JP2002544266A - 短時間作用性ベンゾジアゼピン類 - Google Patents
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Abstract
Description
療におけるそれらの使用に関する。さらに詳しくは、本発明は、鎮静−催眠、不
安緩解、筋弛緩および抗痙攣の目的をはじめとする治療目的に適したベンゾジア
ゼピン誘導体に関する。
に、GABAA受容体として知られる特定の受容体/塩素イオンチャンネル複合
体上のある部位にそれらが結合することによるものである。ベンゾジアゼピン−
受容体結合は阻害性神経伝達物質γ−アミノ酪酸(GABA)の複合体への結合
を強化し、それにより正常なニューロンの機能の阻害をもたらす。上記の治療目
的に加え、ベンゾジアゼピンは、特に前投与剤として、または麻酔の誘導および
/または維持における成分として、麻酔に広く用いられている。概説としては、
Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Eighth E
dition; Gilman, A. G.; Rall, T. W.; Nies, A. S.; Taylor, P.; Eds.; Perga
mon Press: New York, 1990; pp. 303-304, 346-358を参照されたい。
究の主題となっている(W. Hering et al., Anesthesiology 1996, 189, 85 (Sup
pl.); J. Dingemanse et al., Br. J. Amaesth 1997, 79, 567-574)。最近の特
許文献でも注目されるベンゾジアゼピンが記載されている(WO96/2379
0;WO96/20941;米国特許第5,665,718号)。ベンゾジアゼ
ピンが記載されているその他の刊行物としては、E. Manghisi and A. Salimbemi
, Boll. Chim. Farm. 1074, 113, 642-644, W. A. Khan and P. Singh, Org. Pr
ep. Proc. Int. 1978, 10, 105-111 およびJ. B. Hester, Jr, et al. J. Med.
Chem. 1980, 23, 643-647が挙げられる。現行におけるベンゾジアゼピンは、ジ
アゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラムなど、すべて肝臓に依存するプロセス
により代謝を受けるものである。活性代謝物は親の薬物よりも遙かにゆっくりと
代謝されることが多く、これらの肝機構によって生成され、多くのベンゾジアゼ
ピンの作用時間を延長するという効果が得られる(T. M. Bauer et al., Lancet
1995, 346, 145-7)。特にミダゾラムなどのベンゾジアゼピンを好んで頻用する
ICUでは、不用意な過剰の鎮静はベンゾジアゼピンの使用に不随したものであ
る(A. Shafer, Crit Care Med 1998, 26, 947-956)。しかしながら、本発明のベ
ンゾジアゼピン化合物は、今日の臨床実務におけるベンゾジアゼピンとは異なる
ものである。
ある利点を有することが見出された。本発明に記載されるベンゾジアゼピンは総
てカルボン酸エステル部分を含み、非特異的組織エステラーゼにより不活化され
る。器官に依存しない除去機構は本発明のベンゾジアゼピンの特徴であると考え
られ、より予測可能で再現性のある薬力学プロフィールを示す。
とする治療目的に適している。本発明の化合物は、以下の臨床状態:術前の鎮静
、不安緩解、および手術前後の記憶消失的使用;短い診断、手術、または内視鏡
検査中の意識鎮静;他の麻酔薬の投与に先立つ、かつ/または同時の全身麻酔の
誘導および維持のための成分として;ICU鎮静の際に静脈投与するのに有用な
短時間作用性のCNS抑制薬である。
の医薬上許容される塩および/もしくは溶媒和物が提供される:
り、nが1であり、かつmが0であるならば、R1はCH2CH3ではない)、 ZはOであり、pは0または1であり、 R1はH、C1−C7直鎖アルキル、C3−C7分枝鎖アルキル、C1−C4 ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラル
キル、またはヘテロアラルキルであり、 R2はフェニル、2−ハロフェニルまたは2−ピリジルであり、 R3はH、Cl、Br、F、I、CF3、またはNO2であり、 (1)R4がH、C1−C4アルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり
、R5およびR6が、一緒になって、二重結合によってジアゼピン環と結合して
いる単一の酸素またはS原子を表し、かつpが0または1である(式Iaに示され
る)か、あるいは(2)R4およびR5が、一緒になって、ジアゼピン環中の二
重結合を形成し、R6がNHR7基(ここで、R7はH、C1−4アルキル、C 1−4 ヒドロキシアルキル、ベンジル、またはハロゲン置換基、C1−4アルキ
ルピリジルもしくはC1−4アルキルミダゾリルで独立に一もしくは二置換され
たベンジルである)を表し、かつpが0である(式Ibに示される)か、あるいは
(3)R4およびR6が−CR8=U−V=基(ここで、R8は水素、C1−4 アルキルまたはC1−3ヒドロキシアルキルであり、UはNまたはCR9(ここ
で、R9はH、C1−4アルキル、C1−3ヒドロキシアルキルまたはC1−4 アルコキシ−C1−4アルキルである)であり、VはNまたはCHである)を形
成し、かつpが0である(式Icに示される)}。
式基、好ましくは単環式または二環式基、例えばフェニルまたはナフチルとして
定義され、これは、例えば、ハロゲン、C1−C4分枝または直鎖アルキル、C 1 −C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノな
どから選択される1個以上、特に1〜3個の置換基で置換されていてもよいし、
置換されていなくてもよい。本明細書において「ヘテロアリール」とは、5員ま
たは6員の複素環式芳香族基として定義され、これは所望により縮合ベンゼン環
を有していてもよく、ここで該5員または6員の複素環式芳香族基は置換されて
いなくてもよいし、あるいは、例えばハロゲン、C1−C4分枝または直鎖アル
キル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、
アミノなどから選択される1個以上、特に1〜3個の置換基で置換されていても
よい。本明細書で「アルコキシ」とは、単独または組合せにおいて、先に定義さ
れたようなアルキル基であって、酸素原子を介して親分子のサブユニットに結合
しているものを含むものと定義される。アルコキシ基の例としては、必ずしも限
定されるわけではないが、メトキシ、エトキシ、およびイソプロポキシが挙げら
れる。本明細書において「アラルキル」とは、水素原子の1つがアリール基で置
換された、先に定義されたようなアルキル基と定義される。本明細書において「
ヘテロアラルキル」とは、水素原子の1つがヘテロアリール基で置換された、先
に定義されたようなアルキル基と定義される。
ではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびn−
ブチルが挙げられる。C1−C7直鎖アルキル基の例としては、必ずしも限定さ
れるものではないが、メチル、エチル、プロピル、n−ブチル、n−ヘキシルお
よびn−ヘプチルが挙げられる。C3−C7分枝鎖アルキル基の例としては、必
ずしも限定されるものではないが、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル
、tert−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、およ
びイソヘキシルが挙げられる。C3−C7シクロアルキル基の例としては、必ず
しも限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。C1−C4ハロアルキ
ル基の例としては、必ずしも限定されるものではないが、1個以上のハロゲン、
例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードで独立に置換されたメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、およびn−ブチルが挙げられる。
いる酸素または硫黄原子を表す式(I)の化合物は、本発明の第1の態様の第1
の実施形態を表し、便宜には式(Ia)で示される:
された意味を有する)。
1であり、かつmが0であれば、R1はCH2CH3ではない)、 ZがOであり、pが0または1であり、 R1がH、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、(CH2)3CH3 、CH2(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、ベンジル、
4−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチルであり、 R2がフェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、または2−ピ
リジルであり、 R3がCl、BrまたはNO2であり、 R4がH、CH3またはCH2CH2N(CH2CH3)2であり、 R5およびR6が、一緒になって、OまたはSである、 化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物が提供される。 式(Ia)の化合物のさらなる具体例は、 WがHであり、 XがCH2またはNHであり、nが1であり、 YがCH2であり、mが1であり、 pが0であり、 R1がH、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、(CH2)3CH3 、CH2(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、ベンジル、
4−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチルであり(ただし、R1が3−ピリ
ジルメチルまたは4−ピリジルメチルであれば、XはCH2であり、nは1であ
り、YはCH2であり、mは0または1であり、R2は2−フルオロフェニルで
あり、R3はClであり、R4はHであり、かつR5およびR6は、一緒になっ
て、Oである)、 R2がフェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、または2−ピ
リジルであり、 R3がCl、BrまたはNO2であり、 R4がH、CH3またはCH2CH2N(CH2CH3)2であり(ただし、
R4がCH2CH2N(CH2CH3)2であれば、XはCH2であり、nは1
であり、YはCH2であり、mは1であり、R1はCH3またはベンジルであり
、R2は2−フルオロフェニルであり、R3はClであり、かつR5およびR6 は、一緒になって、Oを表す)、 R5およびR6が、一緒になって、OまたはSである 化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物である。
mが0であれば、R1はCH2CH3ではない)、 pが0であり、 R1がCH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、(CH2)3CH3、C
H2(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、ベンジルまたは
4−ピリジルメチルであり、 R2が2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、または2−ピリジルであ
り、 R3がCl、BrまたはNO2であり、 R4がH、CH3またはCH2CH2N(CH2CH3)2であり、 R5およびR6が、一緒になって、OまたはSである、 式(Ia)の化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物がある。
mが0であれば、R1はCH2CH3ではない)、 pが0であり、 R1がCH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、(CH2)3CH3、C
H2(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、ベンジルまたは
4−ピリジルメチルであり(ただし、R1が4−ピリジルメチルであれば、Xは
CH2であり、YはCH2であり、mは1であり、R2は2−フルオロフェニル
であり、R3はClであり、R4はHであり、かつR5およびR6は、一緒にな
って、酸素を表す)、 R2が2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、または2−ピリジルであ
り、 R3がCl、BrまたはNO2であり、 R4がH、CH3またはCH2CH2N(CH2CH3)2であり(ただし、
R4がCH2CH2N(CH2CH3)2であれば、XはCH2であり、YはC
H2であり、mは1であり、R1はCH3またはベンジルであり、R2は2−フ
ルオロフェニルであり、R3はClであり、かつR5およびR6は、一緒になっ
て、Oを表す)、 R5およびR6が、一緒になって、OまたはSを表す、 式(Ia)の化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物である。
であり、かつ各化合物のX、n、Y、m、Z、pおよびR1−6が以下の通りで
ある、式(Ia)の化合物またはその医薬上許容される塩および溶媒和物がある。
であり、かつ各化合物のX、n、Y、m、Z、pおよびR1−6が以下の通りで
ある、式(Ia)の化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物がある
。
であり、pが0であり、かつ各化合物のX、n、Y、m、R1−6が以下の通り
である、式(Ia)の化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物があ
る。
合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物がある。 R4およびR5が一緒になってジアゼピン環中の二重結合を形成し、R6がN
HR7である式(I)の化合物は、本発明の第1の態様のさらなる実施形態を表
し、これは式(Ib)で示される:
れた意味を有する)。
あり、nが1であり、YがCH2であり、mが1であり、R1がCH3であり、
R2が2−フルオロフェニル、2−クロロフェニルまたは2−ピリジルであり、
R3がClまたはBrであり、かつR7がCH3、CH2CH3、ベンジル、4
−ピリジルメチル、4−ピリジルエチル、CH(CH3)2、4−イミダゾリル
エチルまたはCH2CH2OHである、式(Ib)の化合物、またはその医薬上許
容される塩および溶媒和物がある。
であり、XがCH2であり、nが1であり、YがCH2であり、mが1であり、
R1がCH3であり、かつ各化合物のR2、R3およびR7が以下の通りである
、式(Ib)の化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物がある。
であり、XがCH2であり、nが1であり、YがCH2であり、mが1であり、
R1がCH3であり、R2が2−フルオロフェニルであり、R3が塩素または臭
素であり、かつR7がメチルである、式(Ib)の化合物、またはその医薬上許容
される塩および溶媒和物がある。
、nが1であり、YがCH2であり、mが1であり、R1がCH3であり、R2 が2−フルオロフェニルであり、R3がClであり、かつR4がCH3である、
式(Ib)の化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物である。
(I)の化合物は、本発明の第1の態様のさらなる実施形態を表し、これは便宜
には式(1c)の化合物で表される:
れた意味を有する)。
、 R3がClまたはBrであり、 R8がH、CH3またはCH2OHであり、 R9がH、CH3、CH2OHまたはCH2O−t−ブチルであり、 UがCR9またはNであり、かつ VがNまたはCHである、 式(Ic)の化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物がある。
H(CH3)2であれば、R2は2−フルオロフェニルであり、R3はClであ
り、R8はCH3であり、UはNであり、かつVはNである)、 R2が2−フルオロフェニル、2−クロロフェニルまたは2−ピリジルであり
、 R3がClまたはBrであり、 R8がH、CH3またはCH2OHであり、 R9がH、CH3、CH2OHまたはCH2O−t−ブチルであり、 UがCR9またはNであり、かつ VがNまたはCHである、 式(Ic)の化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物である。
であり、XがCH2であり、nが1であり、YがCH2であり、mが1であり、
かつ各化合物のR1、R2、R3、R8、UおよびVが以下の通りである、式(
Ic)の化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物がある。
であり、XがCH2であり、nが1であり、YがCH2であり、mが1であり、
そして各化合物のR1、R2、R3、R8、UおよびVが以下の通りである、式
(Ic)の化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物がある。
、R2が2−ピリジルであり、R3がBrであり、R8がCH3であり、UがC
Hであり、かつVがNである、式(Ic)の化合物、またはその医薬上許容される
塩および溶媒和物がある。
う。従って、本発明は、実質的に他の鏡像異性体を含まない式(I)の化合物の
個々の鏡像異性体、ならびにラセミ化合物、または他の鏡像異性体とのその他の
混合物を含む。
る記号および慣例は最新の科学文献、例えばthe Journal of the American Chem
ical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryで使用されるものと
一致している。一般に、標準的な1文字または3文字略語は、特に断りのない限
り、L−配置をとるアミノ酸残基の表記に使用される。特に断りのない限り、総
ての出発材料は商業的供給者から得られ、さらなる精製を行わずに使用した。特
に次の略語:g(グラム);mg(ミリグラム);L(リットル);mL(ミリ
リットル);μL(マイクロリットル);psi(ポンド/平方インチ);M(
モル);mM(ミリモル);i.v.(静脈内);Hz(ヘルツ);MHz(メ
ガヘルツ);mol(モル);mmol(ミリモル);RT(室温);min(
分);h(時間);mp(融点);TLC(薄層クロマトグラフィー);HPL
C(高圧液体クロマトグラフィー);Tr(保持時間);RP(逆相);MeO
H(メタノール);i−PrOH(イソプロパノール);TEA(トリエチルア
ミン);TFA(トリフルオロ酢酸);TFAA(無水トリフルオロ酢酸);T
HF(テトラヒドロフラン);DMSO(ジメチルスルホキシド);EtOAc
(酢酸エチル);DME(1,2−ジメトキシエタン);DCM(ジクロロメタ
ン);DCE(ジクロロエタン);DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);
DMPU(N,N’−ジメチルプロピレン尿素);CDI(1,1−カルボニル
ジイミダゾール);IBCF(クロロ蟻酸イソブチル);HOAc(酢酸);H
OSu(N−ヒドロキシスクシンイミド);HOBT(N−ヒドロキシベンゾト
リアゾール);mCPBA(メタ−クロロ過安息香酸);EDC(塩酸エチルカ
ルボジイミド);BOP(ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)塩化ホス
フィン酸);BOC(t−ブチロキシカルボニル);FMOC(9−フルオレニ
ルメトキシカルボニル);DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド);CBZ
(ベンジルオキシカルボニル);Ac(アセチル);atm(気圧);TBAF
(テトラ−n−ブチルフッ化アンモニウム);TMSE(2−(トリメチルシリ
ル)エチル);TMS(トリメチルシリル);TIPS(トリイソプロピルシリ
ル);TBS(t−ブチルジメチルシリル);DMAP(4−ジメチルアミノピ
リジン)が実施例および明細書を通して使用されている。エーテルという場合は
総てジエチルエーテルであり;ブラインとはNaCl飽和水溶液をいう。特に断
りのない限り、総ての温度は℃(摂氏度)で示される。総ての反応は特に断りの
ない限り、不活性雰囲気下、室温において行った。
00計器、またはGeneral Electric QE-300で記録した。化学シフトは100万分
の1(ppm、σ単位)で示す。結合定数の単位はヘルツ(Hz)である。分裂
パターンは見かけの多重度を示しており、s(1重線)、d(2重線)、t(3
重線)、q(4重線)、m(多重線)、br(幅広)と表記する。
EX-APIiii分光計で記録した;高分解能MSはJOEL SX-102A分光計を用いて得た
。総ての質量スペクトルはエレクトロスプレーイオン化(ESI)、化学イオン
化(CI)、電子衝撃(EI)において、または高速原子衝撃法により得た。赤
外線(IR)スペクトルは1mmNaClセルを用いるNicolet 510FT-IR分光器
で得た。旋光性はPerkin-Elmer241偏光計で記録した。反応は総て0.25mm
E.Merck シリカゲルプレート(60F-254)をUV光、5%エタノール性リンモリ
ブデン酸またはp−アニスアルデヒド溶液で視覚化する薄層クロマトグラフィー
でモニタリングした。フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル(23
0−400メッシュ、Merck)で行った。旋光度はPerkin-Elmer型241偏光計を用
いて得た。融点はMel-TempII装置を用いて測定し、補正は行わなかった。
、有機合成の分野で公知な方法により製造してもよい。以下に記載する総てのス
キームにおいて、必要であれば、感受性または反応性基の保護基を、通常の化学
原理に従って使用し得ることは十分理解される。有機合成の標準的な方法(T. W.
Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis,
John Wiley & Sons)に従い、保護基を取り扱った。これらの基は当業者には容易
に理解できる方法を用いて化合物合成の便宜な段階で除去される。方法の選択お
よびそれらの実施における反応条件ならびに順序は式(I)の化合物の製造と一
致するものである。式(I)の化合物に立体中心が存在することは当業者には明
らかであろう。よって本発明には可能性ある両立体異性体が含まれ、ラセミ化合
物だけでなく、個々の鏡像異性体も含まれる。化合物が単独の鏡像異性体として
所望される場合、立体特異的合成により、または最終生成物もしくはいずれの便
宜な中間体の分割によって得てもよい。最終生成物、中間体または出発材料の分
割は当技術分野で公知ないずれの好適な方法によって達成してもよい。例えば、
E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander によるStereochemistry of Orga nic Compounds (Wiley-Interscience, 1994)を参照されたい。
合物は、スキーム1aに示し、かつ実施例の節(以下参照)でさらに詳細に記載し
た合成順序に従って製造することができる。適当なアミノベンゾフェノン(A)
と適宜(例えばFMOC)保護した塩化アミノ酸(B)とを適当な溶媒、例えば
クロロホルム中でカップリングさせるとアミド(C)が得られる(J. Org. Chem.
1986, 51, 3732-3734)。またカルボジイミドによるカップリング(DCCまた
はEDCによってなど)をこの縮合に用いてもよい。塩基によるアミノ保護基(
例えば、トリエチルアミン、DCM)の除去およびその後の環化(酢酸、DCE
)によって式(Ia)(ここで、R4が水素以外の置換基である化合物については
R5およびR6はともにOを表す)の化合物である(D)が得られ、アニリド窒
素を、適当な溶媒(例えば、DMF)中、NaHのような塩基による脱プロトン
化、続いてアルキル化剤、上記R4Iの添加により、アルキル化することができ
、その結果式(Ia)でも表されるN−アルキル化化合物(E)が得られる。
に示した合成順序に従って、式(Ia)(式中、pは0である)の化合物から製造
することができる。構造(E)で表されるベンゾジアゼピノンを適当な溶媒(例
えば、DCM)中、mCPBAまたは他の酸化物での処理により酸化できること
は当業者には容易に理解できる。
易に製造できる適当な3−アミノベンゾジアゼピンFから製造してもよい(R. G.
Sherrill et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 730)。このようにして得られた3
−アミノ−1,4−ベンゾジアゼピンは、スキーム2に示し、かつ実施例の節(
以下参照)でさらに詳細に記載した順序に従って操作することができる。3−ア
ミノのアルキル化は2−ハロ酢酸塩(例えば、2−ブロモ酢酸塩)での処理また
は適当な不飽和エステル(例えば、アクリル酸メチル)との共役付加により達成
され、誘導体Gが得られる。
、Lawesson試薬によってそれらの対応物(式中、R5R6=S)に変換
できる(J. Org. Chem. 1964, 29, 231-233)。
に詳細に説明したようにして合成してもよい。よって、上記のようにLawes
son試薬による式(Ia)(式中、R4が水素であり、R5R6=Oかつpが0
である)の化合物(D)の反応によりチオラクタム(H)が得られる。
により、対応する式(Ib)の化合物が得られる。別法として、式(Ib)の化合物
は、THF中でアミンR7NH2を、化合物(D)と適当な塩化ホスホリル試薬
、好ましくはビスモルホリノホスホリル塩化物との反応により製造されるリン酸
イミノ(I)に付加することにより製造することができる(Ning et al., J. Org
. Chem. 1976, 41, 2720-2724; Ning et al., J. Org. Chem. 1976, 41, 2724-2
727)。
し、かつさらに実施例の節(以下参照)で詳細に説明する。
のものと類似している。チオラクタム(H)またはリン酸イミノ(I)のいずれ
かと適当なアミノアルコールHOCH(R8)−CH(R9)NH2間で反応さ
せることにより付加生成物(J)が得られる。ヒドロキシル基のSwern酸化
(i.DMSO、TFAAまたは(COCl)2;TFA)により、自然にまた
は適当な酸性条件下(例えば、p−トルエンスルホン酸、DMF)で環化脱水反
応を受ける中間体ケトンまたはアルデヒドが得られ、式(1c)(式中、U=C
R9、V=N)の化合物が得られる。
の反応(J. Med. Chem. 1993, 36, 479-490; J. Med. Chem. 1993, 36, 1001-100
6)により、生成物としてイミダゾール(L)が得られる;続いて実施例で説明し
た方法(以下参照)によるエステル官能基の分離により、式(1c)(式中、U=
N、V=CH)の化合物が得られる。
H)の化合物の別の製造方法をスキーム6に示し、かつさらに実施例の節(以下
参照)で詳細に説明する。C4−非置換イミダゾベンゾジアゼピン(M)を強酸
(好ましくはt−ブトキシドカリウム)で処理し、陰イオンをアクリル酸t−ブ
チルのような好適なミカエル受容体で処理する。得られたエステル付加生成物(
N)を強酸(例えば、TFA)で処理してt−ブチル基を除去し、カルボン酸(
O)をエステル化し、ハロゲン化アルキルによる塩基によるアルキル化によって
式(1c)の化合物が得られる。
g. Chem. 1978, 43, 936-944)。
実施例の節(以下参照)で詳細に記載したようにして製造され得る。チオラクタ
ム(H)はその対応するメチルチオイミデート(P)に変換され、次いで縮合お
よび環化脱水反応を受けて所望のトリアゾロベンゾジアゼピンが得られる。
れらの実施例では中間体の合成で記載した方法により出発材料が製造できる。こ
れらの方法をいかに式(I)の総ての化合物に含めて適用するかは当業者には容
易に明らかとなろう。
989, 33, 353に記載されるように行った。
19mL、0.22モル)を滴下した。この溶液を室温で4時間攪拌し、真空濃
縮して約200mLとした。この攪拌濃縮液にヘキサンを迅速に滴下した。得ら
れたスラリーを30分間攪拌し、濾過して白色の固体として所望の酸塩化物を得
た(83g、98%)。
000ミリモル、4当量)およびジエチルエーテル(1L)に、2−ブロモピリ
ジン(173.93g、1101ミリモル、4.4当量)を約30分にわたって
加えた。反応物を−40℃で1時間攪拌した後、THF(1L)中の5−ブロモ
アントラニリル酸(54.14g、250.6ミリモル、1当量)で処理した。
反応物を0℃まで温め、0℃で2時間攪拌し、次いでクロロトリメチルシラン(
625mL、4924ミリモル、20当量)でクエンチした。反応物を周囲温度
で30分攪拌し、次いで0℃まで冷却し、3N HCl(625mL)でクエン
チした。水層を分離し、有機層を3N HClで1回抽出した。合した水層を氷
浴で冷却しながら固体の水酸化ナトリウムペレットで中和した。得られた混合物
をジエチルエーテルで抽出した(3×1L)。合したエーテル層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黒色の油状物質を得、次いでこれをフラッシュ
クロマトグラフィー(1Lシリカゲル、20〜30%酢酸エチル/ヘキサン)に
よって精製して褐色の固体として所望の化合物を得た(62g、224ミリモル
、89.3%)。
ル)をTHF(154mL)中のN−BOC−4−クロロアニリン(7.00g
、30.8ミリモル)溶液に−78℃で加えた。反応混合物を15分間攪拌した
後、−20℃まで温め、さらに2時間攪拌した。反応混合物を−78℃まで冷却
し、2−ピリジンカルボキサルデヒド(2.92mL、30.8ミリモル)で処
理し、2時間攪拌し、飽和NaHCO3(約50mL)で処理し、室温まで温め
た。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(1×500mL)で抽出
した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(1×100mL)、H2O(1×10
0mL)、飽和NaCl水溶液(1×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2 SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3(150mL)に溶解し、活性
MnO2(重量58% 、30.0g、200ミリモル)で処理し、18時間攪
拌した。反応混合物をCHCl3(約100mL)を用いるセライトパッドで濾
過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン−EtOAc9:1で溶出するフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製し、泡沫として中間体BOC保護アミノベ
ンゾフェノン6.02g(59%)を得た。
.8ミリモル)およびHCl(1,4−ジオキサン中4M溶液18.0mL、7
1.3ミリモル)溶液を室温で4時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をE
tOAc(約200mL)で希釈し、CO2の発生が止まるまで飽和NaHCO 3 水溶液で処理した。層を分離し、有機相を飽和NaHCO3水溶液(1×50
mL)、H2O(1×50mL)、飽和NaCl水溶液(1×50mL)で洗浄
し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して黄色の非晶質固体として標題
化合物3.83g(92%)を得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d
, J = 4.6 Hz, 1H)、8.02 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.6 Hz, 1H)、7.78 (d, J = 7.
8 Hz, 1H)、7.59 (m, 1H)、7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H)、7.42 (br s, 2H)、7.31
(dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H)、6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H); ESIMS 233 (M+H)、107 (base)。
9g、6.32ミリモル、Syn. Comm. 1996, 26, 721-727)および無水トリフル
オロ酢酸(1.10mL、7.79ミリモル)溶液を42℃で5時間加熱した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(約250mL)に溶解し、
飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)、H2O(1×50mL)、ブライン
(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮してトリ
フルオロアセトアニリド1.91g(99%)を得た。
合物を、反応温度を氷浴で16℃以下に保持しながら濃H2SO4(18mL)
中のアミド(1.76g、5.97ミリモル)混合物に加えた。反応混合物を室
温まで温め、4時間攪拌し、氷(約150g)に注入した。温度を氷浴で18℃
以下に保持しながら25%NaOH水溶液(約175mL)を徐々に添加し、混
合物を中和した。水層をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合した有機
抽出物をH2O(1×100mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、乾
燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して固体を得た。20%EtOAc−ヘ
キサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体と
して4−ニトロ−トリフルオロアセトアニリド化合物1.19g(59%)を得
た。
33mL)、およびH2O(13mL)の混合物をK2CO3(2.32g、1
6.8ミリモル)で処理し、還流下で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷
却し、MeOHを減圧下で除去した。水性の残渣をEtOAc(2×200mL
)で抽出した。合した有機抽出物をH2O(1×100mL)、ブライン(1×
100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して黄色の固
体として定量的収量の中間体4を得た。
−アミノ−2−プロパノール(0.64mL、620mg、8.24ミリモル)
およびTHF(5mL)の混合物を実施例の節で実施例1b−1で記載した一般
法に従い用いた。生成物をヘキサン−EtOAc3:7で溶出するフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製し、ジアステレオマーの混合物として標題化合物
300mg(68%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 2H)、7
.34 (d, 1H, J = 8.8 Hz)、7.17 (m, 2H)、7.07 (m, 2H)、5.62 (m, 1H)、4.02
(m, 1H)、3.68 (s, 3H)、3.27 (m, 3H)、2.79 (m, 1H)、2.44 (m, 3H)、1.20 (m
, 3H)。
(s, 1H)、3.65 (m, 6H)、3.23 (m, 1H)、2.80 (m, 1H)、2.41 (m, 3H)、1.24 (m
, 3H)。
.4, 8.8 Hz)、7.13 (m, 4H)、5.94 (d, 1H, J = 5.6 Hz)、4.23 (br s, 1H)、3.
97 (m, 1H)、3.83 (d, 2H, J = 4.8 Hz)、3.68 (m, 5H)、3.28 (dd, 1H, J = 3.
6, 10.4 Hz)、3.08 (br s, 1H)、2.76 (m, 1H)、2.47 (m, 3H); MS (ES) m/z 44
8 (M+)。
(m, 2H)、5.99 (br s, 1H)、3.81 (m, 1H)、3.72 (s, 3H)、3.62 (m, 2H)、3.53
(m, 2H)、3.30 (m, 1H)、2.80 (m, 1H)、2.50 (m, 3H); MS (CI) m/z 448 (M+H
)+。
ル)およびDL−1−アミノ−2−プロパノール(0.53mL、6.80ミリ
モル)の溶液を還流下で18時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。
残渣をEtOAc(約50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(1×10
mL)、H2O(3×10mL)、飽和NaCl水溶液(1×10mL)で洗浄
し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。ヘキサン−アセトン3:1
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、泡沫としてアミジン
198mg(70%)を得た;ESIMS 415(M+H、塩基)。 上記の方法に従って以下の中間体を製造した:中間体10
%(ジアステレオマー混合体);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, 1H,
J = 4.5 Hz)、7.81 (m, 2H)、7.34 (m, 2H)、7.18 (m, 2H)、5.30 (m, 1H)、3.9
0 (m, 1H)、3.76 (m, 1H)、3.70 (m, 3H)、3.32 (m, 1H)、2.77 (m, 1H)、2.50
(m, 3H)、1.24 (m, 3H)、1.24 (m, 3H)、1.11 (m, 3H); MS (ES) m/z 428 (M+)
。
(m, 2H)、7.45 (t, 1H, J = 6 Hz)、7.36 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz)、7.08 (m
, 3H)、4.73 (t, 1H, J = 5.6 Hz)、3.57 (s, 3H)、3.48 (m, 2H)、3.18 (m, 2H
)、2.5 (m, 2H)、2.24 (m, 2H); MS (ESI) m/z 401 (M+)。
リモル)溶液を0℃でTHF(70mL)中のNaH(油中60%分散系870
mg、21.8ミリモル)の懸濁液に加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌
し、室温まで温めて30分間攪拌し、次いで0℃まで冷却した。 (ジモルホリノ)ホスホロクロリデート(6.48g、25.5ミリモル)を
加え、混合物を4.5時間にわたり室温まで温め、混合物をさらなるTHF(約
10mL)で濾過した。この濾液とDL−1−アミノ−2−プロパノール(2.
80mL、36.4ミリモル)の混合物を室温で18時間攪拌し、減圧下で濃縮
した。残渣をEtOAc(約250mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(
1×75mL)、H2O(2×75mL)、飽和NaCl水溶液(1×75mL
)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。EtOAc−Me
OH19:1で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、泡沫と
して中間体15を3.06g(37%)得た;ESIMS 459(M+H、塩
基)。
0℃まで冷却した。これに1M LiOH水溶液4mLを加えた。この混合物を
TLCが反応の完了を示すまで0℃で攪拌した。混合物を1M H3PO4で酸
性化し、酢酸エチルで抽出した(3回)。合した有機層をブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄褐色の粉末として中間
体16を得た(400mg)。
シアノ酢酸(0.69mL、4.5ミリモル)およびリン酸イミノ(中間体19
,1.44g、2.82ミリモル)を入れた。内容物を0℃まで冷却した後、カ
リウムt−ブトキシド(0.532g、4.5ミリモル)で処理した。得られた
紫色の溶液を0℃で30分間攪拌し、次いで5%酢酸溶液100mLを含有する
フラスコに注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で3回洗浄した。有
機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率95%で中間体17(1.3
5g、2.70ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3): 7.90 (s, 1H)、7.50-7.6
0 (m, 3H)、7.44 (m, 1H)、7.20-7.26 (m, 2H)、7.03 (t, 1H, J = 9.3 Hz)、6.
50 (dd, 1H, J = 6.7, 9.3 Hz)、3.55 (s, 3H)、2.32-2.46 (m, 2H)、1.85-2.00
(m, 2H)、1.60 (s, 9H)。 MS (ES+) = 498 (10%, M+)、520 (80%, M+22)。
L)中のNaH(3.3ミリモル)の懸濁液に加えた。得られた溶液を10分間
攪拌し、ビス−モルホリノホスホロクロリデート(762mg、3.0ミリモル
;Ning et al., J. Org. Chem. 1976, 41, 2720-2724)を加えた。1時間後、さ
らに塩化ホスホリル100mgを加えた。混合物を1時間攪拌し、濾過した。濾
液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し(CH2Cl2:
エーテル4:1およびCH2Cl2:酢酸エチル:メタノール8:1:1勾配で
溶出)、白色の泡沫としてリン酸イミノ中間体18を1.3g得た。
ンゾジアゼピノンとして用いて製造した。
2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパン酸メ
チル
.7ミリモル)、酸塩化物(中間体1,41.7g、104ミリモル)、および
CHCl3(100mL)の混合物を還流下で30分間加熱し、次いで室温まで
放冷した。エーテル(600mL)を加えて沈殿を形成した。反応混合物を0℃
まで15分間冷却し、固体を回収し、さらなるエーテルで洗浄した。固体を真空
乾燥してアミド55.4g(90%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8
.70 (d, 2H, J = 9.2 Hz)、7.74 (d, 2H, J = 11.2 Hz)、7.62 (m, 4H)、7.46 (
s, 1H)、7.37 (m, 2H)、7.26 (m, 3H)、7.17 (m, 1H)、5.80 (d, 1H, J = 6 Hz)
、4.48 (m, 2H), 4.34 (m, 1H) 4.24 (m, 1H) 3.68 (s, 3H) 2.55 (m, 3H) 2.14
(m, 1H)。
縮し、残渣を5分間真空乾燥させて油状物質を得た。この油状物質にHOAc(
35mL)および1,2−ジクロロエタン(665mL)を加え、混合物を40
℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解し
、シリカゲルでスラリーとし、乾燥させて流動性粉末を得た。このシリカゲルを
ヘキサンで洗浄し、これを廃棄し、次いでCH2Cl2:CH3OH 9:1で
洗浄した。CH2Cl2/CH3OHの洗液を合し、減圧下で濃縮して油状物質
を得た。エーテルをこの油状物質に加えて白色の固体を得、これを濾過し、さら
なるエーテルで洗浄し、真空乾燥させて標題化合物14g(55%)を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.94 (br s, 1H)、7.54 (m, 1H)、7.45 (m, 1H)、
7.23 (m, 1H)、7.20 (d, 1H, J = 2.4 Hz)、7.12 (d, 1H, J = 8.8 Hz)、7.06 (
m, 1H)、3.67 (m, 4H)、2.68 (m, 2H)、2.60 (m, 1H)、2.51 (m, 1H)。
施例の合成に必要な出発物質または条件の改変は有機合成に関わる当業者であれ
ば容易に理解できるであろう。例えば、実施例I−2の化合物合成において、合
成に必要なアミノ酸塩化物はL−アスパラギン酸に由来することが容易に理解で
きるはずである。
(ES+): 361 (M+1)+。
3H)、2.70-2.49 (m, 4H)。
3H)、2.74-2.44 (m, 4H)。
)
(ES+): 437 (M+1)+。
MS (ES): 391 (M+1)+。
(ES): 389 (M+1)+。
Hz, 1H)、7.80 (comp, 2H)、7.46 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H)、7.35 (m, 2H)、
7.30 (comp, 5H)、7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H)、5.10 (s, 2H)、3.75 (dd, J = 5
.8, 4.0 Hz, 1H)、2.73 (dd, J = 7.1 Hz, 2H)、2.56 (m, 2H); ESIMS 456 (M+N
a)、434 (M+H, base); 元素分析値:C24H20ClN3O3-0.25H2Oについての計
算値: C, 65.75; H, 4.71; N, 9.59。実測値:C, 65.65; H, 4.96; N, 9.19。
7.82 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.3 Hz, 1H)、7.60 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H)、7.
53 (d, J = 2.2 Hz, 1H)、7.37 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H)、6.98 (d, J = 8.6
Hz, 1H)、3.76 (dd, J = 7.5, 5.9 Hz, 1H)、3.67 (s, 3H)、2.67 (m, 2H)、2.
56 (m, 2H); ESIMS 424 (M + Na)、402 (M+H, base)。
J = 7.8 Hz, 1H)、7.94 (s, 1H)、7.80 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.6 Hz, 1H)、7.5
2 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H)、7.37 (m, 2H)、7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H)、3.7
5 (dd, J = 7.6, 5.6 Hz, 1H)、3.65 (s, 3H)、2.66 (m, 2)、2.53 (m, 2H)。
(ES): 431 (M+1)+。
、2.43ミリモル)をCH3CN(7.4mL)中のA環非置換ベンゾジアゼ
ピン(501mg、1.47ミリモル)溶液に0℃で加えた。反応混合物を一晩
放置して室温まで温め、H2Oを添加してクエンチした。反応混合物をEtOA
cで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(
Na2SO4)、減圧下で濃縮して油状物質を得た。ヘキサン−EtOAc55
:45で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、スルホラン中
に生成物を得た。この物質をエーテルとH2Oとで分液し、層を分離し、水層を
エーテルで抽出した。合したエーテル層をH2O(3回)、ブラインで洗浄し、
乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して黄色の固体として標題化合物を得た。1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H)、7.92 (d, 1H)、7.65-7.55 (m, 2H
)、3.57 (s, 3H)、2.63-2.17 (m, 4)。MS (AP+) 計算値。 MH+ 386, 386; (AP-) 計算値。[M-H]-384, 実測値:384。
1, 56, 5307)を用いて、対応するメチルエステル(実施例I−11)から製造
した:
(4〜5当量)、およびビス(ジブチルクロロチン)オキシド(0.1当量)の
混合物を、TLCによって反応が完了したとみなされるまで還流下で加熱した。
反応混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。ヘキサン−EtOAcで溶出
するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のプロピルエステル(
90%)を生じた。ESIMS 408(M+Na、塩基)、386(M+H)
;C20H20ClN3O3の理論値:ESIMS 408 (M+Na, base)、386 (M+H);
元素分析値:C20H20ClN3O3についての計算値: C, 62.26; H, 5.22; N, 10
.89。実測値:C, 62.00; H, 5.32; N, 10.69。
ステルを出発材料として用いて製造した。
3-0.25H2Oについての計算値: C, 60.64; H, 4.96; N, 11.17。実測値:C, 60.
54; H, 5.01; N, 10.96。
2H)、0.89 (t, 3H)。ESIMS 439 (M+Na)、417 (M+H, base)。
3についての計算値: C, 63.08; H, 5.55; N, 10.51。実測値:C, 62.83; H, 5.
59; N, 10.44。
3についての計算値: C, 63.08; H, 5.55; N, 10.51。実測値:C, 62.82; H, 5.
65; N, 10.36。
、TFA)によって製造。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (bs, 1H)、4.2
(m, 3H)、1.3 (t, 3H)。
ノール、微量濃H2SO4)によって製造。ESIMS403(M+H、塩基)
)中のNaH(39mg、0.98ミリモル)の攪拌懸濁液に加えた。得られた
混合物を均質な溶液が形成されるまで15分間70℃まで加熱した。この溶液に
2−クロロエチル−ジエチルアミン(270mg、1.6ミリモル)を加えた。
得られた溶液を30分間攪拌し、酢酸エチルとH2Oとで分液した。有機相を飽
和H2Oおよび飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧
下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール 9
5:5)により黄色の油状物質として所望の化合物を得た(88%)。1H NMR
(CDCl3, 400 MHz) δ 4.39-4.31 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)、0.99 (t, 6H)。ESIM
S 474 (M+H, base)。
例の合成に必要な出発物質または条件の改変は有機合成に関わる当業者であれば
容易に理解できるであろう。
3H)。
H)、3.64 (m, 1H)。ESIMS 550 (M+H, 塩基)。
、0.47ミリモル)およびDMF(4mL)を丸底フラスコに加え、0℃まで
冷却した。トリエチルアミン(0.07mL、0.05g、0.52ミリモル)
をこの反応混合物に加え、次いでブロモ酢酸メチル(0.04mL、0.07g
、0.47ミリモル)を滴下した。反応物を4時間にわたって室温まで温めた。
反応が完了したと判断されたら、酢酸エチルおよび水を含有する分液漏斗にこの
混合物を注いだ。有機層を回収し、水、飽和ブライン水溶液で洗浄し、Na2S
O4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を酢酸エチル/ヘキサン4
:1を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって単離し、白色
の固体として化合物I−26を得た(57%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ 11.0 (s, 1H)、7.59 (m, 5H)、7.29 (d, 1H, J = 9 Hz)、6.98 (d, 1H, J =
2.4 Hz)、4.41 (s, 1H)、3.65 (m, 2H)、3.63 (s, 3H)、3.22 (bs, 1H)。MS (ES
): 392 (M+)。
、0.47ミリモル)およびエタノール(3mL)を丸底フラスコ内で合した。
アクリル酸メチル(0.05mL、0.05g、0.52ミリモル)を加え、反
応混合物を20℃で5日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水を含有す
る分液漏斗に注いだ。有機層を回収し、水、飽和ブライン水溶液で洗浄し、Na 2 SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を酢酸エチル/ヘキサ
ン4:1を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって単離し、
白色の固体として化合物I−27を得た(12%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.88 (s, 1H)、7.58 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz)、7.49 (m, 4H)、7.22
(d, 1H, J = 8.8 Hz)、6.93 (d, 1H, J = 2.4 Hz)、4.23 (s, 1H)、3.54 (s, 3
H)、3.09 (bs, 1H)、2.86 (bs, 2H)、2.60 (m, 1H)。
Lawesson試薬(21.97g、54.32ミリモル)およびPhCH3 (200mL)の懸濁液を100℃で加熱した。30分後、反応が均質になった
ら完了と判断し、室温まで放冷したところ沈殿が生じた。エーテル(400mL
)を加え、さらに沈殿を形成させ、混合物を濾過した。濾液にシリカゲルを加え
、この混合物を減圧下で濃縮して流動性の粉末を得た。このシリカゲルをCH2 Cl2でスラリーとし、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粘稠な黄色の油状物質
を得た。エーテルをこの油状物質に加えて淡黄色の固体を沈殿させ、これを濾過
し、さらなるにエーテルで洗浄し、真空乾燥して黄色の固体としてI−28を1
1.47g(65%)得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.1 (br s, 1H)、
7.60 (t, 1H, J = 7.4 Hz)、7.51 (m, 2H)、7.21 (m, 2H)、7.19 (d, 1H, J = 8
.4 Hz)、7.15 (t, 1H, J = 9.3 Hz)、3.95 (m, 1H)、3.69 (s, 3H)、2.86 (m, 1
H)、2.68 (m, 3H)。
、2.80ミリモル)およびLawesson試薬(1.13g、2.80ミリ
モル)の混合物を還流下で2時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。
残渣を直ちにCH2Cl2:MeOH 50:1で溶出するフラッシュクロマト
グラフィーによって精製し、泡沫としてチオン260mg(25%)を得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H)、8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H)、8.
03 (d, J = 7.9 Hz, 1H)、7.95 (m, 1H)、7.65 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H)、7.
51 (dd, J = 6.4, 5.0 Hz, 1H)、7.37 (comp, 2H)、3.83 (m, 1H)、3.58 (s, 3H
)、2.52 (m, 4H)。
度に加えた。この混合物を18時間攪拌し、CH2Cl2(50mL)で希釈し
、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を直ちにCH2Cl2:MeOH 95:5で
溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体としてN−
オキシド289mgを得た(74%)。1H NMR NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.0
2 (br s, 1H)、4.50 (m, 1H)。ESIMS 413 (M+Na, 塩基)。
る)の対応するチオラクタムから以下の一般法により製造した。
ル)、およびテトラヒドロフラン(THF、チオラクタム1ミリモル当たり2〜
10mL)かまたは1,4−ジオキサン(チオラクタム1ミリモル当たりジオキ
サン2〜10mL)かのいずれかを合し、50℃(THFの場合)または95℃
(ジオキサンの場合)で2〜72時間加熱した。TLCによって反応が完了した
と判断されたら、反応混合物を室温まで放冷した。溶媒を真空除去し、場合によ
っては、残渣を直接シリカゲルのクロマトグラフィーに付し、所望のアミジンを
得た。あるいは、残りの残渣を適当な溶媒(例えばEtOAc)に溶解し、生成
物をH2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4またはCaSO4)、濾
過し、溶媒を再び減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付
し、式Ibの所望のアミジンを得た。
発物質または条件の改変は有機合成に関わる当業者であれば容易に理解できるで
あろう。
メチルアミノ)−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパノエート
3H)、2.87 (d, 3H)、2.51-2.30 (m, 3H)。MS (ESI) m/z 388 (M+H)+, 塩基。
.97 (m, 1H)、7.80 (dd, 1H)、7.64 (m, 2H)、4.17 (dd, 1H)、3.65 (s, 3H)、3
.14 (s, 3H)、2.84-2.36 (m, 4H)。MS (AP+) m/z 371 (M+H)+。
.70 (s, 3H)、3.52-3.22 (m, 3H)、2.80 (m, 1H)、2.57-2.33 (m, 3H)、1.21 (t
, 3H)。
4.68 (dd, 1H)、4.47 (dd, 1H)、3.67 (s, 3H)、3.29 (m, 1H)、2.80 (m, 1H)、
2.52-2.31 (m, 3H)。 MS (ESI) m/z 464 (M+H)+, 塩基。
, 2H)、7.34 (dd, 1H, J = 8.7, 2.4 Hz)、7.25 (d, 1H, J = 9.3 Hz)、7.14 (m
, 2H)、7.11 (m, 3H)、5.60 (br s, 1H)、4.60 (d, 2H, J = 4.8 Hz)、3.68 (s,
3H)、3.30 (dd, 1H, J = 10.3, 3.1 Hz)、2.83 (m, 1H)、2.50 (m, 3H)。MS (C
I): 465 (M+H)+。
3H)、7.27-7.10 (m, 6H)、5.28 (br s, 1H)、3.72 (brm, 5H)、3.28 (dd, 1H, J
= 9.9, 3.9 Hz)、2.98 (t, 2H, J = 7.05 Hz)、2.70 (m, 1H)、2.48 (m, 2H)、
2.32 (m, 1H)。MS (CI): 479 (M+H)+。
1H, J = 8.8, 2.2 Hz)、7.23 (m, 2H)、7.12 (m, 2H)、5.16 (br s, 1H)、3.74
(s, 3H)、3.30 (m, 3H)、2.85 (m, 1H)、2.50 (m, 3H)、1.92 (m, 1H)、0.98 (
t, 6H, J = 7.0 Hz)。MS (ES): 429 (M+)。
, 2H)、7.14 (m, 2H)、6.82。
, 1H, J = 7.2 Hz)、7.17 (m, 2H)、6.03 (br s, 1H)、3.85 (m, 3H)、3.74 (s,
3H)、3.51 (m, 1H)、3.39 (m, 1H)、2.83 (m, 1H)、2.48 (m, 3H)。MS (CI): 4
18 (M+H)+。
H3NH2(2M THF溶液6mL、12ミリモル)で処理した。3時間後、
この混合物を濾過し、濃縮して油状物質を得た。ジイソプロピルエーテル:ヘキ
サンでトリチュレートして白色の固体としてIb−10を得た。1H NMR (400 MHz
, CDCl3) δ 7.50-7.06 (m, 7H)、5.15 (d, 1H)、3.70 (s, 3H)、2.95 (d, 3H)
、2.79 (m, 1H)、2.53-2.31 (m, 3H)。
キシド(アルコール1ミリモル当たりDMSO3〜4ミリモル)を加え、この溶
液をドライアイス/アセトン浴によって−78℃まで冷却した。反応温度を−5
0℃以下に保ちながら、塩化オキサリル(アルコール1ミリモル当たり2〜3ミ
リモル)をDMSO溶液に滴下した。添加が完了したら、得られた溶液を−78
℃で30分間攪拌した。アルコールをCH2Cl2(アルコール1ミリモル当た
り2〜3mL)に溶解し、−78℃で注意深くDMSO溶液に加えた。得られた
混合物を−78℃で2時間攪拌した。トリエチルアミン(アルコール1ミリモル
当たり5〜11ミリモル)を加え、混合物を室温まで温めた。反応が完了したと
判断したら、CH2Cl2および水を含有する分液漏斗にこの混合物を注いだ。
有機層を回収し、水、飽和ブライン水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、
濾過し、溶媒を減圧下で除去して所望の生成物を得、ほとんどの場合、これをさ
らなる精製を行わずに用いた。必要であれば、この生成物をシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーによってさらに精製した。
冷却した。反応温度を−50℃以下に保ちながら、無水トリフルオロ酢酸(アル
コール1ミリモル当たり2〜3mL)をDMSO溶液に滴下した。添加が完了し
たら、得られた溶液を−78℃で30分間攪拌した。CH2Cl2(アルコール
1ミリモル当たり2〜3mL)中のこのアルコールを−78℃で注意深くDMS
O溶液に加えた。得られた混合物を−78℃で2時間攪拌し、5分間放置して−
35℃まで温まったら、再び−78℃まで冷却した。Et3N(アルコール1ミ
リモル当たり5〜11ミリモル)を加え、−78℃で30分間攪拌を続け、その
後反応混合物を放置して室温まで温めた。反応が完了したと判断したら、H2O
およびCH2Cl2を含有する分液漏斗にこの混合物を注ぎ、層を分離した。有
機層をH2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減
圧下で除去して所望の生成物を得、ほとんどの場合、これをさらなる精製を行わ
ずに用いた。必要であれば、この生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製した。
.12mL、130mg、1.70ミリモル)、無水トリフルオロ酢酸(0.1
2mL、180mg、0.84ミリモル)、CH2Cl2(5mL)およびEt 3 N(0.77mL、560mg、5.52ミリモル)の混合物を一般法IIに従
って用いた。生成物をヘキサン−EtOAc1:1で溶出するフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して白色の固体としてIc−1を70mg(35%)得
た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (m, 2H)、7.49 (m, 3H)、7.27 (m, 3H
)、7.06 (t, 1H, J = 9.3 Hz)、4.13 (m, 1H)、3.70 (s, 3H)、2.86 (m, 4H); M
S (ES) m/z 398 (M+H)+。
L、0.10g、1.30ミリモル)、無水トリフルオロ酢酸(90μL、0.
14g、0.65ミリモル)、CH2Cl2(5mL)およびEt3N(0.6
0mL、0.43g、4.26ミリモル)の混合物を一般法IIに従って用いた。
得られたケトンは、ヘキサン−EtOAc3:7で溶出するフラッシュクロマト
グラフィーによる精製の際にイミダゾールの近くに溶出し、白色の固体としてIc
−2 50mg(36%)が得られた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64
(t, 1H, J = 7.4 Hz)、7.54 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz)、7.31 (m, 4H)、6.99
(t, 1H, J = 9.3 Hz)、6.88 (s, 1H)、3.98 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)、2.79 (m,
4H)、2.33 (s, 3H); MS (ESI) m/z 412 (M+H)+。
4mL、160mg、2.00ミリモル)、無水トリフルオロ酢酸(0.14m
L、210mg、1.00ミリモル)、CH2Cl2(5mL)およびEt3N
(0.92mL、670mg、6.60ミリモル)の混合物を一般法IIに従って
用いた。生成物をヘキサン−EtOAc3:7で溶出するフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製して淡黄色の固体としてIc−3を50mg(22%)得た
:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (t, 1H, J = 7.4 Hz)、7.52 (dd, 1H, J
= 2.2, 8.6 Hz)、7.41 (q, 2H, J = 5.2, 13.6 Hz)、7.27 (d, 1H, J = 2.0 Hz
)、7.21 (m, 1H)、7.07 (s, 1H)、6.99 (m, 1H)、3.99 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)
、2.79 (m, 4H)、2.27 (s, 3H); MS (ESI) m/z 412 (M+H)+。
リモル)、TIPSCl(1.15mL、1.04g、5.39ミリモル)、E
t3N(0.69mL、500mg、4.94ミリモル)およびDMAP(60
mg、0.45ミリモル)の混合物を4〜6時間攪拌した。反応が完了したと判
断したら、この混合物をEtOAcに注ぎ、H2O(2回)、ブラインで洗浄し
、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をCH2Cl 2 :MeOH(100:0〜98:2勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラ
フィーによって単離し、橙色の油状物質としてシリルエーテル1.25gを得た
(46%):1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (m, 2H)、7.34 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz
)、7.13 (m, 4H)、6.03 (bs, 1H)、4.02 (m, 2H)、3.84 (s, 3H)、3.67 (s, 3H)
、3.26 (m, 1H)、2.77 (m, 1H)、2.47 (m, 3H)、1.02 (m, 21H); MS (ESI) m/z
604 (M+)。
、650mg、8.28ミリモル)、(COCl)2(0.36mL、530m
g、4.14ミリモル)、CH2Cl2(15mL)、およびEt3N(3.2
0mL、2.30g、22.77ミリモル)を一般法Iに従い用いた。生成物を
CH2Cl2:MeOH(100:0〜95:5勾配)で溶出するフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製し、橙色の油状物質としてイミダゾール−シリル
エーテル1.05gを得た(87%):MS(ESI)m/z584(M+)。
THF(20mL)中の、このシリルエーテル(1.05g、1.79ミリモル
)およびTBAF(THF中1.0M溶液2.05mL、2.05ミリモル)の
混合物を1時間攪拌した。反応が完了したと判断したら、この混合物をEtOA
cに注ぎ、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減
圧下で濃縮した。得られた黄色の油状物質をペンタンで処理し、黄色の固体とし
てIc−4を500mg得た(72%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76
(s, 2H)、7.66 (s, 1H)、7.54 (m, 2H)、7.29 (m, 2H)、7.17 (t, 1H, J = 9.6
Hz)、5.02 (m, 1H)、4.36 (m, 2H)、4.03 (m, 1H)、3.56 (s, 3H)、2.61 (m, 4H
); MS (ESI) m/z 427 (M+)。
CH2Cl2(2mL)、Et3N(0.2mL、150mg、1.43ミリモ
ル)、およびDMAP(10mg、0.12ミリモル)の混合物を0℃まで冷却
し、塩化TBS−Cl(190mg、1.27ミリモル)を固体として一度に加
えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。この反応混合物をEtOAcに注ぎ
、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮
して黄色の泡沫としてモノシリルエーテル(一次ヒドロキシル)340mg(7
5%)を得た:MS(CI)m/z562(M+H)+。このシリルエーテル(
340mg、0.60ミリモル)、DMSO(0.17mL、190mg、2.
39ミリモル)、無水トリフルオロ酢酸(0.17mL、250mg、1.20
ミリモル)、CH2Cl2(8mL)、およびEt3N(0.95mL、690
mg、6.82ミリモル)を一般法IIに従って用いた。生成物をヘキサン:Et
OAc1:1で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色の
固体としてケトン140mgを得た(41%):MS(CI)m/z560(M
+H)+。このケトン(130mg、0.232ミリモル)、DMF(4mL)
、およびp−トルエンスルホン酸一水和物(30mg、0.14ミリモル)の混
合物を80℃まで反応が完了したと判断される4時間加熱し、その後室温に放冷
した。この混合物をEtOAcに注ぎ、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(
MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をCH2Cl2:CH3OH
95:5で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体
としてIc−5を70mg得た(74%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10
(d, 1H, J = 9.0 Hz)、7.65 (m, 2H)、7.46 (m, 1H)、7.34 (m, 2H)、7.20 (s,
1H)、7.04 (t, 1H, J = 9.6 Hz)、4.90 (dd, 1H, J = 13.5, 3.6 Hz)、4.49 (dd
, 1H, J = 13.3, 7.7 Hz)、4.10 (m, 1H)、3.70 (s, 3H)、2.83 (m, 4H)、1.81
(m, 1H)。元素分析値:C22H19ClFN3O3についての計算値: C, 61.76; H, 4
.48; N, 9.82。実測値:C, 61.85; H, 4.56; N, 9.73。
30mL、330mg、4.24ミリモル)、(COCl)2(0.18mL、
270mg、2.12ミリモル)、CH2Cl2(7mL)およびEt3N(1
.60mL、1.20g、11.66ミリモル)の混合物を一般法Iに従って用
いた。生成物をヘキサン:アセトン2:1を用いて溶出するフラッシュクロマト
グラフィーによって単離し、淡黄色の固体としIc−6を140mg得た(35%
):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, 1H, J = 4.8 Hz)、8.10 (d, 1H
, J = 7.8 Hz)、7.97 (t, 1H, J = 7.8 Hz)、7.82 (m, 3H)、7.52 (m, 2H)、7.1
1 (s, 1H)、4.18 (t, 1H, J = 6.6 Hz)、3.64 (s, 3H)、2.71 (m, 4H)。
J = 7.7 Hz, 1H)、7.79 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H)、7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H
)、7.56 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H)、7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、7.34 (comp,
2H)、6.86 9s, 1H)、4.04 (m, 1H)、3.67 (s, 3H)、2.79 (m, 4H)、2.34 (s, 3
H); ESIMS 395 (M+H, 塩基); 元素分析値:C21H19ClN4O2・0.5 MeOHにつ
いての計算値: C, 62.85; H, 5.15; N, 13.64。実測値:C, 62.99; H, 4.98; N,
13.54。
ミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル]プロパン酸メチ
ル
.31g、18.2ミリモル)溶液をTHF(70mL)中のNaH(油中60
%分散系、870mg、21.8ミリモル)の懸濁液に0℃で加えた。反応混合
物を0℃で30分間攪拌し、室温まで温め、30分間攪拌した後、0℃まで冷却
した。ビス−モルホリノホスホロクロリデート(6.48g、25.5ミリモル
)加え、混合物を4.5時間にわたり室温まで温め、混合物をさらなるTHF(
約10mL)で濾過した。濾液およびDL−1−アミノ−2−プロパノール(2
.80mL、36.4ミリモル)の混合物を室温で18時間攪拌し、減圧下で濃
縮した。残渣をEtOAc(約250mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液
(1×75mL)、H2O(2×75mL)、飽和NaCl水溶液(1×75m
L)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。EtOAc−M
eOH19:1で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、泡沫
として付加物3.06g(37%)得た;ESIMS 459(M+H、塩基)
。
および塩化オキサリル(1.16mL、13.3ミリモル)の混合物を、−78
℃で30分間攪拌した。CH2Cl2(26mL)中の、上記で製造したアルコ
ール(3.05g、6.64ミリモル)溶液を加えた。反応混合物を−15℃ま
で加温し、1時間攪拌し、−78℃まで冷却し、Et3N(5.55mL、39
.9ミリモル)で処理し、3時間にわたって室温まで温めた。混合物をEtOA
c(約500mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(1×100mL)、H 2 O(1×100mL)、飽和NaCl水溶液(1×100mL)で洗浄し、乾
燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して泡沫を得た。この泡沫および触媒量
のp−トルエンスルホン酸の混合物を室温で18時間攪拌し、飽和NaHCO3 水溶液を添加して中和し、EtOAc(約500mL)で希釈した。層を分離し
、有機相を飽和NaHCO3水溶液(1×100mL)、H2O(2×100m
L)、飽和NaCl水溶液(1×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO 4 )、減圧下で濃縮した。EtOAc−MeOH19:1で溶出するフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製し、泡沫としてIc−8を2.56g(88%)
得た;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.6 Hz, 1H)、8.17 (d J =
7.8 Hz, 1H)、7.79 (dd, J = 7.7, 6.2 Hz, 1H)、7.71 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz,
1H)、7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H)、7.34 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H)、7.30 (d,
J = 8.6 Hz, 1H)、6.86 (s, 1H)、4.05 (m, 1H)、3.67 (s, 3H)、2.80 (comp,
4H)、2.34 (s, 3H); ESIMS 461 (M+Na, base)、439 (M+H); 元素分析値:C21H 19 BrN4O2-0.25 H2Oについての計算値: C, 58.63; H, 4.43; N, 12.62。実
測値:C, 56.88; H, 4.43; N, 12.23。
合物10mg(およびNaCl9mg)を0.1N HCl 0.63mlに溶
解した。0.1N NaOH 0.37mlを攪拌しながら徐々に加えた。投与
する用量に応じて容量を調節した。
J = 7.8 Hz, 1H)、7.79 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H)、7.55 (dd, J = 8.6, 2.4
Hz, 1H)、7.43 (comp, 2H)、7.33 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H)、7.03 (s, 1H)、
4.08 (m, 1H)、3.67 (s, 3H)、2.80 (m, 4H)、2.26 (s, 3H); ESIMS 395 (M+H,
塩基); 元素分析値:C21H19ClN4O2・0.5 MeOHについての計算値: C, 62.8
5; H, 5.15; N, 13.64。実測値:C, 62.96; H, 5.13; N, 13.33。
, 1H, J = 7.8 Hz)、7.97 (t, 1H, J = 7.6 Hz)、7.78 (m, 2H)、7.67 (s, 1H)
、7.50 (m, 2H)、5.05 (bs, 1H)、4.40 (s, 2H)、4.16 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)
、2.70 (m, 4H); MS (ESI) m/z 410 (M+)。
1H, J = 7.8 Hz)、8.05 (d, 1H, J = 8.7 Hz)、7.80 (t, 1H, J = 7.8 Hz)、7.6
0 (dd, 1H, J = 9, 2.4 Hz)、7.45 (d, 1H, J = 2.4 Hz)、7.34 (m, 1H)、7.12
(s, 1H)、4.79 (d, 1H, J = 12.9 Hz)、4.45 (d, 1H, J = 12.9 Hz)、4.10 (m,
1H)、3.67 (s, 3H)、2.80 (m, 4H)。MS (ES) m/z 410 (M+)。
40mL、5.64ミリモル)、無水トリフルオロ酢酸(0.40mL、2.8
3ミリモル)、Et3N(2.00mL、14.4ミリモル)およびCH2Cl 2 の混合物を一般法IIに従って用いた。中間体ケトンは精製せず用いた。DMF
(5mL)中のこのケトンおよびp−トルエンスルホン酸(80mg、0.42
ミリモル)を80℃で30分間加熱した。反応が完了したと判断したら、これを
室温まで放冷し、EtOAcに注ぎ、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(M
gSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をヘキサン−アセトン2:1で
溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して黄褐色の固体としてIc
−13を210mg(41%)得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d,
1H, J = 4.8 Hz)、8.17 (d, 1H, J = 8.1 Hz)、7.78 (m, 1H)、7.55 (dd, 1H, J
= 8.7, 2.4 Hz)、7.49 (m, 1H)、7.31 (m, 2H)、4.0 (m, 1H)、3.66 (s, 3H)、
2.80 (m, 4H)、2.25 (s, 3H)、2.19 (s, 3H); MS (ESI): m/z 408 (M+)。
5ミリモル)溶液にトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(74mg
、0.8ミリモル)を加えた。この溶液を1時間攪拌し、CH2Cl2(50m
L)で希釈した。溶液を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Mg
SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル4:1)によって、白色の泡沫としてメチルチオイミデート11
2mgを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.46 (s, 3H)。MS (ESI): m/z 4
21 (M+H+, 塩基)。
および酢酸ヒドラジド(31mg、0.4ミリモル)溶液を100℃で16時間
加熱した。暗褐色の混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーに付し(CH 2 Cl2:エーテル3:2〜2%エタノールを有するCH2Cl2:エーテル3
:2勾配で溶出)、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートして黄褐色の粉末
としてIc−14を49mg得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 (m, 1H)
、3.65 (s, 3H)、2.61 (s, 3H)。MS (ESI): m/z 429 (M+H+, 塩基)。
S (AP+): m/z 429 (M+Na+, 塩基)。
テルIc−15を用い、実施例I−14に示された方法に従って製造した。
, 3H)、1.88 (m, 1H)、0.88 (d, 6H)。
ン(10mL)に溶解した。これに、トリフルオロ酢酸(8.00mL)を加え
、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮乾固し、残渣を0.5M炭
酸ナトリウム水溶液にとった。水層をクロロホルムで2回、ジエチルエーテルで
1回洗浄した(セライトでの濾過を用いてエマルションを崩壊させた)。次いで
1Mリン酸で水層をpH4.5に調節した。次いで水層を酢酸エチルおよびクロ
ロホルムで抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
、濃縮してカルボン酸(0.47g、1.06ミリモル)を得、これを1,2,
4−トリクロロベンゼンに溶解し、30分間加熱還流した(214℃)。反応物
を室温まで冷却し、シリカゲルパッドに置いた。このパッドをクロロホルムで溶
出し、次いで生成物をクロロホルム中3%メタノールで溶出してIc−17を得た
(0.35g、0.88ミリモル)。1H NMR (CDCl3): 8.05 (br s, 1H)、7.5
2-7.6 (m, 3H)、7.4-7.46 (m, 1H)、7.27 (d, 1H, J = 1.6 Hz)、7.22 (t, 1H,
J = 7.8 Hz)、7.0-7.19 (m, 2H)、4.15 (dd, 1H, J = 3.6, 5.2 Hz)、3.69 (s,
3H)、2.74-2.84 (m, 1H)、2.62-2.73 (m, 2H)、2.50-2.60 (m, 1H)。MS (ES+) =
398 (100%, M+)。
g(10ミリモル)の攪拌溶液に加えた。この溶液を−15℃まで冷却し、t−
ブタノール中のカリウムt−ブトキシド1.0M溶液20mlを10分間にわた
り加えた。混合物を−10℃で1時間攪拌し、次いでエーテル500mlで希釈
した。溶液をブラインで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル(1:1)
)を用いて残渣を精製し、エステル2.55gを得た。(56%)1H-NMR (CDC
l3) δ 7.7-6.9 m (8H)、3.95 dd (J = 4.7, 9.0, 1H)、2.7-2.4 m (4H)、2.51
s (3H)、1.39 s (9H)。MS: 454 (M+1, ES+)。
42g(5.3ミリモル)の攪拌溶液に加えた。この混合物を20℃で2時間攪
拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム(300ml)に溶解し、
次いで溶媒を蒸発させた。DMF50ml、炭酸カリウム10gおよびヨウ化メ
チル1.5gを残渣に加え、次いで反応物を20℃で90分間攪拌した。混合物
をエーテル300mlで希釈し、水200mlで5回抽出し、有機相を無水硫酸
マグネシウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。エーテル10mlを残渣に加え、
溶液を0℃で30分間攪拌した。白色の粉末を濾過し、真空乾燥させてrac−
Ic−18を1.07得た。(49%)1H-NMR (CDCl3): δ 7.60 m (2H)、7.40
m (2H)、7.22 m (2H)、7.00 t (J = 10, 1H)、6.90 s (1H)、4.03 dd (J = 4.8
, 9.0, 1H)、3.68 s (3H)、2.8-2.4 m (4H)、2.54 s (3H)。MS: 412 (M+1, ES+)
。 rac−Ic−18の鏡像異性体の分離は分取キラルクロマトグラフィー(Da
icel ADカラム5×50cm、20ミクロン;20%IPA/ヘキサン、
50〜80ml/分、UV270nM)により行った。2つの鏡像異性体は以下
の光学的特性を持つ:(+)-Ic-18 保持時間:13.5分、[α]D = +13.3 (THF, c =
25 mg/ml); (-)-Ic-18: 保持時間:21.8分、[α]D = -13.2 (THF, c = 29 mg/
ml)。
ーテル(Meyers et al. J. Org. Chem. 1993, 58, 3568に従って製造)の1M
THF溶液50mLを加えた。室温で16時間攪拌し、さらに2当量のアミノア
ルコールを加えた。1.5時間加熱還流した後、標準的な水性抽出の後処理(D
CM)を施した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン3:1)
で中間体アミジン7.7g(62%)を得た。このアミジンを一般法を用いて実
施例Ic−19に変換し、次いで実施例Ic−5に記載のTsOH/DMF環化脱水
工程を行った。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.50 (dd, 2H)、4.03 (m, 1H)、
3.66 (s, 3H)、1.29 (s, 9H)。 MS (ES): 484 (M+1+)。
ならないが、医薬上許容されない塩も対応する遊離塩基またはその医薬上許容さ
れる塩の製造に便宜に用いられる。かかる医薬上許容される塩としては、限定さ
れるものではないが、以下の酸:塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、サリ
チル酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、マレ
イン酸、蟻酸、マロン酸、コハク酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、ナフタレ
ン−2−スルホン酸、 スルファミン酸、エタンスルホン酸およびベンゼンスル
ホン酸から製造したものが挙げられる。
が、医薬製剤の形態で許容される担体とともに提供するのが好ましい。担体はも
ちろん、製剤の他の成分と適合性があるという意味において許容されるものでな
ければなず、かつ、受容者に有害であってはならない。従って、本発明は、上記
定義の式(I)の化合物および医薬上許容される担体を医薬製剤の形態で含んで
なる医薬製剤を提供する。製剤としては経口、直腸、局所、口内(例えば、舌下
)および非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内)投与に適したものが
含まれる。本発明の化合物は非経口投与(例えば溶液の静脈注射または筋肉注射
による投与)用の医薬製剤の形態で提供するのが好ましい。医薬製剤が非経口投
与用である場合、製剤は水性もしくは非水性溶液、または静菌剤、抗酸化物、バ
ッファーまたは他の医薬上許容される添加剤を含有する液体混合物であってもよ
い。本発明の式(I)の化合物の好ましい製剤は、pH2〜4の水性酸性媒質に
よるか、またはシクロデキストリン水溶液の使用によるかのいずれかである。こ
れらの製剤に使用できるシクロデキストリンは、陰イオン電荷を持つβ−CDの
スルホブチルエーテル(SBE)誘導体、特にSBE7−β−CD(Capti
solの商品名でCyDex社より市販 (Critical Reviews in Thrapeutic Dru
g Carrier Systems, 14(1),1-104(1977)))か、またはヒドロキシプロピルCD
かのいずれかである。好ましい製剤方法(すなわち、酸性バッファーまたはCD
に基づく)は特定の化合物の物理化学特性(たとえば水に対する溶解度、pKa
など)によって異なる。あるいは、これらの化合物は水(注射用)、またはブド
ウ糖もしくは生理食塩水で再構成する凍結乾燥固体として提供してもよい。かか
る製剤は通常アンプルまたは使い捨て注射器などの単位投与形で提供してもよい
。またこれらは適当な用量を取り出せる薬瓶などの複投与形であってもよい。か
かる製剤はすべて無菌でなければならない。
て、哺乳動物に有効な鎮静または催眠作用量の上記本発明の化合物を投与するこ
とを含んでなる方法を提供する。また、本発明は、哺乳動物において不安緩解を
誘導する方法であって、哺乳動物に有効な不安緩解作用量の上記本発明の化合物
を投与することを含んでなる方法を提供する。また、本発明は、哺乳動物におい
て筋弛緩を誘導する方法であって、哺乳動物に有効な筋肉弛緩作用量の上記本発
明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。また、本発明は、哺乳
動物において痙攣を治療する方法であって、哺乳動物に有効な抗痙攣作用量の上
記本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
る医薬の製造における、鎮静または催眠作用量の上記本発明の化合物の使用を提
供する。また、本発明は、ヒトをはじめとする哺乳動物において不安緩解を誘導
する医薬の製造における、不安緩解作用量の上記本発明の化合物の使用を提供す
る。また、本発明は、ヒトをはじめとする哺乳動物において筋弛緩を誘導する医
薬の製造における、筋弛緩作用量の上記本発明の化合物の使用を提供する。また
、本発明は、ヒトをはじめとする哺乳動物において痙攣を治療する医薬の製造に
おける、抗痙攣作用量の上記本発明の化合物の使用を提供する。
可能である。各被験体に対する用量は様々であってよいが、哺乳動物において鎮
静または催眠作用が得られる本発明の化合物の好適な静脈量または用量は0.0
1〜5.0mg/体重kg、さらに好ましくは0.02〜0.5mg/体重kg
である。なお、上記は有効成分である化合物の重量を基にしたものである。哺乳
動物において不安緩解作用が得られる本発明の化合物の好適な静脈量または用量
は0.01〜5.0mg/体重kg、さらに好ましくは0.02〜0.5mg/
体重kgである。なお、上記は有効成分である化合物の重量を基にしたものであ
る。哺乳動物において筋肉弛緩作用が得られる本発明の化合物の好適な静脈量ま
たは用量は0.01〜5.0mg/体重kg、さらに好ましくは0.02〜0.
5mg/体重kgである。なお、上記は有効成分である化合物の重量を基にした
ものである。哺乳動物において痙攣を治療する本発明の化合物の好適な静脈量ま
たは用量は0.01〜5.0mg/体重kg、さらに好ましくは0.02〜0.
5mg/体重kgであろう。なお、上記は有効成分である化合物の重量を基にし
たものである。
アルのその複数回分に本発明の化合物0.1〜20mg/mlを含有しているこ
とが好ましい。
の化合物は高い親和性でGABAA受容体複合体上のベンゾジアゼピン部位(「
ベンゾジアゼピン受容体」)と結合する。結合親和性については次のベンゾジア
ゼピン放射性リガンド結合アッセイを用いて測定した。
載される方法に従い、雄Sprague Dawleyラット脳(小脳を除いた
脳総て)、雌Yucatanマイクロピッグ大脳皮質および女性ヒト大脳皮質か
ら膜ホモジネートを調製した。ヒト提供者は急性心肺動脈瘤で死亡した72歳カ
フカス人女性であった。総ての組織を得て、Analytical Biological Services (
ABI, Wilmington, DE)で膜ホモジネートを調製した。ホモジネートを凍結させ、
−80℃で保存し、放射性リガンド結合アッセイに使用する直前に解凍した。
oston, MAから入手した。2’−クロロジアゼパムはGlaxo Wellcome, RTP, USA
で調製した。Tris HClはGibco BRLから得、塩化ナトリウムはJ. T. Bak
erから入手した。Microsc中間体20液体シンチラントおよびUnifilter96ウェル
プレートはPackard Instrumentsから購入した。ミダゾラムおよびクロルジアゼ
ポキシドはSigma Chemicalsから購入した。フルマゼニルはHoffman LaRocheから
提供されたものであった。
製した。第1のウェルが100μM(最終濃度)となるよう、化合物をアッセイ
緩衝液で希釈した。11の3倍連続希釈物を緩衝液で調製し、各試験化合物の1
2点濃度応答曲線を完成させた。それぞれの濃度を3回調べ、目的の化合物を少
なくとも3つの別々の条件において調べた。各ウェルのDMSO最終濃度は0.
4%を越えていなかった。非特異的結合は10μM 2’−クロロジアゼパムの
存在下とした(Ki=0.5nM)。ラット、マイクロピッグおよびヒトアッセ
イでの3H−フルニトラゼパムの最終濃度はそれぞれ、2nM、2nMおよび2
.5nMであった。シグナル対ノイズ比が最適となるよう組織間で濃度をわずか
に変えて、可能な最低濃度を用いた。ミダゾラム、クロルジアゼポキシドまたは
フルマゼニルの濃度応答曲線を対照として、各アッセイの実施に合わせて処理し
た。放射性リガンド、化合物および膜ホモジネートを50mM Tris HC
l、pH7.4からなり、150mM NaClを含有する緩衝液中、4℃で9
0分間インキュベートした。総てのアッセイを全アッセイ容量200μLの入っ
た96ウェルプレートで行った。ラット、ブタおよびヒト調製物のタンパク質濃
度はそれぞれ、12、9および15μg/ウェルであった。反応は96ウェルG
F/Bフィルタープレート(Packard#6005177)で高速濾過(Packard Filtermate-1
96)することで終結させた。フィルターを氷冷Tris 50mM、pH7.4
、200μL/ウェル(合計〜1.6ml)で8回洗浄した。乾燥後、20μL
のMicroscintを各ウェルに加え、プレートを密閉した。プレートをPackard TopC
ountマイクロタイタープレートシンチレーションカウンターを用いて計数した。
に当てはめ、IC50値をExcel Addin Robosage(Glaxo Wellcome Research Inf
ormation Resources)を用いて計算した。Ki値はChengおよびPrusoff(Biochem.
Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973)の式を用いて計算した。Kiの算出に用いた
各組織の3H−フルニトラゼパムのKd値を飽和結合試験において決定した。
+++;51〜100nM=+++;101〜1000nM=++;>1,00
0=+)
体リガンドの固有の効力(完全アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニスト)の
特徴を表すものではない。化合物の固有の効力をラットにおいてベンゾジアゼピ
ン完全アゴニズムに関連した作用である、立直り反射喪失(LRR)を引き起こ
す能力により評価した。
トであった。立直り反射喪失(LRR)を評価するため、動物をプラスチック製
拘束器に入れ、試験化合物を尾部静脈を通して静脈内投与した。被験体を直ちに
制限器から取り出し、立直り反射喪失の開始時間を記録した。LRRは仰臥位に
置いた場合に常態にかえる動物の能力の喪失と定義した。注入後5分以内にLR
Rが見られない場合、このモデルにおいて化合物は不活性であると定義した。L
RRを引き起こす化合物を3つの基準により評価した。1)LRRの開始時間(
上記)、2)LRRから回復する時間。その立直り反射の喪失後、3回続けて常
態にかえることが可能である場合、動物はこの基準を満たした。3)全回復時間
。全回復を動物の運動失調なく歩行する能力、ならびに水平ワイヤーからつるし
た場合に3回続けて背筋を伸ばすその能力によって測定した。10〜100mg
/kgの範囲の用量で立直り反射喪失を起こす化合物として以下のもの:式(Ia
)の化合物の例1、3、4、5、6、7、9、11、17、23、式(Ib)の化
合物の例1ならびに10および式(Ic)の化合物の例1、2、3、6、7、8、
10、14、15、17、18が挙げられる。10〜100mg/kgの範囲の
用量におけるラット立直り反射喪失モデルにおいて、本発明の化合物は先行技術
で記載されている治療上有効なベンゾジアゼピンのものと類似した明白な薬理学
的応答を示した。哺乳動物への投与に治療上有効な用量は0.01〜5.0mg
/体重kgである。
Claims (30)
- 【請求項1】 式(I)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩および/もしくは
溶媒和物: 【化1】 {式中、 WはH、C1−C4分枝アルキル、または直鎖アルキルであり、 XはCH2、NH、またはNCH3であり、nは1または2であり、 YはOまたはCH2であり、mは0または1であり(ただし、XがCH2であ
り、nが1であり、かつmが0であるならば、R1はCH2CH3ではない)、 ZはOであり、pは0または1であり、 R1はH、C1−C7直鎖アルキル、C3−C7分枝鎖アルキル、C1−C4 ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラル
キル、またはヘテロアラルキルであり、 R2はフェニル、2−ハロフェニルまたは2−ピリジルであり、 R3はH、Cl、Br、F、I、CF3、またはNO2であり、 (1)R4がH、C1−C4アルキル、またはジアルキルアミノアルキルであ
り、R5およびR6が、一緒になって、二重結合によってジアゼピン環と結合し
ている単一の酸素またはS原子を表し、かつpが0または1であるか、あるいは (2)R4およびR5が、一緒になって、ジアゼピン環中の二重結合であり、
R6がNHR7基(ここで、R7はH、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシ
アルキル、ベンジル、またはハロゲン置換基、C1−4アルキルピリジルもしく
はC1−4アルキルミダゾリルで独立に一もしくは二置換されたベンジルである
)を表し、かつpが0であるか、あるいは (3)R4、R5およびR6が−CR8=U−V=基(ここで、R8は水素、
C1−4アルキルまたはC1−3ヒドロキシアルキルであり、UはNまたはCR 9 (ここで、R9はH、C1−4アルキル、C1−3ヒドロキシアルキルまたは
C1−4アルコキシ、C1−4アルキルである)であり、VはNまたはCHであ
る)を形成し、かつpが0である}。 - 【請求項2】 WがHであり、 XがCH2またはNHであり、nが1であり、 YがCH2であり、mが0または1であり(ただし、XがCH2であり、nが
1であり、かつmが0であれば、R1はCH2CH3ではない)、 ZがOであり、pが0または1であり、 R1がH、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、(CH2)3CH3 、CH2(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、ベンジル、
4−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチルであり、 R2がフェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、または2−ピ
リジルであり、 R3がCl、BrまたはNO2であり、 R4がH、CH3またはCH2CH2N(CH2CH3)2であり、 R5およびR6が、一緒になって、OまたはSのいずれかである、 請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物。 - 【請求項3】 WがHであり、 XがCH2またはNHであり、nが1であり、 YがCH2であり、mが1であり、 pが0であり、 R1がH、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、(CH2)3CH3 、CH2(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、ベンジル、
4−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチルであり(ただし、R1が3−ピリ
ジルメチルまたは4−ピリジルメチルであれば、XはCH2であり、nは1であ
り、YはCH2であり、mは0または1であり、R2は2−フルオロフェニルで
あり、R3はClであり、R4はHであり、かつR5およびR6は、一緒になっ
て、Oである)、 R2がフェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、または2−ピ
リジルであり、 R3がCl、BrまたはNO2であり、 R4がH、CH3またはCH2CH2N(CH2CH3)2であり(ただし、
R4がCH2CH2N(CH2CH3)2であれば、XはCH2であり、nは1
であり、YはCH2であり、mは1であり、R1はCH3またはベンジルであり
、R2は2−フルオロフェニルであり、R3はClであり、かつR5およびR6 は、一緒になって、Oである)、 R5およびR6が、一緒になって、OまたはSである、 請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物。 - 【請求項4】 WがHであり、 XがCH2またはNHであり、nが1であり、 YがCH2であり、mが0または1であり(ただし、XがCH2であり、かつ
mが0であれば、R1はCH2CH3ではない)、 pが0であり、 R1がCH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、(CH2)3CH3、C
H2(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、ベンジルまたは
4−ピリジルメチルであり、 R2が2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、または2−ピリジルであ
り、 R3がCl、BrまたはNO2であり、 R4がH、CH3またはCH2CH2N(CH2CH3)2であり、 R5およびR6が、一緒になって、OまたはSである、 請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物。 - 【請求項5】 WがHであり、 XがCH2またはNHであり、nが1であり、 YがCH2であり、mが0または1であり(ただし、XがCH2であり、かつ
mが0であれば、R1はCH2CH3ではない)、 pが0であり、 R1がCH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、(CH2)3CH3、C
H2(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、ベンジルまたは
4−ピリジルメチルであり(ただし、R1が4−ピリジルメチルであれば、Xは
CH2であり、nは1であり、YはCH2であり、mは1であり、R2は2−フ
ルオロフェニルであり、R3はClであり、R4はHであり、かつR5およびR 6 は、一緒になって、Oである)、 R2が2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、または2−ピリジルであ
り、 R3がCl、BrまたはNO2であり、 R4がH、CH3またはCH2CH2N(CH2CH3)2であり(ただし、
R4がCH2CH2N(CH2CH3)2であれば、XはCH2であり、nは1
であり、YはCH2であり、mは1であり、R1はCH3またはベンジルであり
、R2は2−フルオロフェニルであり、R3はClであり、かつR5およびR6 は、一緒になって、Oである)、 R5およびR6が、一緒になって、OまたはSである、 請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物。 - 【請求項6】 各化合物において、WがHであり、かつ各化合物のX、n、Y、Z、pおよび
R1−6が以下の通りである、請求項1に記載の化合物。 【表1】 - 【請求項7】 各化合物において、WがHであり、かつ各化合物のX、n、Y、m、Z、pお
よびR1−6が以下の通りである、請求項1に記載の化合物。 【表2】 - 【請求項8】 各化合物において、WがHであり、pが0であり、かつ各化合物のX、n、Y
、m、R1−5が以下の通りである、請求項1に記載の化合物。 【表3】 - 【請求項9】 WがHであり、XがCH2であり、nが1であり、YがCH2であり、mが1
であり、pが0であり、R1がCH3であり、R2が2−フルオロフェニルであ
り、R3がBrまたはClであり、R4がHであり、かつR5およびR6が、一
緒になって、Oである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項10】 R4およびR5が、一緒になって、ジアゼピン環中の二重結合を形成し、R6 がNHR7であり、かつpが0である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項11】 WがHであり、XがCH2であり、nが1であり、YがCH2であり、mが1
であり、R1がCH3であり、R2が2−フルオロフェニル、2−クロロフェニ
ルまたは2−ピリジルであり、R3がClまたはBrであり、かつR7がCH3 、CH2CH3、ベンジル、4−ピリジルメチル、4−ピリジルエチル、CH(
CH3)2、4−イミダゾリルエチルまたはCH2CH2OHである、請求項1
0に記載の化合物。 - 【請求項12】 各化合物において、WがHであり、XがCH2であり、nが1であり、YがC
H2であり、mが1であり、R1がCH3であり、かつ各化合物のR2、R3お
よびR7が以下の通りである、請求項10に記載の化合物。 【表4】 - 【請求項13】 WがHであり、XがCH2であり、nが1であり、YがCH2であり、mが1
であり、R1がCH3であり、R2が2−フルオロフェニルであり、R3が塩素
または臭素であり、かつR7がメチルである、請求項10に記載の化合物。 - 【請求項14】 WがHであり、XがCH2であり、nが1であり、YがCH2であり、mが1
であり、R1がCH3であり、R2が2−フルオロフェニルであり、R3がBr
またはClであり、かつR7がCH3である、請求項10に記載の化合物。 - 【請求項15】 pが0であり、かつR4、R5およびR6が、一緒になって、−C(R8)=
U−V=基を形成する、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項16】 WがHであり、 XがCH2であり、nが1であり、 YがCH2であり、mが1であり、 R1がCH3またはCH2CH(CH3)2であり、 R2が2−フルオロフェニル、2−クロロフェニルまたは2−ピリジルであり
、 R3がClまたはBrであり、 R8がH、CH3またはCH2OHであり、 R9がH、CH3、CH2OHまたはCH2O−t−ブチルであり、 UがCR9またはNであり、かつ VがNまたはCHである、 請求項15に記載の化合物。 - 【請求項17】 WがHであり、 XがCH2であり、nが1であり、 YがCH2であり、mが1であり、 R1がCH3またはCH2CH(CH3)2であり、 R2が2−フルオロフェニル、2−クロロフェニルまたは2−ピリジルであり
、 R3がClまたはBrであり、 R8がH、CH3またはCH2OHであり、 R9がH、CH3、CH2OHまたはCH2O−t−ブチルであり、 UがCR9またはNであり、かつ VがNまたはCHである (ただし、R1がCH2CH(CH3)2であれば、XはCH2であり、nは1
であり、R2は2−フルオロフェニルであり、R3はClであり、R8はCH3 であり、UはNであり、かつVはNである)、 請求項15に記載の化合物。 - 【請求項18】 各化合物において、WがHであり、XがCH2であり、nが1であり、YがC
H2であり、mが1であり、かつ各化合物のR1、R2、R3、R8、Uおよび
Vが以下の通りである、請求項15に記載の化合物。 【表5】 - 【請求項19】 各化合物において、WがHであり、XがCH2であり、nが1であり、YがC
H2であり、mが1であり、そして各化合物のR1、R2、R3、R8、Uおよ
びVが以下の通りである、請求項15に記載の化合物。 【表6】 - 【請求項20】 WがHであり、XがCH2であり、nが1であり、YがCH2であり、mが1
であり、R1がCH3であり、R2が2−ピリジルであり、R3がBrまたはC
lであり、R8がCH3であり、UがCHであり、かつVがNである、請求項1
5に記載の化合物。 - 【請求項21】 医薬上許容される担体および有効量の請求項1に記載の化合物を含んでなる、
医薬製剤。 - 【請求項22】 医薬上許容される担体および有効量の請求項10に記載の化合物を含んでなる
、医薬製剤。 - 【請求項23】 医薬上許容される担体および有効量の請求項15に記載の化合物を含んでなる
、医薬製剤。 - 【請求項24】 哺乳動物において鎮静もしくは催眠を誘導する、不安緩解を誘導する、筋弛緩
を誘導する、または哺乳動物の痙攣を治療する方法であって、有効量の請求項1
に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。 - 【請求項25】 哺乳動物において鎮静もしくは催眠を誘導する、不安緩解を誘導する、筋弛緩
を誘導する、または哺乳動物の痙攣を治療する方法であって、有効量の請求項1
0に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。 - 【請求項26】 哺乳動物において鎮静もしくは催眠を誘導する、不安緩解を誘導する、筋弛緩
を誘導する、または哺乳動物の痙攣を治療する方法であって、有効量の請求項1
5に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。 - 【請求項27】 式(1c): 【化2】 (式中、WはHであり、XおよびYはCH2であり、nおよびmは1であり、U
はNであり、かつVはCHである) の化合物を製造する方法であって、式(M): 【化3】 (式中、R2、R3およびR8は請求項15で定義した通り)の化合物を強塩基
と反応させ、該強塩基での処理により得られたアニオンを適切なミカエル受容体
で処理し、該ミカエル受容体での処理により得られたエステル付加物である式(
N): 【化4】 (式中、R2、R3およびR8は請求項15で定義した通り)の化合物を強酸と
反応させ、得られた式(O): 【化5】 (式中、R2、R3およびR8は請求項15で定義した通り)のカルボン酸を、
塩基によって媒介されるハロゲン化アルキル(ハロゲン化R1)でのアルキル化
によってエステル化して、対応する式(1c)の化合物を得ることを含んでなる、
方法。 - 【請求項28】 3−[(3S)−7−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−
2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパン酸メ
チルまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - 【請求項29】 3−[(3S)−7−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−2−(メチル
アミノ)−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパン酸メチルまた
はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - 【請求項30】 3−[(4S)−8−ブロモ−1−メチル−6−(2−ピリジニル)−4H−
イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル]プロパン酸メ
チルまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
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