlace que va detrás del plano del papel (es decir, configuración a); el símbolo
[Producto químico 3]
indica un enlace que sale del plano del papel (es decir, configuración P); y el símbolo
[Producto químico 4]
indica una configuración a, una configuración P o una mezcla de las mismas en una proporción arbitraria.
En la invención, se pueden utilizar ejemplos de la sal de metilo 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin- 4-il]propanoato incluye sales descritas en el Documento WO 2000/069836 tales como clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, salicilatos, p-toluenosulfonatos, tartratos, citratos, metanosulfonatos, maleatos, formiatos, malonatos, succinatos, isetionatos, lactobionatos, naftaleno-2-sulfonatos, sulfamatos, etanosulfonatos y bencenosulfonatos.
En la invención, como una de las realizaciones preferidas del Compuesto A y una sal del mismo, Se puede ejemplificar el metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[l,2- a] [1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato bencenosulfonato. El metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato bencenosulfonato (en adelante, a veces abreviado como “Compuesto B”) es un compuesto conocido representado por la siguiente fórmula (B), y se describe, por ejemplo, en el documento WO 2008/007071 como besilato.
[Producto químico 5]
En la invención, el Compuesto A o una sal del mismo y el Compuesto B se pueden producir combinando apropiadamente métodos conocidos, por ejemplo, métodos descritos en los Documentos WO 2000/069836, WO 2008/007071, WO 2008/007081, WO 2011/032692, y WO 2012/062439, o métodos similares a los mismos, etc. Además, dicho compuesto también se puede producir al utilizar métodos generales distintos de los métodos anteriores, por ejemplo, métodos descritos en Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, segunda edición (Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc., 1999), etc., o métodos parcialmente modificados de los mismos, etc. en una combinación adecuada.
El Compuesto A o una sal del mismo y el Compuesto B se agrupan en un compuesto de benzodiazepina basándose en su estructura. Además, el midazolam que tiene la siguiente estructura también se agrupa en un compuesto de benzodiazepina.
[Producto químico 6]
El compuesto de benzodiazepina es un término colectivo de un grupo de compuestos que tienen una estructura parcial de un heterociclo bicíclico en el que un anillo de benceno y un anillo de 7 miembros que tiene 2 átomos de nitrógeno están condensados en su fórmula estructural. Muchos de los compuestos de benzodiazepinas tienen actividad para inducir hipnosis al activar el GABA.areceptor para promover la entrada de iones de cloruro y, por lo tanto, se utilizan como ingrediente activo de un sedante (un sedante de benzodiazepina) como agente sedante de benzodiazepina. En la invención, el sedante que comprende el Compuesto A o una sal del mismo como ingrediente activo se refiere a una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A o una sal del mismo como ingrediente activo para la inducción de un estado sedante y/o sedante en un mamífero (preferiblemente un humano, más preferiblemente un paciente) que recibe la administración.
Dicha composición farmacéutica puede ser cualquiera siempre que sea una preparación obtenida mediante la formulación del Compuesto A o una sal del mismo como ingrediente activo junto con una variedad de vehículos farmacéuticamente aceptables tales como aditivos y disolventes; sin embargo, una composición para administración intravenosa es preferentemente utilizado. Aquí, el vehículo farmacéuticamente aceptable se refiere a una sustancia distinta del ingrediente activo que se utilizará generalmente en una preparación farmacéutica. Como vehículo farmacéuticamente aceptable, se prefiere una sustancia que no exhiba un efecto farmacológico en una dosis de la preparación, sea inofensiva y no inhiba el efecto farmacológico del ingrediente activo. Además, el vehículo farmacéuticamente aceptable se puede utilizar también con el fin de mejorar la utilidad del ingrediente activo y la preparación, facilitar la formulación, estabilizar la calidad, mejorar la usabilidad, etc. Específicamente, una sustancia descrita en “Japanese pharmaceutical excipients” (editado por el The Japan Pharmaceutical Excipients Council) publicado por yA k UJI n Ip PO LIMITED en 2000 Puede seleccionarse apropiadamente según las necesidades.
La composición farmacéutica para administración intravenosa puede estar en forma de una solución, una suspensión, una emulsión o una preparación sólida estéril (tal como una inyección liofilizada) que se usa disolviendo o suspendiendo inmediatamente antes de su uso, y generalmente puede producirse mediante el siguiente método (a), (b) o (c):
(a) un método en el que el ingrediente activo como tal o una mezcla obtenida añadiendo un aditivo al ingrediente activo se disuelve, suspende o emulsiona en agua para inyección u otro disolvente acuoso o un disolvente no acuoso, etc. y luego se homogeneiza , y el producto resultante se llena en un recipiente para inyección y el recipiente se sella, seguido de esterilización;
(b) un método en el que el ingrediente activo como tal o una mezcla obtenida añadiendo un aditivo al ingrediente activo se disuelve, suspende o emulsiona en agua para inyección u otro disolvente acuoso o un disolvente no acuoso, etc. y luego se homogeneiza , seguido de filtración estéril, o la preparación se realiza asépticamente, seguido de homogeneización, y el producto resultante se llena en un recipiente para inyección y el recipiente se sella; o
(c) un método en el que el ingrediente activo como tal o el ingrediente activo y un aditivo tal como un excipiente, etc. se disuelven en agua para inyección, seguido de filtración estéril, y el producto resultante se llena en un recipiente para inyección y luego se liofiliza, o el producto resultante se liofiliza en un recipiente dedicado y luego se llena directamente en un recipiente.
La invención divulga un régimen de dosificación para usar un sedante que comprende el Compuesto A o una sal del mismo como ingrediente activo para la inducción y mantenimiento de la anestesia general y, además, la invención se caracteriza por el régimen de dosificación.
En la invención, la inducción de anestesia general se refiere a un tratamiento de colocar a un paciente que no se encuentra en un estado de anestesia general en un estado de anestesia general. Específicamente, la inducción de anestesia general se realiza al administrar un agente para inducir anestesia general en una cantidad necesaria para inducir anestesia general a un paciente. Es decir, en la invención, la inducción de la anestesia general se puede realizar al administrar un sedante que comprende el Compuesto A o una sal del mismo como ingrediente activo en una cantidad necesaria para inducir la anestesia general a un paciente.
Si el paciente se encuentra o no en estado de anestesia general puede determinarse por la presencia o ausencia de conciencia en el paciente. Si el paciente está consciente o no después de iniciar la inducción de la anestesia general se puede determinar, por ejemplo, haciendo una pregunta sencilla que requiera una respuesta del paciente u observando una respuesta a la estimulación física aplicada al cuerpo del paciente, etc. Un ejemplo de un procedimiento sencillo para determinar si el paciente está consciente o no es el siguiente. Por ejemplo, se puede ejemplificar un procedimiento en el que se hace que el paciente cuente en voz alta junto con la inducción de anestesia general, y después de que el paciente deja de contar en voz alta, se sacude el hombro del paciente o algo similar. Se puede determinar que si el paciente no responde cuando se sacude el hombro, el paciente no está consciente, si el paciente responde, el paciente está consciente.
En la invención, el mantenimiento de la anestesia general se refiere a un tratamiento para mantener el estado de anestesia general en un paciente que ha sido colocado en un estado de anestesia general. Específicamente, el mantenimiento de la anestesia general se puede realizar al administrar un agente para mantener la anestesia general en una cantidad necesaria para mantener la anestesia general a un paciente. Es decir, en la invención, el mantenimiento de la anestesia general se realiza al administrar un sedante que comprende el Compuesto A o una sal del mismo como ingrediente activo en una cantidad necesaria para mantener la anestesia general a un paciente.
En la invención, la inducción y el mantenimiento de la anestesia general se refieren a que la inducción de la anestesia general y el mantenimiento de la anestesia general se realizan en sucesión. Es decir, en la invención, la inducción y el mantenimiento de la anestesia general se pueden realizar al administrar un sedante que comprende el Compuesto A o una sal del mismo como ingrediente activo en una cantidad necesaria para inducir la anestesia general a un paciente de modo que el paciente sea colocado en un estado de anestesia general y, posteriormente, administrar el sedante en una cantidad necesaria para mantener la anestesia general al paciente de modo que se mantenga el estado de anestesia general.
Entre los regímenes de dosificación del sedante que comprende el Compuesto A o una sal del mismo divulgados en la invención, a continuación se describirá en detalle un régimen de dosificación que se utilizará para la inducción y el mantenimiento de la anestesia general como régimen de dosificación de la invención.
El régimen de dosificación de la invención incluye administrar el sedante a un paciente mediante un proceso de administración de dos etapas. Más específicamente, el proceso de administración incluye dos etapas en total, es decir, una etapa (primera etapa) para la inducción de la anestesia general y una etapa (segunda etapa) para el mantenimiento de la anestesia general. La concentración química del sedante para tal proceso de administración no está particularmente limitada. No siempre es necesario utilizar el producto químico en la misma concentración en la primera etapa y en la segunda etapa. Sin embargo, teniendo en cuenta la conveniencia o similar en un sitio clínico, la concentración química del sedante a usar para la inducción y mantenimiento de la anestesia general es preferiblemente 1 mg/ml.
En el régimen de dosificación de la invención, se prefiere que el sedante que comprende el Compuesto A o una sal del mismo se administre continuamente a un paciente durante más de 2 minutos en total en la primera etapa y la segunda etapa.
En el régimen de dosificación de la invención, la primea etapa realizada para la inducción de la anestesia general incluye administrar por vía intravenosa el Compuesto A o una sal del mismo, que es el ingrediente activo, a un paciente que necesita un tratamiento con el compuesto a una tasa de dosificación de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 40 mg/h/kg en el paciente, lo que constituye una etapa.
La tasa de dosificación en la primera etapa es preferiblemente, por ejemplo, aproximadamente 4 mg a aproximadamente 30 mg/h/kg en un paciente que necesita un tratamiento con el compuesto, más preferiblemente, por ejemplo, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 21 mg o aproximadamente 30 mg/h/kg en un paciente que necesita un tratamiento con el compuesto. En particular, la tasa de dosificación es preferiblemente de aproximadamente 6 mg o aproximadamente 12 mg/h/kg en un paciente que necesita un tratamiento con el compuesto.
En particular, en el caso en el que el paciente no es un adulto de edad avanzada, la tasa de dosificación es preferiblemente, por ejemplo, de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 30 mg/h/kg en un paciente que necesita un tratamiento con el compuesto, y más preferiblemente , por ejemplo, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 21 mg o aproximadamente 30 mg/h/kg en un paciente que necesita un tratamiento con el compuesto. Sobre todo, la tasa de dosificación preferiblemente no es superior a aproximadamente 12 mg/h/kg en un paciente que necesita un tratamiento con el compuesto y, por lo tanto, la tasa de dosificación es preferiblemente aproximadamente 6 mg o aproximadamente 12 mg/h/kg en un paciente que necesita un tratamiento con el compuesto.
Por otro lado, en el caso en que el paciente sea un adulto mayor, la tasa de dosificación es preferiblemente, por ejemplo, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 12 mg/h/kg en un paciente que necesita un tratamiento con el compuesto, y más preferiblemente , por ejemplo, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 8 mg o aproximadamente 12 mg/h/kg en un paciente que necesita un tratamiento con el compuesto. Además, dentro de dicho intervalo de tasa de dosificación, también se prefiere la misma tasa de dosificación que en un adulto no anciano, es decir, aproximadamente 6 mg o aproximadamente 12 mg/h/kg en un paciente que necesita un tratamiento con el compuesto.
En la invención, un adulto mayor se refiere a un paciente que tiene 65 años o más, y un adulto no anciano se refiere a un paciente que tiene 20 años o más y menos de 65 años.
Además, en la invención, la tasa de dosificación del Compuesto A o una sal del mismo se expresa, por ejemplo, en “aproximadamente 12 mg/h/kg en un paciente que necesita un tratamiento con el compuesto”, sin embargo, debe entenderse que “12 mg”, tal como se utiliza en el presente documento, denota la cantidad de “Compuesto A” en forma libre. En el caso de utilizar una sal, debe entenderse que “12 mg” indica la cantidad de “Compuesto A contenido en la sal” y la cantidad de sal debe calcularse añadiendo la cantidad de un componente ácido que constituye la sal ( por ejemplo, en el caso del Compuesto B, ácido bencenosulfónico) a 12 mg. De acuerdo con lo anterior, en la invención, en el caso de utilizar, como ingrediente activo, una “sal del Compuesto A”, para evitar ambigüedades, cabe señalar que los trabajos “como la cantidad de Compuesto A” pueden ser adecuadamente compensado por la expresión de la tasa de dosificación.
En el régimen de dosificación de la invención, la segunda etapa que se realiza para el mantenimiento de la anestesia general incluye la administración intravenosa del Compuesto A o una sal del mismo, que es el ingrediente activo, a un paciente que necesita un tratamiento con el compuesto a una tasa de dosificación de aproximadamente 0.3 mg a aproximadamente 2.5 mg/h/kg en el paciente, preferiblemente aproximadamente 0.4 mg a aproximadamente 1 mg/h/kg en un paciente que necesita un tratamiento con el compuesto, y más preferiblemente aproximadamente 1 mg/h/kg en un paciente que necesita un tratamiento con el compuesto, lo que constituye una etapa. La segunda etapa se realiza preferentemente durante más de 2 minutos.
En la invención, la notación de unidades se puede cambiar apropiadamente dentro de un rango que se ajuste a la notación científica estándar. Por ejemplo, “aproximadamente 3 mg por hora por kilogramo” se puede expresar como “aproximadamente 3 mg/kg/h” o “aproximadamente 3 mg/kg/h”, y también se puede expresar como “aproximadamente 0.05 mg/kg/min”.
En el régimen de dosificación de la invención, se prefiere que la tasa de dosificación del ingrediente activo en la etapa única no cambie, sin embargo, en la etapa para el mantenimiento de la anestesia general (segunda etapa), la tasa de dosificación se puede aumentar apropiadamente o disminuido dentro de un rango de aproximadamente 0.3 mg a aproximadamente 2.5 mg/h/kg en un paciente que necesita un tratamiento con el compuesto, y preferiblemente dentro de un rango de aproximadamente 2 mg como máximo en un paciente que necesita un tratamiento con el compuesto al utilizar índices de las condiciones generales de un paciente, por ejemplo, signos de despertar de un paciente o un valor BIS en un paciente, como índice. Específicamente, por ejemplo, en el caso de un adulto no anciano, la tasa de dosificación se puede aumentar o disminuir apropiadamente dentro de un rango de aproximadamente 0.4 mg a aproximadamente 2 mg/h/kg, específicamente dentro de un rango de aproximadamente 0.8 mg a aproximadamente 2 mg/h/kg, o aproximadamente 0.4 mg a aproximadamente 1 mg/h/kg, en un paciente que necesita un tratamiento con el compuesto, y por ejemplo, en el caso de un adulto mayor, la tasa de dosificación se puede aumentar o disminuir apropiadamente dentro de un intervalo de aproximadamente 0.4 mg a aproximadamente 1 mg/h/kg en un paciente que necesita un tratamiento con el compuesto.
En concreto, en el caso de que, por ejemplo, se observen signos de despertar como movimientos corporales, cambios en la presión arterial o en la frecuencia del pulso, lagrimeo o sudoración o un valor BIS supere 53 en un paciente en estado de mantenimiento de anestesia general, la tasa de dosificación del Compuesto A o una sal del mismo, que es un ingrediente activo, se puede aumentar dentro del rango anterior, y en el caso en el que se confirma que un valor BIS es 53 o menos y no se observan signos de despertar, la tasa de dosificación del Compuesto A o una sal del mismo, que es un ingrediente activo, se puede disminuir dentro del rango anterior.
El BIS, como se usa en este documento, significa índice biespectral y se refiere a un parámetro obtenido mediante la conversión numérica de una señal electroencefalográfica adquirida por un sensor colocado en la frente usando un método de procesamiento de cálculo desarrollado por Aspect Medical Systems, Inc., y se usa para Monitorear la profundidad de la anestesia. El rango del valor BIS es de 0 a 100, y un valor BIS de 100 denota un estado de despertar y, a medida que aumenta la profundidad de la anestesia, el valor BIS disminuye. Durante la cirugía con anestesia general, se considera adecuada la profundidad de la anestesia que proporcione un valor BIS entre 40 y 60.
En el caso en que se use un sedante que comprende el Compuesto A o una sal del mismo como ingrediente activo para la inducción y mantenimiento de la anestesia general en el régimen de dosificación de la invención, se prefiere usar el sedante en combinación con un analgésico tal como un analgésico narcótico o un analgésico local y si es necesario, además con un relajante muscular. Es más preferido usar el sedante en combinación con un analgésico narcótico en la primera etapa para la inducción de la anestesia general, y en combinación con un analgésico narcótico y un relajante muscular en la segunda etapa para el mantenimiento de la anestesia general. Los analgésicos narcóticos a usar en la primera etapa y en la segunda etapa pueden no ser necesariamente los mismos, y también las vías de administración de los mismos pueden no ser necesariamente las mismas.
En la invención, como analgésico narcótico, se puede usar un analgésico natural, un analgésico sintético o un analgésico semisintético siempre que sea un analgésico del que se haya demostrado académicamente que se une a un receptor opioide. Sin embargo, se prefiere un analgésico narcótico que presente un efecto analgésico mediante administración intravenosa. Ejemplos de tales analgésicos narcóticos incluyen remifentanilo y fentanilo, y es particularmente preferido el remifentanilo (tal como clorhidrato de remifentanilo).
En la invención, el analgésico local no está particularmente limitado siempre que sea un analgésico local que pueda usarse con fines analgésicos en anestesia general, y ejemplos del mismo incluyen cocaína, procaína, tetracaína, benzocaína, lidocaína, mepivacaína, bupivacaína, levobupivacaína, ropivacaína, prilocaína (propitocaína), dibucaína y similares.
En la invención, como relajante muscular, se puede usar un relajante muscular natural, un relajante muscular sintético o un relajante muscular semisintético siempre que sea un relajante muscular para usarse en la práctica anestesiológica. Sin embargo, se prefiere un relajante muscular que presente un efecto relajante muscular mediante administración intravenosa. Ejemplos de tales relajantes musculares incluyen rocuronio, vecuronio y suxametonio, y es particularmente preferido el rocuronio (tal como bromuro de rocuronio).
En el caso de utilizar el relajante muscular, se prefiere controlar el grado de relajación muscular en un paciente. El grado de relajación muscular se puede determinar fácilmente, por ejemplo, midiendo la relación TOF utilizando un dispositivo de uso frecuente, como un reloj TOF.
Aquí, la relación TOF se refiere a un valor obtenido mediante el método del tren de cuatro, que es un método para evaluar el grado de relajación muscular. Se dan cuatro estímulos separados a una frecuencia de 2 Hz. Cuando el músculo no está relajado, la relación entre la altura del cuarto estímulo (T4) y la del primer estímulo (T1) (relación TOF: T4/T1) es sustancialmente del 100% y, a medida que aumenta el grado de relajación muscular, la relación TOF disminuye. Un dispositivo para medir la relación TOF es un reloj TOF y, en Japón, MSD, Inc. ofrece un reloj TOF (código JMDN: 35723003; número de aprobación: 21100BZY00162000).
De acuerdo con una realización preferida del régimen de dosificación de la invención, la tasa de dosificación en la primera etapa para la inducción de la anestesia general es como máximo aproximadamente 12 veces más rápida que la tasa de dosificación en la segunda etapa para el mantenimiento de la anestesia general. Un apéndice adjunto a una inyección de propofol (nombre comercial: Inyección de Diprivan al 1 %) actualmente disponible en Japón describe que la inducción de la anestesia general se realiza a una tasa de dosificación de 0.5mg/kg/10 segundos, y el mantenimiento de la anestesia general se realiza a una tasa de dosificación de 4 a 10 mg/kg/h. Cuando se realizó el cálculo utilizando estas tasas de dosificación, la tasa de dosificación en la primera etapa para la inducción de la anestesia general es de 18 a 45 veces más rápida que la tasa de dosificación en la segunda etapa para el mantenimiento de la anestesia general. El hecho de que el tiempo requerido para la inducción de la anestesia general sea sustancialmente el mismo (aproximadamente 1 a 2 minutos) y la tasa para la inducción de la anestesia general sea más lenta indica que al usar el régimen de dosificación de la invención, se reduce el riesgo de sobredosis en el tiempo de inducción de la anestesia general disminuye aún más. Por ejemplo, Miller's Anesthesia, séptima edición, que se reconoce como un estándar de anestésicos, volumen 1, página 724 describe que el efecto más conspicuo durante el uso del propofol para la inducción y mantenimiento de la anestesia general es una disminución de la presión arterial en la inducción de la anestesia general. Es decir, se puede decir que el régimen de dosificación de la invención que reduce el riesgo de que se produzca tal efecto indeseable durante la inducción de la anestesia general es verdaderamente preferido.
Además, el régimen de dosificación de la invención ha superado incluso el problema del vasoestimulante que considera que el metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a] [1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato posee potencial. Por ejemplo, cuando el Compuesto B se administra continuamente por vía intravenosa a un animal no humano (por ejemplo, un mono) a una tasa de dosificación de 1 mg/kg/h a 2 mg/kg/h durante varias horas (por ejemplo, 4 horas a 6 horas), puede darse el caso de que se observe vasoestimulante en las proximidades de una dosis eficaz. Sin embargo, según el régimen de dosificación de la invención, incluso en el caso en el que el compuesto se administre en una cantidad por kilogramo de peso corporal igual o superior a la observada en los ejemplos de prueba anteriores en los que se observó un efecto vasoestimulante. Se puede decir que éste es un efecto sorprendentemente excelente proporcionado por el régimen de dosificación de la invención.
Toxicidad
Siempre que el sedante que comprende el Compuesto A o una sal del mismo como ingrediente activo se use para la inducción y mantenimiento de la anestesia general usando el régimen de dosificación descrito en la invención, los efectos secundarios del mismo son extremadamente bajos. Por ejemplo, en los ejemplos que se describen a continuación, se muestran los resultados de ensayos clínicos en 85 casos de pacientes en total, y la hipotensión cuya relación causal con el metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a] [1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato o una sal del mismo, que es el ingrediente activo, no se puede negar, en otras palabras, que puede ser causado por la administración del compuesto se observó sólo en 9 casos (10.6 %). Además, no se observó angiogia en ninguno de los pacientes.
En esta especificación, se utiliza la expresión “evento adverso y/o efecto secundario”. El evento adverso se refiere a cada signo no deseado o no deseado (incluidos valores anormales de exámenes de laboratorio), síntoma o patología que ocurre mientras se administra el Compuesto A o una sal del mismo, independientemente de la presencia o ausencia de la relación causal con el Compuesto A o una sal del mismo.
Además, el efecto secundario se refiere, entre los eventos adversos descritos anteriormente, a un efecto que se determina de manera que su relación causal con el Compuesto A o una sal del mismo no se puede negar en consideración de las condiciones y la historia pasada de un sujeto de prueba, un agente concomitante, una relación temporal con el inicio del evento, etc.
Aplicación a Producto Farmacéutico
En el caso en que el sedante que comprende el Compuesto A o una sal del mismo como ingrediente activo se use para la inducción y mantenimiento de la anestesia general usando el régimen de dosificación divulgado en la invención, cualquier paciente puede recibir la administración del sedante siempre que el paciente necesita anestesia general, preferiblemente el paciente va a ser operado utilizando anestesia general sin importar el tipo de cirugía o la duración de la cirugía. Por ejemplo, los 85 casos de pacientes en total que participaron en los ensayos clínicos, cuyos resultados se muestran en los ejemplos que se describen a continuación, se sometieron a cirugía utilizando anestesia general en un sitio diferente, como la parte anterior del cuello, la izquierda de la frente y la mandíbula inferior, pecho, abdomen, útero, extremidades, tronco y extremidad superior derecha, entrepierna, tracto urinario, vejiga, articulación de la cadera derecha, extremidad inferior derecha, etc., y está demostrado que la inducción y el mantenimiento de la anestesia general utilizando el régimen de dosificación divulgado en la invención se puede aplicar a cualquier paciente.
Al usar el sedante que comprende el Compuesto A o una sal del mismo como ingrediente activo para la inducción y mantenimiento de la anestesia general usando el régimen de dosificación divulgado en la invención, se puede inducir rápidamente la anestesia en un paciente que necesita anestesia general de acuerdo con el procedimiento de la primera etapa. Preferiblemente, la pérdida de conciencia puede ser causada en un paciente dentro de aproximadamente 180 segundos, más preferiblemente dentro de aproximadamente 120 segundos, aún más preferiblemente dentro de aproximadamente 90 segundos, aún más preferiblemente dentro de aproximadamente 70 segundos, y particularmente preferiblemente dentro de aproximadamente 60 segundos después de que se inicia la administración intravenosa del Compuesto A o una sal del mismo.
Al utilizar el sedante que comprende el Compuesto A o una sal del mismo como ingrediente activo para la inducción y mantenimiento de la anestesia general que utiliza el régimen de dosificación descrito en la invención, se puede asegurar el mantenimiento estable de la anestesia en un paciente bajo anestesia general de acuerdo con el procedimiento de la segunda etapa del régimen de dosificación. Específicamente, no es necesario realizar un tratamiento de rescate para la anestesia excesiva en el paciente bajo anestesia general y, además, no se provoca el despertar intraoperatorio debido a la anestesia ligera en el paciente bajo anestesia general.
Al usar el sedante que comprende el Compuesto A o una sal del mismo como ingrediente activo para la inducción y mantenimiento de la anestesia general que utiliza el régimen de dosificación descrito en la invención, después de suspender la administración del mismo, se puede provocar una recuperación rápida de la anestesia en un paciente bajo condiciones generales de anestesia. En los Ejemplos 2 y 4 que se describen a continuación, se utilizó un tiempo promedio hasta que el paciente abrió los ojos, un tiempo promedio hasta que se extubó la tráquea, un tiempo promedio hasta que el paciente indicó la fecha de nacimiento y un tiempo hasta que se determinó que el paciente puede salir del quirófano después de suspender la administración, y si el paciente es un adulto mayor o no, el tiempo promedio hasta que el paciente abrió los ojos fue de aproximadamente 15 minutos o menos y el tiempo promedio hasta que se determinó que el paciente puede salir la sala de cirugía fue de aproximadamente 30 minutos o menos y, por lo tanto, es evidente que se puede obtener una recuperación rápida de la anestesia.
La utilidad del régimen de dosificación de la invención también puede confirmarse mediante, por ejemplo, la siguiente prueba (Ejemplo de prueba X) además de las cuatro pruebas descritas en los Ejemplos. Al utilizar los tres índices de “presencia o ausencia de despertar/memoria intraoperatoria”, “presencia o ausencia de tratamiento de rescate contra el efecto sedante” y “presencia o ausencia de movimiento corporal” obtenidos como resultado de dichas pruebas, el “ funcionar como anestésico general” se puede evaluar de forma compuesta. Además, además de lo anterior, según sea necesario, la evaluación de la utilidad con respecto a, por ejemplo, un tiempo desde el inicio de la administración del Compuesto B hasta la pérdida del conocimiento, un valor BIS en cada momento, un tiempo hasta que el paciente abre los ojos después de que se detiene la administración del Compuesto B, un tiempo hasta que se detiene la extubación después de que se detiene la administración del Compuesto B, un tiempo hasta que el paciente indica la fecha de nacimiento después de que se detiene la administración del Compuesto B, un tiempo hasta que se determina que el paciente puede abandonar la sala de cirugía después de que se detiene la administración del Compuesto B, o la controlabilidad de la profundidad de la anestesia y la evaluación de elementos de seguridad con respecto a, por ejemplo, eventos adversos, efectos secundarios, examen de laboratorio general (por ejemplo, examen hematológico, examen hematobioquímico o análisis de orina), examen físico (por ejemplo, presión arterial/frecuencia cardíaca (posición recostada), frecuencia respiratoria, temperatura corporal (por ejemplo, temperatura de la parte profunda o saturación arterial de oxígeno), electrocardiografía (por ejemplo, electrocardiograma de 12 derivaciones en reposo o electrocardiograma de monitorización), una proporción del momento en el que la presión arterial sistólica es de 80 mmHg o más y menos de 150 mmHg con respecto al total de momentos, el número de veces que se usa un vasopresor, observación del lugar de administración con un nuevo fármaco en investigación o la observación del estado de excitación.
Ejemplo de prueba X (Inducción y mantenimiento de anestesia general en pacientes de 20 años o más usando el Compuesto B)
Se lleva a cabo un estudio controlado, multicéntrico, aleatorizado y de grupos paralelos en 325 pacientes quirúrgicos de 20 años o más para someterse a anestesia general utilizando propofol como control en combinación con un analgésico narcótico.
Método
El estudio se lleva a cabo asignando 325 sujetos de prueba a tres grupos (Grupo X1, Grupo X2 y Grupo X3) de acuerdo con la descripción en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1
Después de que los sujetos de prueba se someten a un tratamiento analgésico mediante la administración intravenosa continua de clorhidrato de remifentanilo (ver el siguiente a-1), se inicia la administración intravenosa del Compuesto B o propofol (ver el siguiente a-2). Después de confirmar la pérdida del conocimiento en los sujetos de prueba, se administra bromuro de rocuronio por vía intravenosa (consulte el siguiente a-3) y también se cambia la tasa de dosificación del Compuesto B o propofol (consulte el siguiente a-4). Después de confirmar que se obtiene un efecto relajante muscular suficiente, se realiza la intubación endotraqueal. Durante la cirugía, se continúa con la administración intravenosa continua de clorhidrato de remifentanilo (ver a-5 a continuación) y la administración continua intravenosa del Compuesto B o propofol, y se administra bromuro de rocuronio (ver a-6 a continuación), según sea necesario. Una vez finalizada la cirugía, se detiene la administración intravenosa continua de clorhidrato de remifentanilo y Compuesto B o propofol.
(a-1)
La tasa de dosificación de clorhidrato de remifentanilo se establece entre 0.25 y 0.5 pg/kg/min. Por cierto, cabe señalar que la dosis de clorhidrato de remifentanilo se puede aumentar o disminuir apropiadamente según la edad o las condiciones generales del sujeto de prueba.
(a-2)
La tasa de dosificación del Compuesto B se establece de acuerdo con la descripción en la Tabla 1 anterior. A propósito, cabe señalar que en el Grupo X3, se usa propofol, que es el control, en lugar del Compuesto B y se administra lentamente a una dosis de 2.0 a 2.5 mg/kg.
(a-3)
La dosis de bromuro de rocuronio se establece entre 0.6 y 0.9 mg/kg. Cabe señalar, por cierto, que la dosis de bromuro de rocuronio se puede aumentar o disminuir apropiadamente según la edad o las condiciones generales del sujeto de prueba.
(a-4)
La tasa de dosificación del Compuesto B se fija en 1 mg/kg/h. Por cierto, cabe señalar que la tasa de dosificación del Compuesto B se puede aumentar o disminuir apropiadamente dentro de un rango de 2 mg/kg/h como máximo mientras se observan las condiciones generales del sujeto de prueba hasta la finalización de la cirugía. Además, la tasa de dosificación de propofol se establece en 4 a 10 mg/kg/h, y cabe señalar que la tasa de dosificación de propofol también se puede aumentar o disminuir apropiadamente mientras se observan las condiciones generales del sujeto de prueba hasta completar la cirugía.
(a-5)
La tasa de dosificación de clorhidrato de remifentanilo se establece en 0.25 pg/kg/min. Por cierto, cabe señalar que la tasa de dosificación de clorhidrato de remifentanilo se puede aumentar o disminuir apropiadamente dentro de un rango de 2.0 pg/kg/min como máximo mientras se observan las condiciones generales del sujeto de prueba. Cabe señalar que durante una anestesia ligera, se puede realizar adicionalmente una única administración intravenosa de clorhidrato de remifentanilo a una dosis de 0.5 a 1.0 pg/kg.
(a-6)
Cabe señalar que durante la cirugía, el bromuro de rocuronio se puede administrar por vía intravenosa a una dosis de 0.1 a 0.2 mg/kg, o se puede administrar por vía intravenosa y continua a una tasa de dosificación de 7 pg/kg/min, que se utiliza como estándar, según sea necesario.
El régimen de dosificación de la invención, cuya utilidad se ha confirmado mediante la realización de los estudios descritos en los Ejemplos o el estudio descrito anteriormente, puede describirse proporcionando elementos apropiados con respecto a eficacia/efecto, dosificación y administración, y similares en al menos uno de una instrucción, un manual, un apéndice y una etiqueta de producto (incluyendo una correspondiente a una etiqueta o etiquetado en EE.UU.) para adjuntarse a, por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo, el compuesto o una sal del mismo (preferiblemente Compuesto B). Aunque tales ejemplos no se limitan a esto, los ejemplos de los mismos incluyen la descripción del siguiente Caso 1 o 2.
(Caso 1)
Eficacia/Efecto
Inducción y Mantenimiento de la anestesia general.
Dosificación/Administración
(1) Inducción
En general, el remimazolam se administra por vía intravenosa a razón de 6 mg/kg/h a un paciente adulto observando las condiciones generales del paciente hasta que consiga dormir.
(2) Mantenimiento
La tasa de dosificación se ajusta para obtener una profundidad de anestesia adecuada mientras se observan las condiciones generales del paciente. En general, para el paciente adulto, la profundidad adecuada de la anestesia se obtiene con una dosis de remimazolam de 0.4 a 1 mg/kg/h.
Además, se debe usar en combinación un analgésico (por ejemplo, un analgésico narcótico o un analgésico local). (Caso 2)
Eficacia/Efecto
Inducción y Mantenimiento de la anestesia general.
Dosificación/Administración
(1) Inducción
En general, el remimazolam se administra por vía intravenosa a razón de 12 mg/kg/h a un paciente adulto observando las condiciones generales del paciente hasta que consiga dormir.
(2) Mantenimiento
La tasa de dosificación se ajusta para obtener una profundidad de anestesia adecuada mientras se observan las condiciones generales del paciente. En general, para el paciente adulto, la profundidad adecuada de la anestesia se obtiene con una dosis de remimazolam de 0.4 a 1 mg/kg/h.
Además, se debe usar en combinación un analgésico (por ejemplo, un analgésico narcótico o un analgésico local). En la invención, el “recipiente” significa uno que encierra inmediatamente el Compuesto A o una sal del mismo como ingrediente activo, y también puede denominarse “recipiente intermedio”, “envoltorio inmediato” o “sellos internos”, etc. En general, los ejemplos del recipiente que se utiliza incluyen una lata, una botella, una caja, una ampolla, un vial, un tubo, un recipiente de dosis unitaria para medicamentos en forma de gotas para los ojos, papel, un paño, una película de plástico, una bolsa de plástico, una lámina SP, una lámina PTP, un recipiente de plástico y similares. Sin embargo, en la invención se prefiere un recipiente para inyección, tal como una ampolla o un vial.
Todas las terminologías y abreviaturas técnicas o científicas utilizadas en esta especificación tienen los mismos significados que los entendidos normalmente por un experto en la técnica que pertenece al campo de la invención, a menos que se indique lo contrario.
Esta aplicación reclama prioridad a Solicitud de patente japonesa n° 2012-192081 presentada el 31 de agosto de 2012, cuyo contenido completo se incorpora aquí como referencia.
El contenido completo de todos los documentos de patente y los documentos que no hacen referencia a patente o las referencias citadas explícitamente en esta especificación se incorporan aquí como referencia como parte de esta especificación.
Ejemplos
De aquí en adelante, la invención se describirá en detalle con referencia a Ejemplos y Ejemplos biológicos, sin embargo, la invención no se limita a los mismos.
En los siguientes estudios, como Compuesto B a administrar, se usó una preparación farmacéutica descrita en el Ejemplo de Preparación mencionado a continuación.
Además, en los siguientes estudios, para confirmar la seguridad, se observaron eventos adversos y efectos secundarios, así como exámenes generales de laboratorio (examen hematológico, examen hematobioquímico y análisis de orina), examen físico (presión arterial, frecuencia del pulso, frecuencia respiratoria, temperatura corporal), nivel de saturación de oxígeno en sangre y nivel de dióxido de carbono al final de la espiración), electrocardiografía, etc. se llevaron a cabo de acuerdo con los procedimientos comúnmente utilizados por los expertos en la técnica.
El término “ IMC” descrito en las tablas denota “índice de masa corporal” y es un índice físico que representa el grado de obesidad en humanos y se calcula a partir de la relación entre el peso corporal y la altura corporal. El IMC se puede calcular de acuerdo con la fórmula: {IMC = peso corporal (kg)/(altura corporal (m))2}.
Ejemplo 1 (Inducción de anestesia general en adultos no ancianos usando el Compuesto B)
Se llevó a cabo un estudio no ciego en 25 pacientes quirúrgicos de 20 años o más y menores de 65 años para someterse a anestesia general utilizando el Compuesto B en combinación con un analgésico narcótico.
[Método]
El estudio se llevó a cabo asignando 25 sujetos de prueba a cuatro grupos (Grupo A1, Grupo A2, Grupo A3 y Grupo A4) de acuerdo con la descripción en la siguiente Tabla 2.
Tabla 2
5 minutos antes del inicio de la administración del Compuesto B, se inició la administración intravenosa continua de clorhidrato de remifentanilo (ver el siguiente 1-1), y después de que pasaron 5 minutos, la administración intravenosa continua del Compuesto B (ver el siguiente 1- 2) se inició. Después de que se confirmó la pérdida de conciencia en los sujetos de prueba, se administró bromuro de rocuronio por vía intravenosa (ver los siguientes 1-3) y también se cambió la tasa de dosificación del Compuesto B (ver los siguientes 1-4). Después de confirmar que la relación TOF alcanzó 0 mediante el uso de un reloj TOF, se realizó la intubación endotraqueal y se detuvo la administración intravenosa continua de clorhidrato de remifentanilo y el Compuesto B. Después de la intubación endotraqueal, se utilizó sevoflurano para el mantenimiento de la anestesia general durante la cirugía.
(1-1) La tasa de dosificación de clorhidrato de remifentanilo se fijó en 0.25 pg/kg/min.
(1-2) La tasa de dosificación del Compuesto B se estableció de acuerdo con la descripción en la Tabla 2 anterior.
(1-3) La dosis de bromuro de rocuronio se fijó en 0.6 mg/kg. La dosis de bromuro de rocuronio se puede aumentar o disminuir apropiadamente de acuerdo con la edad o los síntomas del sujeto de prueba; sin embargo, el límite superior de la misma se fijó en 0.9 mg/kg.
(1-4) La tasa de dosificación del Compuesto B se fijó en 1 mg/kg/h. La tasa de dosificación del Compuesto B se puede aumentar o disminuir apropiadamente de acuerdo con las condiciones del sujeto de prueba, y se determinó que cuando un valor BIS excede 53 o signos de despertar (movimiento del cuerpo, cambio en la presión arterial o frecuencia del pulso, lagrimeo, sudoración, etc.), la tasa de dosificación del Compuesto B se puede aumentar hasta un máximo de 2.5 mg/kg/h, y cuando se confirma que un valor BIS es 53 o menos y tampoco se observan signos de despertar, la tasa de dosificación del Compuesto B se puede disminuir cuidadosamente.
Resultados
Los resultados obtenidos en el Ejemplo 1 se muestran en la siguiente Tabla 3 (el valor numérico ± en cada paréntesis que se muestra adicionalmente para la edad promedio, la altura corporal promedio, el peso corporal promedio y el IMC representa un error estándar, y en cuanto al tiempo hasta la pérdida de conciencia, se muestra un valor promedio y un rango de valores reales (entre paréntesis) de los tiempos en los pacientes (25 pacientes) en cumplimiento del protocolo del estudio).
En la etapa para la inducción de anestesia general, mediante la administración intravenosa y continua del Compuesto B a los pacientes a una tasa de dosificación de 6, 12, 21 o 30 mg/kg/h, los pacientes perdieron el conocimiento en 108.0 segundos, 70.3 segundos, 65.8. seg o 65.4 seg (cada uno de los cuales es un valor promedio), respectivamente. La tasa de finalización de la intubación endotraqueal fue del 100%. Sólo un paciente en el Grupo A2 desarrolló hipotensión como efecto secundario, lo que muestra que la incidencia de hipotensión no aumentó a medida que aumentó la tasa de dosificación del Compuesto B. Además, no se observaron otros efectos secundarios preocupantes ni datos de laboratorio anormales.
Tabla 3
Ejemplo 2 (Inducción y mantenimiento de anestesia general en adultos no ancianos usando el Compuesto B)
Se llevó a cabo un estudio no ciego en 30 pacientes quirúrgicos de 20 años o más y menores de 65 años para someterse a anestesia general utilizando el Compuesto B en combinación con un analgésico narcótico.
Método
El estudio se llevó a cabo asignando a los 30 sujetos de prueba a un grupo (Grupo B).
5 minutos antes del inicio de la administración del Compuesto B, se inició la administración intravenosa continua de clorhidrato de remifentanilo (ver el siguiente 2-1), y después de 5 minutos, se inició la administración intravenosa continua del Compuesto B (ver el siguiente 2-2). Después de que se confirmó la pérdida de conciencia en los sujetos de prueba, se administró bromuro de rocuronio por vía intravenosa (ver los siguientes 2-3) y también se cambió la tasa de dosificación del Compuesto B (ver los siguientes 2-4). Después de confirmar que la relación TOF alcanzó 0 mediante el uso de un reloj TOF, se realizó la intubación endotraqueal. Durante la cirugía, se continuó con la administración intravenosa continua de clorhidrato de remifentanilo (ver los siguientes 2-5) y la administración intravenosa continua del Compuesto B (ver los siguientes 2-6), y se administró bromuro de rocuronio (ver los siguientes 2-7) según sea necesario. Después de completar la cirugía, se confirmó que la relación TOF aumentó a 0.9 o más mediante el uso de un reloj TOF y luego se detuvo la administración intravenosa continua de clorhidrato de remifentanilo y el Compuesto B.
(2-1) La tasa de dosificación de clorhidrato de remifentanilo se fijó en 0.25 pg/kg/min.
(2-2) La tasa de dosificación del Compuesto B se fijó en 12 mg/kg/h.
(2-3) La dosis de bromuro de rocuronio se fijó en 0.6 mg/kg. La dosis de bromuro de rocuronio se puede aumentar o disminuir apropiadamente de acuerdo con la edad o los síntomas del sujeto de prueba; sin embargo, el límite superior de la misma se fijó en 0.9 mg/kg.
(2-4) La tasa de dosificación del Compuesto B se fijó en 1 mg/kg/h. La tasa de dosificación del Compuesto B se puede aumentar o disminuir apropiadamente de acuerdo con las condiciones del sujeto de prueba, y se determinó que cuando un valor BIS excede 53 o signos de despertar (movimiento del cuerpo, cambio en la presión arterial o frecuencia del pulso, lagrimeo, sudoración, etc.), la tasa de dosificación del Compuesto B se puede aumentar hasta un máximo de 2.5 mg/kg/h, y cuando se confirma que un valor BIS es 53 o menos y tampoco se observan signos de despertar, la tasa de dosificación del Compuesto B se puede disminuir cuidadosamente.
(2-5) La tasa de dosificación de clorhidrato de remifentanilo se fijó en 0.25 pg/kg/min. Se determinó que la tasa de dosificación de clorhidrato de remifentanilo se puede aumentar entre un 25 % y un 100 % (con la condición de que la tasa de dosificación no exceda un máximo de 2.0 pg/kg/min) a intervalos de 2 a 5 minutos, o puede reducirse entre un 25 % y un 50 % respetando las condiciones generales del sujeto de prueba. También se determinó que durante una anestesia ligera, la administración intravenosa única de clorhidrato de remifentanilo se puede realizar adicionalmente a una dosis de 0.5 a 1.0 pg/kg a intervalos de 2 a 5 minutos.
(2-6) La tasa de dosificación del Compuesto B se fijó en 1 mg/kg/h. La tasa de dosificación del Compuesto B se puede aumentar o disminuir apropiadamente se de acuerdo con las condiciones del sujeto de prueba, y se determinó que cuando un valor BIS excede 53 o signos de despertar (movimiento del cuerpo, cambio en la presión arterial o frecuencia del pulso, lagrimeo, sudoración, etc.), la tasa de dosificación del Compuesto B se puede aumentar hasta un máximo de 2.5 mg/kg/h, y cuando se confirma que un valor BIS es 53 o menos y tampoco se observan signos de despertar, la tasa de dosificación del Compuesto B se puede disminuir cuidadosamente.
(2-7) Se determinó que el bromuro de rocuronio se puede administrar por vía intravenosa a una dosis de 0.1 a 0.2 mg/kg o por vía intravenosa y continua a una tasa de dosificación de 7 pg/kg/min que se utiliza como estándar.
Resultados
Los resultados obtenidos en el Ejemplo 2 se muestran en la siguiente Tabla 4 (el valor numérico ± en cada paréntesis que se muestra adicionalmente para la edad promedio, la altura corporal promedio, el peso corporal promedio y el IMC representa un error estándar, y en cuanto al tiempo hasta la pérdida de se muestra la conciencia, un valor promedio y un rango de valores reales (entre paréntesis) de los tiempos en los pacientes (25 pacientes) en cumplimiento del protocolo del estudio).
En la etapa para la inducción de anestesia general, mediante la administración intravenosa y continua del Compuesto B a los pacientes a una tasa de dosificación de 12 mg/kg/h, los pacientes perdieron el conocimiento en 72.8 segundos (que es un valor promedio). La tasa de finalización de la intubación endotraqueal fue del 100 %.
En la etapa para el mantenimiento de la anestesia general, la tasa de dosificación del Compuesto B se fijó en 1 mg/kg/h al principio, y posteriormente, la tasa de dosificación del Compuesto B se ajustó apropiadamente mientras se observaban las condiciones del sujeto de prueba tales como como valor BIS, por lo que la cirugía podría completarse sin realizar un tratamiento de rescate para sedación en todos los sujetos de prueba. Además, no se observaron signos de despertar durante la cirugía y se confirmó que los sujetos de prueba no recordaban nada durante la anestesia.
El número de pacientes que desarrollaron hipotensión como efecto secundario fue tres, lo que representa el 10 % de los sujetos de prueba en el Grupo B. Además, no se observaron otros efectos secundarios preocupantes ni datos de laboratorio anormales.
El promedio de los períodos de dosificación del Compuesto B de 30 casos en la etapa para el mantenimiento de la anestesia general fue de 167.0 ± 81.3 min (el período de dosificación más corto: 4.7 min y el periodo de dosificación más largo: 329.7 minutos). El mantenimiento de la anestesia general utilizando el Compuesto B se realizó de forma segura y eficaz durante estos períodos de dosificación.
Tabla 4
Para confirmar la rapidez de la recuperación de la anestesia después de suspender la administración, para los pacientes (24 pacientes) que cumplieron con el protocolo del estudio, un tiempo hasta que el paciente abrió los ojos, un tiempo hasta que la tráquea fue extubada, un tiempo hasta que el paciente indicó la fecha de nacimiento, y un tiempo hasta que se determinó que el paciente puede salir del quirófano, después de suspender la administración del Compuesto B se midieron y se obtuvieron los siguientes resultados.
Tiempo medio hasta que el paciente abrió los ojos (min): 13.9
Tiempo medio hasta la extubación de la tráquea (min): 16.4
Tiempo medio hasta que el paciente indicó la fecha de nacimiento (min): 21.5
Tiempo medio hasta que se permitió al paciente salir del quirófano (min): 25.5
Estos resultados mostraron que el Compuesto B permite una rápida recuperación de la anestesia después de suspender la administración del Compuesto B.
Ejemplo 3 (Inducción de anestesia general en adultos mayores usando el Compuesto B)
Se llevó a cabo un estudio no ciego en 20 pacientes quirúrgicos de 65 años o más para someterse a anestesia general utilizando el Compuesto B en combinación con un analgésico narcótico.
Método
El estudio se llevó a cabo asignando 20 sujetos de prueba a tres grupos (Grupo C1, Grupo C2 y Grupo C3) de acuerdo con la descripción en la siguiente Tabla 5.
Tabla 5
5 minutos antes del inicio de la administración del Compuesto B, se inició la administración intravenosa continua de clorhidrato de remifentanilo (ver el siguiente 3-1), y después de 5 minutos, se inició la administración intravenosa continua del Compuesto B (ver el siguiente 3-2). Después de que se confirmó la pérdida del conocimiento en los sujetos de prueba, se administró bromuro de rocuronio por vía intravenosa (ver los siguientes 3-3) y también se cambió la tasa de dosificación del Compuesto B (ver los siguientes 3-4). Después de confirmar que la relación TOF alcanzó 0 mediante el uso de un reloj TOF, se realizó la intubación endotraqueal y se detuvo la administración intravenosa continua de clorhidrato de remifentanilo y el Compuesto B. Después de la intubación endotraqueal, se utilizó sevoflurano para el mantenimiento de la anestesia general durante la cirugía.
(3-1) La tasa de dosificación de clorhidrato de remifentanilo se fijó en 0.25 pg/kg/min.
(3-2) La tasa de dosificación del Compuesto B se estableció de acuerdo con la descripción en la Tabla 5 anterior.
(3-3) La dosis de bromuro de rocuronio se fijó en 0.6 mg/kg. La dosis de bromuro de rocuronio se puede aumentar o disminuir apropiadamente de acuerdo con la edad o los síntomas del sujeto de prueba; sin embargo, el límite superior de la misma se fijó en 0.9 mg/kg.
(3-4) La tasa de dosificación del Compuesto B se fijó en 1 mg/kg/h. La tasa de dosificación del Compuesto B se puede aumentar o disminuir apropiadamente de acuerdo con las condiciones del sujeto de prueba, y se determinó que cuando un valor BIS excede 53 o signos de despertar (movimiento del cuerpo, cambio en la presión arterial o frecuencia del pulso, lagrimeo, sudoración, etc.), la tasa de dosificación del Compuesto B se puede aumentar hasta un máximo de 2.5 mg/kg/h, y cuando se confirma que un valor BIS es 53 o menos y tampoco se observan signos de despertar, la tasa de dosificación del Compuesto B se puede disminuir cuidadosamente.
Resultados
Los resultados obtenidos en el Ejemplo 3 se muestran en la siguiente Tabla 6 (el valor numérico ± en cada paréntesis que se muestra adicionalmente para la edad promedio, la altura corporal promedio, el peso corporal promedio y el IMC representa un error estándar, y en cuanto al tiempo hasta la pérdida de conciencia, se muestra un valor promedio y un rango de valores reales (entre paréntesis) de los tiempos en los pacientes (Grupo C1: 9 pacientes, Grupo C2: 4 pacientes y Grupo C3: 5 pacientes) cumpliendo el protocolo del estudio).
En la etapa para la inducción de la anestesia general, mediante la administración intravenosa y continua del Compuesto B a los pacientes a una tasa de dosificación de 4, 8 o 12 mg/kg/h, los pacientes perdieron el conocimiento en 115.2 s, 72.5 s o 57.6 s ( cada uno de los cuales es un valor promedio), respectivamente. La tasa de finalización de la intubación endotraqueal fue del 100%. El número de pacientes que desarrollaron hipotensión como efecto secundario fue uno en cada grupo, lo que muestra que la incidencia de hipotensión no aumentó a medida que aumentó la tasa de dosificación del Compuesto B. Además, no se observaron otros efectos secundarios preocupantes ni datos de laboratorio anormales.
Tabla 6
Ejemplo 4 (Inducción y mantenimiento de anestesia general en adultos mayores usando el Compuesto B)
Se llevó a cabo un estudio no ciego en 10 pacientes quirúrgicos de 65 años o más para someterse a anestesia general utilizando el Compuesto B en combinación con un analgésico narcótico.
Método
El estudio se llevó a cabo asignando a los 10 sujetos de prueba a un grupo (Grupo D).
5 minutos antes del inicio de la administración del Compuesto B, se inició la administración intravenosa continua de clorhidrato de remifentanilo (ver el siguiente 4-1), y después de 5 minutos, se inició la administración intravenosa continua del Compuesto B (ver el siguiente 4-2). Después de que se confirmó la pérdida de conciencia en los sujetos de prueba, se administró bromuro de rocuronio por vía intravenosa (ver los siguientes 4-3) y también se cambió la tasa de dosificación del Compuesto B (ver los siguientes 4-4). Después de confirmar que la relación TOF alcanzó 0 mediante el uso de un reloj TOF, se realizó la intubación endotraqueal. Durante la cirugía, se continuó con la administración intravenosa continua de clorhidrato de remifentanilo (ver los siguientes 4-5) y la administración intravenosa continua del Compuesto B (ver los siguientes 4-6), y se administró bromuro de rocuronio (ver los siguientes 4-7) según sea necesario. Después de completar la cirugía, se confirmó que la relación TOF aumentó a 0.9 o más mediante el uso de un reloj TOF y luego se detuvo la administración intravenosa continua de clorhidrato de remifentanilo y el Compuesto B.
(4-1) La tasa de dosificación de clorhidrato de remifentanilo se fijó en 0.25 pg/kg/min.
(4-2) La tasa de dosificación del Compuesto B se fijó en 4 mg/kg/h.
(4-3) La dosis de bromuro de rocuronio se fijó en 0.6 mg/kg. La dosis de bromuro de rocuronio se puede aumentar o disminuir apropiadamente de acuerdo con la edad o los síntomas del sujeto de prueba; sin embargo, el límite superior de la misma se fijó en 0.9 mg/kg.
(4-4) La tasa de dosificación del Compuesto B se fijó en 1 mg/kg/h. La tasa de dosificación del Compuesto B se puede aumentar o disminuir apropiadamente de acuerdo con las condiciones del sujeto de prueba, y se determinó que cuando un valor BIS excede 53 o signos de despertar (movimiento del cuerpo, cambio en la presión arterial o frecuencia del pulso, lagrimeo, sudoración, etc.), la tasa de dosificación del Compuesto B se puede aumentar hasta un máximo de 2.5 mg/kg/h, y cuando se confirma que un valor BIS es 53 o menos y tampoco se observan signos de despertar, la tasa de dosificación del Compuesto B se puede disminuir cuidadosamente.
(4-5) La tasa de dosificación de clorhidrato de remifentanilo se fijó en 0.25 pg/kg/min. Se determinó que la tasa de dosificación de clorhidrato de remifentanilo se puede aumentar entre un 25 % y un 100 % (con la condición de que la tasa de dosificación no exceda un máximo de 2.0 pg/kg/min) a intervalos de 2 a 5 minutos, o puede reducirse entre un 25 % y un 50 % respetando las condiciones generales del sujeto de prueba. También se determinó que durante una anestesia ligera, la administración intravenosa única de clorhidrato de remifentanilo se puede realizar adicionalmente a una dosis de 0.5 a 1.0 pg/kg a intervalos de 2 a 5 minutos.
(4-6) La tasa de dosificación del Compuesto B se fijó en 1 mg/kg/h. La tasa de dosificación del Compuesto B se puede aumentar o disminuir apropiadamente de acuerdo con las condiciones del sujeto de prueba, y se determinó que cuando un valor BIS excede 53 o signos de despertar (movimiento del cuerpo, cambio en la presión arterial o frecuencia del pulso, lagrimeo, sudoración, etc.), la tasa de dosificación del Compuesto B se puede aumentar hasta un máximo de 2.5 mg/kg/h, y cuando se confirma que un valor BIS es 53 o menos y tampoco se observan signos de despertar, la tasa de dosificación del Compuesto B se puede disminuir cuidadosamente.
(4-7) Se determinó que el bromuro de rocuronio se puede administrar por vía intravenosa a una dosis de 0.1 a 0.2 mg/kg o por vía intravenosa y continua a una tasa de dosificación de 7 pg/kg/min que se utiliza como estándar. Resultados
Los resultados obtenidos en el Ejemplo 4 se muestran en la siguiente Tabla 7 (el valor numérico ± en cada paréntesis que se muestra adicionalmente para la edad promedio, la altura corporal promedio, el peso corporal promedio y el IMC representa un error estándar, y en cuanto al tiempo hasta la pérdida de la conciencia, se muestra un valor promedio y un rango de valores reales (entre paréntesis) de los tiempos en los pacientes (7 pacientes) en cumplimiento del protocolo del estudio).
En la etapa para la inducción de anestesia general, mediante la administración intravenosa y continua del Compuesto B a los pacientes a una tasa de dosificación de 4 mg/kg/h, los pacientes perdieron el conocimiento en 100.3 segundos (que es un valor promedio). La tasa de finalización de la intubación endotraqueal fue del 100 %.
En la etapa para el mantenimiento de la anestesia general, la tasa de dosificación del Compuesto B se fijó en 1 mg/kg/h al principio, y posteriormente, la tasa de dosificación del Compuesto B se ajustó apropiadamente mientras se observaban las condiciones del sujeto de prueba tales como valor BIS, por lo que la cirugía podría completarse sin realizar un tratamiento de rescate para sedación en todos los sujetos de prueba. Además, no se observaron signos de despertar durante la cirugía y se confirmó que los sujetos de prueba no recordaban nada durante la anestesia.
El número de pacientes que desarrollaron hipotensión como efecto secundario fue dos, lo que representa el 20 % de los sujetos de prueba en el Grupo D. Además, no se observaron otros efectos secundarios preocupantes ni datos de laboratorio anormales.
El promedio de los períodos de dosificación del Compuesto B de 10 casos en la etapa para el mantenimiento de la anestesia general fue de 229.6 ± 151.3 min (el período de dosificación más corto: 57.0 min y el período de dosificación más largo: 621.7 minutos). El mantenimiento de la anestesia general utilizando el Compuesto B se realizó de forma segura y eficaz durante estos períodos de dosificación.
Tabla 7
Para confirmar la rapidez de la recuperación de la anestesia después de suspender la administración, para los pacientes (7 pacientes) que cumplieron con el protocolo del estudio, un tiempo hasta que el paciente abrió los ojos, un tiempo hasta que la tráquea fue extubada, un tiempo hasta que el paciente indicó la fecha de nacimiento, y un tiempo hasta que se determinó que el paciente puede salir del quirófano, después de suspender la administración del Compuesto B se midieron y se obtuvieron los siguientes resultados.
Tiempo medio hasta que el paciente abrió los ojos (min): 10.9
Tiempo medio hasta la extubación de la tráquea (min): 13.6
Tiempo medio hasta que el paciente indicó la fecha de nacimiento (min): 18.5
Tiempo medio hasta que se permitió al paciente salir del quirófano (min): 19.1
Estos resultados mostraron que el Compuesto B permite una rápida recuperación de la anestesia después de suspender la administración del Compuesto B.
Ejemplo de formulación 1 (inyección) (ampolla)
Bencenosulfonato de 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato de metilo (89.76 g ), maltosa (473 g) y polisorbato 80 (5.5 g) se mezclaron de manera convencional y se les añadió un agente de ajuste del pH y agua para inyección, con lo que se obtuvo una solución (5.5 l) a un pH de 3.0. La solución obtenida se esterilizó de manera convencional y se llenó en ampollas a razón de 5 ml por ampolla, seguido de liofilización de manera convencional, por lo que se obtuvo 1.000 ampollas que comprendían cada una 81.6 mg de metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metilo-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato bencenosulfonato (60 mg en términos de cantidad de metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato).
Ejemplo de formulación 2 (inyección) (vial)
Metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato de bencenosulfonato (89.76 g ), maltosa (473 g) y polisorbato 80 (5.5 g) se mezclaron de manera convencional y se les añadió un agente de ajuste del pH y agua para inyección, con lo que se obtuvo una solución (5.5 l) a un pH de 3.0. La solución obtenida se esterilizó de manera convencional y se llenó en viales de 5 ml por vial, seguido de liofilización de manera convencional, por lo que se obtuvieron 1.000 viales que comprendían cada uno 81.6 mg de metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a] [1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato bencenosulfonato (60 mg en términos de cantidad de metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato).
[Aplicabilidad industrial]
El sedante que emplea el régimen de dosificación descrito en la invención es seguro, puede inducir rápidamente la anestesia general en un paciente y mantener establemente el estado de anestesia general, y permite una rápida recuperación de la anestesia en un paciente después de suspender su administración, y por lo tanto es útil para la inducción y/o mantenimiento de la anestesia general.
Claims (8)
1. Un compuesto para uso en sedación, en el que el compuesto es metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4] benzodiazepin-4-il]propanoato o una sal del mismo, y la tasa de dosificación del compuesto mediante administración intravenosa es de aproximadamente 0.3 mg/h/kg a aproximadamente 40 mg/h/kg en un paciente, el uso comprende la inducción y el mantenimiento de anestesia general, y la administración intravenosa incluye un proceso de administración de dos etapas, que comprende: una primera etapa para la inducción de anestesia general, en la que la tasa de dosificación del compuesto mediante administración intravenosa es de aproximadamente 3 mg/h/kg a aproximadamente 40 mg/h/kg; y una segunda etapa para el mantenimiento de la anestesia general, en la que la tasa de dosificación del compuesto mediante administración intravenosa es de aproximadamente 0.3 mg/h/kg a aproximadamente 2.5 mg/h/kg.
2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato bencenosulfonato.
3. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el uso es en combinación con un analgésico narcótico y opcionalmente un relajante muscular.
4. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que en la primera etapa, la tasa de dosificación es de aproximadamente 4 mg/h/kg a aproximadamente 30 mg/h/kg, y el paciente tiene (1) 20 años o más y menores de 65 años o (2) 65 años o más.
5. Un compuesto para su uso en la inducción de la pérdida del conocimiento en un paciente dentro de aproximadamente 180 segundos después de iniciarse la administración intravenosa del compuesto, en el que el compuesto es metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]propanoatobencenosulfonato, y en el que el uso es en combinación con un analgésico narcótico y opcionalmente un relajante muscular para la inducción y mantenimiento de la anestesia general, la administración intravenosa del compuesto comprende un proceso de administración de dos etapas, y en una primera etapa para la inducción de anestesia general, la tasa de dosificación del compuesto mediante administración intravenosa es de aproximadamente 4 mg/h/kg a aproximadamente 30 mg/h/kg en el paciente y en una segunda etapa para el mantenimiento de la anestesia general, la tasa de dosificación del compuesto mediante administración intravenosa es de aproximadamente 0.4 mg/h/kg a aproximadamente 2 mg/h/kg en el paciente.
6. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 3 o 5, en el que el analgésico narcótico es remifentanilo y/o el relajante muscular es bromuro de rocuronio.
7. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, 5 o 6, en el que la tasa de incidencia de hipotensión como efecto secundario es inferior al 15 %.
8. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el uso es en combinación con un analgésico narcótico y opcionalmente un relajante muscular, y en la primera etapa, la tasa de dosificación del compuesto mediante administración intravenosa es de aproximadamente 6 o 12 mg/h/kg en el paciente y en la segunda etapa, la tasa de dosificación del compuesto mediante administración intravenosa es de aproximadamente 0.4 mg/h/kg a aproximadamente 1 mg/h/kg en el paciente.
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