CN114478617A - 一种辛伐铵盐中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种辛伐铵盐中间体Ⅲ的制备方法，包括下述步骤：将化合物Ⅱ、咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷混合，反应得到化合物Ⅲ。本发明的制备方法优点：反应无溶剂从而使辅料可以回收，从而降低生产成本。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种辛伐铵盐中间体化合物的制备方法。
背景技术
辛伐他汀关键中间体辛伐铵盐是以洛伐他汀(化合物Ⅰ)为原料，首先与正丁胺进行酰胺化反应，得到化合物Ⅱ；再用叔丁基二甲基氯硅烷对化合物Ⅱ的羟基进行保护制备化合物Ⅲ，接着依次进行甲基化，脱硅保护和脱酰胺保护，最后用氨水反应制备辛伐铵盐。
现有技术由化合物Ⅱ制备化合物Ⅲ的方法中以DMF为溶剂进行反应，但反应结束后咪唑盐酸盐和未反应完的咪唑溶解在DMF中，由于DMF沸点高无法从咪唑和咪唑盐酸盐中去除，从而导致关键辅料咪唑无法回收使生产成本大大增加，另外回收DMF需要用精馏塔，操作成本及设备成本高。
现有由化合物II制备化合物Ⅲ的方法需以DMF为溶剂，反应结束后DMF和咪唑难以回收从而极大地提高了生产成本。
发明内容
针对现有技术中存在的咪唑难以回收的缺陷，本发明提供一种无需溶剂制备辛伐铵盐中间体方法。所述方法得到的反应液无溶剂因此咪唑可以回收，与现有技术在溶剂中反应的产率相当。我们发现，虽然咪唑熔点为90℃，式Ⅱ化合物40℃为黏稠状态，但两者40℃以上混合后所得混合物为糊状，所以过量的咪唑能作为此处的反应溶剂；当温度过低(如30℃)，混合物的状态过于黏稠，会影响反应；温度过高(如100℃)，式Ⅱ所示化合物产率和纯度都会降低。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明设计出如下改进的合成方法：以化合物II、咪唑和TBSCL为原料，反应来制备目的产物化合物Ⅲ。化合物Ⅲ可按按以下过程继续反应得到辛伐他汀。
具体而言，本发明提供一种式Ⅲ所示辛伐铵盐中间体的制备方法，所述方法为：
式Ⅱ所示化合物、咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCL)混合后，在40～90℃(优选50～90℃)下反应1小时以上(反应完全，优选1-4小时，特别优选2小时)，所得反应液经后处理，得到所述式Ⅲ所示辛伐铵盐中间体；
所述的式Ⅱ所示化合物、咪唑与叔丁基二甲基氯硅烷的物质的量之比为1:2～10：2～10(优选1：2.97～9：2.67，特别优选1：2.97：2.67)。
进一步，所述式Ⅱ所示化合物由式I所示化合物(洛伐他汀)与正丁胺反应后，浓缩除正丁胺得到。具体地，所述式Ⅱ所示化合物按如下方法制备：式I所示化合物与正丁胺于45-70℃(优选50℃)下反应至洛伐他汀残留在0.3％以下，所得混合物70℃下减压浓缩，得到所述式Ⅱ所示化合物；所述式I所示化合物与正丁胺的物质的量之比为1：3～5，转化率基本可达到100％，因此，可将式Ⅱ所示化合物视为纯品。
进一步，所述后处理为：向所述反应液中加正己烷，加甲醇淬灭反应，加水溶解，分层，取油层水洗(两次)，减压浓缩，得到所述式Ⅲ所示辛伐铵盐中间体。
优选地，所述甲醇与所述式Ⅱ化合物的物质的量之比为0.6～1:1(优选0.7：1)。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明采用过量咪唑代替DMF作为反应溶剂，反应后咪唑可以回收，从而有效地降低了生产成本。
具体实施方式
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
在具体反应中，作为原料化合物I、化合物Ⅱ和化合物Ⅲ之间的比例可以从产品成本的经济角度考量，根据化学平衡原理进行适当的比例调整，这是本领域技术人员能够理解的。
试剂：本发明实施例中使用的反应物均为化学纯。
实施例1
(1)将20g的化合物I(0.0494mol)和20g正丁胺(0.2734mol)加入100ml三口瓶中，加热至50℃搅拌反应至HPLC监测洛伐他汀残留在0.3％以下。反应完毕后70℃减压浓缩回收去正丁胺至不再减重，得到化合物式Ⅱ所示化合物。
(2)向上述三口瓶内加入10g咪唑(0.1469mol)和20gTBSCL(0.1327mol)50℃反应2小时，反应毕加80g正己烷，1g甲醇淬灭反应，加入50g水溶解，分层，油层用100g*2水洗涤两次，油层减压浓缩除去溶剂得34.68g化合物Ⅲ。
实施例2
(1)将20g的化合物I(0.0494mol)和20g正丁胺(0.2734mol)加入100ml三口瓶中，加热至50℃搅拌反应至洛伐他汀残留在0.3％以下。反应完毕后70℃减压浓缩回收正丁胺。回收正丁胺毕，
(2)向上述三口瓶内加入30g咪唑(0.4407mol)和20gTBSCL(0.1327mol)50℃反应2小时，反应毕加80g正己烷，1g甲醇淬灭反应，加入50g水溶解，分层，油层用100g*2水洗涤两次，油层减压浓缩除去溶剂得34.66g化合物Ⅲ。
咪唑回收：将收集到的水层合并，加入5.11g氢氧化钠，搅拌升温至90℃，减压回收除水，然后加入45g乙酸乙酯(或其它溶剂例如二氯甲烷)溶解咪唑，过滤除去氯化钠，滤液降温至0℃，过滤，烘干即得类白色粉末固体25.75g，含量97.39％。
对比例1(现有工艺)
将20g的化合物I和20g正丁胺加入100ml三口瓶中，加热至50℃搅拌反应。反应完毕后70℃减压浓缩除去正丁胺。回收正丁胺毕，向反应瓶内加入33g DMF，10g咪唑和20gTBSCL反应4小时，反应毕加80g正己烷，1g甲醇淬灭反应，分层，下层用30g*2正己烷萃,，油层合并用150g*3水洗，油层减压浓缩除去溶剂得34.54g化合物Ⅲ。
实施例3(反应温度)
其他操作同实施例2，唯一的区别在于步骤(2)反应的温度为70℃。
实施例4(反应温度)
其他操作同实施例2，唯一的区别在于步骤(2)反应的温度为90℃。
表1化合物Ⅲ的收率及纯度
从表1中可以看出，采用本发明的方法化合物Ⅲ的收率和纯度均很高。
Claims (6)
1.一种式Ⅲ所示辛伐铵盐中间体的制备方法，其特征在于所述方法为：
式Ⅱ所示化合物、咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷混合后，在40～90℃下反应1小时以上，所得反应液经后处理，得到所述式Ⅲ所示辛伐铵盐中间体；
所述的式Ⅱ所示化合物、咪唑与叔丁基二甲基氯硅烷的物质的量之比为1:2～10：2～10。
2.如权利要求1所述的式Ⅲ所示辛伐铵盐中间体的制备方法，其特征在于：所述反应的温度为50～90℃。
3.如权利要求1所述的式Ⅲ所示辛伐铵盐中间体的制备方法，其特征在于：所述反应的时间为1-4小时。
4.如权利要求1所述的式Ⅲ所示辛伐铵盐中间体的制备方法，其特征在于：所述的式Ⅱ所示化合物、咪唑与叔丁基二甲基氯硅烷的物质的量之比为1:2～10：2～10。
5.如权利要求1所述的式Ⅲ所示辛伐铵盐中间体的制备方法，其特征在于所述后处理为：向所述反应液中加正己烷，加甲醇淬灭反应，加水溶解，分层，取油层水洗，减压浓缩，得到所述式Ⅲ所示辛伐铵盐中间体。
6.如权利要求1所述的式Ⅲ所示辛伐铵盐中间体的制备方法，其特征在于：所述甲醇与所述式Ⅱ化合物的物质的量之比为0.6～1:1。
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Country or region after: China Address after: 312369 No.31, Weisan Road, Shangyu economic and Technological Development Zone, Hangzhou Bay, Shaoxing City, Zhejiang Province Applicant after: Shaoxing Jingxin Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 312369 No.31, Weisan Road, Shangyu economic and Technological Development Zone, Hangzhou Bay, Shaoxing City, Zhejiang Province Applicant before: SHANGYU JINGXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Country or region before: China |
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| CB02 | Change of applicant information | ||
| GR01 | Patent grant |