JPH0912544A - 新規な６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 キノロン系抗菌剤ＣＰ−９９２１９の合成中
間体の製造用の新規製法の提供 【構成】 化１で表される３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸の金属塩をジフェニルホ
スホリルアジド存在下クルチウス転位反応に付す、化２
で表される６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン誘導体類の製法。 【化１】 【化２】 （但し、上記式（１）、式（３）においてＲ¹ はベンジ
ル基、ジフェニルメチル基等、Ｒ³ は炭素数１〜８の直
鎖または分岐アルキル基等） 【効果】 実施例で得られた総合収率例４８〜３４％。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品の合成中間体と
して有用な６−アルコキシカルボニルアミノ−３−アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体及び６−アミノ
−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の製
造方法に関するものである。例えば、本発明の方法に係
る化合物のうち上記（３）式においてＲ¹ がベンジル
基、Ｒ³ がｔ−ブチル基であるものはキノロン系抗菌剤
である７−（１α，５α，６α）−（６−アミノ−３−
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１
−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸（ＣＰ−９９２１９）の合成中間体と
して有用な化合物である（Ｂｒａｉｓｈら、ＵＳ５２５
６７９１（１９９３））。

【０００２】

【従来の技術】クルチウス転位反応はカルボン酸を１個
減炭したアミンに導くのに有用な方法である。本発明者
らは、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を用い
るクルチウス転位反応を鍵反応として、キノロン系抗菌
剤ＣＰ−９９２１９の有用な合成中間体である６−アル
コキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン誘導体及び６−アミノ−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン誘導体の効率的な製法を検討し
開発に至った。しかしながら、最終工程であるクルチウ
ス転位反応の収率が２〜３０％と非常に低いことが量産
化の大きな障害となっており、工業的レベルで実用化す
るためには本工程の収率改善が重要な課題であった。本
発明者等は、前記課題を解決すべく鋭意研究を行った。
その結果、ＤＰＰＡとの共存下にクルチウス転位反応に
付す３−ベンジル−３−アサビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン−６−カルボン酸に代えてその金属塩を用い、該
転位反応後に加アルコール若しくは加水分解することに
より、上述のクルチウス転位反応の収率を改善できるこ
とを知見し、この知見に基づいて本発明に到達した。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】以上の記述から明らか
なように、本発明の目的は前記した従来技術の欠点を解
消し、収率のよい簡便なクルチウス転位反応の製法を提
供することにある。この製法により、キノロン系抗菌剤
ＣＰ−９９２１９の合成中間体として有用な６−アルコ
キシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン誘導体及び６−アミノ−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン誘導体を効率よく製造すること
が出来る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記目的を達成するた
め、本発明で特許請求される発明は以下の通りである。 （１）式（１）

【化７】 （但し、上式において、Ｒ¹ はベンジル基、ジフェニル
メチル基、トリフェニルメチル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、もし
くはトリフェニルメチルオキシカルボニル基を示す。こ
れら各基の芳香環の置換基は、水素、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨードの各ハロゲン基、ニトロ基、炭素数
が１〜８個の直鎖または分岐アルキル基、炭素数が１〜
８個の直鎖または分岐アルコキシ基、アミノ基、炭素数
が１〜８個の直鎖または分岐ペルフルオロアルキル基の
各基から選ばれる。）で表される３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸またはその塩
酸塩から導かれるカルボン酸金属塩、あるいは式（２）

【化８】 （但し、上式において、Ｒ¹ はベンジル基、ジフェニル
メチル基、トリフェニルメチル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、もし
くはトリフェニルメチルオキシカルボニル基を示す。こ
れら各基の芳香環の置換基は、水素、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨードの各ハロゲン基、ニトロ基、炭素数
が１〜８個の直鎖または分岐アルキル基、炭素数が１〜
８個の直鎖または分岐アルコキシ基、アミノ基、炭素数
が１〜８個の直鎖または分岐ペルフルオロアルキル基の
各基から選ばれる。Ｒ² は炭素数が１〜８個の直鎖また
は分岐アルキル基、シクロアルキル基、アリール基もし
くはアラルキル基を示す。）で表される３−アザビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エステルか
ら導かれるカルボン酸金属塩を、ジフェニルホスホリル
アジド（以下ＤＰＰＡ）の存在下クルチウス転位反応に
付し、ひきつづきアルコールの存在下に加熱還流するこ
とを特徴とする式（３）

【化９】 （但し、上式において、Ｒ¹ はベンジル基、ジフェニル
メチル基、トリフェニルメチル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、もし
くはトリフェニルメチルオキシカルボニル基を示す。こ
れら各基の芳香環の置換基は、水素、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨードの各ハロゲン基、ニトロ基、炭素数
が１〜８個の直鎖または分岐アルキル基、炭素数が１〜
８個の直鎖または分岐アルコキシ基、アミノ基、炭素数
が１〜８個の直鎖または分岐ペルフルオロアルキル基の
各基から選ばれる。Ｒ³ は炭素数が１〜８個の直鎖また
は分岐アルキル基、シクロアルキル基、アリール基もし
くはアラルキル基を示す。）で表される６−アルコキシ
カルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン誘導体の製造方法。 （２）カルボン酸金属塩がリチウム塩、ナトリウム塩も
しくはカリウム塩である前記（１）に記載の６−アルコ
キシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン誘導体の製造方法。 （３）式（１）

【化１０】 （但し、上式において、Ｒ¹ はベンジル基、ジフェニル
メチル基、トリフェニルメチル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、もし
くはトリフェニルメチルオキシカルボニル基を示す。こ
れら各基の芳香環の置換基は、水素、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨードの各ハロゲン基、ニトロ基、炭素数
が１〜８個の直鎖または分岐アルキル基、炭素数が１〜
８個の直鎖または分岐アルコキシ基、アミノ基、炭素数
が１〜８個の直鎖または分岐ペルフルオロアルキル基の
各基から選ばれる。）で表される３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸またはその塩
酸塩から導かれるカルボン酸金属塩、あるいは式（２）

【化１１】 （但し、上式において、Ｒ¹ はベンジル基、ジフェニル
メチル基、トリフェニルメチル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、もし
くはトリフェニルメチルオキシカルボニル基を示す。こ
れら各基の芳香環の置換基は、水素、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨードの各ハロゲン基、ニトロ基、炭素数
が１〜８個の直鎖または分岐アルキル基、炭素数が１〜
８個の直鎖または分岐アルコキシ基、アミノ基、炭素数
が１〜８個の直鎖または分岐ペルフルオロアルキル基の
各基から選ばれる。Ｒ² は炭素数が１〜８個の直鎖また
は分岐アルキル基、シクロアルキル基、アリール基もし
くはアラルキル基を示す。）で表される３−アザビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エステルか
ら導かれるカルボン酸金属塩を、ＤＰＰＡ存在下クルチ
ウス転位反応に付し、ひきつづき水の存在下に加熱還流
することを特徴とする式（４）

【化１２】 （但し、上式において、Ｒ¹ はベンジル基、ジフェニル
メチル基、トリフェニルメチル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、もし
くはトリフェニルメチルオキシカルボニル基を示す。こ
れら各基の芳香環の置換基は、水素、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨードの各ハロゲン基、ニトロ基、炭素数
が１〜８個の直鎖または分岐アルキル基、炭素数が１〜
８個の直鎖または分岐アルコキシ基、アミノ基、炭素数
が１〜８個の直鎖または分岐ペルフルオロアルキル基の
各基から選ばれる。）で表される６−アミノ−３−アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の製造方法。 （４）カルボン酸金属塩がリチウム塩、ナトリウム塩も
しくはカリウム塩である前記（３）に記載の６−アミノ
−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の製
造方法。

【０００５】本発明の製造方法は、出発原料として
（１）式で表される３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン−６−カルボン酸またはその塩酸塩、あるいは
（２）式で表される３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン−６−カルボン酸エステルを用いる。

【０００６】（１）式で表される３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸またはその塩
酸塩のうち、Ｒ¹ がベンジル基、ジフェニルメチル基、
トリフェニルメチル基である化合物は下記の反応式に基
づいて製造できる。

【０００７】

【化１３】

【０００８】（但し、上式においてＲ¹ はベンジル基、
ジフェニルメチル基、もしくはトリフェニルメチル基を
示す。これら各基の芳香環の置換基は、水素、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ヨードの各ハロゲン基、ニトロ
基、炭素数が１〜８個の直鎖または分岐アルキル基、炭
素数が１〜８個の直鎖または分岐アルコキシ基、アミノ
基、炭素数が１〜８個の直鎖または分岐ペルフルオロア
ルキル基の各基から選ばれる。Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は炭素
数が１〜８個の直鎖または分岐アルキル基、シクロアル
キル基、アリール基、アラルキル基を示す。Ｘはハロゲ
ン原子を示す。）

【０００９】（７）式で表されるトリカルボン酸トリエ
ステルは、（５）式で表されるジカルボン酸ジエステル
と（６）式で表されるモノハロゲノ酢酸エステルを金属
ナトリウム存在下で反応させ、三員環形成することによ
り得られる。反応に用いられるジカルボン酸ジエステル
の例としてはマレイン酸エステル及びフマル酸エステル
が挙げられる。マレイン酸エステル及びフマル酸エステ
ルの例としては、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエ
チル、マレイン酸ジプロピル、マレイン酸ジイソプロピ
ル、マレイン酸ジブチル、マレイン酸ジシクロヘキシ
ル、マレイン酸ジフェニル、マレイン酸ジベンジル、フ
マル酸ジメチル、フマル酸ジエチル、フマル酸ジプロピ
ル、フマル酸ジイソプロピル、フマル酸ジブチル、フマ
ル酸ジシクロヘキシル、フマル酸ジフェニル、フマル酸
ジベンジル等を挙げることが出来る。

【００１０】モノハロゲノ酢酸エステルの例としてはク
ロロ酢酸エステル及びブロモ酢酸エステルが挙げられ
る。クロロ酢酸エステル及びブロモ酢酸エステルの例と
してはクロロ酢酸メチル、クロロ酢酸エチル、クロロ酢
酸プロピル、クロロ酢酸イソプロピル、クロロ酢酸ブチ
ル、クロロ酢酸シクロヘキシル、クロロ酢酸フェニル、
クロロ酢酸ベンジル、ブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エ
チル、ブロモ酢酸プロピル、ブロモ酢酸イソプロピル、
ブロモ酢酸ブチル、ブロモ酢酸シクロヘキシル、ブロモ
酢酸フェニル、ブロモ酢酸ベンジル等を挙げることが出
来る。

【００１１】本反応に用いる金属ナトリウムはいかなる
形態でも良く、市販の棒状または粒状のものを小片にし
たもの、または粒径１ｍｍ以下のナトリウム分散液等の
いずれも用いることが出来る。反応溶媒としては不活性
な溶媒であれば何れも用いることが出来るが、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が好
ましく用いられる。反応温度は５０〜１５０℃が適当で
あり、特に好ましくは６０〜１３０℃である。

【００１２】上記（７）式で表されるトリカルボン酸ト
リエステルにはエステル基の立体構造に基づくシス形及
びトランス形の幾何異性体が存在するが、本反応によれ
ば主としてトランス形を得ることが出来る。

【００１３】（８）式で表されるトリカルボン酸は、
（７）式で表されるトリカルボン酸トリエステルを塩基
性条件下に加水分解することにより得ることが出来る。
反応に用いられる塩基の例としては、水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等
が挙げられる。反応溶媒としては、好ましくはメタノー
ル、エタノール、ソルミックス等のアルコ−ル系溶媒ま
たはこれらと水との混合溶媒が用いられる。反応温度は
−２０〜１５０℃が適当であり、特に好ましくは０〜１
００℃である。

【００１４】（９）式で表される酸無水物は、（８）式
で表されるトリカルボン酸を加熱脱水することにより得
られる。本反応は無溶媒でも進行するが、反応をより円
滑に進行させるためには無水酢酸等の低級脂肪酸の酸無
水物、または塩化アセチル等の酸塩化物存在下、酢酸中
でで反応を行うことが好ましい。反応温度は５０〜２０
０℃が適当であり、特に好ましくは１００〜１５０℃で
ある。

【００１５】（１０）式で表される酸イミドは、（９）
式で表される酸無水物を一級アミンと反応させてジカル
ボン酸モノアミドとした後加熱脱水する二段階反応によ
り得ることが出来る。本反応は無溶媒でも進行するが、
酢酸ナトリウム存在下、無水酢酸中で加熱すると反応を
容易に進行させることができる。反応温度は５０〜２０
０℃が適当であり、特に好ましくは１００〜１５０℃で
ある。

【００１６】（１１）式で表されるカルボン酸エステル
は、（１０）式で表される酸イミドを酸触媒存在下、ア
ルコール中で加熱することにより得ることが出来る。反
応に用いられるアルコールの例としては、メタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ
ール等を挙げることができ、用いるアルコールの種類に
より相当するメチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル等
を得ることができる。酸の例としては、塩化水素、硫酸
等の無機酸やパラトルエンスルホン酸、カンファースル
ホン酸等の有機酸が挙げられる。反応温度としては３０
〜１５０℃が適当であるが、特に好ましくは５０〜１０
０℃である。

【００１７】（２）式で表される化合物は、（１１）式
で表される酸イミドのカルボニル基を官能基選択的に還
元することにより得ることが出来る。本反応においてカ
ルボン酸エステルは還元されない。反応に用いられる還
元剤の例としては、ジボラン、ボラン−テトラヒドロフ
ラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体等を挙げる
ことが出来る。これらは市販の試薬を用いてもよいが、
例えば水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素−エー
テル錯体から発生させたジボランを反応に用いても何等
差し支えない。反応溶媒としては不活性な溶媒であれば
何れも用いることが出来るが、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ま
しく用いられる。反応温度としては−３０〜１００℃が
適当であるが、特に好ましくはー１０〜８０℃である。

【００１８】（１）式で表されるカルボン酸は、（２）
式で表される化合物を塩基性条件下で加水分解を行うこ
とにより得ることが出来る。反応に用いられる塩基の例
としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化バリウム等が挙げられる。反応溶媒と
しては、好ましくはメタノール、エタノール、ソルミッ
クス等のアルコ−ル系溶媒またはこれらと水との混合溶
媒が用いられる。反応温度は０〜１００℃が適当であ
り、特に好ましくは０〜５０℃である。なお、反応終了
時中和のために酸を添加する必要があるが、ｐＨ７付近
ではカルボン酸が得られ、ｐＨ３以下ではカルボン酸塩
酸塩が得られてくる。

【００１９】（１）式で表されるカルボン酸またはその
塩酸塩のうち、Ｒ¹ がベンジルオキシカルボニル基、ジ
フェニルメチルオキシカルボニル基、もしくはトリフェ
ニルメチルオキシカルボニル基である化合物は、上記
（２）式で表される化合物から更に下記の反応式に基づ
いて製造できる。

【００２０】

【化１４】

【００２１】（但し、上式において化合物（２）のＲ¹
はベンジル基、ジフェニルメチル基、もしくはトリフェ
ニルメチル基を示し、化合物（２’）及び（１’）のＲ
¹ はベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオ
キシカルボニル基、もしくはトリフェニルメチルオキシ
カルボニル基を示す。これら各基の芳香環の置換基は、
水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの各ハロゲン
基、ニトロ基、炭素数が１〜８個の直鎖または分岐アル
キル基、炭素数が１〜８個の直鎖または分岐アルコキシ
基、アミノ基、炭素数が１〜８個の直鎖または分岐ペル
フルオロアルキル基の各基から選ばれる。Ｒ² は炭素数
が１〜８個の直鎖または分岐アルキル基、シクロアルキ
ル基、アリール基、アラルキル基を示す。）

【００２２】（１２）式で表されるアミンは、（２）式
で表される化合物のアミノ基の置換基を触媒存在下加水
素分解することにより得られる。反応に用いられる触媒
の例としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−
炭素、ラネーニッケル等が挙げられる。反応溶媒として
は、不活性な溶媒であれば何れも用いることが出来る
が、好ましくはメタノール、エタノール、ソルミックス
等のアルコール系溶媒が用いられる。反応温度は０〜１
００℃が適当であり、特に好ましくは０〜５０℃であ
る。反応における水素圧としては１〜１０気圧が適当で
あり、特に好ましくは１〜５気圧である。

【００２３】（２’）式で表されるカルバメートは、
（１２）式で表されるアミンを常法に従ってカルバモイ
ル化することにより得ることが出来る。カルバメートに
変換する具体的な方法としては、例えばアミン存在下、
クロロギ酸エステルを作用させる方法が挙げられる。よ
り具体的には、例えばベンジルカルバメート得るために
はトリエチルアミン存在下、クロロギ酸ベンジルと反応
させればよい。反応溶媒としては、塩化メチレン、クロ
ロホルム等ハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等不活性な
溶媒であれば何れも用いることが出来る。反応温度は−
２０〜１００℃が適当であり、特に好ましくは０〜５０
℃である。

【００２４】（１’）式で表されるカルボン酸は
（２’）式で表される化合物を塩基性条件下で加水分解
を行うことにより得ることが出来る。反応に用いられる
塩基の例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等が挙げられる。
反応溶媒としては、好ましくはメタノール、エタノー
ル、ソルミックス等のアルコ−ル系溶媒またはこれらと
水との混合溶媒が用いられる。反応温度は０〜１００℃
が適当であり、特に好ましくは０〜５０℃である。本発
明の製造方法は、以上の操作によって得られる（１）式
で表されるカルボン酸またはその塩酸塩、あるいは
（２）式で表されるカルボン酸エステルを出発原料とし
て用い、これらをカルボン酸金属塩（１３）に変換した
後に下記の反応式に従ってクルチウス転位を行い（３）
式で表されるカルバメート及び（４）式で表されるアミ
ンを製造することを要旨とする。

【００２５】

【化１５】

【００２６】（但し、上式においてＲ¹ はベンジル基、
ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ベンジル
オキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル基、もしくはトリフェニルメチルオキシカルボニル基
を示す。これら各基の芳香環の置換基は、水素、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ヨードの各ハロゲン基、ニトロ
基、炭素数が１〜８個の直鎖または分岐アルキル基、炭
素数が１〜８個の直鎖または分岐アルコキシ基、アミノ
基、炭素数が１〜８個の直鎖または分岐ペルフルオロア
ルキル基の各基から選ばれる。Ｒ² 及びＲ³ は炭素数が
１〜８個の直鎖または分岐アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基、アラルキル基を示す。Ｍは金属原子を
示す。）

【００２７】（１）式で表されるカルボン酸が塩酸塩で
ある場合、塩酸塩をそのまま反応に用いることもできる
が、塩基を添加して生成する塩を濾過操作により除去
し、カルボン酸に変換して用いた方がより好ましい。添
加する塩基の例としては塩酸と塩を形成しうる塩基であ
れば何れも用いることができるが、好ましくはトリエチ
ルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無
機塩基が用いられる。（１３）式で表されるカルボン酸
金属塩は、（１）式で表されるカルボン酸または（２）
式で表されるカルボン酸エステルから容易に導かれる。

【００２８】カルボン酸（１）を用いた場合に金属塩形
成に用いられる試薬の例としては、水素化リチウム、水
素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
−ｔ−ブトキシド等の金属アルコラート等を挙げること
が出来る。試薬の使用量は計算上カルボン酸に対して１
倍モル以上必要であるが、好ましくは０．９〜２倍モル
用いられる。反応溶媒としては不活性な溶媒であれば何
れも用いることが出来るが、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコー
ル系溶媒が好ましく用いられる。反応温度は−２０〜１
００℃が適当であり、特に好ましくは０〜５０℃であ
る。

【００２９】また、カルボン酸エステル（２）を用いた
場合には、塩基性条件下で加水分解を行った後濃縮乾固
することによりカルボン酸金属塩を得ることが出来る。
反応に用いられる塩基の例としては、水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等
の金属水酸化物が挙げられる。金属水酸化物の使用量は
計算上カルボン酸に対して１倍モル以上必要であるが、
好ましくは０．９〜２倍モル用いられる。反応溶媒とし
ては、好ましくはメタノール、エタノール、ソルミック
ス等のアルコ−ル系溶媒またはこれらと水との混合溶媒
が用いられる。反応温度は０〜１００℃が適当であり、
特に好ましくは０〜５０℃である。

【００３０】（１３）式で表されるカルボン酸金属塩は
溶媒存在下にジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）
と反応させることにより、アシルアジドに変換される
が、このアシルアジドは溶媒中で加熱されることにより
容易にイソシアネート（１４）に熱転位する。ＤＰＰＡ
の使用量は計算上カルボン酸に対して１倍モル以上必要
であるが、好ましくは１〜３倍モル用いられる。反応溶
媒の例としては不活性な溶媒であれば何れも用いること
が出来るが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素系溶媒を好ましく用いることが出来る。反応温
度は５０〜２００℃が適当であり、特に好ましくは７０
〜１５０℃である。このイソシアネート（１４）をアル
コール中で加熱することにより（３）式で表されるカル
バメートを得ることが出来る。反応に用いられるアルコ
ールの例としては、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール
等を挙げることができ、用いるアルコールの種類により
相当するメチルカルバメート、エチルカルバメート、プ
ロピルカルバメート、イソプロピルカルバメート、ブチ
ルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート等を得ること
ができる。用いるアルコールの量は計算上カルボン酸に
対して１倍モル以上必要であるが、通常は大過剰用いら
れる。アルコールの代わりに水を用いた場合には（４）
式で表されるアミンが得られる。以上の操作により、６
−アルコキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン誘導体及び６−アミノ−３−ア
ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体を製造するこ
とが出来る。

【００３１】

【発明の効果】本発明の製造方法ではクルチウス転位反
応の収率が従来の方法に比べて大幅に改善されており、
この製法により６−アルコキシカルボニルアミノ−３−
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体及び６−ア
ミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
を効率よく製造することが出来る。これらの化合物はキ
ノロン系抗菌剤である７−（１α，５α，６α）−（６
−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３
−イル）−１−（２，４−ジフロロフェニル）−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸（ＣＰ−９９２１９）の合成
中間体として大変有用である。

【００３２】

【実施例】以下、本発明を参考例、実施例および比較例
によりさらに詳しく説明する。尚、本発明はこれらの実
施例により制限されるものではない。 参考例 シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸
トリメチルの合成 工程１ 金属ナトリウム分散液（約４０ｗ％）６７．３ｇ（１．
１７ｍｏｌ）をトルエン７００ｍｌに加え、６５℃に加
熱した。マレイン酸ジメチル１４５．１ｇ（１．０１ｍ
ｏｌ）とモノクロロ酢酸メチル１６３．５ｇ（１．５１
ｍｏｌ）の混合溶液を６５〜７０℃を保つように滴下
し、滴下終了後同温度で４時間加熱攪拌を続けた。反応
混合物を冷却し、メタノ−ル３３ｍｌをゆっくりと滴下
した。更に水を加え、有機相を分離した。水相を酢酸エ
チルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得た残さ１５０．９
ｇを蒸留により精製し、シクロプロパン−１，２，３−
トリカルボン酸トリメチル８４．５ｇ（３９１ｍｍｏ
ｌ，３９％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ２．５０−２．９０
（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．７４（ｓ，
３Ｈ） 工程２ シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸
の合成 シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸トリメチ
ル２０．６ｇ（９５．２ｍｍｏｌ）をメタノ−ル２００
ｍｌに溶解し、室温下水酸化ナトリウム２３．７ｇ（５
９３ｍｍｏｌ）（１００ｍｌの水に溶解）を滴下し、滴
下終了後加熱還流下１時間反応を行った。冷却後、濃塩
酸４０ｇ（１．１ｍｏｌ）を加えて反応液を濃縮し、濃
縮残さにアセトン２００ｍｌを加えて、２時間加熱還流
した。沈澱物を濾別し、濾液を減圧濃縮してシクロプロ
パン−１，２，３−トリカルボン酸１６．０ｇ（９１．
９ｍｍｏｌ，９７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ −ＣＤＣｌ₃ ）：δ２．
３０−２．８０（ｍ，３Ｈ） 工程３ ２，４−ジオキソ−３−オキサビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の合成 シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸２４．４
ｇ（１４０ｍｍｏｌ）に酢酸５８．８ｍｌ（９３３ｍｍ
ｏｌ）と無水酢酸２０．４ｍｌ（１８５ｍｍｏｌ）を加
え、加熱還流下２時間反応を行った。反応液を半分に濃
縮して析出した結晶を濾別し、ヘプタンで洗浄後減圧乾
燥して２，４−ジオキソ−３−オキサビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−６−カルボン酸１８．１ｇ（１１６
ｍｍｏｌ，８３％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ₆ −ＣＤＣｌ₃ ）：δ２．
６４（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ
＝２．９Ｈｚ，２Ｈ） 工程４ ３−ベンジル−２，４−ジオキソ−３−アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の合成 ２，４−ジオキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］
ヘキサン−６−カルボン１１．２ｇ（７１．８ｍｍｏ
ｌ）をアセトン６０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン
９．９ｍｌ（７１．８ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン９．
４ｍｌ（８６．１ｍｍｏｌ）を順次滴下した。室温で３
時間攪拌した後反応液を濃縮した。濃縮残さに酢酸ナト
リウム３．５３ｇ（４３．１ｍｍｏｌ）、無水酢酸３
２．６ｍｌ（３４４ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流
を行った。反応液を濃縮した後濃縮残さを水に溶解し、
次いで濃塩酸をｐＨ２になるまで加えて結晶を析出させ
た。結晶を濾別し、トルエン及びヘプタンで洗浄後減圧
乾燥して３−ベンジル−２，４−ジオキソ−３−アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸１５．
０ｇ（６１．２ｍｍｏｌ，８５％）を得た。酢酸エチル
から再結晶して純品を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）：δ２．３３（ｔ，Ｊ＝
２．９Ｈ ｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，５
Ｈ） 工程５ ３−ベンジル−２，４−ジオキソ−３−アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
の合成 ３−ベンジル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸１．５０ｇ
（６．１３ｍｍｏｌ）をエタノ−ル３０ｍｌに懸濁し、
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４５ｍｇ（０．７６
ｍｍｏｌ）を加えて８時間加熱還流を行った。反応液に
炭酸ナトリウムを添加して中和した後溶媒を減圧濃縮し
た。濃縮残さに飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。溶媒を濃縮して３−ベンジル
−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン−６−カルボン酸エチル１．５１ｇ（５．５２
ｍｍｏｌ，９０％）を得た。エタノ−ルから再結晶して
純品を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．１８（ｔ，７．２
Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１
Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１
０（ｑ，７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），
７．２１（ｓ，５Ｈ） 工程６ ３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルの合成 ３−ベンジル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル１．５
１ｇ（５．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍ
ｌに溶解し、氷冷下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体
（１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液）２２ｍｌを滴下し、
同温度で３．５時間攪拌した。反応液にエタノ−ル１５
ｍｌを加えて１時間加熱還流した後、溶媒を減圧濃縮し
た。濃縮残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。溶媒を濃縮して得た残さ１．３５ｇを
カラムクロマトグラフィ−（ヘプタン：酢酸エチル＝
４：１）で精製し、３−ベンジル−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル１．１
１ｇ（４．５３ｍｍｏｌ，８２％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．２５（ｔ，７．２
Ｈｚ，３Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．
００−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２
Ｈ）３．５８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，５Ｈ） 工程７ ３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸塩酸塩の合成 ３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−６−カルボン酸エチル３．０６ｇ（１２．５ｍｍｏ
ｌ）、メタノ−ル１８ｍｌ、水６ｍｌの混合物に、氷冷
下水酸化ナトリウム０．９９ｇ（５．７ｍｌの水に溶
解）を滴下し、同温度で１時間、更に室温で５．５時間
攪拌した。反応液を１／３〜１／４量に濃縮した後、４
Ｍ塩酸をｐＨ２になるまで加えて結晶を析出させた。結
晶を濾別後減圧乾燥して３−ベンジル−３−アザビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸塩酸塩３．
０７ｇ（１２．１ｍｍｏｌ，９７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＤ）：δ２．３３（ｓ，３
Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），
７．３０−７．８０（ｍ，５Ｈ）

【００３３】実施例１ ３−ベンジル−６−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサンの合成 ３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−６−カルボン酸塩酸塩１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏ
ｌ）とトリエチルアミン５５ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）
をトルエン３ｍｌに懸濁し、室温で２時間攪拌した。析
出した塩を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮して３−
ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−
６−カルボン酸を得た。このものをトルエン２ｍｌに溶
解し、氷冷下、水素化ナトリウム１８ｍｇ（０．４５ｍ
ｍｏｌ）を懸濁させたトルエン１ｍｌ中にゆっくりと加
えた後室温で１．５時間攪拌した。次いでＤＰＰＡ２２
２ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下で
１．５時間加熱還流し、更にｔ−ブタノ−ル１ｍｌを加
えて２１．５時間加熱還流を続けた。反応混合物を冷却
後水中に注ぎ、トルエンで抽出した。有機相を炭酸ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さ
を薄層クロマトグラフィ−（展開溶媒：クロロホルム：
メタノ−ル＝２０：１）で精製し、３−ベンジル−６−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン（５５ｍｇ，０．１９ｍｍｏ
ｌ，４８％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．４７（ｓ，９
Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．３７
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−３．００
（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２
Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．２４（ｓ，５Ｈ）

【００３４】実施例２ ３−ベンジル−６−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサンの合成 ３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−６−カルボン酸塩酸塩１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏ
ｌ）とトリエチルアミン５４ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）
をトルエン１ｍｌに懸濁し、室温で１時間攪拌した。こ
の懸濁液を、氷冷下、水素化ナトリウム１８ｍｇ（０．
４５ｍｍｏｌ）を懸濁させたトルエン２ｍｌ中にゆっく
りと加えた後室温で１．５時間攪拌した。次いでＤＰＰ
Ａ２０４ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気
下で１時間加熱還流し、更にｔ−ブタノ−ル１ｍｌを加
えて２１．５時間加熱還流を続けた。反応混合物を冷却
後水中に注ぎ、トルエンで抽出した。有機相を炭酸ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さ
を薄層クロマトグラフィ−（展開溶媒：クロロホルム：
メタノ−ル＝２０：１）で精製し、３−ベンジル−６−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏ
ｌ，４４％）を得た。

【００３５】実施例３ ３−ベンジル−６−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサンの合成 ３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−６−カルボン酸塩酸塩１０１ｍｇ（０．４０ｍｍｏ
ｌ）とトリエチルアミン６２ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）
をトルエン１ｍｌに懸濁し、室温で１時間攪拌した。こ
の懸濁液を、氷冷下、水素化リチウム４ｍｇ（０．５０
ｍｍｏｌ）を懸濁させたトルエン２ｍｌ中にゆっくりと
加えた後室温で２時間攪拌した。次いでＤＰＰＡ２０４
ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下で１．
５時間加熱還流し、更にｔ−ブタノ−ル１ｍｌを加えて
２１．５時間加熱還流を続けた。反応混合物を冷却後水
中に注ぎ、トルエンで抽出した。有機相を炭酸ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さを薄
層クロマトグラフィ−（展開溶媒：クロロホルム：メタ
ノ−ル＝２０：１）で精製し、３−ベンジル−６−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン（４６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，４０
％）を得た。

【００３６】実施例４ ３−ベンジル−６−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサンの合成 ３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−６−カルボン酸塩酸塩１０４ｍｇ（０．４１ｍｍｏ
ｌ）とトリエチルアミン５８ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）
をトルエン３ｍｌに懸濁し、室温で２時間攪拌した。析
出した塩を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮して３−
ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−
６−カルボン酸を得た。このものをトルエン２ｍｌに溶
解し、氷冷下、カリウムｔ−ブトキシド５７ｍｇ（０．
５１ｍｍｏｌ）を懸濁させたトルエン１ｍｌ中にゆっく
りと加えた後室温で１．５時間攪拌した。次いでＤＰＰ
Ａ２０１ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気
下で１．５時間加熱還流し、更にｔ−ブタノ−ル１ｍｌ
を加えて２１時間加熱還流を続けた。反応混合物を冷却
後水中に注ぎ、トルエンで抽出した。有機相を炭酸ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さ
を薄層クロマトグラフィ−（展開溶媒：クロロホルム：
メタノ−ル＝２０：１）で精製し、３−ベンジル−６−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏ
ｌ，３４％）を得た。

【００３７】比較例１ ３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−６−カルボン酸１１６ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）、
トリエチルアミン２３９ｍｇ（２．３６ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＰＰＡ３０３ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノ−
ル４ｍｌの混合物を窒素雰囲気下で１９時間加熱還流し
た。反応混合物を冷却後水中に注ぎ、トルエンで抽出し
た。有機相を炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去した。残さを薄層クロマトグラフィ−（展開
溶媒：クロロホルム：メタノ−ル＝２０：１）で精製
し、３−ベンジル−６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４７ｍ
ｇ，０．１６ｍｍｏｌ，３１％）を得た。

【００３８】比較例２ ３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−６−カルボン酸塩酸塩１０１ｍｇ（０．４０ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン１８５ｍｇ（１．８３ｍｍｏ
ｌ）、ＤＰＰＡ１８０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、ｔ−
ブタノ−ル４ｍｌ、トルエン３ｍｌの混合物を窒素雰囲
気下で２３時間加熱還流した。反応混合物を冷却後水中
に注ぎ、トルエンで抽出した。有機相を炭酸ナトリウム
水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さを薄層
クロマトグラフィ−（展開溶媒：クロロホルム：メタノ
−ル＝２０：１）で精製し、３−ベンジル−６−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン（２７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，２４％）
を得た。

【００３９】実施例５ ３−ベンジル−６−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサンの合成 ３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ンー６ーカルボン酸エチル１０６ｍｇ（０．４３ｍｍｏ
ｌ）をメタノール０．３ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウ
ム２６ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ：水０．１ｍｌに溶解）
を加えて室温で４．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃
縮乾固した後、更にトルエンを加えて共沸脱水を２回行
い、３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサンー６ーカルボン酸ナトリウムを得た。このものに
トリエチルアミン８０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）、ＤＰ
ＰＡ１８０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノ−ル
３ｍｌ、 トルエン３ｍｌを加え、窒素雰囲気下で２２．
５時間加熱還流した。反応混合物を冷却後水中に注ぎ、
トルエンで抽出した。有機相を炭酸ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さを薄層クロマト
グラフィ−（展開溶媒：クロロホルム：メタノ−ル＝２
０：１）で精製し、３−ベンジル−６−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，３２％）を得た。

【００４０】実施例６ ３−ベンジル−６−アミノ−３
−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成 ３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−６−カルボン酸塩酸塩１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏ
ｌ）とトリエチルアミン５４ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）
をトルエン１ｍｌに懸濁し、室温で１時間攪拌した。こ
の懸濁液を、氷冷下、水素化ナトリウム１８ｍｇ（０．
４５ｍｍｏｌ）を懸濁させたトルエン２ｍｌ中にゆっく
りと加えた後室温で１．５時間攪拌した。次いでＤＰＰ
Ａ２０４ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気
下で１時間加熱還流し、更に２Ｍ塩酸１ｍｌを加えて２
１．５時間加熱還流を続けた。反応混合物を冷却後炭酸
ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗製の３−ベンジル−
６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
を得た。

【００４１】実施例１〜４及び比較例１，２の結果か
ら、ＤＰＰＡを用いるクルチウス転位反応の基質にカル
ボン酸金属塩を用いた場合には、カルボン酸を用いた場
合に比べて収率が大幅に改善されていることは明かであ
る（表１参照）。

【表１】

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 （但し、上式において、Ｒ¹ はベンジル基、ジフェニル
   メチル基、トリフェニルメチル基、ベンジルオキシカル
   ボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、もし
   くはトリフェニルメチルオキシカルボニル基を示す。こ
   れら各基の芳香環の置換基は、水素、フルオロ、クロ
   ロ、ブロモ、ヨードの各ハロゲン基、ニトロ基、炭素数
   が１〜８個の直鎖または分岐アルキル基、炭素数が１〜
   ８個の直鎖または分岐アルコキシ基、アミノ基、炭素数
   が１〜８個の直鎖または分岐ペルフルオロアルキル基の
   各基から選ばれる。）で表される３−アザビシクロ
   ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸またはその塩
   酸塩から導かれるカルボン酸金属塩、あるいは式（２） 【化２】 （但し、上式において、Ｒ¹ はベンジル基、ジフェニル
   メチル基、トリフェニルメチル基、ベンジルオキシカル
   ボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、もし
   くはトリフェニルメチルオキシカルボニル基を示す。こ
   れら各基の芳香環の置換基は、水素、フルオロ、クロ
   ロ、ブロモ、ヨードの各ハロゲン基、ニトロ基、炭素数
   が１〜８個の直鎖または分岐アルキル基、炭素数が１〜
   ８個の直鎖または分岐アルコキシ基、アミノ基、炭素数
   が１〜８個の直鎖または分岐ペルフルオロアルキル基の
   各基から選ばれる。Ｒ² は炭素数が１〜８個の直鎖また
   は分岐アルキル基、シクロアルキル基、アリール基もし
   くはアラルキル基を示す。）で表される３−アザビシク
   ロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エステルか
   ら導かれるカルボン酸金属塩を、ジフェニルホスホリル
   アジド（以下ＤＰＰＡ）の存在下クルチウス転位反応に
   付し、ひきつづきアルコールの存在下に加熱還流するこ
   とを特徴とする式（３） 【化３】 （但し、上式において、Ｒ¹ はベンジル基、ジフェニル
   メチル基、トリフェニルメチル基、ベンジルオキシカル
   ボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、もし
   くはトリフェニルメチルオキシカルボニル基を示す。こ
   れら各基の芳香環の置換基は、水素、フルオロ、クロ
   ロ、ブロモ、ヨードの各ハロゲン基、ニトロ基、炭素数
   が１〜８個の直鎖または分岐アルキル基、炭素数が１〜
   ８個の直鎖または分岐アルコキシ基、アミノ基、炭素数
   が１〜８個の直鎖または分岐ペルフルオロアルキル基の
   各基から選ばれる。Ｒ³ は炭素数が１〜８個の直鎖また
   は分岐アルキル基、シクロアルキル基、アリール基もし
   くはアラルキル基を示す。）で表される６−アルコキシ
   カルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
   キサン誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】 カルボン酸金属塩がリチウム塩、ナトリ
   ウム塩もしくはカリウム塩である請求項１に記載の６−
   アルコキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．
   １．０］ヘキサン誘導体の製造方法。
3. 【請求項３】 式（１） 【化４】 （但し、上式において、Ｒ¹ はベンジル基、ジフェニル
   メチル基、トリフェニルメチル基、ベンジルオキシカル
   ボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、もし
   くはトリフェニルメチルオキシカルボニル基を示す。こ
   れら各基の芳香環の置換基は、水素、フルオロ、クロ
   ロ、ブロモ、ヨードの各ハロゲン基、ニトロ基、炭素数
   が１〜８個の直鎖または分岐アルキル基、炭素数が１〜
   ８個の直鎖または分岐アルコキシ基、アミノ基、炭素数
   が１〜８個の直鎖または分岐ペルフルオロアルキル基の
   各基から選ばれる。）で表される３−アザビシクロ
   ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸またはその塩
   酸塩から導かれるカルボン酸金属塩、あるいは式（２） 【化５】 （但し、上式において、Ｒ¹ はベンジル基、ジフェニル
   メチル基、トリフェニルメチル基、ベンジルオキシカル
   ボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、もし
   くはトリフェニルメチルオキシカルボニル基を示す。こ
   れら各基の芳香環の置換基は、水素、フルオロ、クロ
   ロ、ブロモ、ヨードの各ハロゲン基、ニトロ基、炭素数
   が１〜８個の直鎖または分岐アルキル基、炭素数が１〜
   ８個の直鎖または分岐アルコキシ基、アミノ基、炭素数
   が１〜８個の直鎖または分岐ペルフルオロアルキル基の
   各基から選ばれる。Ｒ² は炭素数が１〜８個の直鎖また
   は分岐アルキル基、シクロアルキル基、アリール基もし
   くはアラルキル基を示す。）で表される３−アザビシク
   ロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エステルか
   ら導かれるカルボン酸金属塩を、ＤＰＰＡ存在下クルチ
   ウス転位反応に付し、ひきつづき水の存在下に加熱還流
   することを特徴とする式（４） 【化６】 （但し、上式において、Ｒ¹ はベンジル基、ジフェニル
   メチル基、トリフェニルメチル基、ベンジルオキシカル
   ボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、もし
   くはトリフェニルメチルオキシカルボニル基を示す。こ
   れら各基の芳香環の置換基は、水素、フルオロ、クロ
   ロ、ブロモ、ヨードの各ハロゲン基、ニトロ基、炭素数
   が１〜８個の直鎖または分岐アルキル基、炭素数が１〜
   ８個の直鎖または分岐アルコキシ基、アミノ基、炭素数
   が１〜８個の直鎖または分岐ペルフルオロアルキル基の
   各基から選ばれる。）で表される６−アミノ−３−アザ
   ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の製造方法。
4. 【請求項４】 カルボン酸金属塩がリチウム塩、ナトリ
   ウム塩もしくはカリウム塩である請求項３に記載の６−
   アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導
   体の製造方法。