CN117777010A - 2-乙酰基-5-氯吡啶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2‑乙酰基‑5‑氯吡啶及其制备方法，2‑乙酰基‑5‑氯吡啶的制备方法包括：利用一锅法，以2，5‑二取代吡啶为原料，进行2‑位乙酰取代反应获得目标化合物2‑乙酰基‑5‑氯吡啶。能够通过低成本的原料、易于执行的操作步骤、无危险药物使用和产生的工艺流程，获得高纯度的2乙酰‑5‑氯吡啶。
Description
技术领域：
本发明涉及2-乙酰基-5-氯吡啶及其制备方法，属于医药合成的技术领域。
背景技术：
关于2-乙酰基-5-氯吡啶的合成，阿斯利康的专利WO200839138A1的专利公开了以2-氰基-5-氯吡啶为原料和甲基溴化镁格氏试剂反应合成2-乙酰基-5-氯吡啶的路线：
此外的专利US6642237B1以及WO2016188828A1以5-氯吡啶-2甲酸的Weinerb酰胺为原料和甲基溴化镁格氏试剂反应合成2-乙酰基-5-氯吡啶的路线：
此法原料Weinerb酰胺相当贵，生产成本比较高，
此外有WO2005092304 A2报道用2-溴-5氯吡啶在仲丁基锂的作用下和NN二甲基乙酰胺反应合成2-乙酰基-5-氯吡啶。
该法要用到比较危险的仲丁基锂，安全风险比较高，不利于规模化生产。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种2-乙酰基-5-氯吡啶及其制备方法，能够通过低成本的原料、易于执行的操作步骤、无危险药物使用和产生的工艺流程，获得高纯度的2乙酰-5-氯吡啶。
一方面，本发明提供一种2-乙酰基-5-氯吡啶的制备方法，包括以下步骤：
利用一锅法，以2，5-二卤代吡啶为原料，进行2-位乙酰基取代反应，获得2-乙酰基-5-氯吡啶。
进一步的，所述2-位乙酰基取代反应包括以下步骤：
将2，5-二卤吡啶溶于烃类有机溶剂中后，将丁基锂和N，N-二甲基甲酰胺于低温下依次加入反应液，并控制反应液体系内温恒定，搅拌反应，获得2-乙酰基5-氯吡啶。
进一步的，所述2-乙酰基取代反应中：
所述2，5-二卤代吡啶为2-溴-5-氯吡啶或和2，5-二氯吡啶；
进一步的，所述烃类有机溶剂选自甲苯、正己烷、正庚烷中的一种或多种的组合；
进一步的，所述丁基锂为正丁基锂或仲丁基锂；
进一步的，所述2，5-二卤代吡啶与丁基锂摩尔比为1:(1.00～1.05)；
进一步的，所述2，5-二卤代吡啶与N，N-二甲基乙酰胺摩尔比为1:(1.5～1.8)；
进一步的，所述2，5-二卤代吡啶与烃类有机溶剂的质量体积比为1:(30～50)w/vol；
进一步的，所述反应液体系内温恒定为-80℃～10℃；
进一步的，所述搅拌反应的反应时间为3～5小时。
进一步的，所述2-乙酰基取代反应中：
所述2，5-二卤代吡啶为2-溴-5-氯吡啶；
进一步的，所述烃类有机溶剂为甲苯；
进一步的，所述丁基锂为正丁基锂正己烷溶液；
进一步的，所述2-溴-5-氯吡啶与丁基锂摩尔比为1:1；
进一步的，所述2-溴-5-氯吡啶与有机溶剂的质量体积比为1:(30～40)w/vol；
进一步的，所述反应液体系内温变化范围为-78℃～-10℃。
进一步的，所述正丁基锂正己烷溶液中正丁基锂的浓度为16.0wt％，正己烷的浓度为84.0wt％。
进一步的，所述进行2-位乙酰基取代反应步骤后，还包括后处理步骤；
所述后处理步骤包括以下步骤：
控制反应液体系内温为-10℃，向反应液中加入HCl并搅拌，使反应液分层，用有机溶剂萃取水相，并将有机相合并；
浓缩有机相，除去有机相的溶剂，获得粗品；
将粗品溶于N，N-二甲基甲酰胺，进行脱色、过滤处理，并将滤液重结晶处理，获得目标产物2-乙酰基-5-氯吡啶。
进一步的，所述用有机溶剂萃取水相包括：
用有机溶剂萃取水相两次，每次萃取时，有机溶剂与水相的体积比为2～5。
进一步的，所述后处理步骤中：
HCl的浓度为0.5M；
进一步的，HCl与反应液的体积比为0.3；
进一步的，所述搅拌的搅拌时间为15～30min；
进一步的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或多种的组合。
另一方面，本发明提供一种2-乙酰基-5-氯吡啶，采用上述的2-乙酰基-5-氯吡啶的制备方法制备而成。
本发明与现有技术的比较，有益效果如下：
本发明能够通过低成本的原料、易于执行的操作步骤、无危险药物使用和产生的工艺流程，获得高纯度的2乙酰-5-氯吡啶。
本申请利用一锅法，以2，5-二卤代吡啶为原料，将2，5-二卤代吡啶的2-位卤进行锂卤交换后，无需后处理，直接作为乙酰基取代的原料，简化制备步骤，缩短工艺流程，提高工业效率。
本发明的一锅法利用正丁基锂制备2-乙酰基-5-氯吡啶时，能够获得纯度为99％的2-乙酰基-5-氯吡啶，且收率高达63％。
具体实施例：
下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
本发明介绍一种2-乙酰基-5-氯吡啶的制备方法。
本发明2-乙酰基-5-氯吡啶的制备方法包括以下步骤：
利用一锅法，以2，5-二卤代吡啶为原料，进行2-位乙酰基取代反应，获得2-乙酰基-5-氯吡啶。
在一些优选的实施例中，所述2-位乙酰基取代反应包括以下步骤：
将2，5-二卤吡啶溶于烃类有机溶剂中后，将丁基锂和N，N-二甲基甲酰胺于低温下依次加入反应液，并控制反应液体系内温恒定，搅拌反应，获得2-乙酰基5-氯吡啶。
在一些优选的实施例中，所述2-乙酰基取代反应中：
所述2，5-二卤代吡啶为2-溴-5-氯吡啶或和2，5-二氯吡啶。
在一些优选的实施例中，所述烃类有机溶剂选自甲苯、正己烷、正庚烷中的一种或多种的组合；
在一些优选的实施例中，所述丁基锂为正丁基锂或仲丁基锂；
在一些优选的实施例中，所述2，5-二卤代吡啶与丁基锂摩尔比为1:(1.00～1.05)；
在一些优选的实施例中，所述2，5-二卤代吡啶与N，N-二甲基乙酰胺摩尔比为1:(1.5～1.8)；
在一些优选的实施例中，所述2，5-二卤代吡啶与烃类有机溶剂的质量体积比为1:(30～50)w/vol；
在一些优选的实施例中，所述反应液体系内温恒定为-80℃～10℃；
在一些优选的实施例中，所述搅拌反应的反应时间为3～5小时。
在一些优选的实施例中，所述2-乙酰基取代反应中：
所述2，5-二卤代吡啶为2-溴-5-氯吡啶；
在一些优选的实施例中，所述烃类有机溶剂为甲苯；
在一些优选的实施例中，所述丁基锂为正丁基锂正己烷溶液；
在一些优选的实施例中，所述2-溴-5-氯吡啶与丁基锂摩尔比为1:1；
在一些优选的实施例中，所述2-溴-5-氯吡啶与有机溶剂的质量体积比为1:(30～40)w/vol；
在一些优选的实施例中，所述反应液体系内温变化范围为-78℃～-10℃。
在一些优选的实施例中，所述正丁基锂正己烷溶液中正丁基锂的浓度为16.0wt％，正己烷的浓度为84.0wt％。
在一些优选的实施例中，所述进行2-位乙酰基取代反应步骤后，还包括后处理步骤；
所述后处理步骤包括以下步骤：
控制反应液体系内温为-10℃，向反应液中加入HCl并搅拌，使反应液分层，用有机溶剂萃取水相，并将有机相合并；
浓缩有机相，除去有机相的溶剂，获得粗品；
将粗品溶于N，N-二甲基甲酰胺，进行脱色、过滤处理，并将滤液重结晶处理，获得目标产物2-乙酰基-5-氯吡啶。
在一些优选的实施例中，所述后处理步骤中：
将粗品升华提纯获得目标产物2-乙酰基-5-氯吡啶；
或者，将粗品溶于水溶性有机溶剂，并添加加活性炭，进行脱色后，过滤滤除活性炭，在滤液中加去离子水，重结晶，获得目标产物2-乙酰基-5-氯吡啶；
其中，水溶性有机溶剂为甲醇或N，N-二甲基甲酰胺。
在一些优选的实施例中，所述用有机溶剂萃取水相包括：
用有机溶剂萃取水相两次，每次萃取时，有机溶剂与水相的体积比为2～5。
在一些优选的实施例中，所述后处理步骤中：
HCl的浓度为0.5M；
在一些优选的实施例中，HCl与反应液的体积比为0.3；
在一些优选的实施例中，所述搅拌的搅拌时间为15～30min；
在一些优选的实施例中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或多种的组合。
在一些优选的实施例中，2-乙酰基-5-氯吡啶的合成路线如下：
其合成路线如下：
其中，式1为2-溴-5-氯吡啶，式2为2-乙酰基-5-氯吡啶。
本领域技术人员能够采用上述的2-乙酰基-5-氯吡啶的制备方法制备2-乙酰基-5-氯吡啶。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例详细介绍了一种2-乙酰基-5-氯吡啶的制备方法。
本实施例2-乙酰基-5-氯吡啶的制备方法包括以下步骤：
在250mL三口瓶中加入2，5-二氯吡啶19g和正庚烷760mL。
氮气氛围下，利用干冰将反应体系的温度冷却至-80℃，将80mL1.3 M的仲丁基锂，即1.0eq仲丁基锂，滴加入反应体系中，保温搅拌反应15分钟。
将反应体系的温度升至-50℃，并将3.1g N，N-二甲基乙酰胺，即1.7eq N，N-二甲基乙酰胺，加入反应体系中，氮气氛围下，控制反应液体系内温为-50～-40℃，搅拌反应1-2h。
2-位乙酰基取代反应结束后，将反应液升温至-10℃左右，向反应液中加入240mL0.5M的HCl和600mL乙酸乙酯后，搅拌15min，反应液分层后，用600mL乙酸乙酯萃取水相两次，合并有机相。
浓缩浓缩有机相，除去有机相的中的乙酸乙酯，获得残留物粗品。
将粗品溶于100mL甲醇，并添加活性炭进行脱色，脱色处理后，过滤除去活性炭，在滤液中加入200mL去离子水，重结晶，获得目标产物2-乙酰基-5-氯吡啶10.6g。
本实施例获得的2-乙酰基-5-氯吡啶的纯度为66％，收率为65％。
实施例2
本实施例详细介绍了一种2-乙酰基-5-氯吡啶的制备方法。
本实施例2-乙酰基-5-氯吡啶的制备方法包括以下步骤：
在250mL三口瓶中加入2，5-二氯吡啶20g和甲苯800mL。
氮气氛围下，利用干冰将反应体系的温度冷却至-80℃，将68mL正丁基锂，即1.05eq正丁基锂，滴加入反应体系中，保温搅拌反应15分钟。
将反应体系的温度升至-50℃，并将3.1g N，N-二甲基乙酰胺，即1.7eq N，N-二甲基乙酰胺，加入反应体系中，氮气氛围下，控制反应液体系内温为-50～-40℃，搅拌反应1-2h。
2-位乙酰基取代反应结束后，将反应液升温至-10℃左右，向反应液中加入240mL0.5M的HCl和600mL二氯甲烷后，搅拌15min，反应液分层后，用600mL二氯甲烷萃取水相两次，合并有机相。
浓缩浓缩有机相，除去有机相的中的二氯甲烷，获得残留物粗品。
将粗品溶于100mLN，N-二甲基甲酰胺，并添加活性炭进行脱色，脱色处理后，过滤除去活性炭，在滤液中加入200mL去离子水，重结晶，获得目标产物2-乙酰基-5-氯吡啶10.3g。
本实施例获得的2-乙酰基-5-氯吡啶的纯度为95％，收率为63％。
用1H NMR检测法检测，目标产物为2-乙酰基-5-氯吡啶：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.0(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz，1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H)，2.68(s，3H)。
实施例3
本实施例详细介绍了一种2-乙酰基-5-氯吡啶的制备方法。
本实施例2-乙酰基-5-氯吡啶的制备方法包括以下步骤：
在3L三口瓶中加入2，5-二氯吡啶40g和甲苯1.6L。
氮气氛围下，利用干冰将反应体系的温度冷却至-80℃，将87.3mL2.5 M的正丁基锂，即1.05eq正丁基锂，滴加入反应体系中，保温搅拌反应15分钟。
将反应体系的温度升至-50℃，并将6.2g N，N-二甲基乙酰胺，即1.7eq N，N-二甲基乙酰胺，加入反应体系中，氮气氛围下，控制反应液体系内温为-50～-40℃，搅拌反应1-2h。
2-位乙酰基取代反应结束后，将反应液升温至-10℃左右，向反应液中加入240mL0.5M的HCl和600mL甲基叔丁基醚后，搅拌15min，反应液分层后，用600mL甲基叔丁基醚萃取水相两次，合并有机相。
浓缩浓缩有机相，除去有机相的中的甲基叔丁基醚，获得残留物粗品。
用升华法提纯粗品，获得目标产物2-乙酰基-5-氯吡啶10.3g。
本实施例获得的2-乙酰基-5-氯吡啶的纯度为99％，收率为63％。
用1H NMR检测法检测，目标产物为2-乙酰基-5-氯吡啶：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.0(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz，1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H)，2.68(s，3H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种2-乙酰基-5-氯吡啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
利用一锅法，以2，5-二卤代吡啶为原料，进行2-位乙酰基取代反应，获得2-乙酰基-5-氯吡啶。
2.根据权利要求1所述的2-乙酰基-5-氯吡啶的制备方法，其特征在于，所述2-位乙酰基取代反应包括以下步骤：
将2，5-二卤吡啶溶于烃类有机溶剂中后，将丁基锂和N，N-二甲基甲酰胺于低温下依次加入反应液，并控制反应液体系内温恒定，搅拌反应，获得2-乙酰基5-氯吡啶。
3.根据权利要求书2所述的2-乙酰基-5-氯吡啶的制备方法，其特征在于，所述2-乙酰基取代反应中：
所述2，5-二卤代吡啶为2-溴-5-氯吡啶或和2，5-二氯吡啶；
和/或，所述烃类有机溶剂选自甲苯、正己烷、正庚烷中的一种或多种的组合；
和/或，所述丁基锂为正丁基锂或仲丁基锂；
和/或，所述2，5-二卤代吡啶与丁基锂摩尔比为1:(1.00～1.05)；
和/或，所述2，5-二卤代吡啶与N，N-二甲基乙酰胺摩尔比为1:(1.5～1.8)；
和/或，所述2，5-二卤代吡啶与烃类有机溶剂的质量体积比为1:(30～50)w/vol；
和/或，所述反应液体系内温恒定为-80℃～10℃；
和/或，所述搅拌反应的反应时间为3～5小时。
4.根据权利要求书2所述的2-乙酰基-5-氯吡啶的制备方法，其特征在于，所述2-乙酰基取代反应中：
所述2，5-二卤代吡啶为2-溴-5-氯吡啶；
和/或，所述烃类有机溶剂为甲苯；
和/或，所述2-溴-5-氯吡啶与丁基锂摩尔比为1:1；
和/或，所述2-溴-5-氯吡啶与有机溶剂的质量体积比为1:(30～40)w/vol；
和/或，所述反应液体系内温变化范围为-78℃～-10℃。
5.根据权利要求1所述的2-乙酰基-5-氯吡啶的制备方法，其特征在于，所述丁基锂为正丁基锂正己烷溶液。
6.根据权利要求5所述的2-乙酰基-5-氯吡啶的制备方法，其特征在于，所述正丁基锂正己烷溶液中正丁基锂的浓度为16.0wt％，正己烷的浓度为84.0wt％。
7.根据权利要求1所述的2-乙酰基-5-氯吡啶的制备方法，其特征在于，所述进行2-位乙酰基取代反应步骤后，还包括后处理步骤；
所述后处理步骤包括以下步骤：
控制反应液体系内温为-10℃，向反应液中加入HCl并搅拌，使反应液分层，用有机溶剂萃取水相，并将有机相合并；
浓缩有机相，除去有机相的溶剂，获得粗品；
将粗品溶于N，N-二甲基甲酰胺，进行脱色、过滤处理，并将滤液重结晶处理，获得目标产物2-乙酰基-5-氯吡啶。
8.根据权利要求7所述的2-乙酰基-5-氯吡啶的制备方法，其特征在于，所述用有机溶剂萃取水相包括：
用有机溶剂萃取水相两次，每次萃取时，有机溶剂与水相的体积比为2～5。
9.根据权利要求7所述的2-乙酰基-5-氯吡啶的制备方法，其特征在于，
所述后处理步骤中：
HCl的浓度为0.5M；
和/或，HCl与反应液的体积比为0.3；
和/或，所述搅拌的搅拌时间为15～30min；
和/或，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或多种的组合。
10.一种2-乙酰基-5-氯吡啶，其特征在于，采用权利要求1-9任一项所述的2-乙酰基-5-氯吡啶的制备方法制备而成。
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