CN114685297B - 一种奥司他韦中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥司他韦中间体的合成方法，所述合成方法为，化合物1在酸保护下与二烯丙基胺加成，然后进行开环、叔丁基亲核加成得到奥司他韦中间体
Description
技术领域
本发明属于药物生产技术领域，尤其涉及一种奥司他韦中间体的合成方法。
背景技术
乙基(3aR,7S,7aS)-7-(二烯丙基氨基)-2,2-二乙基-3a,6,7,7a-四氢苯并[d][1,3]二氧-5-羧酸酯与乙基(3R,4S,5S)-5-(二氨基)-4-羟基-3-(戊-3-氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(如下结构式2所示的化合物2)是合成奥司他韦的重要中间体。化合物2的现行工业化生产路线一般由如下结构式1所示的化合物1经甲磺酰基保护、开环、碱性环合、叔丁基开环、磺酰氯环合、二烯丙基胺开环得到，该生产路线需经过六步反应，路线长，收率低(整体收率低于20％)，且采用磺酰氯进行环合，引入具有遗传毒性警示结构的杂质。有相关技术采用叠氮化合物亲核取代的方法制备化合物2，但是叠氮化合物是一级易爆危险化合物不适合放大生产。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种A奥司他韦中间体的合成方法，反应路线短，收率高，不引入毒性杂质，适合工业化放大生产。
本发明提出一种奥司他韦中间体的合成方法包括如下步骤：
(1)如式1所示的化合物1经酸保护，与二烯丙基胺加成得到如式NM1所示的化合物NM1；
(2)化合物NM1经开环得到如式NM2所示的化合物NM2；
(3)化合物NM2经酸保护，进行叔丁基亲核加成得到如式2所示奥司他韦中间体(以下称化合物2)。
所述化合物2的合成路线如下：
在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，所述酸保护采用的酸包括三氟甲磺酸、三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯和三氟醋酸酐中的至少一种。通过酸保护，可将二烯丙基氨基选择性连接到化合物1的5位碳上。
在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，所述化合物1与酸的摩尔比为1:(1.0～1.5)。
在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，所述化合物1与酸的摩尔比为1:(1.2～1.4)。
在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，所述酸保护的温度为-40～0℃，时间为1～5h。
在本发明的一些优选的实施方式中，步骤(1)中，所述酸保护的温度为-30～0℃，时间为3～5h。
在本发明的另一些优选的实施方式中，步骤(1)中，所述酸保护的温度为-20～0℃，时间为1～3h。
在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，所述酸保护在保护氛围下进行，避免羟基被氧化。
在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，所述化合物1与二烯丙基胺的摩尔比为1:(1.0～2.0)。
在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，所述化合物1与二烯丙基胺的摩尔比为1:(1.3～1.5)。
在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，所述加成的温度为50～100℃，时间为4～24h。
在本发明的一些优选的实施方式中，步骤(1)中，所述加成的温度为60～90℃，时间为6～24h。
通过对步骤(1)反应条件的调控，本发明由化合物1合成化合物NM1的摩尔收率可达80％以上。
在本发明的一些实施方式中，步骤(2)中，所述化合物NM1在氢供体及催化剂作用下开环得到所述化合物NM2。
在本发明的一些实施方式中，步骤(2)中，所述氢供体包括醇、烃类、氨、硅烷中是至少一种。
在本发明的一些实施方式中，步骤(2)中，所述氢供体为硅烷，如三乙基硅烷。
在本发明的一些实施方式中，步骤(2)中，所述催化剂包括四氯化钛、三氟化硼、三氯化铝中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，步骤(2)中，所述化合物NM1与氢供体、催化剂的摩尔比为1:(1.2～1.5):(2.0～3.0)。
在本发明的一些实施方式中，步骤(2)中，所述化合物NM1与氢供体、催化剂的摩尔比为1:(1.3～1.4):(2.6～2.8)。
在本发明的一些实施方式中，步骤(2)中，所述开环的温度为-40～-10℃，时间为1～3h。
在本发明的一些实施方式中，步骤(2)中，所述开环的温度为-30～-10℃，时间为1～2h。
在本发明的一些实施方式中，步骤(2)中，所述开环在保护氛围下进行。
步骤(1)中由化合物NM1合成的化合物NM2的摩尔收率可达94％及以上。
在本发明的一些实施方式中，步骤(3)中，所述酸保护采用的酸包括三氟甲磺酸、三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯和三氟醋酸酐中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，步骤(3)中，所述化合物NM2与酸的摩尔比为1:(1.4～1.5)。
在本发明的一些实施方式中，步骤(3)中，所述酸保护的温度为-20～0℃，时间为1～3h。
在本发明的一些实施方式中，步骤(3)中，所述酸保护在保护氛围下进行。
在本发明的一些实施方式中，步骤(3)中，所述化合物NM2经酸保护后，与叔丁基胺进行亲核加成得到所述化合物2。
在本发明的一些实施方式中，步骤(3)中，所述化合物NM2与叔丁基胺的摩尔比为1:(2.0～3.0)。
在本发明的一些实施方式中，步骤(3)中，所述化合物NM2与叔丁基胺的摩尔比为1:(2.5～2.6)。
在本发明的一些实施方式中，步骤(3)中，所述亲核加成的温度为70～100℃，时间为15～25h。
在本发明的一些优选的实施方式中，步骤(3)中，所述亲核加成的温度为80～100℃，时间约20h。
在本发明的另一些优选的实施方式中，步骤(3)中，所述亲核加成的温度为70～90℃，时间约20h。
步骤(3)中由化合物NM2合成化合物2的摩尔收率可达到90％及以上。
本发明至少具有以下有益效果：
本发明在合成化合物2的步骤中设计了两个新化合物NM1和NM2，由化合物1至化合物2仅需经过三步反应，反应路线相较现有工业化的六步反应路线显著缩短，具有高收率，整体收率可超过70％，提高了生产效率。同时，本发明的合成方法不要经过甲磺酰氯环合，避免了引入具有遗传毒性警示结构的杂质，提高药物安全性。而且，本发明的合成方法未使用任何叠氮化合物，安全性高，适合工业化放大生产。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例1的化合物NM1的H-NMR图谱；
图2为本发明实施例1的化合物NM2的H-NMR图谱；
图3为本发明实施例1的化合物NM2的HPLC分析图谱；
图4为本发明实施例1的化合物2的HPLC分析图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实施例1
一种奥司他韦中间体的合成方法，其合成路线为：
具体的合成方法包括如下步骤：
(1)于100L反应釜中加入10kg化合物1和30L二氯甲烷，鼓氮气保护，冷媒控温-10℃左右，搅拌下加入12kg三氟甲磺酸酐，保持低温缓慢滴入三乙胺6kg，保温搅拌2小时左右，反应结束后水洗，常温浓缩至无液体流出，得黏稠状液体反应混合物。在搅拌下向该反应混合物加入5kg二烯丙基胺，30L甲苯，升温到80℃。以温度达到80℃开始计时，搅拌约8小时。反应结束后，冷却降温至20℃以下，加入20L甲苯搅拌30分钟，加入5％柠檬酸水溶液30L搅拌洗涤，饱和食盐水洗涤。最后采用无水硫酸钠干燥3小时，减压蒸馏浓缩至无液体流出，得11.16kg黏稠状液体，即化合物NM1。
所得化合物NM1的H-NMR图谱如图1所示，1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ6.56(s,1H),5.89-5.67(m,2H),5.09(t,J＝17.4Hz,2H),5.01(d,J＝10.2Hz,2H),4.59(d,J＝2.3Hz,1H),4.38(d,J＝4.9Hz,1H),4.21-4.09(m,2H),3.37(dd,J＝l4.5,5.6Hz,2H),3.16(dd,J＝14.5,6.7Hz,2H),2.96-2.86(m,lH),2.43-2.27(m,2H),1.62-1.52(m,2H),1.52-1.43(m,2H),1.23(t,J＝7.lHz,3H),0.83(dd,J＝13.5,6.0Hz,3H),0.73(t,J＝5Hz,3H)。
经计算，步骤(1)中，化合物NM1的摩尔收率为86％。
(2)于100L反应釜中加入11kg化合物NM1和44L二氯甲烷，鼓氮气保护，冷媒控温-20℃左右。搅拌下加入8kg三乙基硅烷和10kg四氯化钛，保温反应2小时。反应结束后，保持低温下加入20L水搅拌，静置分液，有机相饱和食盐水20L洗涤，2kg无水硫酸钠干燥2小时，减压蒸馏浓缩至无液体流出，得10.40kg黏稠状液体，即化合物NM2。化合物NM2的H-NMR图谱如图2所示。
经HPLC分析，化合物NM2的纯度为98.5％，其HPLC分析图谱如图3所示。
经计算，步骤(2)中，化合物NM2的摩尔收率为94％。
(3)于100L反应釜中加入10kg化合物NM2和30L二氯甲烷，鼓氮气保护，冷媒控温-10℃左右。搅拌下加入12kg三氟甲磺酸酐，保持低温缓慢滴入三丁胺6kg，保温搅拌2小时，反应结束后水洗，常温浓缩至无液体流出，得黏稠状液体反应混合物。搅拌下往该反应混合物中加入5kg叔丁胺，20L甲苯，升温到90℃。以温度达到90℃开始计时搅拌20小时。反应结束后，冷却降温至20℃以下，加入20L甲苯搅拌30分钟，加入5％柠檬酸水溶液搅拌洗涤，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥3小时，减压蒸馏浓缩至无液体流出，得10.70kg黏稠状液体，即化合物2。
步骤(3)中，化合物2的摩尔收率为93％；在整个合成过程中，由化合物1合成化合物2的整体摩尔收率为75％。
经HPLC分析，化合物2的纯度为98.2％，其HPLC分析图谱如图4所示。
实施例2
一种奥司他韦中间体的合成方法，包括如下步骤：
(1)于100L反应釜中打入10kg化合物1和40L二氯甲烷，鼓氮气保护，冷媒控温-20℃左右。搅拌下加入12kg三氟甲磺酸酐，保持低温缓慢滴入二异丙基乙胺8kg，保温搅拌4小时左右。反应结束后水洗，常温浓缩至无液体流出，得黏稠状液体反应混合物。在搅拌下向该反应混合物加入5kg二烯丙基胺，30L甲苯，升温到90℃。以温度达到90℃开始计时，搅拌20小时左右。反应结束后，冷却降温至20℃以下，加入20L甲苯搅拌30分钟，加入5％柠檬酸水溶液30L搅拌洗涤，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥24小时，减压蒸馏浓缩至无液体流出，得10.47kg黏稠状液体，即化合物NM1。
步骤(1)中，化合物NM1的摩尔收率为81％。
(2)于100L反应釜中加入10.4kg化合物NM1和44L乙酸叔丁酯，鼓氮气保护，冷媒控温-20℃左右。搅拌下加入7kg三乙基硅烷和8kg四氯化钛，保温反应2小时。反应结束后，保持低温下加入20L水搅拌，静置分液，有机相饱和食盐水20L洗涤，2kg无水硫酸钠干燥2小时，减压蒸馏浓缩至无液体流出，得10.05kg黏稠状液体，即化合物NM2。
步骤(2)中，化合物NM2的摩尔收率为97％。
(3)于100L反应釜中加入10kg化合物NM2和30L二氯甲烷，鼓氮气保护，冷媒控温-20℃左右。搅拌下加入12kg三氟甲磺酸酐，保持低温缓慢滴入三乙胺6kg，保温搅拌3小时，反应结束后水洗，常温浓缩至无液体流出，得黏稠状液体反应混合物。搅拌下往该反应混合物加入5kg叔丁胺，20L甲苯，升温到80℃。以温度达到80℃开始计时搅拌20小时。反应结束后，冷却降温至20℃以下，加入20L甲苯搅拌30分钟，加入5％柠檬酸水溶液搅拌洗涤，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥3小时，减压蒸馏浓缩至无液体流出，得10.35kg黏稠状液体，即化合物2。
步骤(3)中，化合物2的摩尔收率为率90％；在整个合成过程中，由化合物1合成化合物2的整体摩尔收率为70％。
Claims (31)
1.一种奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）如式1所示的化合物1经酸保护，与二烯丙基胺加成得到如式NM1所示的化合物NM1；
（2）化合物NM1经开环得到如式NM2所示的化合物NM2；
（3）化合物NM2经酸保护，进行叔丁基亲核加成得到如式2所示奥司他韦中间体；
；
步骤(3)中，所述酸保护采用的酸选自三氟甲磺酸、三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯和三氟醋酸酐中的至少一种；
步骤(3)中，所述酸保护在保护氛围下进行。
2.根据权利要求1所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述酸保护采用的酸包括三氟甲磺酸、三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯和三氟醋酸酐中的至少一种。
3.根据权利要求1所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：所述化合物1与酸的摩尔比为1:(1.0～1.5)。
4.根据权利要求1或2所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述酸保护的温度为-40～0℃。
5.根据权利要求1或2所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述酸保护的时间为1～5h。
6.根据权利要求1或2所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述酸保护的温度为-30～0℃。
7.根据权利要求1或2所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述酸保护的时间为3～5h。
8.根据权利要求1或2所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述酸保护的温度为-20～0℃。
9.根据权利要求1或2所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述酸保护的时间为1～3h。
10.根据权利要求1或2所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述酸保护在保护氛围下进行。
11.根据权利要求1~3任一项所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述化合物1与二烯丙基胺的摩尔比为1:(1.0～2.0)。
12.根据权利要求1所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述加成的温度为50～100℃。
13.根据权利要求1所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述加成的时间为4～24h。
14.根据权利要求1所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述加成的温度为60～90℃。
15.根据权利要求1所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述加成的时间为6～24h。
16.根据权利要求1所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述化合物NM1在氢供体及催化剂作用下开环得到所述化合物NM2。
17.根据权利要求16所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：所述氢供体包括醇、烃类、氨、硅烷中至少一种。
18.根据权利要求16所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：所述催化剂包括四氯化钛、三氟化硼、三氯化铝中的至少一种。
19.根据权利要求16所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：所述化合物NM1与氢供体、催化剂的摩尔比为1:(1.2～1.5) :(2.0～3.0)。
20.根据权利要求1或16任一项所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述开环的温度为-40～-10℃。
21.根据权利要求1或16任一项所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述开环的时间为1～3h。
22.根据权利要求1或16任一项所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述开环的温度为-30～-10℃。
23.根据权利要求1或16任一项所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述开环的时间为1～2h。
24.根据权利要求1或16任一项所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述开环在保护氛围下进行。
25.根据权利要求1所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，所述化合物NM2经酸保护后，与叔丁基胺进行亲核加成得到所述化合物2。
26.根据权利要求1所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：所述化合物NM2与叔丁基胺的摩尔比为1:(2.0～3.0)。
27.根据权利要求1或25所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，所述亲核加成的温度为70～100℃。
28.根据权利要求1或25所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，所述亲核加成的时间为15～25h。
29.根据权利要求1或25所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，所述亲核加成的温度为80～100℃。
30.根据权利要求1或25所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，所述亲核加成的时间为20h。
31.根据权利要求1或25所述奥司他韦中间体的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，所述亲核加成的温度为70～90℃。
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