CN115322144B - 一种2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑(2‑氨基‑5‑溴‑苯甲酰基)吡啶的制备方法。本发明的制备方法包括如下步骤：在溶剂中，在有机强碱存在下，将2‑氨基‑5‑溴苯甲腈和2‑溴吡啶反应后，在无机酸存在下，反应液继续反应，得到2‑(2‑氨基‑5‑溴‑苯甲酰基)吡啶。本发明的制备方法具有工艺操作简单、成本低、收率高、产品的纯度高和适合商业化生产中的一个或多个优势。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶的制备方法。
背景技术
2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶是静脉麻醉药物瑞马唑仑的关键中间体。瑞马唑仑是由英国葛兰素史克(GSK)设计，后由德国PAION公司开发，是一种超速效的镇静、麻醉用药。瑞马唑仑属于苯二氮卓类麻醉药物，主要作用于GABAA受体，抑制兴奋性神经元，用于手术中的全身麻醉。与同类产品相比，瑞马唑仑具有起效迅速、苏醒快、对呼吸/循环抑制作用较低、有特异性拮抗剂等临床优势。在针对程序镇静适应症的临床试验中，与新一代镇静药物相比，苯磺酸瑞马唑仑在起效和苏醒时间方面表现相当，在血流动力学方面则优势突出。
2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶，化学结构如下：
2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶
目前该化合物的合成方式最早由葛兰素史克(GSK)在WO0069836报道公开(路线1)：
此方法指出向-40℃的正丁基锂的己烷和乙醚溶液中，加入2-溴吡啶。然后滴入5-溴邻氨基苯甲酸的四氢呋喃溶液。反应后处理浓缩得到黑色油状物，然后通过过柱层析得到棕色固体的所需化合物，收率为89.3％。该方法使用乙醚等易燃易爆溶剂，且柱层析使用大量的溶剂，难以产业化生产。
路线1：
专利CN110746345中公开报道的路线(路线2)：
此方法采用4-溴-2-溴甲基苯酚为起始物料，经与甲氧基乙氧基甲基氯反应保护羟基，再与硼酸三甲酯反应生成硼酸，硼酸化合物再与2-溴吡啶缩合，后经氧化、脱保护得到2-(2-羟基基-5-溴-苯甲酰基)吡啶，再与2-溴异丁酰胺缩合、重排得到2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶。该方法路线较长，且总收率偏低，产业化成本较高。
路线2：
专利CN105541825中公开报道的路线(路线3)：
此方法采用2-(2-氨基苯甲酰)吡啶经与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴化反应制备2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶。该方法中，原料2-(2-氨基苯甲酰)吡啶价格较为昂贵，而常规合成2-(2-氨基苯甲酰)吡啶的方法均采用超低温，丁基锂等苛刻条件下进行，且在溴化反应中的产物会有多位溴化的杂质生成且难以分离，影响2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶的产品质量。
路线3：
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中存在的2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶的制备方法路线少或者收率低，或者成本高等缺点，提供了一种2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶的制备方法。本发明的2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶的制备方法与现有技术完全不同，进一步地，本发明的制备方法具有工艺操作简单、成本低、收率高、产品纯度高和适合商业化生产中的一个或多个优势。
本发明通过以下技术方案来解决上述技术问题。
本发明提供了一种2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在有机强碱存在下，将2-氨基-5-溴苯甲腈和2-溴吡啶反应后，在无机酸存在下，反应液继续进行反应，得到2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶；
所述反应的方法和条件可为本领域进行此类反应的常规方法和条件。
本发明中，所述2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶的制备方法特别优选如下方法和条件：
本发明中，所述溶剂特别优选为非质子溶剂。所述非质子溶剂可为烷烃类溶剂、醚类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；优选为甲苯、四氢呋喃、乙醚和正己烷中的一种或多种；更优选为甲苯。
本发明中，所述有机强碱特别优选为烷基锂试剂或格氏试剂，更优选为烷基锂试剂。所述烷基锂试剂可为正丁基锂，例如正丁基锂的正己烷溶液。当所述有机强碱为正丁基锂的正己烷溶液时，所述正丁基锂的正己烷溶液可通过滴加的方式加入所述2-氨基-5-溴苯甲腈和所述2-溴吡啶中。
本发明中，所述2-氨基-5-溴苯甲腈与所述2-溴吡啶的摩尔比特别优选为1：1.5～1：3，更优选为1：1.8～1：2.5，例如1：2。
本发明中，所述2-氨基-5-溴苯甲腈与所述有机强碱的摩尔比特别优选为1：1.5～1：3，更优选为1：1.8～1：2.5，例如1：2.2。
本发明中，所述2-氨基-5-溴苯甲腈与所述溶剂的摩尔体积比特别优选为0.2～1mol/L，更优选为0.25～0.4mol/L，例如0.33mol/L。
本发明中，在有机强碱存在的反应中，所述2-氨基-5-溴苯甲腈和所述2-溴吡啶反应的温度特别优选为-70℃至-30℃，更优选为-60℃至-40℃，例如-55℃至-45℃。当所述有机强碱为正丁基锂的正己烷溶液时，所述2-氨基-5-溴苯甲腈和所述2-溴吡啶反应的温度优选为-55℃至-45℃。
在有机强碱存在的反应中，所述2-氨基-5-溴苯甲腈和所述2-溴吡啶的反应可在惰性气氛中进行，本发明中，所述惰性气氛特别优选为氮气或氩气，优选为氮气。
在有机强碱存在的反应中，所述2-氨基-5-溴苯甲腈和所述2-溴吡啶的反应进程可采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以原料消失或不再反应作为反应终点。所述2-氨基-5-溴苯甲腈和所述2-溴吡啶反应的时间可为0.5～3h，更优选为1h。
本发明中，在无机酸存在下的反应中，反应液继续进行反应的温度特别优选为-5℃至20℃，更优选为-3℃至12℃，例如0℃至10℃。
本发明中，在无机酸存在下的反应中，所述无机酸特别优选为盐酸，所述盐酸的浓度优选为2-4M，例如3M。所述无机酸与所述2-氨基-5-溴苯甲腈的摩尔比可为6:1-8:1；优选为7:1。
所述制备方法优选包括如下操作步骤：向所述溶剂中加入所述2-氨基-5-溴苯甲腈和所述2-溴吡啶，搅拌，置换氮气保护，降温至-55℃，缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液，控制温度≤-45℃，反应结束后，加入所述无机酸，反应液继续在0℃至10℃进行反应，得到所述的2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶。
所述制备方法优选在所述的在无机酸存在下的反应结束后，还包括如下后处理步骤：分液，向水相中加碱调pH达到9-10，析出固体，过滤得到2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶粗品。所述碱可为氨水，所述氨水质量分数优选为25％～28％。
所述制备方法优选在所述后处理步骤结束后，还包括如下纯化结晶步骤：在溶剂中，将后处理得到的所述2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶粗品升温，体系溶清后，降温析晶，得到所述2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶。
所述纯化结晶步骤中，所述溶剂可为醇类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种，优选为乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种或多种，更优选为乙醇。
所述纯化结晶步骤中，所述2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶粗品与所述溶剂的质量比为1：1-1：5，优选1:1-1：3，例如1:2.2。
所述纯化结晶步骤中，所述析晶的温度为-10至25℃，优选0至5℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明的合成方法中所用的原料及试剂均为常规工业品，较为易得且成本较低，适合商业化生产；
2、本发明将2-氨基-5-溴苯甲腈与2-溴吡啶混溶后加入丁基锂，采用一锅法投料，反应条件相对温和，操作简单易行，减少了安全隐患；
3、本发明采用2-氨基-5-溴苯甲腈为起始原料，避免了溴化反应引入的杂质，还可以经重结晶纯化后即得到高质量的2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
纯度的测试方法：
实施例1：2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶的合成
反应瓶中加入甲苯(436g，507mL)，2-氨基-5-溴苯甲腈(33.3g，0.169mol)，2-溴吡啶(53.5g，0.339mol)，开启搅拌溶解，置换氮气保护，降温至-55℃。向反应瓶中慢慢滴加正丁基锂正己烷溶液(2.5M，149mL，0.372mol)，控制温度≤-45℃。保温反应1h后，取样检测HPLC。升温至0-10℃，加入盐酸(3M，400mL)。搅拌20分钟，分离水相。水相加入氨水(25～28％wt)调pH＝9-10，由固体析出，过滤得到2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶粗品(46g)。反应瓶中加入乙醇(100g)和2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶粗品(46g)，加热至65℃，体系溶清，降温至5℃，降温速度为10℃/2h，析晶3h，过滤，干燥得到黄色固体的2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶(43.6g，收率93.2％，纯度99.92％)。
实施例2：2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶的合成
反应瓶中加入四氢呋喃(445g，500mL)，2-氨基-5-溴苯甲腈(33.3g，0.169mol)，2-溴吡啶(53.5g，0.339mol)，开启搅拌溶解，置换氮气保护，降温至-55℃。向反应瓶中慢慢滴加正丁基锂正己烷溶液(2.5M，149mL，0.372mol)，控制温度≤-45℃。保温反应1h后，取样检测HPLC。升温至0-10℃，加入盐酸(3M，400mL)。搅拌20分钟，分离水相。水相加入氨水(25～28％wt)调pH＝9-10，由固体析出，过滤得到2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶粗品(45.7g)。反应瓶中加入乙醇(100g)和2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶粗品(45.7g)，加热至65℃，体系溶清，降温至5℃，降温速度为10℃/2h，析晶3h，过滤，干燥得到黄色固体的2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶(43g，收率91.9％％，纯度98.9％)。
实施例3：2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶的合成
反应瓶中加入甲苯(145g，169mL)，2-氨基-5-溴苯甲腈(33.3g，0.169mol)，2-溴吡啶(53.5g，0.339mol)，开启搅拌溶解，置换氮气保护，降温至-55℃。向反应瓶中慢慢滴加正丁基锂正己烷溶液(2.5M，149mL，0.372mol)，控制温度≤-45℃。保温反应1h后，取样检测HPLC。升温至0-10℃，加入盐酸(3M，400mL)。搅拌20分钟，分离水相。水相加入氨水(25～28％wt)调pH＝9-10，由固体析出，过滤得到2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶粗品(45.5g)。反应瓶中加入乙醇(46g)和2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶粗品(45.5g)，加热至65℃，体系溶清，降温至5℃，降温速度为10℃/2h，析晶3h，过滤，干燥得到黄色固体的2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶(42.7g，收率91.2％，纯度99.91％)。
对比例1：
反应瓶中加入甲苯(4.2L)，2-溴吡啶(1075g，6.80mol)，置换氮气保护，冷却至<-65℃。滴加正丁基锂正己烷溶液(1.6M，4160ml，6.66mol)，同时保持温度<60℃，将混合物在<60℃下搅拌30分钟。滴加2-氨基苯甲腈(350g，2.96mol)的甲苯(2.3L)溶液，同时将温度保持在<-60℃。滴加完毕后，将反应液慢慢升至25℃，并搅拌16小时。搅拌下，将混合物倒入冷盐酸溶液(1.96L 32％盐酸、3L水和2kg冰的混合物)中。分离下层水相，用盐酸溶液(350mL32％盐酸和3L水)萃取上层有机相。合并水相，用35％氨水溶液(约6.5L)调节pH值至10，控制温度0-5℃，并在此温度下搅拌30分钟。过滤，并用水冲洗。固体在50℃的鼓风烘箱中干燥16小时，得到黄色固体的2-(2-氨基苯甲酰)吡啶(558g，收率83％，纯度87％)。
Claims (14)
1.一种2-（2-氨基-5-溴-苯甲酰基）吡啶的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在有机强碱存在下，将2-氨基-5-溴苯甲腈和2-溴吡啶反应后，在无机酸存在下，反应液继续反应，得到2-（2-氨基-5-溴-苯甲酰基）吡啶；
；
所述有机强碱为烷基锂试剂；
所述2-氨基-5-溴苯甲腈与所述2-溴吡啶的摩尔比为1：1.5~1：3；
所述2-氨基-5-溴苯甲腈与所述有机强碱的摩尔比为1：1.5~1：3；
所述2-氨基-5-溴苯甲腈和所述2-溴吡啶反应的温度为-70℃至-30℃。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
（1）所述溶剂为非质子溶剂；
（2）所述2-氨基-5-溴苯甲腈与所述溶剂的摩尔体积比为0.2~1 mol/L；
（3）在有机强碱存在的反应中，所述2-氨基-5-溴苯甲腈和所述2-溴吡啶的反应在惰性气氛中进行；
（4）在有机强碱存在的反应中，所述2-氨基-5-溴苯甲腈和所述2-溴吡啶反应的反应的时间为0.5~3h；
（5）在无机酸存在下的反应中，反应液继续进行反应的温度为-5℃至20℃；
（6）所述无机酸为盐酸。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在有机强碱存在的反应中，所述2-氨基-5-溴苯甲腈和所述2-溴吡啶的反应在氮气或氩气中进行。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
（1）所述非质子溶剂为烷烃类溶剂、醚类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；
（2）所述2-氨基-5-溴苯甲腈与所述2-溴吡啶的摩尔比为1：1.8~1：2.5；
（3）所述2-氨基-5-溴苯甲腈与所述有机强碱的摩尔比为1：1.8~1：2.5；
（4）所述2-氨基-5-溴苯甲腈与所述溶剂的摩尔体积比为0.25~0.4 mol/L；
（5）在有机强碱存在的反应中，所述2-氨基-5-溴苯甲腈和所述2-溴吡啶反应的温度为-60℃至-40℃；
（6）在有机强碱存在的反应中，所述2-氨基-5-溴苯甲腈和所述2-溴吡啶的反应在惰性气氛中进行，所述的惰性气氛为氮气；
（7）在有机强碱存在的反应中，所述2-氨基-5-溴苯甲腈和所述2-溴吡啶的反应时间为1h；
（8）在无机酸存在的反应中，反应液继续进行反应的温度为0℃至10℃；
（9）所述盐酸的浓度为2-4M；所述无机酸与所述2-氨基-5-溴苯甲腈的摩尔比为6:1-8:1。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
（1）所述非质子溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙醚和正己烷中的一种或多种；
（2）在有机强碱存在的反应中，所述2-氨基-5-溴苯甲腈和所述2-溴吡啶反应的温度为-55℃至-45℃；
（3）所述盐酸的浓度为3M；所述无机酸与所述2-氨基-5-溴苯甲腈的摩尔比为7:1。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
（1）所述非质子溶剂为甲苯；
（2）所述烷基锂试剂为正丁基锂。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述烷基锂试剂为正丁基锂的正己烷溶液。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
（1）当所述有机强碱为正丁基锂的正己烷溶液时，所述正丁基锂的正己烷溶液通过滴加的方式加入所述2-氨基-5-溴苯甲腈和所述2-溴吡啶中；
（2）当所述有机强碱为正丁基锂的正己烷溶液时，所述2-氨基-5-溴苯甲腈和所述2-溴吡啶反应的温度为-55℃至-45℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其包括如下操作步骤：向所述溶剂中加入所述2-氨基-5-溴苯甲腈和所述2-溴吡啶，搅拌，置换氮气保护，降温至-55℃，缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液，控制温度≤-45℃，反应结束后，加入所述无机酸，反应液继续在0℃至10℃进行反应，得到所述的2-（2-氨基-5-溴-苯甲酰基）吡啶。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的在无机酸存在下的反应，反应结束后，还包括如下后处理步骤：分液，向水相中加碱调pH达到9-10，析出固体，过滤得到2-（2-氨基-5-溴-苯甲酰基）吡啶粗品；其中，所述碱为氨水，所述氨水的质量分数为25%~28%。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，在所述后处理步骤结束后，还包括如下纯化结晶步骤：在溶剂中，将后处理得到的所述2-（2-氨基-5-溴-苯甲酰基）吡啶粗品升温，体系溶清后，降温析晶，得到所述2-（2-氨基-5-溴-苯甲酰基）吡啶。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述纯化结晶步骤满足如下条件中的一个或多个：
（1）所述溶剂为醇类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；
（2）所述2-（2-氨基-5-溴-苯甲酰基）吡啶粗品与所述溶剂的质量比为1：1-1：5；
（3）所述析晶的温度为-10至25℃。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述纯化结晶步骤满足如下条件中的一个或多个：
（1）所述溶剂为乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种或多种；
（2）所述2-（2-氨基-5-溴-苯甲酰基）吡啶粗品与所述溶剂的质量比为1:1-1：3；
（3）所述析晶的温度为0至5℃。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述纯化结晶步骤满足如下条件中的一个或多个：
（1）所述溶剂为乙醇；
（2）所述2-（2-氨基-5-溴-苯甲酰基）吡啶粗品与所述溶剂的质量比为1:2.2。
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