CN109796360B - 一种3-氨基-2-萘甲酸类化合物的制备工艺 - Google Patents

一种3-氨基-2-萘甲酸类化合物的制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑氨基‑2‑萘甲酸类化合物的制备工艺，其特征在于，在邻苯二甲醛在三正丁基膦作用下制得稠环2，3‑萘二羧酸二甲酯；再在碱性条件下水解为2,3‑萘二羧酸单甲酯；然后通过DPPA反应将羧基转化成氨基，得到3‑叔丁氧甲酰胺基‑2‑萘甲酸甲酯；最后酯水解，并进一步脱去叔丁氧羰基，得到3‑氨基‑2‑萘甲酸。本方法反应条件温和，适应于不同底物，无需使用高温高压釜设备，降低生产过程中的安全风险，减少设备投入，降低生产能耗，适于规模化生产。

Description

一种3-氨基-2-萘甲酸类化合物的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种稠环芳香氨基甲酸类化合物的合成方法，尤其涉及一种3- 氨基-2-萘甲酸类化合物的制备工艺，属于有机合成技术领域。
背景技术
3-氨基-2-萘甲酸化合物是一类重要的稠环芳烃有机化合物，其分子结构独特，分子内不仅含有氨基活性基团，同时含有羧基活性官能团，两种不同特性的化学官能团同时分布于萘环上。3-氨基-2-萘甲酸化合物不但是一种有用的合成中间体，同时因其独特的化学结构，在生物、医药、染料、农药、精细化工领域具有非常高的应用价值。
Heterocycles，2012，86(1)，425–433以及Journal of Organic Chemistry，1994，59(4)，823–828以及Bulletin of the Chemical Society of Japan，2002， 75(3)，619–622等公开了3-氨基-2-萘甲酸化合物的合成方法，利用ZnCl2作为催化剂，3-羟基-2-萘甲酸在氨水作用下，195℃持续加热反应，催化氨基取代羟基，合成3-氨基-2-萘甲酸化合物。3-羟基-2-萘甲酸通过2-萘酚的碱化成盐、羧基化反应、酸化转化等多步反应合成得到。该路线方法存在以下缺点：(1)3- 羟基-2-萘甲酸不易获得，并且其分子结构上羟基为酚羟基，属性不稳定，高温持续加热下，不可避免增加副反应复杂性；(2)氨水碱度大，反应在高温加热下进行，条件剧烈，该方法不适宜于对碱、热敏感的底物；(3)高温高压反应需用高压釜，实验要求苛刻，设备成本高，工业化生产难度大，也存在较大安全风险。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：现有3-氨基-2-萘甲酸类化合物的合成方法反应不稳定、适用性差、制备成本高等问题。
为了解决上述问题，本发明提供了一种3-氨基-2-萘甲酸类化合物的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)：冰浴条件下，将三正丁基膦滴加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液中，加毕将其从0℃升至室温，搅拌反应0.5～1h，所得溶液在冰浴下，缓慢加入到邻苯二甲醛的二氯甲烷溶液中，再滴加DBU，所得混合物室温搅拌3～5h，冰水淬灭反应，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体，即2,3-萘二羧酸二甲酯；
步骤2)：将2,3-萘二羧酸二甲酯溶解于甲醇，冰浴条件下，分批加入KOH，升至室温搅拌24h，浓缩后的残余物溶于水，并用甲基叔丁醚进行萃取；调节水相的pH值，并用乙酸乙酯进行萃取；有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体，即2,3-萘二羧酸单甲酯；
步骤3)：将2，3-萘二羧酸单甲酯溶解于叔丁醇，并依次加入DPPA、三乙胺，将混合物室温搅拌3～5h，加热回流反应24h，冷却、浓缩，加水溶解，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到白色固体，即3- 叔丁氧甲酰胺基-2-萘甲酸甲酯；
步骤4)：将3-叔丁氧酰胺基-2-萘甲酸甲酯溶解于氢氧化钾的甲醇溶液，室温搅拌反应24h以上，减压浓缩后用水溶解，冰浴冷却，调节pH值使其析出固体，经过滤干燥，得到3-叔丁氧甲酰胺基-2-萘甲酸；
步骤5)：将3-叔丁氧甲酰胺基-2-萘甲酸溶解于三氟乙酸的二氯甲烷溶液，室温搅拌反应24h以上，浓缩后用水溶解，调节pH值使其析出固体，经过滤、洗涤、干燥，得到黄色固体，即3-胺基-2-萘甲酸。
优选地，所述步骤1)中的二氯甲烷为无水二氯甲烷；三正丁基膦与邻苯二甲醛的摩尔比为1.2～1.4:1；马来酸二甲酯与邻苯二甲醛的摩尔比为1.1～1.2:1； DBU与邻苯二甲醛的摩尔比为0.05～0.1:1。
优选地，所述步骤2)中氢氧化钾与2，3-萘二羧酸二甲酯的摩尔比为1:1；甲醇与2,3-萘二羧酸二甲酯的质量比为10～20:1。
优选地，所述步骤2)中水相的pH值用6N盐酸调至2。
优选地，所述步骤3)中DBU或三乙胺与2,3-萘二羧酸单甲酯的摩尔比为 1.2～1.3:1；叔丁醇与2,3-萘二羧酸单甲酯的质量比为15～20:1。
优选地，所述步骤4)中氢氧化钾与3-叔丁氧酰胺基-2-萘甲酸甲酯的摩尔比为2～3:1；甲醇与3-叔丁氧酰胺基-2-萘甲酸甲酯的质量比为10～15:1。
优选地，所述步骤4)中pH值采用1N稀盐酸调节至4。
优选地，所述步骤5)中三氟乙酸溶液与3-叔丁氧甲酰胺基-2-萘甲酸的质量比为15～30:1。
优选地，所述步骤5)中三氟乙酸的二氯甲烷溶液的质量浓度为50％。
优选地，所述步骤5)中pH值采用饱和乙酸钠水溶液调节至7。
本发明提供的技术方案的反应方程式如下：
Figure BDA0001963206070000031
其中，R＝F、Cl、Br、I、H或C1-C6烷基。
本发明所提供的3-氨基-2-萘甲酸类化合物的制备工艺方法，以易得的邻苯二甲醛为原料，通过Wittig反应与马来酸二甲酯缩合生成稠环萘二酸结构，进一步利用选择性降解反应将其中的一个羧基转化成氨基，从而制得目标化合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、本发明利用易得的邻苯二甲醛，合成稠环，进一步转化成目标分子，提供了一种制备3-氨基-2-萘甲酸类化合物的新路径，工艺通用性强；
2、本发明工艺方法，反应条件温和，体系条件适用于对碱、热敏感的不同底物，适用范围广；
3、本发明所有反应都在常压，不再需要使用高压反应釜，减少专用设备的使用，降低了生产成本，重要的是有效避免了高温高压剧烈条件导致的安全风险。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，作详细说明如下。
实施例
一种3-氨基-2-萘甲酸类化合物的制备工艺：
(1)15.84g马来酸二甲酯溶解于300mL二氯甲烷中，所得溶液用冰浴冷却，将24.24g三正丁基膦滴加入到低温溶液中，加毕，混合溶液从0℃自然升至室温，继续搅拌反应0.5h以上。取13.4g邻苯二甲醛溶解于200mL的二氯甲烷溶液中，冰浴冷却下，将前面得到的混合液缓慢加入，再滴加1.52g DBU，所得混合物室温搅拌反应3h。用400mL冰水淬灭反应，分离出有机相，水相用200mL二氯甲烷萃取2遍，合并有机相，150mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥2h，减压浓缩，产物柱层析分离，得白色固体2,3-萘二羧酸二甲酯22.3g，收率 91％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.25(s,2H),7.94-7.90(m,2H),7.63-7.61(m,2H)，3.96(s,6H).
(2)将22.3g的2,3-萘二羧酸二甲酯溶解于250mL甲醇，冰浴冷却，分批加入5.12g粉末状KOH，加毕，溶液升至室温搅拌24h。减压浓缩后，残余物溶于300mL水，用150mL甲基叔丁醚萃取2次，分离出水相，水相用6N盐酸调节PH＝2，用200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，100mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥2h，减压浓缩，去除溶剂后产物用20mL石油醚洗涤，过滤，干燥，得淡黄色固体2,3-萘二羧酸单甲酯17.8g，收率85％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.53(s,1H),8.24(s,1H),7.99-7.96(m,2H),7.70-7.64(m,2H)， 4.02(s,3H).
(3)将17.8g的2，3-萘二羧酸单甲酯溶解于270mL叔丁醇，充分溶解后，顺序加入25.54g DPPA、9.38g三乙胺，所得混合物室温搅拌3h，再加热回流反应24h。停止加热冷却至室温、减压浓缩去除溶剂，所得物加入350mL水溶解，用350mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，120mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥2h，减压浓缩，产物柱层析分离，得白色固体3-叔丁氧甲酰胺基-2-萘甲酸甲酯19.1g，收率82％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.22(s,1H), 8.81(s,1H),8.61(s,1H),7.80-7.78(m,2H),7.52(m,1H),7.37(m,1H),3.98(s,3H), 1.57(s,9H).
(4)将7.11g氢氧化钾溶解于190mL甲醇中，19.1g 3-叔丁氧酰胺基-2-萘甲酸甲酯加入到氢氧化钾醇溶液中，室温搅拌反应12h。减压浓缩，所得物用300mL 水溶解，冰浴冷却，用1N稀盐酸调节PH＝4，析出固体，过滤干燥，得黄色固体3-叔丁氧甲酰胺基-2-萘甲酸18.2g，收率100％。1H NMR(300MHz,CDCl3): δ10.05(s,1H),8.61(s,2H),7.66(m,2H),7.43(m,1H),7.26(m,1H),1.49(s,9H).
(5)将18.2g的3-叔丁氧甲酰胺基-2-萘甲酸溶解于270mL质量浓度为50％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液，室温搅拌反应24h，减压浓缩，用150mL水溶解，冰浴下用饱和乙酸钠水溶液调节PH＝7，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得黄色固体产品3-胺基-2-萘甲酸11.8g，收率99％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 8.51(br,s,1H),8.45(s,2H),7.68(m,1H),7.46(m,1H),7.31(m,1H),7.12(m,1H)。

Claims (4)

1.一种3-氨基-2-萘甲酸化合物的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)：冰浴条件下，将三正丁基膦滴加入马来酸二甲酯的二氯甲烷溶液中，加毕将其从0℃升至室温，搅拌反应0.5～1h，所得溶液在冰浴下，缓慢加入到邻苯二甲醛的二氯甲烷溶液中，再滴加DBU，所得混合物室温搅拌3～5h，冰水淬灭反应，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体，即2,3-萘二羧酸二甲酯；二氯甲烷为无水二氯甲烷；三正丁基膦与邻苯二甲醛的摩尔比为1.2～1.4:1；马来酸二甲酯与邻苯二甲醛的摩尔比为1.1～1.2:1；DBU与邻苯二甲醛的摩尔比为0.05～0.1:1；
步骤2)：将2,3-萘二羧酸二甲酯溶解于甲醇，冰浴条件下，分批加入KOH，升至室温搅拌24h，浓缩后的残余物溶于水，并用甲基叔丁醚进行萃取；调节水相的pH值，水相的pH值用6N盐酸调至2，并用乙酸乙酯进行萃取；有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体，即2,3-萘二羧酸单甲酯；氢氧化钾与2，3-萘二羧酸二甲酯的摩尔比为1:1；甲醇与2,3-萘二羧酸二甲酯的质量比为10～20:1；
步骤3)：将2，3-萘二羧酸单甲酯溶解于叔丁醇，并依次加入DPPA、三乙胺，将混合物室温搅拌3～5h，加热回流反应24h，冷却、浓缩，加水溶解，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到白色固体，即3-叔丁氧甲酰胺基-2-萘甲酸甲酯；DBU或三乙胺与2,3-萘二羧酸单甲酯的摩尔比为1.2～1.3:1；叔丁醇与2,3-萘二羧酸单甲酯的质量比为15～20:1；
步骤4)：将3-叔丁氧酰胺基-2-萘甲酸甲酯溶解于氢氧化钾的甲醇溶液，室温搅拌反应24h以上，减压浓缩后用水溶解，冰浴冷却，调节pH值使其析出固体，经过滤干燥，得到3-叔丁氧甲酰胺基-2-萘甲酸；氢氧化钾与3-叔丁氧酰胺基-2-萘甲酸甲酯的摩尔比为2～3:1；甲醇与3-叔丁氧酰胺基-2-萘甲酸甲酯的质量比为10～15:1；
步骤5)：将3-叔丁氧甲酰胺基-2-萘甲酸溶解于三氟乙酸的二氯甲烷溶液，室温搅拌反应24h以上，浓缩后用水溶解，调节pH值使其析出固体，经过滤、洗涤、干燥，得到黄色固体，即3-氨 基-2-萘甲酸；三氟乙酸溶液与3-叔丁氧甲酰胺基-2-萘甲酸的质量比为15～30:1。
2.如权利要求1所述的3-氨基-2-萘甲酸化合物的制备工艺，其特征在于，所述步骤4)中pH值采用1N稀盐酸调节至4。
3.如权利要求1所述的3-氨基-2-萘甲酸化合物的制备工艺，其特征在于，所述步骤5)中三氟乙酸的二氯甲烷溶液的质量浓度为50％。
4.如权利要求1所述的3-氨基-2-萘甲酸化合物的制备工艺，其特征在于，所述步骤5)中pH值采用饱和乙酸钠水溶液调节至7。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112661627A (zh) * 2020-12-31 2021-04-16 南京理工大学 由萘和二氧化碳合成1-萘甲酸的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003206245A (ja) * 2001-11-07 2003-07-22 Fukuoka Prefecture 両親媒性化合物及び芳香族化合物から成る分子集合体を利用する無機構造体の製造方法
US20160200666A1 (en) * 2013-08-30 2016-07-14 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Cyclic vinylogous amides as bromodomain inhibitors
CN107602381A (zh) * 2017-09-11 2018-01-19 陕西莱特光电材料股份有限公司 一种萘甲酸酯类衍生物及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0912544A (ja) * 1995-06-23 1997-01-14 Chisso Corp 新規な６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の製造方法
TW200306839A (en) * 2002-02-06 2003-12-01 Novartis Ag Quinazolinone derivatives and their use as CB agonists
CN105601472B (zh) * 2016-01-28 2017-11-07 遵义医学院 新型5‑[4‑(1‑羧基萘基)]‑间苯二甲酸的制备方法
CN108558901A (zh) * 2018-01-08 2018-09-21 华侨大学 一种9,10-邻萘基蒽-2,3,6,7-四甲酸二酐的合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003206245A (ja) * 2001-11-07 2003-07-22 Fukuoka Prefecture 両親媒性化合物及び芳香族化合物から成る分子集合体を利用する無機構造体の製造方法
US20160200666A1 (en) * 2013-08-30 2016-07-14 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Cyclic vinylogous amides as bromodomain inhibitors
CN107602381A (zh) * 2017-09-11 2018-01-19 陕西莱特光电材料股份有限公司 一种萘甲酸酯类衍生物及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
胆汁酸的双敏感探针苯并[b]吖啶酮-5-乙基对甲苯磺酸酯:荧光检测和APCI-MS鉴定;付艳艳，等;《化学学报》;20101231;第68卷(第7期);第653-660页 *

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