KR102228598B1

KR102228598B1 - 최면 진정제의 투여 방법

Info

Publication number: KR102228598B1
Application number: KR1020157007319A
Authority: KR
Inventors: 마키 콘도; 토시히코 코노미; 시게히토 사토; 마츠유키 도이
Original assignee: 파이온 유케이 리미티드
Priority date: 2012-08-31
Filing date: 2013-08-30
Publication date: 2021-03-15
Also published as: HK1210588A1; JPWO2014034890A1; AP2015008287A0; US20220152045A1; PH12015500381B1; PE20151374A1; PL2891494T3; PH12015500381A1; KR20150047573A; MX2015002467A; US20150224114A1; ES2959499T3; HRP20231302T1; HUE063967T2; CA2883667A1; EP2891494B1; TN2015000067A1; EA201590467A1; SI2891494T1; CL2015000494A1

Abstract

본 발명에서 개시되는 2-단계 과정을 포함하는 투여 방법에 의해서 환자에게 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제를 정맥내 투여함으로써, 전신 마취가 안전하게 그리고 즉각적으로 유도되고 유지될 수 있다.

Description

최면 진정제의 투여 방법{Method for administering hypnotic／sedative agent}

본 발명은 활성 성분으로서 벤조디아제핀 화합물인 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제의 투여 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 전신 마취의 유도 및/또는 유지에 가장 적합한 최면 진정제의 투여 방법에 관한 것이다.

전신 마취는 수술에 의해서 유발되는 환자의 신체적 및 정신적 고통을 제거할 목적으로 광범위하게 사용된다. 전신 마취에 필요한 요건은 다음과 같다: 환자의 의식을 상실하게 하는 것(진정); 통증을 제거하는 것(진통); 체동(body motor)을 상실하게 하는 것(근육 이완); 및 인두 경련 및 부정맥과 같은 원치않은 반사를 제거하는 것(반사 억제). 그러나, 단일의 마취제를 사용하여 그러한 요건들 모두를 만족시키는 것은 어렵다. 추가로, 전신 마취를 위한 요건의 필요도는 수행되는 수술에 따라서 다양하고, 그에 따라서, 전신 마취가 이용될 때에, 전신 마취를 위한 각각의 요건을 충족시키기 위해서, 최면 진정제, 진통제, 근육 이완제 등이 수술의 유형 및 개별 환자에 따라 그 투여량을 조절하면서 투여된다. 그러한 기술은 "균형마취"라고 불리며 다양한 작용제의 조합에 의한 개별적인 작용제의 부작용을 최소화하면서 이상적인 마취를 실현하는 높게 평가되는 기술로서 여겨졌다.

환자의 의식을 상실하게 하고 의식의 상실 상태를 유지시키기 위한 전신 마취에 사용되는 진정제는 크게 정맥내 마취제 및 흡입 마취제로 분류된다. 정맥내 마취제는 흡입 마취제에는 없는 이점을 지니는데, 예를 들어, 정맥내 마취제는 비교적 간단한 장치에 의해서 사용될 수 있고, 전신 마취의 유도시에 흥분 단계가 없고, 수술실 또는 공기의 오염을 유발시키지 않는 등의 이점을 지닌다. 따라서, 프로포폴을 함유하는 제품이 1995년 시중에서 판매되고 있는 이래로, 정맥내 마취제가 일본에서 신속하게 확산되었다. 추가로, 2007년에, 단기 작용 마약성 진통제이며 정맥내 투여될 수 있는 레미펜타닐 하이드로클로라이드를 함유한 제품 및 근육 이완제이며 정맥내 투여될 수 있는 로쿠로늄 브로마이드를 함유한 제품이 연속해서 시장에 나왔고, 연속적으로 정맥내 투여될 수 있는 작용제를 사용한 전신 마취에 필요한 요건 모두를 만족시키는 완전 정맥내 마취(total intravenous anesthesia: TIVA)) 기술이 점진적으로 보급되고 있다.

진정을 목적으로 하는 정맥내 마취제로서, 활성성분으로 프로포폴, 미다졸람(midazolam), 또는 티아밀랄 소듐(thiamylal sodium) 등을 함유하는 제품이 종종 사용되고 있다.

프로포폴의 진정 효과 기간은 짧으며, 프로포폴이 장시간 동안 투여되는 경우에도, 투여의 완료로부터 마취에서의 회복까지의 시간이 짧고, 그에 따라서, 프로포폴이 전신 마취를 유도하고 유지시키기 위해서 사용된다. 그러나, 프로포폴은 순환 억제, 예컨대, 저혈압, 혈관통의 발생, 미생물 오염의 위험, 및 수술중 각성이 유발되기 쉽고, TRPA1 채널의 활성화로 인해서 작열감이 유발되는 등의 문제를 지니는 것으로 공지되어 있다. 추가로, 프로포폴은, 비록 발생이 드물지만, 프로포폴 주입 증후군을 유발시킬 위험을 지님이 주지되었다. 프로포폴 주입 증후군은 프로포폴이 중환자실에서 장기간 진정을 위해서 투여된 환자에서 유발되는 질환이며, 대사 산증, 이상지질혈증, 복합장기 부전이 진행하여 서맥 부정맥을 유발시키고 심장 마비를 유도하는 치명적인 합병증이다.

한편, 벤조디아제핀 최면제인 미다졸람은 순환 억제 효과가 프로포폴보다 적으며, 수술중 각성으로 인한 외상후 스트레스 장애의 방지에 유용한 기억상실 효과를 지니며, 그에 대한 길항제가 있는 등의 이점을 지닌다. 그러나, 미다졸람의 진정 효과의 기간이 길고, 그에 따라서, 연속적인 투여가 아닌 간헐적 투여에 의해서 미다졸람을 사용하는 것이 필요하고, 미다졸람은 전신 마취의 유도 및 유지에서의 실질적인 사용에 그다지 적합하지 않다. 또한, 미다졸람이 장시간 동안 투여되는 경우에, 투여 중지 후의 마취로부터의 회복이 지연되고, 그에 따라서, 환자가 수술실을 나갈 수 있을 때까지의 시간이 지연되어 환자에 대한 부담을 증가시키고, 또한 의료 종사자를 장시간 동안 속박한다.

추가로, 티아밀랄 소듐은 전신 마취의 도입시에 진정 효과를 신속하게 나타내고, 투여의 중지 후에 마취로부터 회복까지의 시간이 짧으며, 그에 따라서, 티아밀랄 소듐은 전신 마취의 유도를 위해서 사용된다. 그러나, 미다졸람과 유사하게, 티아밀랄 소듐이 장시간 동안 투여되는 경우에, 투여의 중지 후에 마취로부터의 회복이 지연되고, 그에 따라서, 티아밀랄 소듐은 전신 마취의 유지 목적으로 사용되지 않는다.

상기 기재된 바와 같이, 임상 현장에서 현재 사용되는 진정을 목적으로 하는 정맥내 마취제는 각각 이점과 단점을 지니고 있으며, 각각의 이점만을 지니는 신규한 정맥내 마취제의 개발이 요구되고 있다.

반면, 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트는 WO 2000/069836호에 개시된 벤조디아제핀 화합물이고, 그러한 화합물은 다음 임상 설정에서 정맥 투여에 유용한 단기 작용 중추신경계 억제제임이 기재되어 있다: 수술전 진정, 불안완화, 및 수술 전후 사건에 대한 기억 상실 용도; 짧은 진단, 수술 또는 내시경 과정 동안의 얕은 진정(conscious sedation); 다른 마취제의 투여 전에 및/또는 그 투여와 동시에 전신 마취의 유도 및 유지를 위한 성분으로서; 및 ICU 진정(ICU sedation). 추가로, 이러한 화합물은 벤젠설폰산 등과의 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있고, 0.01 내지 5.0 mg/체중kg, 바람직하게는 0.02 내지 0.5 mg/체중kg의 투여량으로 포유동물에서 일시주사(bolus injection), 바람직하게는 연속 주입을 통해서 그러한 화합물을 정맥내 투여함으로써, 진정 또는 최면 효과가 얻어질 수 있음이 기재되어 있다(참조: 특허 문헌 1).

추가로, 예를 들어, WO 2008/007071호에는, 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트의 벤젠설폰산 염 및 이의 결정상 다형체가 개시되어 있다(참조: 특허 문헌 2).

추가로, 예를 들어, WO 2012/062439호에는, 2 내지 10 mg의 투여량으로 오피오이드와 함께 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트, 이의 염 또는 이의 용매화물을 투여함으로써 진정 효과를 얻은 방법이 개시되어 있다(참조: 특허 문헌 3).

또한, 추가로, 예를 들어, 문헌[Anesthesia and Analgesia, vol. 115, pp. 274-283, 2012 and Anesthesia and Analgesia, vol. 115, pp. 284-296, 2012]에는, 더블-블라인드 방식으로 1분에 걸쳐서 레미마졸람(메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트)의 단일의 정맥내 투여를 수행하는 때에 위약과 미다졸람 사이의 안전성, 관용성, 약동학, 약리학적 효과 등을 비교함으로써 얻은 평가 결과가 기재되어 있다(참조: 비특허 문헌 1 및 2).

추가로, 예를 들어, 문헌[British Journal of Pharmacology, vol. 155, pp. 52-61, 2008 and British Journal of Anaesthesia, vol. 105, No. 6, pp. 798-809, 2010]에는, CNS 7056 (메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트)를 사용한 양(sheep)에 대한 연속적인 정맥내 주사를 2 분 동안 수행함을 기재하고 있다(참조: 비특허 문헌 3 및 4).

상기 기재된 바와 같이, 전신 마취가 도입되는 때에는, 복수의 작용제가 환자에게 동시에 적용되고, 복수의 작용제를 조합함에 의해서 부작용이 환자에게서 나타나거나 요망되는 약물 효능이 얻어질 수 없음이 결코 드물지 않다. 또한, 화합물이 단일 투여에 또는 단기간 연속 투여에 안전한 것으로 확인된 경우에도 그러한 화합물의 장기간 연속 투여를 수행함에 의해서 독성이 발현될 가능성이 증가됨을 예상하는 것은 어렵지 않다.

예를 들어, 벤조디아제핀 화합물에 대한 감도는 노인에서 증가하는 것으로 알려져 있으며, 또한 그러한 감도는 성별에 따라서 다른 것으로 알려져 있다. 이는 마약성 진통제의 경우에도 해당된다. 예를 들어, 레미펜타닐의 제거율은 65세 또는 그 초과의 연령의 환자에서 25%까지 감소되며, 또한 혈장 중의 레미펜타닐의 농도가 활동 부위에서의 농도와 평형에 도달하기까지의 시간이 지연되는 것으로 알려져 있다. 추가로, 일반적으로, 벤조디아제핀 화합물이 마약성 진통제와 병용되는 때에는, 상승 효과가 얻어지며, 그에 따라서, 이들 화합물이 병용되는 때에는, 각각의 투여량이 감소되어야 하는 것으로 사료된다.

새로운 투여 방법, 예컨대, 장기간 연속 투여가 복수의 작용제를 병용함으로써 이용되어야 하는 경우에, 각각의 작용제의 단일 투여에서의 안전성이 확인되는 것은 충분하지 않으며, 더 안전하고 더 충분한 약물 효능을 얻을 수 있는 방법이 그러한 작용제의 조합에 의한 상호작용 및 장기간 연속 투여에 의한 화합물 또는 그의 대사물의 독성 및 축적성 등을 고려하여 선택되어야 한다.

그러나, 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제가 전신 마취의 유도 및/또는 유지의 목적으로 환자에게 투여되어야 하는 경우에, 그러한 화합물은 양에게 단지 2분 그리고 인간에게 단지 1분 동안 연속 투여되었기 때문에, 특히, 그러한 화합물이 다른 병용 작용제와 병용되는 경우뿐만 아니라 화합물이 단독으로 사용되는 경우에, 프로포폴의 이점(예를 들어, 조절성이 높고, 투여 중단 후에 마취에서의 회복 시간이 짧다) 및 벤조디아제핀 최면제인 미다졸람의 이점(예를 들어, 순환 억제, 예컨대, 저혈압을 유발시키는 활성이 낮으며 미다졸람에 대한 길항제가 존재한다)을 지니는 안전하고 유용한 전신 마취제로서 그러한 화합물을 사용할 수 있게 하기 위한, 어떠한 투여 방법이 그러한 화합물에 대해서 이용되어야 하는 지가 전혀 알려지지 않았다.

[종래 기술 문헌]

[특허 문헌]

[특허 문헌 1] WO 2000/069836

[특허 문헌 2] WO 2008/007071

[특허 문헌 3] WO 2012/062439

[비-특허 문헌]

[비-특허 문헌 1] Anesthesia and Analgesia, vol. 115, pp. 274-283, 2012

[비-특허 문헌 2] Anesthesia and Analgesia, vol. 115, pp. 284-296, 2012

[비-특허 문헌 3] British Journal of Pharmacology, vol. 155, pp. 52-61, 2008

[비-특허 문헌 4] British Journal of Anaesthesia, vol. 105, No. 6, pp. 798-809, 2010

[발명의 요약]

[발명이 해결하고자 하는 문제]

본 발명의 목적은, 활성 성분으로서, 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제가 전신 마취의 유도 및/또는 유지를 위해서 사용되는 때에, 그러한 최면 진정제의 가장 적합한 투여 방법을 제공하는 것이다.

[문제를 해결하기 위한 수단]

본 발명의 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해서 열심히 연구를 하였고, 그 결과, 이들은 활성 성분으로서 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제가 전신 마취의 유도 및/또는 유지를 위해서 사용되는 때에 이하 기재되는 특정의 투여 방법이 가장 적합함을 발견하였고, 이어서 추가로 열심히 연구하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은,

[A01] 활성 성분으로 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제인 작용제로서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.3 mg 내지 약 40 mg/hour인 작용제;

[A02] 상기 [A01]에 따른 작용제로서, 활성 성분이 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트인 작용제;

[A03] 상기 [A01] 또는 [A02]에 따른 작용제로서, 전신 마취의 유도 및/또는 유지를 위해서 사용되는 작용제;

[A04] 상기 [A01] 내지 [A03] 중 어느 하나에 따른 작용제로서, (1) 전신 마취의 유도 및 유지 또는 (2) 전신 마취의 유도를 위해서 사용되는 작용제;

[A05] 상기 [A03] 또는 [A04]에 따른 작용제로서, 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용되는 작용제;

[A06] 상기 [A03] 또는 [A04]에 따른 작용제로서, 정맥내 투여가 시작된 후 180초 이내에 환자에게서 의식의 상실을 유도하는 작용제;

[A07] 상기 [A04]에 따른 작용제로서, 작용제가 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 사용되고, 정맥내 투여가 2-단계 투여 과정을 포함하는 작용제;

[A08] 상기 [A07]에 따른 작용제로서, 2-단계 투여 과정이, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 3 mg 내지 약 40 mg/hour인 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계; 및 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.3 mg 내지 약 2.5 mg/hour인 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계를 포함하는 작용제;

[A09] 상기 [A08]에 따른 작용제로서, 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 4 mg 내지 약 30 mg/hour인 작용제;

[A10] 상기 [A08] 또는 [A09]에 따른 작용제로서, 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 21 mg, 또는 약 30 mg/hour인 작용제;

[A11] 상기 [A08] 내지 [A10] 중 어느 하나에 따른 작용제로서, 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour인 작용제;

[A12] 상기 [A08] 내지 [A11] 중 어느 하나에 따른 작용제로서, 환자가 20세 또는 그 초과 및 65세 미만인 작용제;

[A13] 상기 [A12]에 따른 작용제로서, 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg, 약 12 mg, 약 21 mg, 또는 약 30 mg/hour인 작용제;

[A14] 상기 [A12] 또는 [A13]에 따른 작용제로서, 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour인 작용제;

[A15] 상기 [A08] 내지 [A10] 중 어느 하나에 따른 작용제로서, 환자가 65세 또는 그 초과인 작용제;

[A16] 상기 [A15]에 따른 작용제로서, 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 4 mg, 약 8 mg, 또는 약 12 mg/hour인 작용제;

[A17] 상기 [A15]에 따른 작용제로서, 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour인 작용제;

[A18] 상기 [A08]에 따른 작용제로서, 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 2 mg/hour인 작용제;

[A19] 상기 [A08] 내지 [A14] 및 [A18] 중 어느 하나에 따른 작용제로서, 환자가 20세 또는 그 초과 및 65세 미만인 작용제;

[A20] 상기 [A19]에 따른 작용제로서, 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.8 mg 내지 약 2 mg/hour인 작용제;

[A21] 상기 [A19]에 따른 작용제로서, 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 1 mg/hour인 작용제;

[A22] 상기 [A19] 내지 [A21] 중 어느 하나에 따른 작용제로서, 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 1 mg/hour인 작용제;

[A23] 상기 [A08] 내지 [A11] 및 [A18] 중 어느 하나에 따른 작용제로서, 환자가 65세 또는 그 초과인 작용제;

[A24] 상기 [A23]에 따른 작용제로서, 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 1 mg/hour인 작용제;

[A25] 상기 [A23] 또는 [A24]에 따른 작용제로서, 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 1 mg/hour인 작용제;

[A26] 상기 [A04]에 따른 작용제로서, 작용제가 전신 마취의 유도를 위해서 사용되고, 정맥내 투여가 1-단계 투여 과정을 포함하는 작용제;

[A27] 상기 [A26]에 따른 작용제로서, 환자가 20세 또는 그 초과이고, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour인 작용제;

[A28] 정맥내 투여가 시작된 후 약 180초 이내에 환자에게서 의식의 상실을 유도하는 작용제로서, 그러한 작용제가 활성 성분으로 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트를 포함하는 최면 진정제이고, 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용되고, 활성 성분의 정맥내 투여가 2-단계 투여 과정을 포함하고, 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 4 mg 내지 약 30 mg/hour이고, 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 2 mg/hour인 작용제;

[A29] 상기 [A05] 또는 [A28]에 따른 작용제로서, 마약성 진통제가 레미펜타닐인 작용제;

[A30] 상기 [A05], [A28], 및 [A29] 중 어느 하나에 따른 작용제로서, 근육 이완제가 로쿠로늄 브로마이드(rocuronium bromide)인 작용제;

[A31] 상기 [A01], [A28], [A29], 및 [A30] 중 어느 하나에 따른 작용제로서, 부작용으로서 저혈압의 유발률이 15% 미만인 작용제;

[B01] 활성 성분으로 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트를 포함하는 최면 진정제로서, 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용되며, 활성 성분의 정맥내 투여가 2-단계 투여 과정을 포함하고, 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 최면 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg/hour이고, 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 최면 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 1 mg/hour인 최면 진정제;

[B02] 활성 성분으로 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트를 포함하는 최면 진정제로서, 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용되며, 활성 성분의 정맥내 투여가 2-단계 투여 과정을 포함하고, 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 최면 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 12 mg/hour이고, 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 최면 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 1 mg/hour인 최면 진정제;

[B03] 활성 성분으로 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트를 포함하는 최면 진정제로서, 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용되며, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 최면 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg/hour인 최면 진정제;

[B04] 활성 성분으로 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트를 포함하는 최면 진정제로서, 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용되며, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 최면 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 12 mg/hour인 최면 진정제;

[C01] 활성 성분으로 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트를 포함하는 약제학적 조성물(1), 용기(2) 및 활성 성분이 2-단계 투여 과정으로 정맥내 투여에 의해서 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용될 수 있음을 나타내는 설명서, 매뉴얼, 부록, 또는 제품 라벨(3)을 포함하는 제품;

[C02] 상기 [C01]에 따른 제품으로서, 2-단계 투여 과정이 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 제품에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour인 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계; 및 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 제품에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 1 mg/hour인 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계를 포함하는 제품;

[C03] 활성 성분으로 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트를 포함하는 약제학적 조성물(1), 용기(2) 및 설명서, 매뉴얼, 부록, 또는 제품 라벨(3)을 포함하는 제품으로서, 그러한 설명서, 매뉴얼, 부록, 또는 제품 라벨이 활성 성분이 그러한 제품에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour의 투여 속도로 정맥내 투여에 의해서 전신 마취의 유도를 위해서 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용될 수 있음을 나타내는 제품;

[D01] 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트가 2-단계 투여 과정으로 정맥내 투여에 의해서 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용될 수 있음을 나타내는 설명서, 매뉴얼, 부록, 또는 제품 라벨;

[D02] 상기 [D01]에 따른 설명서, 매뉴얼, 부록, 또는 제품 라벨로서, 2-단계 투여 과정이 투여 속도가 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour인 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계; 및 투여 속도가 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 1 mg/hour인 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계를 포함하는 설명서, 매뉴얼, 부록, 또는 제품 라벨;

[D03] 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트가 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour의 투여 속도로 정맥내 투여에 의해서 전신 마취의 유도를 위해서 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용될 수 있음을 나타내는 설명서, 매뉴얼, 부록, 또는 제품 라벨;

[D04] 활성 성분으로 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트를 포함하는 약제학적 조성물을 광고하는 방법으로서, 활성 성분이 2-단계 투여 과정으로 정맥내 투여에 의해서 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용될 수 있다는 사항을 표적 시청자에게 통지하여 조성물의 사용을 촉진함을 포함하는 방법;

[D05] 상기 [D04]에 따른 방법으로서, 2-단계 투여 과정이 투여 속도가 그러한 조성물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour인 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계; 및 투여 속도가 그러한 조성물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 1 mg/hour인 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계를 포함하는 방법;

[D06] 활성 성분으로 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트를 포함하는 약제학적 조성물을 광고하는 방법으로서, 활성 성분이 그러한 조성물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour의 투여 속도로 정맥내 투여에 의해서 전신 마취의 유도를 위해서 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용될 수 있다는 사항을 표적 시청자에게 통지하여 조성물의 사용을 촉진함을 포함하는 방법;

[E01] 활성 성분인 유효량의 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 또는 이의 염을 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자에게 정맥내 투여함을 포함하는 최면 진정 방법인 방법으로서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.3 mg 또는 약 40 mg/hour인 방법;

[E02] 정맥내 투여가 시작된 후 180초 이내에 환자에게서 의식의 상실을 유도하는 방법으로서, 활성 성분인 유효량의 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트를 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자에게 정맥내 투여함을 포함하는 최면 진정 방법이고, 방법이 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 조합하여 화합물을 사용함으로써 수행되고, 활성 성분의 정맥내 투여가 2-단계 투여 과정을 포함하고, 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 4 mg 내지 약 30 mg/hour이고, 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 2 mg/hour인 방법;

[E03] 활성 성분으로 유효량의 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트를 최면 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자에게 정맥내 투여함을 포함하는 최면 진정 방법인 방법으로서, 방법이 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 조합하여 화합물을 사용함으로써 수행되고, 활성 성분의 정맥내 투여가 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계 및 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계를 포함하는 2-단계 투여 과정을 포함하고, 의식의 상실이 첫 번째 단계에서 최면 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 4 mg 내지 약 30 mg/hour의 투여 속도로 벤조디아제핀 최면 진정제의 투여가 시작된 후 약 180초 이내에 환자에게서 유도되고, 의식의 회복이 두 번째 단계에서 최면 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 2 mg/hour의 투여 속도로의 벤조디아제핀 최면 진정제의 투여를 중단한 후 약 30분 이내에 전신 마취하의 환자에게서 발생하고, 부작용으로서의 저혈압의 유발률이 15% 미만인 방법;

[E04] 활성 성분인 유효량의 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트를 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자에게 정맥내 투여함을 포함하는 최면 진정 방법인 방법으로서, 방법이 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 조합하여 화합물을 사용함으로써 수행되고, 활성 성분의 정맥내 투여가 2-단계 투여 과정을 포함하고, 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour이고, 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 1 mg/hour인 방법;

[F01] 최면 진정 상태를 유도하기 위한 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 또는 이의 염으로서, 정맥내 투여에 의한 그러한 화합물의 투여 속도가 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.3 mg 내지 약 40 mg/hour인 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 또는 이의 염;

[F02] 최면 진정 상태를 유도하기 위한 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트로서, 화합물이 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용되고, 활성 성분의 정맥내 투여가 2-단계 투여 과정을 포함하고, 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 4 mg 내지 약 30 mg/hour이고, 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 2 mg/hour이고, 의식의 상실이 정맥내 투여가 시작된 후 약 180초 이내에 환자에게서 유도되는 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트;

[F03] 정맥내 투여를 위한 벤조디아제핀 화합물인, 최면 진정 상태를 유도하기 위한 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트로서, 화합물이 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용되고, 화합물의 정맥내 투여가 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계 및 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계를 포함하는 2-단계 투여 과정을 포함하고, 의식의 상실이 첫 번째 단계에서 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 4 mg 내지 약 30 mg/hour의 투여 속도로 벤조디아제핀 화합물의 투여가 시작된 후 약 180초 이내에 환자에게서 유도되고, 의식의 회복이 두 번째 단계에서 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 2 mg/hour의 투여 속도로의 벤조디아제핀 화합물의 투여를 중단한 후 약 30분 이내에 전신 마취하의 환자에게서 발생하고, 부작용으로서의 저혈압의 유발률이 15% 미만인 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트;

[F04] 최면 진정 상태를 유도하기 위한 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트로서, 화합물이 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용되고, 활성 성분의 정맥내 투여가 2-단계 투여 과정을 포함하고, 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour이고, 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 1 mg/hour인 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트;

[G01] 최면 진정제를 생산하기 위한 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 또는 이의 염의 용도로서, 정맥내 투여에 의한 화합물의 투여 속도가 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.3 mg 내지 약 40 mg/hour인 용도;

[G02] 정맥내 투여가 시작된 후 약 180초 이내에 환자에게서 의식의 상실을 유도하는 최면 진정제를 생산하기 위한 활성 성분으로서의 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트의 용도로서, 화합물이 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용되고, 활성 성분의 정맥내 투여가 2-단계 투여 과정을 포함하고, 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 4 mg 또는 약 30 mg/hour이고, 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 2 mg/hour인 용도;

[G03] 정맥내 투여를 위한 벤조디아제핀 최면 진정제를 생산하기 위한 활성 성분으로서의 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트의 용도로서, 화합물이 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용되고, 화합물의 정맥내 투여가 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계 및 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계를 포함하는 2-단계 투여 과정을 포함하고, 의식의 상실이 첫 번째 단계에서 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 4 mg 내지 약 30 mg/hour의 투여 속도로 벤조디아제핀 최면 진정제의 투여가 시작된 후 약 180초 이내에 환자에게서 유도되고, 의식의 회복이 두 번째 단계에서 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 2 mg/hour의 투여 속도로의 벤조디아제핀 최면 진정제의 투여를 중단한 후 약 30분 이내에 전신 마취하의 환자에게서 발생하고, 부작용으로서의 저혈압의 유발률이 15% 미만인 용도;

[G04] 최면 진정제를 생산하기 위한 활성 성분으로서의 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트의 용도로서, 화합물이 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용되고, 활성 성분의 정맥내 투여가 2-단계 투여 과정을 포함하고, 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour이고, 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 1 mg/hour인 용도;

[H01] 연속적인 정맥내 투여에 의한 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 사용되는 벤조디아제핀 최면 진정제인 진정제로서, 의식의 상실이 환자에게서의 전신 마취의 유도에 필요한 투여 속도로 벤조디아제핀 최면 진정제의 투여가 시작된 후 약 180초 이내에 환자에게서 유도되는 진정제;

[H02] 연속적인 정맥내 투여에 의한 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 사용되는 벤조디아제핀 최면 진정제인 진정제로서, 의식의 회복이 환자에게서의 전신 마취의 유지에 필요한 투여 속도로의 벤조디아제핀 최면 진정제의 투여를 중단한 후 약 30분 이내에 전신 마취하의 환자에게서 발생하는 진정제;

[H03] 연속적인 정맥내 투여에 의한 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 사용되는 벤조디아제핀 최면 진정제인 진정제로서, 의식의 상실이 환자에게서의 전신 마취의 유도에 필요한 투여 속도로 벤조디아제핀 최면 진정제의 투여가 시작된 후 약 180초 이내에 환자에게서 유도되고, 의식의 회복이 환자에게서의 전신 마취의 유지에 필요한 투여 속도로의 벤조디아제핀 최면 진정제의 투여를 중단한 후 약 30분 이내에 전신 마취하의 환자에게서 발생하는 진정제;

[H04] 상기 [H01] 내지 [H03] 중 어느 하나에 따른 진정제로서, 벤조디아제핀 최면 진정제가 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트를 활성 성분으로서 포함하는 진정제;

[H05] 상기 [H04]에 따른 진정제로서, 활성 성분의 정맥내 투여가 2-단계 투여 과정을 포함하고, 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 4 mg 내지 약 30 mg/hour이고, 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 2 mg/hour인 진정제;

[H06] 상기 [H04] 또는 [H05]에 따른 진정제로서, 활성 성분의 정맥내 투여가 2-단계 투여 과정을 포함하고, 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour이고, 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 1 mg/hour인 진정제;

[H07] 상기 [H04], [H05], 및 [H06] 중 어느 하나에 따른 진정제로서, 저혈압의 유발률이 15% 미만인 진정제;

[H08] 활성 성분으로서 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트를 포함하는 정맥내 투여를 위한 벤조디아제핀 최면 진정제인 진정제로서, 진정제가 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용되고, 활성 성분의 정맥내 투여가 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계 및 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계를 포함하는 2-단계 투여 과정을 포함하고, 의식의 상실이 첫 번째 단계에서 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 4 mg 내지 약 30 mg/hour의 투여 속도로 벤조디아제핀 최면 진정제의 투여가 시작된 후 약 180초 이내에 환자에게서 유도되고, 의식의 회복이 두 번째 단계에서 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 2 mg/hour의 투여 속도로의 벤조디아제핀 최면 진정제의 투여를 중단한 후 약 30분 이내에 전신 마취하의 환자에게서 발생하고, 부작용으로서의 저혈압의 유발률이 15% 미만인 진정제;

[H09] 활성 성분으로서 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트를 포함하는 정맥내 투여를 위한 벤조디아제핀 최면 진정제인 진정제로서, 진정제가 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용되고, 활성 성분의 정맥내 투여가 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계 및 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계를 포함하는 2-단계 투여 과정을 포함하고, 의식의 상실이 첫 번째 단계에서 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour의 투여 속도로 벤조디아제핀 최면 진정제의 투여가 시작된 후 약 180초 이내에 환자에게서 유도되고, 의식의 회복이 두 번째 단계에서 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 1 mg/hour의 투여 속도로의 벤조디아제핀 최면 진정제의 투여를 중단한 후 약 30분 이내에 전신 마취하의 환자에게서 발생하고, 부작용으로서의 저혈압의 유발률이 15% 미만인 진정제;

[J01] 활성 성분으로서 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 또는 이의 염을 포함하는 전신 마취를 유도하는 작용제로서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 3 mg 내지 약 40 mg/hour인 작용제;

[J02] 활성 성분으로서 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 또는 이의 염을 포함하는 전신 마취를 유도하는 작용제로서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour인 작용제;

[J03] 상기 [J01] 또는 [J02]에 따른 작용제로서, 활성 성분이 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트인 작용제;

[J04] 상기 [J01] 내지 [J03] 중 어느 하나에 따른 작용제로서, 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용되는 작용제;

[K01] 활성 성분으로서 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 또는 이의 염을 포함하는 전신 마취를 유지시키는 작용제로서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.3 mg 내지 약 2.5 mg/hour인 작용제;

[K02] 활성 성분으로서 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 또는 이의 염을 포함하는 전신 마취를 유지시키는 작용제로서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 1 mg/hour인 작용제;

[K03] 상기 [K01] 또는 [K02]에 따른 작용제로서, 활성 성분이 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트인 작용제;

[K04] 상기 [K01] 내지 [K03] 중 어느 하나에 따른 작용제로서, 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용되는 작용제;

[L01] 활성 성분으로서 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 또는 이의 염을 포함하는 전신 마취를 유도하고 유지시키는 작용제로서, 활성 성분의 정맥내 투여가 2-단계 투여 과정을 포함하고, 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 3 mg 내지 약 40 mg/hour이고, 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.3 mg 내지 약 2.5 mg/hour인 작용제;

[L02] 활성 성분으로서 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 또는 이의 염을 포함하는 전신 마취를 유도하고 유지시키는 작용제로서, 활성 성분의 정맥내 투여가 2-단계 투여 과정을 포함하고, 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour이고, 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 작용제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 1 mg/hour인 작용제;

[L03] 상기 [L01] 또는 [L02]에 따른 작용제로서, 활성 성분이 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트인 작용제;

[L04] 상기 [L01] 내지 [L03] 중 어느 하나에 따른 작용제로서, 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용되는 작용제;

[M01] 전신 마취의 유도 및 유지를 위한 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트의 투여 방법;

[M02] 전신 마취의 유도 및 유지를 위한 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트를 포함하는 최면 진정제의 투여 방법;

[M03] 상기 [M01] 또는 [M02]에 따른 투여 방법으로서, 부작용으로서의 저혈압의 유발률이 15% 미만인 투여 방법;

[N01] 활성 성분으로서 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제로서, 최면 진정제가 전신 마취를 유도하고 유지시키기 위해서 2분 초과 동안 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자에게 정맥내 투여되는 최면 진정제;

[N02] 상기 [N01]에 따른 최면 진정제로서, 활성 성분이 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트인 최면 진정제;

[N03] 상기 [N01] 또는 [N02]에 따른 최면 진정제로서, 정맥내 투여가 2-단계 투여 과정을 포함하는 최면 진정제;

[N04] 상기 [N03]에 따른 최면 진정제로서, 2-단계 투여 과정이, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 3 mg 내지 약 40 mg/hour인 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계; 및 투여 속도가 그러한 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.3 mg 내지 약 2.5 mg/hour인 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계를 포함하는 최면 진정제;

[N05] 상기 [N03] 또는 [N04]에 따른 최면 진정제로서, 2-단계 투여 과정이, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour인 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계; 및 투여 속도가 그러한 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 1 mg/hour인 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계를 포함하는 최면 진정제;

[N06] 상기 [N01] 내지 [N05] 중 어느 하나에 따른 최면 진정제로서, 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 조합되어 사용되는 진정제;

[N07] 상기 [N01] 내지 [N06] 중 어느 하나에 따른 최면 진정제로서, 정맥내 투여가 시작된 후 약 180초 이내에 환자에게서 의식의 상실을 유도하는 최면 진정제;

[N08] 상기 [N01] 내지 [N07] 중 어느 하나에 따른 최면 진정제로서, 부작용으로서의 저혈압의 유발률이 15% 미만인 최면 진정제;

[N09] 정맥내 투여가 시작된 후 약 180초 이내에 환자에게서 의식의 상실을 유도하는 최면 진정제로서, 그러한 진정제가 활성 성분으로서 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트를 포함하고, 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 조합되어 사용되고, 전신 마취를 유도하고 유지시키기 위해서 2분 초과 동안 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자에게 정맥내 투여되며, 정맥내 투여가 2-단계 투여 과정을 포함하고, 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 4 mg 내지 약 30 mg/hour이고, 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 2 mg/hour인 최면 진정제;

[N10] 정맥내 투여가 시작된 후 약 180초 이내에 환자에게서 의식의 상실을 유도하는 최면 진정제로서, 그러한 진정제가 활성 성분으로서 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트를 포함하고, 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 조합되어 사용되고, 전신 마취를 유도하고 유지시키기 위해서 2분 초과 동안 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자에게 정맥내 투여되며, 정맥내 투여가 2-단계 투여 과정을 포함하고, 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour이고, 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 1 mg/hour인 최면 진정제;

[N11] 활성 성분으로서 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트를 포함하는 최면 진정제로서, 그러한 진정제가 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 조합되어 사용되고, 전신 마취를 유도하고 유지시키기 위해서 2분 초과 동안 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자에게 정맥내 투여되며, 정맥내 투여가 2-단계 투여 과정을 포함하고, 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 4 mg 내지 약 30 mg/hour이고, 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 2 mg/hour이고, 첫 번째 단계에서, 의식의 상실이 정맥내 투여가 시작된 후 약 180초 이내에 환자에게서 유도되고, 두 번째 단계에서, 충분히 깊은 마취가 수술 동안 환자에게서 보장되는 최면 진정제; 및

[N12] 활성 성분으로서 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트를 포함하는 최면 진정제로서, 그러한 진정제가 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 조합되어 사용되고, 전신 마취를 유도하고 유지시키기 위해서 2분 초과 동안 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자에게 정맥내 투여되며, 정맥내 투여가 2-단계 투여 과정을 포함하고, 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour이고, 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 활성 성분의 투여 속도가 그러한 진정제에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg당 약 0.4 mg 내지 약 1 mg/hour이고, 첫 번째 단계에서, 의식의 상실이 정맥내 투여가 시작된 후 약 180초 이내에 환자에게서 유도되고, 두 번째 단계에서, 충분히 깊은 마취가 수술 동안 환자에게서 보장되는 최면 진정제에 관한 것이다.

[발명의 효과]

본 발명에 따르면, 벤조디아제핀 화합물인 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제의 투여 방법이 개시된다. 그러한 투여 방법은 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 벤조디아제핀 화합물을 사용하는 때에 가장 적합하고, 정맥내 투여를 이용하며, 그에 따라서, 완전 정맥내 마취(total intravenous anesthesia: TIVA)에 특히 유용하다. 본 발명의 투여 방법을 이용함으로써, 투여가 시작된 후에, 의식의 신속한 상실이 유발되어 환자를 전신 마취 상태에 놓이게 하고, 또한 투여를 중단한 후에, 의식의 신속한 회복이 발생하며, 전신 마취 상태로부터의 회복이 달성될 수 있다. 추가로, 저혈압과 같은 부작용이 미미하며, 충분한 마취의 깊이가 유지될 수 있고, 그에 따라서, 수술중 각성이 발생하지 않는다. 수술중 각성이 발생하는 경우에도, 벤조디아제핀 화합물은 수술 동안 각성의 기억으로 인한 외상후 스트레스 질병을 유발시키지 않도록 화합물의 벤조디아제핀 골격을 기초로 하는 기억상실 효과를 나타내는 것으로 예상된다.

[발명을 수행하는 형태]

본 발명에서, 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트(이하, 때로는 "화합물 A"로 약칭됨)은 하기 화학식(A)로 표현되는 공지된 화합물이며, 예를 들어, WO 2000/069836호의 Example Ic-8에 기재되어 있다. 또한, 그러한 화합물은 때로는 "레미마졸람" 또는 "CNS 7056"으로 일컬어진다.

[화학 1]

본 발명에서, 달리 명시되지 않는 한, 당업자에게는 자명한 부호,

[화학 2]

는 지면의 뒤로 가는 결합(즉, α-배열)을 나타내고; 부호,

[화학 3]

는 지면으로부터 나오는 결합(즉, β-배열)을 나타내고; 부호,

[화학 4]

는 α-배열, β-배열 또는 임의의 비율로의 그 혼합을 나타낸다.

본 발명에서, 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트의 염의 예는 WO 2000/069836호에 기재된 염, 예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 살리실레이트, p-톨루엔설포네이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 말리에이트, 포르메이트, 말로네이트, 석시네이트, 이세티오네이트, 락토바이오네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 설파메이트, 에탄설포네이트, 및 벤젠설포네이트를 포함한다.

본 발명에서, 화합물 A 및 이의 염의 바람직한 구체예 중 하나로서, 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트가 예시될 수 있다. 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트(이하, 때로는 "화합물 B"로 약칭됨)는 하기 화학식(B)로 표시되는 공지된 화합물이며, 예를 들어, WO 2008/007071호에서 베실레이트로서 기재되어 있다.

[화학 5]

본 발명에서, 화합물 A 또는 이의 염 및 화합물 B는 공지된 방법, 예를 들어, WO 2000/069836호, WO 2008/007071호, WO 2008/007081호, WO 2011/032692호, 및 WO 2012/062439호에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법 등을 적절히 조합함으로써 생산될 수 있다. 또한, 그러한 화합물은 상기 방법이 아닌 일반적인 방법, 예를 들어, 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc., 1999)] 등에 기재된 방법들, 또는 이들의 부분적으로 변화된 방법 등을 적절히 조합하여 이용함으로써 생산될 수 있다.

화합물 A 또는 이의 염 및 화합물 B는 이의 구조를 기초로 하여 벤조디아제핀 화합물의 군에 속한다. 추가로, 하기 구조식을 지니는 미다졸람이 또한 벤조디아제핀 화합물의 군에 속한다.

[화학 6]

벤조디아제핀 화합물은 이의 구조식에서 벤젠 고리와 2개의 질소 원자를 지니는 7-원 고리가 축합되어 있는 바이사이클 헤테로사이클의 부분 구조를 지니는 화합물의 군에 대한 포괄적인 용어이다. 많은 벤조디아제핀 화합물은 GABA_A 수용체를 활성화시켜서 클로라이드 이온의 유입을 촉진함으로써 최면을 유도하는 활성을 지니며, 그에 따라서, 벤조디아제핀 최면 진정제로서의 진정제 활성 성분(벤조디아제핀 최면 진정제)으로서 사용된다.

본 발명에서, 활성 성분으로 화합물 A 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제는 투여 받는 포유동물(바람직하게는 인간, 더욱 바람직하게는 환자)에서 진정 및/또는 진정 상태의 유도를 위한 활성 성분으로서 화합물 A 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 나타낸다.

그러한 약제학적 조성물은 이것이 다양한 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대, 첨가제 및 용매와 함께 활성 성분으로서의 화합물 A 또는 이의 염의 제형화에 의해서 얻어질 수 있는 제제인 한 어떠한 것일 수 있지만, 바람직하게는, 정맥내 투여를 위한 조성물이 사용된다. 여기서, 약제학적으로 허용되는 담체는 작용제 제제에서 일반적으로 사용되는 활성 성분이 아닌 물질을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 담체로서, 제제의 투여시에 약리학적 효과를 나타내지 않으며, 무해하고, 활성 성분의 약리적 효과를 억제하지 않는 물질이 바람직하다. 추가로, 약제학적으로 허용되는 담체는 또한 활성 성분 및 제제의 유용성을 향상시키고, 제형화를 용이하게 하고, 품질을 안정화시키고, 유용성을 향상시키는 등의 목적으로 사용될 수 있다. 특히, 문헌["Japanese pharmaceutical excipients"(edited by The Japan Pharmaceutical Excipients Council) published by YAKUJI NIPPO LIMITED in 2000]에 기재된 물질이 필요에 따라서 적절히 선택될 수 있다.

정맥내 투여를 위한 약제 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 사용 전에 즉석에서 용해시키거나 현탁시킴으로써 사용되는 고체의 무균 제제(예컨대, 동결 건조된 주사제)의 형태일 수 있으며, 하기 방법(a), (b) 또는 (c)에 의해서 일반적으로 생산될 수 있다:

(a) 활성 성분 그대로 또는 첨가제를 활성 성분에 첨가함으로써 얻은 혼합물이 주사용 물 또는 다른 수성 용매 또는 비-수성 용매 등에 용해되거나, 현탁되거나, 유화되고, 이어서 균질화되는 방법으로서, 생성되는 제품이 주입용 용기에 충전되고, 용기가 밀봉된 다음 살균되는 방법;

(b) 활성 성분 그대로 또는 첨가제를 활성 성분에 첨가함으로써 얻은 혼합물이 주사용 물 또는 다른 수성 용매 또는 비-수성 용매 등에 용해되거나, 현탁되거나, 유화되고, 이어서 균질화된 다음, 살균 여과되거나, 제제화가 무균적으로 수행된 다음 균질화되는 방법으로서, 생성되는 제품이 주입용 용기에 충전되고, 용기가 밀봉되는 방법; 또는

(c) 활성 성분 그대로 또는 활성 성분과 첨가제, 예컨대, 부형제 등이 주사용 물에 용해된 다음, 살균 여과되는 방법으로서, 생성되는 제품이 주입용 용기에 충전되고, 그 후에 동결건조되거나, 생성되는 제품이 전용 용기에서 동결건조되고, 그 후에, 용기에 직접적으로 충전되는 방법.

본 발명은 전신 마취의 유도 및/또는 유지, 즉, (1) 전신 마취의 유도, (2) 전신 마취의 유지, 또는 (3) 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 활성 성분으로서 화합물 A 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제를 사용하기 위한 투여 방법을 개시하고 있으며, 추가로, 본 발명은 투여 방법이 특징이다.

본 발명에서, 전신 마취의 유도는 전신 마취 상태에 있지 않은 환자를 전신 마취 상태에 있게 하는 처리를 나타낸다. 특히, 전신 마취의 유도는 환자에게 전신 마취의 유도에 필요한 양으로 전신 마취를 유도하는 작용제를 투여함으로써 수행된다. 즉, 본 발명에서, 전신 마취의 유도는 환자에게 전신 마취의 유도에 필요한 양으로 활성 성분으로서 화합물 A 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제를 투여함으로써 수행될 수 있다.

환자가 전신 마취 상태인지 아닌지는 환자의 의식의 존재 또는 부재에 의해서 결정될 수 있다. 전신 마취의 유도가 시작된 후에 환자가 의식이 있는지 없는지는, 예를 들어, 환자의 답변을 필요로 하는 간단한 질문을 하거나 환자의 신체에 가해진 물리적인 자극에 대한 반응을 관찰하는 등에 의해서 결정될 수 있다. 환자가 의식이 있는지 없는지를 측정하는 간단한 과정의 예는 다음과 같다. 예를 들어, 환자가 전신 마취의 유도와 함께 소리 내어 수를 세게 하고, 환자가 소리 내어 수를 세는 것을 중단한 후에, 환자의 어깨를 흔드는 등의 과정이 예시될 수 있다. 어깨를 흔드는 때에, 환자가 반응하지 않으면, 환자는 의식이 없는 것이며, 환자가 반응하면, 환자는 의식이 있는 것으로 결정될 수 있다.

본 발명에서, 전신 마취의 유지는 전신 마취 상태에 있는 환자에서의 전신 마취 상태를 유지시키는 처리를 나타낸다. 특히, 전신 마취의 유지는 환자에게 전신 마취를 유지시키기에 필요한 양으로 전신 마취를 유지시키는 작용제를 투여함으로써 수행될 수 있다. 즉, 본 발명에서, 전신 마취의 유지는 환자에게 전신 마취를 유지시키기에 필요한 양으로 활성 성분으로서 화합물 A 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제를 투여함으로써 수행된다.

본 발명에서, 전신 마취의 유도 및 유지는 전신 마취의 유도와 전신 마취의 유지가 연속적으로 수행됨을 나타낸다. 즉, 본 발명에서, 전신 마취의 유도 및 유지는 환자에게 전신 마취를 유도하기에 필요한 양으로 활성 성분으로서 화합물 A 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제를 투여하여 환자가 전신 마취 상태에 있게 하고, 후속적으로, 환자에게 전신 마취를 유지시키기에 필요한 양으로 최면 진정제를 투여하여 전신 마취의 상태가 유지되게 힘으로써 수행될 수 있다.

본 발명에서 개시된 화합물 A 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제의 투여 방법 중에서, 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 사용되는 투여 방법이 본 발명의 투여 방법으로서 이하 상세히 설명될 것이다.

본 발명의 투여 방법은 최면 진정제를 환자에게 2-단계 투여 과정으로 투여함을 포함한다. 더욱 특히, 투여 과정은 전체 2 단계, 즉, 전신 마취의 유도를 위한 하나의 단계(첫 번째 단계) 및 전신 마취의 유지를 위한 하나의 단계(두 번째 단계)를 포함한다. 그러한 투여 과정을 위한 최면 진정제의 화학적 농도는 특별히 제한되지 않는다. 첫 번째 단계와 두 번째 단계에서 동일한 농도로 화학물질을 사용하는 것이 항상 필요하지는 않다. 그러나, 임상 부문에서 편리성 등을 고려해 보면, 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 사용되는 전정제의 화학적 농도는 바람직하게는 1 mg/mL이다.

본 발명의 투여 방법에서, 화합물 A 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제는 첫 번째 단계 및 두 번째 단계에서 전체 2 분 초과 동안 환자에게 연속적으로 투여되는 것이 바람직하다.

본 발명의 투여 방법에서, 전신 마취의 유도를 위해서 수행되는 첫 번째 단계는 환자의 체중 1kg당 약 3 mg 내지 약 40 mg/hour의 투여 속도로 화합물 A 또는 이의 염에 의한 처리를 필요로 하는 환자에게 활성 성분인 화합물 A 또는 이의 염을 정맥내 투여함을 포함하며, 이는 하나의 단계를 구성한다.

첫 번째 단계에서의 투여 속도는 바람직하게는, 예를 들어, 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg 당 약 4 mg 내지 약 30 mg/hour이며, 더욱 바람직하게는, 예를 들어, 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg 당 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 21 mg, 또는 약 30 mg/hour이다. 특히, 그러한 투여 속도는 바람직하게는 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg 당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour이다.

특히, 환자가 비-노인인 경우에는, 투여 속도는 바람직하게는, 예를 들어, 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg 당 약 6 mg 내지 약 30 mg/hour이며, 더욱 바람직하게는, 예를 들어, 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg 당 약 6 mg, 약 12 mg, 약 21 mg, 또는 약 30 mg/hour이다. 무엇보다도, 투여 속도는 바람직하게는 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg 당 약 12 mg/hour 이하이고, 그에 따라서, 투여 속도는 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg 당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour이다.

한편, 환자가 노인인 경우에는, 투여 속도는 바람직하게는, 예를 들어, 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg 당 약 4 mg 내지 약 12 mg/hour이며, 더욱 바람직하게는, 예를 들어, 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg 당 약 4 mg, 약 8 mg, 또는 약 12 mg/hour이다. 추가로, 그러한 투여 속도의 범위 내에서, 비-노인에서와 동일한 투여 속도, 즉, 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg 당 약 6 mg 또는 약 12 mg/hour이 또한 바람직하다.

본 발명에서, 노인은 65세 또는 그 초과인 환자를 나타내며, 비-노인은 20세 또는 그 초과 및 65세 미만인 환자를 나타낸다.

추가로, 본 발명에서, 화합물 A 또는 이의 염의 투여 속도는, 예를 들어, "그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg 당 약 12 mg/hour"으로 표현되지만, 본원에서 사용된 "12 mg"은 유리된 형태의 "화합물 A"의 양을 나타냄을 이해해야 한다. 염을 사용하는 경우에, "12 mg"은 "염에 함유된 화합물 A"의 양을 나타내며, 염의 양은 염을 구성하는 산 성분(예를 들어, 화합물 B의 경우에, 벤젠설폰산)의 양을 12 mg에 더함으로써 계산되어야 함을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명에서, 활성 성분으로서 "화합물 A의 염"을 사용하는 경우에, 모호성을 피하기 위해서, "화합물 A의 양으로의" 작업이 투여 속도의 표현에 대해서 적절히 환산될 수 있음을 주지해야 한다.

본 발명의 투여 방법에서, 전신 마취의 유지를 위해서 수행되는 두 번째 단계는 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg 당 약 0.3 내지 약 2.5 mg/hour, 바람직하게는 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg 당 약 0.4 내지 약 1 mg/hour, 더욱 바람직하게는 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg 당 약 1 mg/hour의 투여 속도로 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자에게 활성 성분인 화합물 A 또는 이의 염을 정맥내 투여함을 포함하며, 이는 하나의 단계를 구성한다. 두 번째 단계는 바람직하게는 2 분 초과동안 수행된다.

본 발명에서, 단위 표기는 표준 과학 표기법을 따르는 범위 내에서 적절히 변경될 수 있다. 예를 들어, "킬로그램당 시간당 약 3 mg"은 "약 3 mg/kg/h" 또는 "약 3 mg/kg/hr"로 표현될 수 있으며, 또한 "약 0.05 mg/kg/min"으로 표현될 수 있다.

본 발명의 투여 방법에서, 첫 번째 단계에서의 활성 성분의 투여 속도는 변하지 않지만, 전신 마취의 유지를 위한 단계(두 번째 단계)에서는, 투여 속도가 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자의 체중 1kg 당 약 0.3 mg 내지 약 2.5 mg/hour의 범위 내에서 적절히 증가될 수 있거나 감소될 수 있으며, 바람직하게는, 지수로서 환자의 일반적인 상태, 예를 들어, 환자의 각성 징후 또는 환자에서의 BIS 값의 지수를 이용함으로써 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자에서 최대 약 2 mg의 범위 내에서 증가될 수 있거나 감소될 수 있다. 특히, 예를 들어, 비-노인인 경우에, 투여 속도는 그러한 화합물에 의한 처리를 필요로 하는 환자 1kg 당 약 0.4 mg 내지 약 2 mg/hour의 범위 내에서, 특히, 약 0.8 mg 내지 약 2 mg/hour 또는 약 0.4 mg 내지 약 1 mg/hour의 범위 내에서 적절히 증가되거나 감소될 수 있고, 예를 들어, 노인의 경우에, 투여 속도는 약 0.4 mg 내지 약 1 mg/hour의 범위 내에서 적절히 증가하거나 감소될 수 있다.

특히, 예를 들어, 각성의 징후, 예컨대, 신체 운동, 혈압 또는 맥박에서의 변화, 눈물, 또는 땀이 관찰되거나, BIS 값이 전신 마취의 유지 상태에서 환자에서 53을 초과하는 경우에, 활성 성분인 화합물 A 또는 이의 염의 투여 속도는 상기 범위 내에서 증가될 수 있고, BIS 값이 53 또는 그 미만이고 각성의 징후가 관찰되지 않는 경우에, 활성 성분인 화합물 A 또는 이의 염의 투여 속도는 상기 범위 내에서 감소될 수 있다.

본원에서 사용된 BIS는 이중분광 지수(bispectral index)를 나타내며, Aspect Medical Systems, Inc.에 의해서 개발된 계산 처리 방법(calculation processing method)을 이용한 이마에 붙인 센서에 의해서 획득된 뇌파 신호(electroencephalographic signal)의 수치 변환에 의해서 얻은 파라미터를 의미하고, 마취의 깊이를 모니터링하기 위해서 사용되고 있다. BIS 값의 범위는 0에서 100까지 이고, 100의 BIS는 각성 상태를 나타내고, 마취의 깊이가 증가함에 따라서, BIS 값이 감소된다. 전신 마취를 이용한 수술 동안에, 40 내지 60의 BIS 값을 주는 마취의 깊이가 적절한 것으로 사료된다.

활성 성분으로서 화합물 A 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제가 본 발명의 투여 방법으로 전신 마취의 유도 및 유지를 위해서 사용되는 경우에, 진통제, 예컨대, 마약성 진통제 또는 국소 진통제 및 필요한 경우, 추가로 근육 이완제와 함께 최면 진정제를 사용하는 것이 바람직하다. 최면 진정제를 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계에서는 마약성 진통제와 병용하고 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계에서는 마약성 진통제 및 근육 이완제와 병용하는 것이 더욱 바람직하다. 첫 번째 및 두 번째 단계에서 사용되는 마약성 진통제는 동일할 필요는 없으며, 또한 이의 투여 경로가 동일할 필요도 없다.

본 발명에서, 마약성 진통제로서, 천연 진통제, 합성 진통제, 또는 반합성 진통제가, 이것이 오피오이드 수용체에 결합하는 것으로 학술적으로 입증된 진통제인 한, 사용될 수 있다. 그러나, 정맥내 투여에 의해서 진통 효과를 나타내는 마약성 진통제가 바람직하다. 그러한 마약성 진통제의 예는 레미펜타닐(remifentanil) 및 펜타닐(fentanyl)이고, 레미펜타닐(예컨대, 레미펜타닐 하이드로클로라이드)가 특히 바람직하다.

본 발명에서, 국소 진통제는, 이것이 전신 마취에서 진통 목적으로 사용될 수 있는 국소 진통제인 한, 특별히 제한되지 않으며, 이의 예는 코카인, 프로카인(procaine), 테트라카인, 벤조카인, 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 부피바카인(bupivacaine), 레보부피바카인(levobupivacaine), 로피바카인(ropivacaine), 프릴로카인(prilocaine)(프로피토카인: propitocaine), 및 디부카인(dibucaine) 등을 포함한다.

본 발명에서, 근육 이완제로서, 천연 근육 이완제, 합성 근육 이완제, 또는 반합성 근육 이완제가, 이것이 마취학적 실시에서 사용되는 근육 이완제인 한, 사용될 수 있다. 그러나, 정맥내 투여에 의해서 근육 이완 효과를 나타내는 근육 이완제가 바람직하다. 그러한 근육 이완제의 예는 로쿠로늄(rocuronium), 베쿠로늄(vecuronium), 및 석사메토늄(suxamethonium)을 포함하고, 로쿠로늄(예컨대, 로쿠로늄 브로마이드)이 특히 바람직하다.

근육 이완제를 사용하는 경우에, 환자에서의 근육 이완의 정도를 모니터링하는 것이 바람직하다. 근육 이완의 정도는, 예를 들어, 흔히 사용되는 장치, 예컨대, TOF 워치(TOF watch)를 사용한 TOF 비를 측정함으로써 용이하게 측정될 수 있다.

여기서, TOF 비는 근육 이완 정도를 평가하기 위한 방법인 일련의 4 가지 방법에 의해서 얻은 값을 나타낸다. 4 가지의 개별적인 자극이 2 Hz의 주파수에서 주어진다. 근육이 이완되지 않은 때에, 첫 번째 자극(T1)의 높이에 대한 네 번째 자극(T4)의 높이의 비(TOF 비: T4/T1)가 실질적으로 100%이며, 근육 이완 정도가 증가함에 따라서, TOF 비는 감소된다. TOF 비를 측정하는 장치는 TOF 워치이고, 일본에서는, TOF 워치는 MSD, Inc.(JMDN code: 35723003; approval No: 21100BZY00162000)로부터 구입 가능하다.

본 발명의 투여 방법의 바람직한 구체예에 따르면, 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계에서의 투여 속도는 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계에서의 투여 속도보다 최대 약 12배 더 빠르다. 현재 일본에서 구입 가능한 프로포폴 주사제(상품명: 1% 디프리반(Diprivan) 주사제)에 부착된 부록은 전신 마취의 유도는 0.5 mg/kg/10 sec의 투여 속도에서 수행되고, 전신 마취의 유지는 4 내지 10 mg/kg/h의 투여 속도에서 수행됨을 설명하고 있다. 이들 투여 속도를 이용한 계산이 이루어지는 때에, 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계에서의 투여 속도는 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계에서의 투여 속도 보다 18 내지 45배 더 빠르다. 전신 마취의 유도를 위해서 요구되는 시간이 실질적으로 동일(약 1 내지 2 분)하고, 전신 마취의 유도하기 위한 속도가 더 느리다는 사실은 본 발명의 투여 방법을 이용함으로써 전신 마취를 유도할 때에 과다한 투여의 위험이 추가로 감소됨을 나타낸다. 예를 들어, 마취의 표준으로 인식되는 문헌[Miller's Anesthesia, seventh edition]의 볼륨 1 제 724쪽(volume 1, page 724)에서는 전신 마취의 유도 및 유지를 위한 프로포폴의 사용 동안의 가장 두드러진 영향이 전신 마취의 유도시의 동액압의 저하임을 설명하고 있다. 즉, 전신 마취의 유도에서의 그러한 바람직하지 않은 효과의 발생 위험을 감소시키는 본 발명의 투여 방법이 진정으로 바람직하다고 말할 수 있다.

추가로, 본 발명의 투여 방법은 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트가 잠재적으로 지니는 것으로 여겨지는 혈관자극의 문제도 극복하고 있다. 예를 들어, 화합물 B가 여러 시간(예를 들어, 4 시간 내지 6 시간) 동안 1 mg/kg/h 내지 2 mg/kg/h의 투여 속도로 비-인간 동물(예, 원숭이)에게 정맥내 연속적으로 투여되는 때에, 혈관자극이 유효 투여 속도의 근처에서 관찰되는 경우가 있을 수 있다. 그러나, 본 발명의 투여 방법에 따르면, 혈관자극이 관찰되는 선행 시험 예에서와 동일하거나 그보다 더 많은 체중 1kg당 양으로 화합물이 투여되는 경우에도, 화합물 B는 혈관자극을 유발시키지 않는다. 이는 본 발명의 투여 방법에 의해서 제공된 놀라우리만큼 우수한 효과인 것으로 말할 수 있다.

본 발명에서, 화합물 A 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제가 전신 마취를 유도하고 유지시키는 목적이 아니라 전신 마치를 유도할 목적으로만 사용되는 경우에는, 본 발명의 상기 기재된 투여 방법으로 첫 번째 단계를 수행하는 것만이 필요하다. 이러한 경우에, 비록 최면 진정제의 약물 용액 농도가 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 1 mg/mL 내지 5 mg/mL의 범위 내에서 임의의 농도가 채택될 수 있다. 추가로, 이러한 경우에, 전신 마취를 유지시키기 위해서는, 마취를 유지시키기 위한 임의의 작용제가 사용될 수 있다.

본 발명에서, 화합물 A 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제가 전신 마취를 유도하고 유지할 목적이 아니라 전신 마취를 유지시킬 목적으로만 사용되는 경우에는 본 발명의 상기 기재된 투여 방법에서 두 번째 단계를 수행하는 것만이 필요하다. 이러한 경우에, 비록 최면 진정제의 약물 용액 농도는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 그러한 농도는 바람직하게는 1 mg/mL이다. 추가로, 이러한 경우에, 전신 마취의 유도를 위해서는, 마취를 유도하는 임의의 작용제가 사용될 수 있다.

[독성]

활성 성분으로서 화합물 A 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제가 본 발명에서 개시된 투여 방법을 이용한 전신 마취의 유도 및/또는 유지를 위해서 사용되는 한, 이의 부작용은 극히 낮다. 예를 들어, 이하 기재된 실시예에서, 전체 85 건의 환자에서의 임상 시험의 결과를 보여주고 있으며, 활성 성분인 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 또는 이의 염과의 인과관계가 부인될 수 없는, 달리 설명하면, 그러한 화합물의 투여에 의해서 유발될 수 있는 저혈압이 9건만(10.6%)이 관찰되었다. 추가로, 환자중 어느 누구에게서도 혈관통이 관찰되지 않았다.

본 명세서에서, 표현 "유해 사례 및/또는 부작용"이 사용된다. 그러한 유해 사례는, 화합물 A 또는 이의 염과의 인과관계의 존재 또는 부재와는 무관하게, 화합물 A 또는 이의 염이 투여되는 동안에 발생하는 모든 바람직하지 않은 또는 의도되지 않은 징후(비정상적인 임상 검사 값을 포함함), 증상 또는 질병을 의미한다.

추가로, 부작용은, 상기 기재된 유해 사례 중에서, 화합물 A 또는 이의 염과의 인과관계가 시험 대상의 상태 및 과거 병력, 병용 작용제, 사례의 개시와의 시간적 관계 등을 고려하여 부정될 수 없게 결정되는 효과를 나타낸다.

[약제학적 제품에의 적용]

활성 성분으로서 화합물 A 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제가 본 발명에서 개시된 투여 방법을 이용한 전신 마취의 유도 및/또는 유지를 위해서 사용되는 경우에, 어떠한 환자는, 그러한 환자가 전신 마취를 필요로 하는 한, 바람직하게는, 그러한 환자가 수술의 유형 또는 수술의 시간과는 무관하게 전신 마취를 이용한 수술이 진행될 예정인 한, 그러한 최면 진정제의 투여를 받을 수 있다. 예를 들어, 결과가 이하 기재된 실시예에서 보여지고 있는 임상 시험에 참여한 전체 85 건의 환자가 다양한 부위, 예컨대, 앞목(anterior neck), 좌측 이마, 하악골, 흉부, 복부, 자궁, 사지(extremities), 몸통과 우상지(trunk and right upper extremity), 가랑이(crotch), 요로, 방광, 우측 고관절, 우측 하지 등에 대한 전신 마취를 이용한 수술이 진행되었고, 본 발명에서 개시된 투여 방법을 이용한 전신 마취의 유도 및/또는 유지가 어떠한 환자에게도 적용될 수 있음이 입증되고 있다.

본 발명에서 개시된 투여 방법을 이용한 전신 마취의 유도 또는 전신 마취의 유도 및 유지를 위한 활성 성분으로서 화합물 A 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제를 사용함으로써, 마취는 첫 번째 단계의 과정에 따라서 전신 마취를 필요로 하는 환자에게서 신속하게 유도될 수 있다. 바람직하게는, 의식의 상실이 화합물 A 또는 이의 염의 정맥내 투여가 시작된 후 약 180초 이내에, 더욱 바람직하게는 약 120초 이내에, 추가로 더욱 바람직하게는 약 90초 이내에, 또한 추가로 더욱 바람직하게는 약 70초 이내에, 특히 바람직하게는 약 60초 이내에 환자에게서 유발될 수 있다.

본 발명에서 개시된 투여 방법을 이용한 전신 마취의 유지 또는 전신 마취의 유도 및 유지를 위한 활성 성분으로서 화합물 A 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제를 사용함으로써, 마취의 안정한 유지가 투여 방법의 두 번째 단계의 과정에 따라서 전신 마취하의 환자에게서 보장될 수 있다. 특히, 전신 마취하의 환자에게서 과도한 마취에 대한 구제 조치(salvage treatment)를 수행할 필요가 없으며, 추가로, 가벼운 마취로 인한 수술중 각성이 전신 마취하의 환자에게서 유발되지 않는다.

본 발명에서 개시된 투여 방법을 이용한 전신 마취의 유지 또는 전신 마취의 유도 및 유지를 위한 활성 성분으로서 화합물 A 또는 이의 염을 포함하는 최면 진정제를 사용함으로써, 이의 투여가 중단된 후에, 마취로부터의 신속한 회복이 전신 마취하의 환자에게서 유발될 수 있다. 이하 기재된 실시예 2 및 실시예 4에서, 환자가 눈을 뜨기까지의 평균 시간, 기도에서 관상 기관을 제거하기까지의 평균 시간, 환자가 생년월일을 말하기까지의 평균 시간, 및 투여의 중단 후에 환자가 수술실을 나갈 수 있다고 결정되기까지의 시간이 나타나있으며, 환자가 노인이든지 그렇지 않든지간에, 환자가 눈을 뜨기까지의 평균 시간은 약 15분 또는 그 미만이고, 환자가 수술실을 나갈 수 있다고 결정되기까지의 평균 시간은 약 30분 또는 그 미만이었으며, 그에 따라서, 마취로부터의 신속한 회복이 얻어질 수 있음이 자명하다.

본 발명의 투여 방법의 유용성이 또한, 실시예들에 기재된 4 가지 시험에 추가로, 예를 들어, 하기 시험(시험예 X)에 의해서 확인될 수 있다. 그러한 시험의 결과로서 얻은 "수술중 각성/기억의 유무", "진정 효과에 대한 구제 조치의 유무", 및 "몸의 움직임의 유무"의 세 가지 지표를 이용함으로써, "전신 마취제로서의 기능"이 복합적으로 평가될 수 있다. 추가로, 상기 평가에 추가로, 필요에 따라서, 예를 들어, 화합물 B의 투여의 시작으로부터 의식의 상실까지의 시간, 각각의 시점에서의 BIS 값, 화합물 B의 투여가 중단된 후에 환자가 눈을 뜨기까지의 시간, 화합물 B의 투여가 중단된 후에 관상기관을 제거하기까지의 시간, 화합물 B의 투여가 중단된 후에 환자가 생년월일을 말하기까지의 시간, 화합물 B의 투여가 중단된 후에 환자가 수술실을 나갈 수 있다고 결정되기까지의 시간, 또는 마취의 깊이의 조절성에 관한 유용성의 평가, 및 예를 들어, 유해사례, 부작용, 일반적인 임상 검사(예를 들어, 혈액학적 검사, 혈액생화학적 검사, 또는 소변 검사), 생리학적 검사(예를 들어, 혈압/심박수(누운 자세), 호흡수, 체온(예를 들어, 심부 온도 또는 동맥 혈액 산소 포화도), 심전도 검사(예를 들어, 안정시 12-유도 심전도 또는 모니터 심전도), 전체 시점들에 대한 수축기 혈압이 80 mmHg 또는 그 초과 및 150 mmHg 미만인 때의 시점의 비율, 혈압 상승제를 사용하는 횟수, 조사용의 새로운 약물의 투여 부위의 관찰, 또는 흥분 상태 관찰과 관련한 안정성 항목들의 평가가 수행될 수 있다.

시험예 X(화합물 B를 사용한 20세 또는 그 초과의 연령의 환자에서의 전신 마취의 유도 및 유지)

마약성 진통제와 함께 대조군으로서 프로포폴을 사용하여 전신 마취를 진행시키기 위해서 20세 또는 그 초과의 연령의 325명의 수술 환자에 대해서 다기관 무작위 병행군 간 비교 시험(multi-center, randomized, parallel-group, controlled study)을 실시하였다.

[방법]

시험은 하기 표 1에서의 설명에 따라서 325명의 시험 대상을 세 개의 군(X1 군, X2 군 및 X3 군)에 할당하여 시험을 수행하였다.

[표 1]

시험 대상자를 레미펜타닐 하이드로클로라이드의 정맥내 연속 투여에 의해서 진통제 처리를 한 후에(참조, 하기 a-1), 화합물 B 또는 프로포폴의 정맥내 투여가 시작된다(참조, 하기 a-2). 시험 대상자에서의 의식의 상실이 확인된 후에, 로쿠로륨 브로마이드가 정맥내 투여되고(참조, 하기 a-3), 화합물 B 또는 프로포폴의 투여 속도가 또한 변화된다(참조, 하기 a-4). 충분한 근육 이완 효과가 얻어짐을 확인한 후에, 기관내 삽관이 수행된다. 수술 동안에, 레미펜타닐 하이드로클로라이드의 정맥내 연속 투여(참조, 하기 a-5) 및 화합물 B 또는 프로포폴의 정맥내 연속 투여가 계속되고, 필요에 따라서, 로쿠로늄 브로마이드가 투여된다(참조, 하기 a-6). 수술이 완료된 후에, 레미펜타닐 하이드로클로라이드 및 화합물 B 또는 프로포폴의 정맥내 연속 투여가 중단된다.

(a-1)

레미펜타닐 하이드로클로라이드의 투여 속도는 0.25 내지 0.5 μg/kg/min으로 설정된다. 그런데, 레미펜타닐 하이드로클로라이드의 투여 속도가 시험 대상의 연령 또는 일반적인 상태에 따라서 적절히 증가되거나 감소될 수 있음을 주지해야 한다.

(a-2)

화합물 B의 투여 속도는 상기 표 1에서의 설명에 따라서 설정된다. 그런데, X3 군에서, 대조인 프로포폴이 화합물 B 대신 사용되고 2.0 내지 2.5 mg/kg의 투여 량으로 서서히 투여됨을 주지해야 한다.

(a-3)

로쿠로늄 브로마이드의 투여량은 0.6 내지 0.9 mg/kg으로 설정된다. 그런데, 로쿠로늄 브로마이드의 투여량이 시험 대상의 연령 또는 일반적인 상태에 따라서 적절히 증가되거나 감소될 수 있음을 주지해야 한다.

(a-4)

화합물 B의 투여 속도는 1 mg/kg/h로 설정된다. 그런데, 화합물 B의 투여 속도가 수술의 완료까지 시험 대상의 일반적인 상태를 관찰하면서 최대 2 mg/kg/h의 범위 내에서 적절히 증가되거나 감소될 수 있음을 주지해야 한다. 추가로, 프로포폴의 투여 속도는 4 내지 10 mg/kg/h로 설정되고, 그러한 프로포폴의 투여 속도가 또한 수술의 완료까지 시험 대상의 일반적인 상태를 관찰하면서 적절히 증가되거나 감소될 수 있음을 주지해야 한다.

(a-5)

레미펜타닐 하이드로클로라이드의 투여 속도는 0.25 μg/kg/min으로 설정된다. 그런데, 레미펜타닐 하이드로클로라이드의 투여 속도가 시험 대상의 일반적인 상태를 관찰하면서 최대 2.0 μg/kg/min의 범위 내에서 적절히 증가되거나 감소될 수 있음을 주지해야 한다. 가벼운 마취 동안에, 레미펜타닐 하이드로클로라이드의 단일의 정맥내 투여가 0.5 내지 1.0 μg/kg의 투여량으로 추가로 수행될 수 있음을 주지해야 한다.

(a-6)

수술 동안에, 필요에 따라서, 로쿠로늄 브로마이드가 0.1 내지 0.2 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여될 수 있거나, 필요에 따라서, 표준으로 사용되는 7 μg/kg/min의 투여 속도로 정맥내 그리고 연속적으로 투여될 수 있음을 주지해야 한다.

본 발명의 투여 방법에서, 실시예에서 기재된 시험 또는 상기 기재된 시험을 수행함으로써 확인되는 유용성이 효능/효과, 투여량 및 용법 등에 관한 적절한 항목을, 예를 들어, 활성 성분으로서 화합물 또는 이의 염(바람직하게는 화합물 B)을 포함하는 약제학적 조성물에 부착될 설명서, 매뉴얼, 부록, 또는 제품 라벨(미국의 라벨 또는 표시 또는 표지에 해당하는 것을 포함함) 중 하나 이상에 제공함으로써 설명될 수 있다. 비록, 그러한 실시예가 이로 제한되는 것은 아니지만, 이의 실시예는 하기 케이스 1 또는 케이스 2의 설명을 포함한다.

(케이스 1)

[효능/효과]

전신 마취의 유도 및 유지

[투여량/용법]

(1) 유도

일반적으로, 레미마졸람은 잠이 들 때까지 환자의 일반적인 상태를 관찰하면서 성인 환자에게 6 mg/kg/h의 속도로 정맥내 투여된다.

(2) 유지

투여 속도는 환자의 일반적인 상태를 관찰하면서 마취의 충분한 깊이를 얻도록 조절된다. 일반적으로, 성인 환자의 경우에, 마취의 충분한 깊이는 0.4 내지 1 mg/kg/h의 레미마졸람의 투여 속도에서 얻어진다.

추가로, 진통제(예를 들어, 마약성 진통제 또는 국소 진통제)가 병용된다.

(케이스 2)

[효능/효과]

전신 마취의 유도 및 유지

[투여량/용법]

(1) 유도

일반적으로, 레미마졸람은 잠이 들 때까지 환자의 일반적인 상태를 관찰하면서 성인 환자에게 12 mg/kg/h의 속도로 정맥내 투여된다.

(2) 유지

본 발명에서, "제품"은 (1) 활성 성분으로서 화합물 A 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물 및 (2) 그러한 조성물을 함유하는 용기 및 이에 추가로, (3) 조성물이 필요에 따라서 전신 마취의 유도 및 유지를 위한 적절한 부수적인 약물(바람직하게는 마약성 진통제 및/또는 근육 이완제 등)과 변용될 수 있음을 나타내는 설명서, 매뉴얼, 부록, 또는 제품 라벨(미국의 라벨 또는 표시 또는 표지에 해당하는 것을 포함함) 중 하나 이상을 포함한다.

여기서, 부록은 일본의 약사법 하의 "첨부(package insert)"("효능성"로도 일컬어짐); 유럽연합(EU)에서의 지침하의 "제품 정보 요약(Summary of Product Characteristics)"(SPC 또는 SmPC); 미국 연방 규정하의 "미국 첨부(US Package Insert)"(USPI); 또는 다른 나라에서의 상기 문서에 대응하며 의약의 충분한 사용에 필요한 항목을 기재하고 있고 의약에 첨부되는 공문서를 의미한다.

이들 문서에 기재된 항목은, 예를 들어, 일본의 첨부와 관련해서는, 약사법 제52조, 제54조 및 제68조의 4 등(필요에 따라 1997년 4월 25일자 Pharmaceutical Affairs Bureau, Ministry of Health and Welfare의 통지 제606번 및 제607번 및/또는 관련 통지 참조); 유럽연합의 제품 정보 요약과 관련해서는, Directive 2001/83/EC Article 11 등(필요에 따라 "A guideline on SmPC" 및/또는 관련 가이드라인 등 참조); 미국의 미국 첨부와 관련해서는, 21 CFR 201.100 등(필요에 따라 21 CFR 201.57 및/또는 관련 연방 규칙 참조)에 상세히 규정되어 있다. 그러나, 일반적으로, 적응증, 용법, 용량, 투여 방법, 경고 및/또는 금기 등이 포함된다.

게다가, 미국에서는, 상기 기재된 미국 첨부에 추가로, 21 CFR 201 Subpart B에서 내용물의 일부 또는 전부가 라벨 또는 표시 또는 표지로서의 미국 첨부에 기재되는 것을 규정하고 있다. 여기서, 라벨은 용기상에 직접적으로 표시되는 것을 의미하며, 표시 또는 표지는 라벨에 추가로 포장 상의 인쇄 및 제품에 부속된 인쇄물을 포함하는 개념을 의미한다.

본 발명에서, "용기"는 활성 성분으로서 화합물 A 또는 이의 염을 즉각적으로 함유하는 용기를 의미하고, 이는 또한 "직접 용기(intermediate container)", "직접 포장재(immediate wrapper)" 또는 "내부 밀봉제(inner seals)" 등으로 일컬어질 수 있다. 일반적으로, 사용되는 용기의 예는, 캔, 병, 박스, 앰플, 바이알, 튜브, 점안 의약의 경우의 단위 용량 용기, 종이, 천, 플라스틱 필름, 비닐 봉지, SP 시트, PTP 시트, 및 플라스틱 용기 등을 포함한다. 그러나, 본 발명에서, 주사용 용기, 예컨대, 앰플 또는 바이알이 바람직하다.

약제학적 조성물을 함유하는 용기는 일반적으로 상기 기재된 설명서, 매뉴얼, 부록, 및 제품 라벨 등(미국의 라벨 또는 표시 또는 표지에 해당하는 것을 포함함) 중 하나 이상과 조합된 상태로 외부 용기 또는 외부 포장재에 의해서 포장되며, 이것이 시장에서 유통될 수 있다.

추가로, 본 발명은 또한 활성 성분으로서 화합물 A 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 광고하는 방법으로서, 전신 마취의 유도 및/또는 유지를 위한 조성물을 사용이 표적 시청자에게 촉진되는 방법을 개시하고 있다.

상기 기재된 방법에서, 전신 마취의 유도 및/또는 유지 동안에, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하는 유용성을 나타내는 정보, 특히, 건강 측면에서의 이점이 공중에게 배급된다. 그러한 정보의 배급은 언어에 의한 커뮤니케이션에 추가로 적절한 광고 매체를 통해서 수행된다. 여기서, 광고 매체로서, 신문, 잡지, 텔레비전, 라디오, 비디오, 소책자, 전단지, 포스터, 소셜 네트워킹 시스템, 전자 메일, 전자 간판, 디지털 간판, 인터넷 광고 (홈페이지/웹사이트, 배너 광고 등), 옥외 광고 (포스터 보드, 네온 사인, 대형 비전 등), 교통 광고 (기차, 버스, 택시 등에 걸려 광고, 창에의 광고, 가쿠멘 고코쿠(gakumen kokoku)(온-프레임 광고: on-frame advertising), 또는 역 부착 광고), 영화/슬라이드 광고(극장에서의 스크린 광고 등), POP 광고 (창 통고(window advertisement) 또는 구매 시점 광고 등), 직접 광고(직접적인 메일, 신문 전단지 광고, 전단지 광고 등), 특수 광고(달력, 볼펜 등의 신상품 광고 등), 기타 광고 (스카이라이팅(skywriting), 벤치 광고 등) 등이 임의로 채택될 수 있다. 당업자에게는 그러한 광고 매체를 생산하는 것이 용이하다.

본 명세서에서 사용된 기술 과학 용어 및 약어 모두는 달리 나타내지 않은 한 본 발명의 분야에 속하는 당업자에 의해서 정상적으로 이해되는 것들과 동일한 의미를 지닌다.

본원은 2012년 8월 31일자 출원된 일본특허출원 제2012-192081호의 우선권을 주장하며, 그 전체 내용이 본원에서 참조로 포함된다.

본 명세서에서 명확히 인용된 특허 문헌 및 비-특허 문헌 또는 참조들 모두의 전체 내용이 본원에서 본 명세서의 일부로서 참조로 포함된다.

[실시예]

이하에서는, 본 발명이 실시예 및 생물학적 실시예를 참조로 하여 상세히 기재될 것이지만, 본 발명은 이로 제한되지 않는다.

이하 시험에서, 투여되는 화합물 B로서, 하기 언급된 제조예에서 기재된 약제학적 제제가 사용되었다.

추가로, 이하 시험에서, 안전성을 확인하기 위해서, 유해 사례 및 부작용이 관찰되었으며, 또한 일반적인 임상 검사(혈액학적 검사, 혈액생화학적 검사, 또는 소변 검사), 생리학적 검사(혈압, 심박수, 호흡수, 체온, 혈액 산소 포화도 및 호기말 이산화탄소 농도(end-tidal carbon dioxide level), 심전도 검사 등이 당업자에 의해서 일반적으로 사용되는 과정에 따라서 수행되었다.

표에서 사용된 용어 "BMI"는 "체질량 지수(body mass index)"이며, 인간의 비만도를 나타내는 체격 지수이고 체중과 키 사이의 관계로부터 계산된다. BMI는 식 {BMI = 체중(kg)/신장 (m)²}에 따라서 측정될 수 있다.

실시예 1(화합물 B를 사용한 비-노인에서의 전신 마취의 유도)

마약성 진통제와 병용해서 화합물 B를 사용한 전신 마취를 시행한 20세 또는 그 초과 및 65세 미만의 연령의 25명의 수술 환자에 대해서 비-맹검 시험을 수행하였다.

[방법]

그러한 시험은 하기 표 2의 설명에 따라서 4개의 군(A1 군, A2 군, A3 군, 및 A4 군)에 25명의 시험 대상자를 할당함으로써 수행되었다.

[표 2]

화합물 B의 투여 시작 5분 전에, 레미펜타닐 하이드로클로라이드의 정맥내 연속 투여(하기 1-1 참조)가 시작되었고, 5분 경과 후에, 화합물 B의 정맥내 연속 투여(하기 1-2 참조)가 시작되었다. 시험 대상자에서의 의식의 상실이 확인된 후에, 로쿠로늄 브로마이드가 정맥내 투여(하기 1-3 참조)되었고, 또한 화합물 B의 투여 속도가 변화(하기 1-4 참조)되었다. TOF 워치를 사용함에 의해서 TOF 비율이 0에 도달됨을 확인한 후에, 기관내 삽관이 수행되었고, 레미펜타닐 하이드로클로라이드 및 화합물 B의 정맥내 연속 투여가 중단되었다. 기관내 삽관 후에, 세보플루란(sevoflurane)이 수술 동안의 전신 마취의 유지를 위해서 사용되었다.

(1-1)

레미펜타닐 하이드로클로라이드의 투여 속도는 0.25 μg/kg/min으로 설정되었다.

(1-2)

화합물 B의 투여 속도는 상기 표 2의 설명에 따라서 설정되었다.

(1-3)

로쿠로늄 브로마이드의 투여량은 0.6 mg/kg로 설정되었다. 로쿠로늄 브로마이드의 투여량은 시험 대상자의 연령 또는 증상에 따라서 적절히 증가되거나 감소될 수 있지만, 이의 상한은 0.9 mg/kg로 설정되었다.

(1-4)

화합물 B의 투여 속도는 1 mg/kg/h로 설정되었다. 화합물 B의 투여 속도는 시험 대상의 상태에 따라서 적절히 증가되어나 감소될 수 있으며, BIS 값이 53을 초과하거나 각성의 징후(신체 움직임, 혈압 또는 심박수의 변화, 눈물 흘림, 발한 등)이 관찰되는 때에, 화합물 B의 투여 속도가 최대 2.5 mg/kg/h까지 증가될 수 있는 것으로 측정되었으며, BIS가 53 또는 그 미만이고, 또한 각성의 징후가 관찰되지 않음이 확인되는 때에는, 화합물 B의 투여 속도가 주의해서 감소될 수 있다.

[결과]

실시예 1에서 얻은 결과를 하기 표 1에 나타내고 있다(평균 연령, 평균 키, 평균 체중, 및 BMI에 대해서 추가로 나타낸 각각의 괄호안의 ± 수치 값은 표준편차를 나타내며, 의식이 상실될 때까지의 시간에 대해서는, 시험 원안에 따른 환자(25명 환자)에서의 시간의 평균값과 실제 값의 범위(괄호 안)를 나타냄).

6, 12, 21 또는 30 mg/kg/h의 투여 속도로 환자에게 화합물 B를 정맥내 연속적으로 투여함에 의한 전신 마취의 유도를 위한 단계에서, 환자는 각각 108.0 초, 70.3 초, 65.8 초 또는 65.4 초(이들 각각은 평균 값임) 이내에 의식을 잃었다. 기관내 삽관의 완료율은 100%였다. A2 군에서의 단지 한 명의 환자가 부작용으로 저혈압을 나타냈으며, 이는 화합물 B의 투여 속도가 증가함에 따라서 저혈압의 유발이 증가하지 않았음을 나타낸다. 추가로, 우려되는 다른 부작용 또는 비정상적인 임상 데이터는 관찰되지 않았다.

[표 3]

실시예 2(화합물 B를 사용한 비-노인에서의 전신 마취의 유도 및 유지)

마약성 진통제와 병용해서 화합물 B를 사용한 전신 마취를 시행한 20세 또는 그 초과 및 65세 미만의 연령의 30명의 수술 환자에 대해서 비-맹검 시험을 수행하였다.

[방법]

그러한 시험은 하나의 군(B 군)에 30명의 시험 대상자 모두를 할당함으로써 수행되었다.

화합물 B의 투여 시작 5분 전에, 레미펜타닐 하이드로클로라이드의 정맥내 연속 투여(하기 2-1 참조)가 시작되었고, 5분 경과 후에, 화합물 B의 정맥내 연속 투여(하기 2-2 참조)가 시작되었다. 시험 대상자에서의 의식의 상실이 확인된 후에, 로쿠로늄 브로마이드가 정맥내 투여(하기 2-3 참조)되었고, 또한 화합물 B의 투여 속도가 변화(하기 2-4 참조)되었다. TOF 워치를 사용함에 의해서 TOF가 0에 도달됨을 확인한 후에, 기관내 삽관이 수행되었다. 수술 동안에, 레미펜타닐 하이드로클로라이드의 정맥내 연속 투여(하기 2-5 참조) 및 화합물 B의 정맥내 연속 투여(하기 2-6 참조)가 계속되었고, 필요에 따라서, 로쿠로늄 브로마이드가 투여(하기 2-7 참조)되었다. 수술이 완료된 후에, TOF 비율이 TOF 워치를 사용함에 의해서 0.9 또는 그 초과로 증가되었음을 확인하였고, 이어서, 레미펜타닐 하이드로클로라이드 및 화합물 B의 정맥내 연속 투여가 중단되었다.

(2-1)

(2-2)

화합물 B의 투여 속도는 12 mg/kg/h로 설정되었다.

(2-3)

(2-4)

(2-5)

레미펜타닐 하이드로클로라이드의 투여 속도는 0.25 μg/kg/min으로 설정되었다. 레미펜타닐 하이드로클로라이드의 투여 속도가 2 내지 5분 간격으로 25% 내지 100%(단, 그러한 투여 속도는 최대 2.0 μg/kg/min를 초과하지 않음)까지 증가될 수 있거나 시험 대상자의 일반적인 상태를 관찰하면서 25% 내지 50%까지 감소될 수 있는 것으로 측정되었다. 가벼운 마취 동안에, 레미펜타닐 하이드로클로라이드의 단일의 정맥내 투여가 2 내지 5분 간격으로 0.5 내지 1.0 μg/kg의 투여량으로 추가적으로 수행될 수 있는 것으로 또한 측정되었다.

(2-6)

(2-7)

로쿠로늄 브로마이드는 0.1 내지 0.2 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여될 수 있거나 표준으로 이용되는 7 μg/kg/min의 투여 속도로 정맥내 연속적으로 투여될 수 있다.

[결과]

실시예 2에서 얻은 결과를 하기 표 4에 나타내고 있다(평균 연령, 평균 키, 평균 체중, 및 BMI에 대해서 추가로 나타낸 각각의 괄호안의 ± 수치 값은 표준편차를 나타내며, 의식이 상실될 때까지의 시간에 대해서는, 시험 원안에 따른 환자(25명 환자)에서의 시간의 평균값과 실제 값의 범위(괄호 안)를 나타냄).

12 mg/kg/h의 투여 속도로 환자에게 화합물 B를 정맥내 연속적으로 투여함에 의한 전신 마취의 유도를 위한 단계에서, 환자는 각각 72.8 초(이는 평균 값임) 이내에 의식을 잃었다. 기관내 삽관의 완료율은 100%였다.

전신 마취의 유지를 위한 단계에서, 화합물 B의 투여 속도는 시작 시에 1 mg/kg/h로 설정되었고, 그 후에, 화합물 B의 투여 속도는 시험 대상자의 상태, 예컨대, BIS 값을 관찰하면서 적절히 조절되어 수술이 시험 대상자 모두에서 진정에 대한 구제 조치를 수행함이 없이 완료될 수 있게 하였다. 추가로, 수술 동안 각성의 징후가 관찰되지 않았으며, 시험 대상자가 마취 동안 기억이 없는 것으로 확인되었다.

부작용으로 저혈압을 나타낸 환자의 수는 세 명이었으며, 이는 B 군에서의 시험 대상자 중 10%에 이른다. 추가로, 우려되는 다른 부작용 또는 비정상적인 임상 데이터는 관찰되지 않았다.

전신 마취의 유지를 위한 단계에서 30 케이스의 화합물 B의 투여 기간의 평균은 167.0 ± 81.3 분(가장 짧은 투여 기간: 4.7 분 및 가장 긴 투여 기간: 329.7 분)이었다. 화합물 B를 사용한 전신 마취의 유지는 이들 투여 기간 전체에 걸쳐서 안전하고 효과적으로 수행되었다.

[표 4]

투여를 중단한 후에 마취로부터의 회복의 신속성을 확인하기 위해서, 시험 원안에 따라 환자(24 명)에 대해서, 화합물 B의 투여가 중단된 후에, 환자가 눈을 뜨기까지의 시간, 관상기관을 제거하기까지의 시간, 환자가 생년월일을 말하기까지의 시간, 및 환자가 수술실을 나갈 수 있다고 결정되기까지의 시간이 측정되었고, 하기 결과를 얻었다.

· 환자가 눈을 뜨기까지의 평균 시간(min): 13.9

· 관상기관을 제거하기까지의 평균 시간(min): 16.4

· 환자가 생년월일을 말하기까지의 평균 시간(min): 21.5

· 환자가 수술실을 나가도록 허용되기까지의 평균 시간(min): 25.5

이들 결과는 화합물 B가 화합물 B의 투여를 중단한 후에 마취로부터 신속한 회복을 허용함을 나타냈다.

실시예 3(화합물 B를 사용한 노인에서의 전신 마취의 유도)

마약성 진통제와 병용해서 화합물 B를 사용한 전신 마취를 시행한 65세 또는 그 초과의 연령의 20명의 수술 환자에 대해서 비-맹검 시험을 수행하였다.

[방법]

그러한 시험은 하기 표 5의 설명에 따라서 세 개의 군(C1 군, C2 군 및 C3 군)에 20명의 시험 대상자를 할당함으로써 수행되었다.

[표 5]

화합물 B의 투여 시작 5분 전에, 레미펜타닐 하이드로클로라이드의 정맥내 연속 투여(하기 3-1 참조)가 시작되었고, 5분 경과 후에, 화합물 B의 정맥내 연속 투여(하기 3-2 참조)가 시작되었다. 시험 대상자에서의 의식의 상실이 확인된 후에, 로쿠로늄 브로마이드가 정맥내 투여(하기 3-3 참조)되었고, 또한 화합물 B의 투여 속도가 변화(하기 3-4 참조)되었다. TOF 워치를 사용함에 의해서 TOF 비율이 0에 도달됨을 확인한 후에, 기관내 삽관이 수행되었고, 레미펜타닐 하이드로클로라이드 및 화합물 B의 정맥내 연속 투여가 중단되었다. 기관내 삽관 후에, 세보플루란이 수술 동안의 전신 마취의 유지를 위해서 사용되었다.

(3-1)

(3-2)

화합물 B의 투여 속도는 상기 표 5의 설명에 따라서 설정되었다.

(3-3)

(3-4)

[결과]

실시예 3에서 얻은 결과를 하기 표 6에 나타내고 있다(평균 연령, 평균 키, 평균 체중, 및 BMI에 대해서 추가로 나타낸 각각의 괄호안의 ± 수치 값은 표준편차를 나타내며, 의식이 상실될 때까지의 시간에 대해서는, 시험 원안에 따른 환자(C1 군: 9 명, C2 군: 4 명 및 C3 군: 5 명)에서의 시간의 평균값과 실제 값의 범위(괄호 안)를 나타냄).

4, 8 또는 12 mg/kg/h의 투여 속도로 환자에게 화합물 B를 정맥내 연속적으로 투여함에 의한 전신 마취의 유도를 위한 단계에서, 환자는 각각 115.2 초, 72.5 초 또는 57.6 초(이들 각각은 평균 값임) 이내에 의식을 잃었다. 기관내 삽관의 완료율은 100%였다. 부작용으로 저혈압을 나타낸 환자의 수는 각각의 군에서 1명이었으며, 이는 화합물 B의 투여 속도가 증가함에 따라서 저혈압의 유발이 증가하지 않았음을 나타낸다. 추가로, 우려되는 다른 부작용 또는 비정상적인 임상 데이터는 관찰되지 않았다.

[표 6]

실시예 4(화합물 B를 사용한 노인에서의 전신 마취의 유도 및 유지)

마약성 진통제와 병용해서 화합물 B를 사용한 전신 마취를 시행한 65세 또는 그 초과의 연령의 10명의 수술 환자에 대해서 비-맹검 시험을 수행하였다.

[방법]

그러한 시험은 하나의 군(D 군)에 10명의 시험 대상자 모두를 할당함으로써 수행되었다.

화합물 B의 투여 시작 5분 전에, 레미펜타닐 하이드로클로라이드의 정맥내 연속 투여(하기 4-1 참조)가 시작되었고, 5분 경과 후에, 화합물 B의 정맥내 연속 투여(하기 4-2 참조)가 시작되었다. 시험 대상자에서의 의식의 상실이 확인된 후에, 로쿠로늄 브로마이드가 정맥내 투여(하기 4-3 참조)되었고, 또한 화합물 B의 투여 속도가 변화(하기 4-4 참조)되었다. TOF 워치를 사용함에 의해서 TOF가 0에 도달됨을 확인한 후에, 기관내 삽관이 수행되었다. 수술 동안에, 레미펜타닐 하이드로클로라이드의 정맥내 연속 투여(하기 4-5 참조) 및 화합물 B의 정맥내 연속 투여(하기 4-6 참조)가 계속되었고, 필요에 따라서, 로쿠로늄 브로마이드가 투여(하기 4-7 참조)되었다. 수술이 완료된 후에, TOF 비율이 TOF 워치를 사용함에 의해서 0.9 또는 그 초과로 증가되었음을 확인하였고, 이어서, 레미펜타닐 하이드로클로라이드 및 화합물 B의 정맥내 연속 투여가 중단되었다.

(4-1)

(4-2)

화합물 B의 투여 속도는 4 mg/kg/h로 설정되었다.

(4-3)

(4-4)

(4-5)

(4-6)

(4-7)

[결과]

실시예 4에서 얻은 결과를 하기 표 7에 나타내고 있다(평균 연령, 평균 키, 평균 체중, 및 BMI에 대해서 추가로 나타낸 각각의 괄호안의 ± 수치 값은 표준편차를 나타내며, 의식이 상실될 때까지의 시간에 대해서는, 시험 원안에 따른 환자(7명 환자)에서의 시간의 평균값과 실제 값의 범위(괄호 안)를 나타냄).

4 mg/kg/h의 투여 속도로 환자에게 화합물 B를 정맥내 연속적으로 투여함에 의한 전신 마취의 유도를 위한 단계에서, 환자는 100.3 초(이는 평균 값임) 이내에 의식을 잃었다. 기관내 삽관의 완료율은 100%였다.

부작용으로 저혈압을 나타낸 환자의 수는 두 명이었으며, 이는 D 군에서의 시험 대상자 중 20%에 이른다. 추가로, 우려되는 다른 부작용 또는 비정상적인 임상 데이터는 관찰되지 않았다.

전신 마취의 유지를 위한 단계에서 10 케이스의 화합물 B의 투여 기간의 평균은 229.6 ± 151.3 분(가장 짧은 투여 기간: 57.0 분 및 가장 긴 투여 기간: 621.7 분)이었다. 화합물 B를 사용한 전신 마취의 유지는 이들 투여 기간 전체에 걸쳐서 안전하고 효과적으로 수행되었다.

[표 7]

투여를 중단한 후에 마취로부터의 회복의 신속성을 확인하기 위해서, 시험 원안에 따라 환자(7 명)에 대해서, 화합물 B의 투여가 중단된 후에, 환자가 눈을 뜨기까지의 시간, 관상기관을 제거하기까지의 시간, 환자가 생년월일을 말하기까지의 시간, 및 환자가 수술실을 나갈 수 있다고 결정되기까지의 시간이 측정되었고, 하기 결과를 얻었다.

· 환자가 눈을 뜨기까지의 평균 시간(min): 10.9

· 관상기관을 제거하기까지의 평균 시간(min): 13.6

· 환자가 생년월일을 말하기까지의 평균 시간(min): 18.5

· 환자가 수술실을 나가도록 허용되기까지의 평균 시간(min): 19.1

제형 실시예 1(주사제)(앰플)

메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트(89.76 g), 말토오스(473 g), 및 폴리소르베이트 80(5.5 g)을 통상의 방법으로 혼합하고, pH 조절제 및 주사용 물을 그에 첨가하여, pH 3.0의 용액(5.5 L)을 얻었다. 얻은 용액을 통상의 방법으로 살균하고, 앰플에 앰플당 5 mL씩 충전한 다음, 통상의 방법으로 동결 건조시켜, 81.6 mg의 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트(메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트의 양으로는 60 mg)을 각각 포함하는 1,000개의 앰플을 얻었다.

제형 실시예 2(주사제)(바이알)

메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트(89.76 g), 말토오스(473 g), 및 폴리소르베이트 80(polysorbate 80)(5.5 g)을 통상의 방법으로 혼합하고, pH 조절제 및 주사용 물을 그에 첨가하여, pH 3.0의 용액(5.5 L)을 얻었다. 얻은 용액을 통상의 방법으로 살균하고, 바이알에 바이알당 5 mL씩 충전한 다음, 통상의 방법으로 동결 건조시켜, 81.6 mg의 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트(메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트의 양으로는 60 mg)을 각각 포함하는 1,000개의 바이알을 얻었다.

[산업상 이용가능성]

본 발명에서 개시된 투여 방법을 이용하는 최면 진정제는 안전하고, 환자에서의 전신 마취를 신속하게 유도할 수 있고, 전신 마취의 상태를 안전하게 유지시키며, 그의 투여를 중단한 후에 환자에서의 마취로부터의 신속한 회복을 가능하게 하며, 그에 따라서, 전신 마취의 유도 및/또는 유지에 유용하다.

Claims

화합물 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트를 포함하는 환자를 진정시키기 위한 조성물로서, 정맥내 투여에 의한 화합물의 투여 속도가 환자의 체중 1kg당 0.3 mg/hour 내지 40 mg/hour이고, 환자를 진정시키는 것이 전신 마취의 유도 및 유지를 포함하고, 정맥내 투여는 정맥내 투여에 의한 화합물의 투여 속도가 3 mg/hour/kg 내지 40 mg/hour/kg인 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계; 및 정맥내 투여에 의한 화합물의 투여 속도가 0.3 mg/hour/kg 내지 2.5 mg/hour/kg인 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계를 포함하는 2-단계 투여 과정을 포함하고,
부작용으로서 저혈압의 유발률이 15% 미만인 조성물.
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제 1항에 있어서, 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용되는 조성물.
제 1항에 있어서, 첫 번째 단계에서, 투여 속도가 4 mg/hour/kg 내지 30 mg/hour/kg이고, 환자가 (1) 20세 또는 그 초과 및 65세 미만 또는 (2) 65세 또는 그 초과인 조성물.
정맥내 투여가 시작된 후 180초 이내에 환자에게서 의식의 상실을 유도하는 조성물로서, 상기 조성물이 화합물 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트 벤젠설포네이트를 포함하고, 전신 마취의 유도 및 유지를 위해 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용되고, 화합물의 정맥내 투여는 2-단계 투여 과정을 포함하고, 전신 마취의 유도를 위한 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 화합물의 투여 속도는 환자의 체중 1kg당 4 mg/hour 내지 30 mg/hour이고, 전신 마취의 유지를 위한 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 화합물의 투여 속도가 환자의 체중 1kg당 0.4 mg/hour 내지 2 mg/hour이고,
부작용으로서 저혈압의 유발률이 15% 미만인 조성물.
제 3항 또는 제 5항에 있어서, 마약성 진통제가 레미펜타닐이거나/이고, 근육 이완제가 로쿠로늄 브로마이드(rocuronium bromide)인 조성물.
삭제
제 1항에 있어서, 상기 조성물은 마약성 진통제 및 임의의 근육 이완제와 병용되며, 첫 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 화합물의 투여 속도가 환자의 체중 1kg당 6 또는 12 mg/hour이고, 두 번째 단계에서, 정맥내 투여에 의한 화합물의 투여 속도가 환자의 체중 1kg당 0.4 mg/hour 내지 1 mg/hour인 조성물.
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