JPH0912547A

JPH0912547A - ニューキノロン系化合物中間体の製造方法

Info

Publication number: JPH0912547A
Application number: JP7180650A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Urata; 泰男浦田; Mamoru Fujita; 守藤田; Mitsuyo Sugiura; 光代杉浦; Fumitaka Ooizumi; 史貴大泉; Naoyuki Yoshida; 尚之吉田
Original assignee: Chisso Corp
Current assignee: JNC Corp
Priority date: 1995-06-23
Filing date: 1995-06-23
Publication date: 1997-01-14
Also published as: US5623078A

Abstract

(57)【要約】【目的】ニューキノロン系抗菌剤ＣＰ−９９２１９の
合成中間体の製造に適用しうる、効率良い製造法の提
供。【構成】下記一般式（Ｉ）【化１】（Ｒ¹ 、Ｒ² は、炭素数１〜８までの直鎖または分岐鎖
アルキル基、シクロアルキル基、アリール基もしくはア
ラルキル基を示す。）で示されるシクロプロパントリカ
ルボン酸トリエステルを出発物質として、７工程経るこ
とにより、下記一般式（IV）【化２】（Ｒ³ は、ベンジル基、ジフェニルメチル基等、Ｒ⁴
は、炭素数が１〜８個の直鎖または分岐アルキル基、シ
クロアルキル基等を示す。）で示されるニューキノロン
系化合物中間体を得る製造法。【効果】ニューキノロン系抗菌剤ＣＰ−９９２１９の
合成中間体を効率よく製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗菌剤などの中間体と
して有用なニューキノロン系化合物中間体の製造方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】

式（Ｖ）：

【０００３】

【化６】

【０００４】で示される、７−（１α，５α，６α）−
（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
−３−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸（開発番号ＣＰ−９
９，２１９（米国特許公報ＵＳ５，１６４，４０２、及
びＵＳ５，２５６，７９１））は、幅広い抗菌スペクト
ルを有し、次世代のニューキノロン系合成抗菌剤として
大きな期待を寄せられている。この化合物の側鎖となる
中間体である下式（VI）：

【０００５】

【化７】

【０００６】で示される化合物の合成方法は、ジアゾ
酢酸エチルとＮ−ベンジルマレイミドを出発物質として
アザビシクロ環を形成し、水素化リチウムアルミニウム
でカルボニル基を還元した後、ベンジル基をベンジルオ
キシカルボニル基に付け替え、６位の水酸基を酸化して
カルボン酸にして更にクルチウス転位反応を経て最後に
脱保護して得る方法（米国特許公報ＵＳ５，１６４，４
０２）。反応式を次に示す。

【０００７】

【化８】

【０００８】およびブロモニトロメタンとＮ−ベンジ
ルマレイミドを塩基の存在下、アザビシクロ環骨格を形
成し、次にカルボニル基をボラン−ＴＨＦ還元した後ニ
トロ基を亜鉛存在下で反応させてアミノ基に変換し、最
後にｔ−ブチルオキシカルボニル基でアミノ基を保護す
る方法（米国特許公報ＵＳ５，２５６，７９１）。反応
式を次に示す。

【０００９】

【化９】

【００１０】という代表的な２つが知られている。しか
しながら、の方法は、爆発性が高く、入手難のジアゾ
酢酸エチルを出発物質に用いなければならず、しかもそ
の後の工程に大量での取り扱いが容易でない水素化リチ
ウムアルミニウム、ジョーンズ試薬を用いているため、
工業的に利用することは非常に困難である。また、の
方法は、アザビシクロ環化以降の工程の収率はいずれも
高く効率の良いものであるが、第一段階のブロモニトロ
メタンとＮ−ベンジルマレイミドの環化反応の収率が１
７％と著しく低く、著しく全工程の効率を下げている。
また、出発物質であるブロモニトロメタンは爆発性があ
り、取り扱いに困難を伴う。すなわち、いずれの方法も
目的物を得るのに充分な製造法とは言えないものであっ
た。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らはこれらの
問題点に鑑み鋭意検討を行った結果、一般式（Ｉ）で示
されるシクロプロパントリカルボン酸トリエステルを出
発物質として、加水分解、脱水縮合を経て酸無水物（I
I）を得て、これとアミン化合物を縮合して出来た一般
式 (III)で示される化合物を中間体として、カルボニル
基を還元した後、アジド化合物を経由してクルチウス転
位させると一般式（IV）で示されるニューキノロン系化
合物中間体が高い収率で得られることを見いだし、本発
明を完成するに至った。以上の記述から明らかなよう
に、本発明の目的は、入手容易な原料を用い、少ない工
程で、尚且つ高い収率で、有用なニューキノロン系化合
物中間体である構造式（VI）で示される化合物を製造す
る方法を提供することである。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記（１）お
よび（２）の構成を有する。（１）下記一般式（Ｉ）

【化１０】（Ｒ¹ 、Ｒ² は、炭素数１〜８までの直鎖または分岐鎖
アルキル基、シクロアルキル基、アリール基もしくはア
ラルキル基を示す。）で示されるシクロプロパントリカ
ルボン酸トリエステルを出発物質として、加水分解、脱
水縮合を経て下式（II）

【化１１】で示される酸無水物を得て、該酸無水物とアミン化合物
を縮合して得られた下記一般式 (III)

【化１２】（Ｒ³ は、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェ
ニルメチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル基、もしくはトリフェニルメ
チルオキシカルボニル基を示す。これら各基の芳香環の
置換基は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの
各ハロゲン基、ニトロ基、炭素数が１〜８個の直鎖また
は分岐アルキル基、炭素数が１〜８個の直鎖または分岐
アルコキシ基、アミノ基、炭素数が１〜８個の直鎖また
は分岐ペルフルオロアルキル基の各基から選ばれる。）
で示される化合物のカルボニル基を還元した後、ジフェ
ニルホスホリルアジド（以下ＤＰＰＡ）、或いは金属ア
ジド存在下アジド化合物を経由してクルチウス転位させ
得られた下記一般式（XV）

【化１３】（Ｒ³ は、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェ
ニルメチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル基、もしくはトリフェニルメ
チルオキシカルボニル基を示す。これら各基の芳香環の
置換基は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの
各ハロゲン基、ニトロ基、炭素数が１〜８個の直鎖また
は分岐アルキル基、炭素数が１〜８個の直鎖または分岐
アルコキシ基、アミノ基、炭素数が１〜８個の直鎖また
は分岐ペルフルオロアルキル基の各基から選ばれる。）
で示される化合物をアルコールと反応させることを特徴
とする下記一般式（IV）

【化１４】（Ｒ³ は、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェ
ニルメチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル基、もしくはトリフェニルメ
チルオキシカルボニル基を示す。これら各基の芳香環の
置換基は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの
各ハロゲン基、ニトロ基、炭素数が１〜８個の直鎖また
は分岐アルキル基、炭素数が１〜８個の直鎖または分岐
アルコキシ基、アミノ基、炭素数が１〜８個の直鎖また
は分岐ペルフルオロアルキル基の各基から選ばれる。Ｒ
⁴ は、炭素数が１〜８個の直鎖または分岐アルキル基、
シクロアルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を
示す。）で示されるニューキノロン系化合物中間体の製
造方法。（２）Ｒ³ がベンジル基、またはベンジルオキシカルボ
ニル基で、Ｒ⁴ がｔ−ブチル基である前記（１）項記載
のニューキノロン系化合物中間体の製造方法。

【００１３】本発明の構成と効果につき、以下に詳述す
る。即ち、本発明は、以下に述べる合成経路で一般式
（IV）で示されるニューキノロン系化合物中間体を得る
ことが出来る。

【００１４】

【化１５】

【００１５】出発原料としては、式（Ｉ）で示されるシ
クロプロパントリカルボン酸トリエステルを用いる。こ
のシクロプロパントリカルボン酸トリエステルは、例え
ば特開昭５３−７３５４２に記載されているようにモノ
ハロゲノ酢酸エステル（VII、Ｒ¹ は炭素数が１〜８個
の直鎖または分岐アルキル基、シクロアルキル基、アリ
ール基、アラルキル基を示す。）とマレイン酸エステ
ル、或いはフマル酸エステル（VIII、Ｒ² は炭素数が１
〜８個の直鎖または分岐アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基、アラルキル基を示す。）を金属ナトリ
ウム存在下に反応させることによって得られる。次にト
リエステル（Ｉ）を例えば水酸化ナトリウム、水酸化リ
チウム、あるいは水酸化カリウムなどの一般的な塩基存
在下で加水分解することにより、容易にシクロプロパン
トリカルボン酸（IX）を得ることが出来る。

【００１６】更に詳細に述べると、（Ｉ）式で表される
トリカルボン酸トリエステルは、(VIII)式で表されるジ
カルボン酸ジエステルと (VII)式で表されるモノハロゲ
ン化酢酸エステルを金属ナトリウム存在下で反応させ、
三員環形成することにより得られる。反応に用いられる
ジカルボン酸ジエステルの例としてはマレイン酸エステ
ル及びフマル酸エステルが挙げられる。

【００１７】マレイン酸エステル及びフマル酸エステル
の例としては、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチ
ル、マレイン酸ジプロピル、マレイン酸ジイソプロピ
ル、マレイン酸ジブチル、マレイン酸ジシクロヘキシ
ル、マレイン酸ジフェニル、マレイン酸ジベンジル、フ
マル酸ジメチル、フマル酸ジエチル、フマル酸ジプロピ
ル、フマル酸ジイソプロピル、フマル酸ジブチル、フマ
ル酸ジシクロヘキシル、フマル酸ジフェニル、フマル酸
ジベンジル等を挙げることが出来る。モノハロゲンノ酢
酸エステルの例としてはクロロ酢酸エステル及びブロモ
酢酸エステルが挙げられる。クロロ酢酸エステル及びブ
ロモ酢酸エステルの例としてはクロロ酢酸メチル、クロ
ロ酢酸エチル、クロロ酢酸プロピル、クロロ酢酸イソプ
ロピル、クロロ酢酸ブチル、クロロ酢酸シクロヘキシ
ル、クロロ酢酸フェニル、クロロ酢酸ベンジル、ブロモ
酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸プロピル、
ブロモ酢酸イソプロピル、ブロモ酢酸ブチル、ブロモ酢
酸シクロヘキシル、ブロモ酢酸フェニル、ブロモ酢酸ベ
ンジル等を挙げることが出来る。

【００１８】本反応に用いる金属ナトリウムはいかなる
形態でも良く、市販の棒状または球状のものを小片にし
たもの、または粒径１ｍｍ以下のナトリウム分散液等の
いずれも用いることが出来る。反応溶媒としては不活性
な溶媒であれば何れも用いることが出来るが、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が好
ましく用いられる。反応温度は５０〜１５０℃が適当で
あり、特に好ましくは６０〜１３０℃である。

【００１９】上記（Ｉ）式で表されるトリカルボン酸ト
リエステルにはエステル基の立体構造に基づくシス形及
びトランス形の幾何異性体が存在するが、本反応によれ
ば主としてトランス形を得ることが出来る。

【００２０】（IX）式で表されるトリカルボン酸は、
（Ｉ）式で表されるトリカルボン酸トリエステルを塩基
性条件下に加水分解することにより得ることが出来る。
反応に用いられる塩基の例としては、水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等
が挙げられる。反応溶媒としては、好ましくはメタノー
ル、エタノール、ソルミックス等のアルコ−ル系溶媒ま
たはこれらと水との混合溶媒が用いられる。反応温度は
−２０〜１５０℃が適当であり、特に好ましくは０〜１
００℃である。

【００２１】（II）式で表される酸無水物は、（IX）式
で表されるトリカルボン酸を加熱脱水することにより得
られる。本反応は無溶媒でも進行するが、反応をより円
滑に進行させるためには無水酢酸等の低級脂肪酸の酸無
水物、または塩化アセチル等の酸塩化物存在下で反応を
行うことが好ましい。反応温度は５０〜２００℃が適当
であり、特に好ましくは１００〜１５０℃である。

【００２２】(III)式で表される酸イミドは、（II）式
で表される酸無水物を一級アミンと反応させてジカルボ
ン酸モノアミドとした後加熱脱水する二段階反応により
得ることが出来る。本反応は無溶媒でも進行するが、酢
酸ナトリウム存在下、無水酢酸中で加熱すると反応を容
易に進行させることができる。反応温度は５０〜２００
℃が適当であり、特に好ましくは１００〜１５０℃であ
る。

【００２３】（Ｘ）式で表されるカルボン酸エステル
は、 (III)式で表される酸イミドを酸触媒存在下、アル
コール中で加熱することにより得ることが出来る。反応
に用いられるアルコールの例としては、メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル等を挙げることができ、用いるアルコールの種類によ
り相当するメチルエステル、エチルエステル、プロピル
エステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル等を
得ることができる。触媒用の酸の例としては、塩化水
素、硫酸等の無機酸やパラトルエンスルホン酸、カンフ
ァースルホン酸等の有機酸が挙げられる。反応温度とし
ては３０〜１５０℃が適当であるが、特に好ましくは５
０〜１００℃である。

【００２４】（XI）式で表される化合物は、（Ｘ）式で
表されるカルボン酸エステルのカルボニル基を官能基選
択的に還元することにより得ることが出来る。本反応に
おいてカルボン酸エステルは還元されない。反応に用い
られる還元剤の例としては、ジボラン、ボラン−テトラ
ヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体等
を挙げることが出来る。これらは市販の試薬を用いても
よいが、例えば水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ
素−エーテル錯体から発生させたジボランを反応に用い
ても何等差し支えない。反応溶媒としては不活性な溶媒
であれば何れも用いることが出来るが、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒が好ましく用いられる。反応温度としては−３０〜１
００℃が適当であるが、特に好ましくは−１０〜８０℃
である。

【００２５】(XII)式で表されるカルボン酸誘導体は、
（XI）式で表される化合物を塩基性条件下で加水分解を
行うことにより得ることが出来る。反応に用いられる塩
基の例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化バリウム等が挙げられる。反応
溶媒としては、好ましくはメタノール、エタノール、ソ
ルミックス等のアルコ−ル系溶媒またはこれらと水との
混合溶媒が用いられる。反応温度は０〜１００℃が適当
であり、特に好ましくは０〜５０℃である。なお、反応
終了時中和のために酸を添加する必要があるが、ｐＨ７
付近ではフリーの三級アミン（ (XII)式で表されるカル
ボン酸）が得られ、ｐＨ３以下では塩酸塩が得られてく
る。

【００２６】(XII)式で表されるカルボン酸またはその
塩酸塩（XII'）のうち、Ｒ³ がベンジルオキシカルボニ
ル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、もしくは
トリフェニルメチルオキシカルボニル基である化合物
は、（XI）式で表される化合物から更に下記の反応式に
基づいて製造できる。

【００２７】

【化１６】

【００２８】（但し、上式において化合物（XI）のＲ³
はベンジル基、ジフェニルメチル基、もしくはトリフェ
ニルメチル基を示し、化合物 (XI')のＲ³ はベンジルオ
キシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル
基、もしくはトリフェニルメチルオキシカルボニル基を
示す。これら各基の芳香環の置換基は、水素、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ヨードの各ハロゲン基、ニトロ
基、炭素数が１〜８個の直鎖または分岐アルキル基、炭
素数が１〜８個の直鎖または分岐アルコキシ基、アミノ
基、炭素数が１〜８個の直鎖または分岐ペルフルオロア
ルキル基の各基から選ばれる。Ｒ⁵ は炭素数が１〜８個
の直鎖または分岐アルキル基、シクロアルキル基、アリ
ール基、アラルキル基を示す。）

【００２９】すなわち、（XIII）式で表されるアミン化
合物は、（XI）式で表される化合物のアミノ基の置換基
を触媒存在下加水素分解することにより得られる。反応
に用いられる触媒の例としては、パラジウム−炭素、水
酸化パラジウム−炭素、ラネーニッケル等が挙げられ
る。反応溶媒としては、不活性な溶媒であれば何れも用
いることが出来るが、好ましくはメタノール、エタノー
ル、ソルミックス等のアルコ−ル系溶媒またはこれらと
水との混合溶媒が用いられる。反応温度は０〜１００℃
が適当であり、特に好ましくは０〜５０℃である。反応
における水素圧としては１〜１０気圧が適当であり、特
に好ましくは１〜５気圧である。そして (XI')式で表さ
れるカルボン酸誘導体は、（XIII）式で表されるアミン
化合物を常法に従ってカルバモイル化することにより得
ることが出来る。カルバメートに変換する具体的な方法
としては、例えばアミン存在下、クロロギ酸エステルを
作用させる方法が挙げられる。より具体的には、例えば
ベンジルカルバメートを得るためにはトリエチルアミン
存在下、クロロギ酸ベンジルと反応させればよい。反応
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム等ハロゲン
化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル系溶媒等不活性な溶媒であれば何れも
用いることが出来る。反応温度は−２０〜１００℃が適
当であり、特に好ましくは０〜５０℃である。

【００３０】(XI')式で表される化合物からも、塩基性
条件下で加水分解を行うことにより、 (XII)または（XI
I') 式で表されるカルボン酸もしくはその塩酸塩を得る
ことが出来る。反応に用いられる塩基の例としては、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化バリウム等が挙げられる。反応溶媒としては、好ま
しくはメタノール、エタノール、ソルミックス等のアル
コ−ル系溶媒またはこれらと水との混合溶媒が用いられ
る。反応温度は０〜１００℃が適当であり、特に好まし
くは０〜５０℃である。

【００３１】以上の操作によって得られる (XII)式また
は（XII'）式で表されるカルボン酸またはその塩酸塩を
出発原料として用い、下記の反応式に従ってクルチウス
転位を行い（IV）式で表されるカルバメート及び（XVI)
式で表されるアミン化合物を製造することができる。

【００３２】

【化１７】

【００３３】（但し、上式においてＲ³ はベンジル基、
ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ベンジル
オキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル基、もしくはトリフェニルメチルオキシカルボニル基
を示す。これら各基の芳香環の置換基は、水素、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ヨードの各ハロゲン基、ニトロ
基、炭素数が１〜８個の直鎖または分岐アルキル基、炭
素数が１〜８個の直鎖または分岐アルコキシ基、アミノ
基、炭素数が１〜８個の直鎖または分岐ペルフルオロア
ルキル基の各基から選ばれる。Ｒ⁴ は炭素数が１〜８個
の直鎖または分岐アルキル基、シクロアルキル基、アリ
ール基、アラルキル基を示す。（XII'）式で表されるカ
ルボン酸の塩酸塩をそのまま反応に用いることもできる
が、塩基を添加して生成する塩を濾過操作により除去し
た方がより好ましい。添加する塩基の例としては塩酸と
塩を形成しうる塩基であれば何れも用いることができる
が、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩
基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の無機塩基が用いられる。

【００３４】(XII)式で表されるカルボン酸は溶媒存在
下にジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応さ
せることにより、アシルアジド (XIV)に変換されるが、
このアシルアジドは溶媒中で加熱されることにより容易
にイソシアネート (XVI)に熱転位する。ＤＰＰＡの使用
量は計算上カルボン酸に対して１倍モル以上必要である
が、好ましくは１〜３倍モル用いられる。反応溶媒の例
としては不活性な溶媒であれば何れも用いることが出来
るが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素系溶媒を好ましく用いることが出来る。

【００３５】反応温度は５０〜２００℃が適当であり、
特に好ましくは７０〜１５０℃である。このイソシアネ
ート（XV）をアルコール中で加熱することにより（IV）
式で表されるカルバメートを得ることが出来る。反応に
用いられるアルコールの例としては、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、ｔ−ブタノール等を挙げることができ、用いるアル
コールの種類により相当するメチルカルバメート、エチ
ルカルバメート、プロピルカルバメート、イソプロピル
カルバメート、ブチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバ
メート等を得ることができる。用いるアルコールの量は
計算上カルボン酸に対して１倍モル以上必要であるが、
通常は大過剰用いられる。アルコールの代わりに水を用
いた場合には (XVI)式で表されるアミン化合物が得られ
る。以上の操作により、ニューキノロン系化合物中間体
を製造することが出来る。

【００３６】また、クルチウス転位は金属アジドを用い
ることによっても行うことが出来る。 (XII)式で表され
るカルボン酸またはその塩酸塩を常法に従って混合酸無
水物または酸塩化物に変換した後、金属アジ化物と反応
させることにより (XIV)式で表されるアシルアジドが得
られる。混合酸無水物に変換する具体的な方法として
は、例えばアミン存在下、クロロギ酸エステルを作用さ
せる方法が挙げられる。ここで用いられるアミンの例と
してはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、コリジン等を挙げることが出来、クロロギ酸エステ
ルの例としてはクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル等
を挙げることが出来る。また、酸塩化物に変換する具体
的な方法としては、例えば塩化チオニル、塩化ホスホリ
ル、五塩化リン、三塩化リン等を作用させる方法が挙げ
られる。反応に用いられる金属アジ化物の例としては、
アジ化リチウム、アジ化ナトリウム等が挙げられる。金
属アジ化物の使用量は計算上カルボン酸に対して１倍モ
ル以上必要であるが、好ましくは１〜３倍モル用いられ
る。反応溶媒としては、アセトン、ジオキサン、アルコ
ール類等水と混合する溶媒と水との混合溶媒が好ましく
用いられる。反応温度は−２０〜１００℃が適当であ
り、特に好ましくは０℃〜室温である。

【００３７】この様にして得られたアシルアジドは前述
したと同様に、（XV）式で表されるイソシアネートを経
て（IV）式で表されるカルバメートに変換される。反応
に用いられるアルコールの例としては、メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、ｔ−ブタノール等を挙げることができ、用いるアル
コールの種類により相当するメチルカルバメート、エチ
ルカルバメート、プロピルカルバメート、イソプロピル
カルバメート、ブチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバ
メート等を得ることができる。用いるアルコールの量は
計算上カルボン酸に対して１倍モル以上必要であるが、
通常は大過剰用いられる。アルコールの代わりに水を用
いた場合には (XVI)式で表されるアミン化合物が得られ
る。

【００３８】

【化１８】

【００３９】

【発明の効果】本発明により、ニューキノロン系化合物
中間体の製造法が効率良く、大幅に改善された。具体的
には、米国特許公報ＵＳ５，２５６，７９１の製造法が
Ｎ−ベンジルマレイミドを出発物質として総収率１０．
７％で３−ベンジルオキシカルボニル−６−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサンを得ているのに対し、本発明ではシクロプロパ
ントリカルボン酸から、総収率１２．１％で３−ベンジ
ル−６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサンを得ており、従来法よりも
収率が改善された。本発明の製造法によって得られる化
合物は、ニューキノロン系抗菌剤である７−（１α，５
α，６α）−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサ−３−イル）−１−（２，４−ジフロロ
フェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（ＣＰ−
９９２１９）の合成中間体として大変有用である。

【００４０】

【実施例】以下、本発明を参考例、実施例および比較例
によりさらに詳しく説明する。尚、本発明はこれらの実
施例により制限されるものではない。参考例シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸
トリメチルの合成金属ナトリウム分散液（約４０ｗ％）６７．３ｇ（１．
１７ｍｏｌ）をトルエン７００ｍｌに加え、６５℃に加
熱した。マレイン酸ジメチル１４５．１ｇ（１．０１ｍ
ｏｌ）とモノクロロ酢酸メチル１６３．５ｇ（１．５１
ｍｏｌ）の混合溶液を６５〜７０℃を保つように滴下
し、滴下終了後同温度で４時間加熱攪拌を続けた。反応
混合物を冷却し、メタノ−ル３３ｍｌをゆっくりと滴下
した。更に水を加え、有機相を分離した。水相を酢酸エ
チルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得た残さ１５０．９
ｇを蒸留により精製し、シクロプロパン−１，２，３−
トリカルボン酸メチル８４．５ｇ（３９１ｍｍｏｌ，３
９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ２．５０−２．９０
（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．７４（ｓ，
３Ｈ）

【００４１】実施例１工程１シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸
の合成シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸トリメチ
ル２０．６ｇ（９５．２ｍｍｏｌ）をメタノ−ル２００
ｍｌに溶解し、室温下水酸化ナトリウム２３．７ｇ（５
９３ｍｍｏｌ）（１００ｍｌの水に溶解）を滴下し、滴
下終了後加熱還流下１時間反応を行った。冷却後、濃塩
酸４０ｇ（１．１ｍｏｌ）を加えて反応液を濃縮し、濃
縮残さにアセトン２００ｍｌを加えて、２時間加熱還流
した。沈澱物を濾別し、濾液を減圧濃縮してシクロプロ
パン−１，２，３−トリカルボン酸１６．０ｇ（９１．
９ｍｍｏｌ，９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ −ＣＤＣｌ₃ ）：δ２．
３０−２．８０（ｍ，３Ｈ）工程２２，４−ジオキソ−３−オキサビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の合成シクロプロパン−１，２，３−トリカルボン酸２４．４
ｇ（１４０ｍｍｏｌ）に酢酸５８．８ｍｌ（９３３ｍｍ
ｏｌ）と無水酢酸２０．４ｍｌ（１８５ｍｍｏｌ）を加
え、加熱還流下２時間反応を行った。反応液を半分に濃
縮して析出した結晶を濾別し、ヘプタンで洗浄後減圧乾
燥して２，４−ジオキソ−３−オキサビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−６−カルボン酸１８．１ｇ（１１６
ｍｍｏｌ，８３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ −ＣＤＣｌ₃ ）：δ２．
６４（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ
＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）工程３３−ベンジル−２，４−ジオキソ−３−アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の合成２，４−ジオキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］
ヘキサン−６−カルボン１１．２ｇ（７１．８ｍｍｏ
ｌ）をアセトン６０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン
９．９ｍｌ（７１．８ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン９．
４ｍｌ（８６．１ｍｍｏｌ）を順次滴下した。室温で３
時間攪拌した後反応液を濃縮した。濃縮残さに酢酸ナト
リウム３．５３ｇ（４３．１ｍｍｏｌ）、無水酢酸３
２．６ｍｌ（３４４ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流
を行った。反応液を濃縮した後濃縮残さを水に溶解し、
次いで濃塩酸をｐＨ２になるまで加えて結晶を析出させ
た。結晶を濾別し、トルエン及びヘプタンで洗浄後減圧
乾燥して３−ベンジル−２，４−ジオキソ−３−アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸１５．
０ｇ（６１．２ｍｍｏｌ，８５％）を得た。酢酸エチル
から再結晶して純品を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）：δ２．３３（ｔ，Ｊ＝
２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，
２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，５Ｈ）工程４３−ベンジル−２，４−ジオキソ−３−アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
の合成３−ベンジル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸１．５０ｇ
（６．１３ｍｍｏｌ）をエタノ−ル３０ｍｌに懸濁し、
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４５ｍｇ（０．７６
ｍｍｏｌ）を加えて８時間加熱還流を行った。反応液に
炭酸ナトリウムを添加して中和した後溶媒を減圧濃縮し
た。反応残さに飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。溶媒を濃縮して３−ベンジル
−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン−６−カルボン酸エチル１．５１ｇ（５．５２
ｍｍｏｌ，９０％）を得た。エタノ−ルから再結晶して
純品を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．１８（ｔ，７．２
Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１
Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１
０（ｑ，７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），
７．２１（ｓ，５Ｈ）工程５３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルの合成３−ベンジル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル１．５
１ｇ（５．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍ
ｌに溶解し、氷冷下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体
（１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液）２２ｍｌを滴下し、
同温度で３．５時間攪拌した。反応液にエタノ−ル１５
ｍｌを加えて１時間加熱還流した後、溶媒を減圧濃縮し
た。濃縮残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。溶媒を濃縮して得た残さ１．３５ｇを
カラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝
４：１）で精製し、３−ベンジル−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル１．１
１ｇ（４．５３ｍｍｏｌ，８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．２５（ｔ，７．２
Ｈｚ，３Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．
００−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２
Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，５Ｈ）工程６３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸塩酸塩の合成３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−６−カルボン酸エチル３．０６ｇ（１２．５ｍｍｏ
ｌ）、メタノ−ル１８ｍｌ、水６ｍｌの混合物に、氷冷
下水酸化ナトリウム０．９９ｇ（５．７ｍｌの水に溶
解）を滴下し、同温度で１時間、更に室温で５．５時間
攪拌した。反応液を１／３〜１／４量に濃縮した後、４
Ｍ塩酸をｐＨ２になるまで加えて結晶を析出させた。結
晶を濾別後減圧乾燥して３−ベンジル−３−アザビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸塩酸塩３．
０７ｇ（１２．１ｍｍｏｌ，９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＤ）：δ２．３３（ｓ，３
Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），
７．３０−７．８０（ｍ，２Ｈ）工程７３−ベンジル−６−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−６−カルボン酸塩酸塩１０１ｍｇ（０．４０ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン１８５ｍｇ（１．８３ｍｍｏ
ｌ）、ＤＰＰＡ１８０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、ｔ−
ブタノール４ｍｌ、トルエン３ｍｌの混合物を窒素雰囲
気下で２３時間加熱還流した。反応混合物を冷却後水中
に注ぎ、トルエンで抽出した。有機相を炭酸ナトリウム
水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さを薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：メタノ
ール＝２０：１）で精製し、３−ベンジル−６−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン（２７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，２４％）
を得た。

【００４２】実施例２実施例１の工程５で得られた３−ベンジル−３−アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
を水酸化ナトリウム溶液で処理することによって得られ
た、３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン−６−カルボン酸１１６ｍｇ（０．５３ｍｍｏ
ｌ）と、トリエチルアミン２３９ｍｇ（２．３６ｍｍｏ
ｌ）、ＤＰＰＡ３０３ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）、ｔ−
ブタノール４ｍｌの混合物を窒素雰囲気下で１９時間加
熱還流した。反応混合物を冷却後水中に注ぎ、トルエン
で抽出した。有機相を炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残さを薄層クロマトグラフィ
ー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝２０：１）
で精製し、３−ベンジル−６−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４
７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，３１％）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】（Ｒ¹ 、Ｒ² は、炭素数１〜８までの直鎖または分岐鎖
アルキル基、シクロアルキル基、アリール基もしくはア
ラルキル基を示す。）で示されるシクロプロパントリカ
ルボン酸トリエステルを出発物質として、加水分解、脱
水縮合を経て下式（II）【化２】で示される酸無水物を得て、該酸無水物とアミン化合物
を縮合して得られた下記一般式 (III) 【化３】（Ｒ³ は、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェ
ニルメチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル基、もしくはトリフェニルメ
チルオキシカルボニル基を示す。これら各基の芳香環の
置換基は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの
各ハロゲン基、ニトロ基、炭素数が１〜８個の直鎖また
は分岐アルキル基、炭素数が１〜８個の直鎖または分岐
アルコキシ基、アミノ基、炭素数が１〜８個の直鎖また
は分岐ペルフルオロアルキル基の各基から選ばれる。）
で示される化合物のカルボニル基を還元した後、ジフェ
ニルホスホリルアジド（以下ＤＰＰＡ）、或いは金属ア
ジド存在下アジド化合物を経由してクルチウス転位させ
得られた下記一般式（XV）【化４】（Ｒ³ は、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェ
ニルメチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル基、もしくはトリフェニルメ
チルオキシカルボニル基を示す。これら各基の芳香環の
置換基は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの
各ハロゲン基、ニトロ基、炭素数が１〜８個の直鎖また
は分岐アルキル基、炭素数が１〜８個の直鎖または分岐
アルコキシ基、アミノ基、炭素数が１〜８個の直鎖また
は分岐ペルフルオロアルキル基の各基から選ばれる。）
で示される化合物をアルコールと反応させることを特徴
とする下記一般式（IV）【化５】（Ｒ³ は、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェ
ニルメチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル基、もしくはトリフェニルメ
チルオキシカルボニル基を示す。これら各基の芳香環の
置換基は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの
各ハロゲン基、ニトロ基、炭素数が１〜８個の直鎖また
は分岐アルキル基、炭素数が１〜８個の直鎖または分岐
アルコキシ基、アミノ基、炭素数が１〜８個の直鎖また
は分岐ペルフルオロアルキル基の各基から選ばれる。Ｒ
⁴ は、炭素数が１〜８個の直鎖または分岐アルキル基、
シクロアルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を
示す。）で示されるニューキノロン系化合物中間体の製
造方法。
【請求項２】Ｒ³ がベンジル基、またはベンジルオキ
シカルボニル基で、Ｒ⁴ がｔ−ブチル基である請求項１
記載のニューキノロン系化合物中間体の製造方法。