KR0122131B1 - 5-원자 질소 함유 이종원자 방향족 화합물의 제조방법 - Google Patents

5-원자 질소 함유 이종원자 방향족 화합물의 제조방법

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키르흐레크너 리카르트
카수트 마이클
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위르겐 호이만, 라인하르트 쉬틀러
메르크 파텐트 게젤샤프트 미트 베슈랭크터 하프퉁
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Abstract

내용없음.

Description

5-원자 질소 함유 이종원자 방향족 화합물의 제조방법
본 발명은 일반식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, A는 NR1또는 CH-X2이고, X1과 X2는 각기 상호 독립적으로 CO-OR2, CO-NR3R4또는 CN이고, R1과 R2는 각기 상호 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8을 가지는 알킬 또는 카르보시클릭 라디칼이고, 그리고 R3와 R4는 각기 상호 독립적으로 탄소수 1내지 7을 가지는 알킬, 탄소수 6 내지 8을 가지는 아릴 또는 탄소수 7 내지 13을 가지는 아르알킬이고, 또는 인접한 질소원자와 함께 각기 탄소수 2 내지 6을 가지는 이종원자고리 라디칼이고, 또한 이중에서 CH2그룹은 O, S 또는 NH에 의해서 대치될 수 있다.
본 발명의 목적은 일반식(I)의 화합물을 간단한 반응 수단에 의해 높은 수율로 제조하는 새로운 제법을 제공함에 있다.
일반식(I)의 화합물은 유용한 합성 중간체이고; 일반식(Ia)의 화합물은 특히 이소마크로린 또는 필로 카르핀과 같은 이미다졸 알카로이드의 합성에 사용된다.
Figure kpo00002
(상기 식에서, R1과 X1은 상술한 바와 같다.)
(Ia)(여기에서, X1은 COOR2임)의 화합물은 EP-OS 0,207,563에 의해 N-알킬글리신 에스테르 염산염으로부터 출발하여 4단계로 제조된다.
디에틸 N-메틸아세트아미노말로네이트로부터 출발하면, (Ia)(여기에서, R1은 CH3이고, X1은 COOR2임)의 화합물은 5-단계 합성에 의해서 제조된다.
다른 5-단계 합성에서는, 디아미노말레오니트릴은 트리에틸오르토포름에이트와 반응하여 이미다졸-4,5-디니트릴이 될 수 있으며, 디메틸술페이트와 알킬화된 후, 가수분해되고, 아세트산무수물중에서 가열함에 의해 부분 탈카르복실화되어 일반식(Ia)(여기에서, R1은 CH3이고, X1은 COOH임)의 화합물을 얻을 수 있다.
그러나, 이들 제법 모두는 합성 단계가 많고, 그리고 이에 따른 총수율이 낮은 점이 특징적이다.
비록, 3-디메틸아미노-2-아자프로프-2-엔-1-일리덴-디메틸암모늄클로리드(골드시약)와 하이드라진의 반응에 의해서 1,3,4-트리아졸을 제조할 수 있다는 것이 알려져 있으나, 이들 시약이 다른 5-원자 이종원자고리 화합물의 제조에도 사용될 수 있는 사실에 대하여는 언급된 바가 없다.
놀랍게도, 일반식(I)의 화합물, 특히 일반식(Ia)의 화합물은 일반식(II)의 메틸렌화합물 또는 이의 산부가염과 일반식(III)의 아미노메틸렌포름아미디늄 염을 단일 합성 단계로, 단일 반응기중에서 반응시켜 고수율로 얻을 수 있다는 것을 알게 되었다.
따라서 본 발명은 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로,
(상기 식에서, A는 NR1또는 CH-X2이고, X1과 X2는 각기 상호 독립적으로 CO-OR2, CO-NR3R4또는 CN이고, R1과 R2는 각기 상호 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 7을 가지는 알킬 또는 카르보시클릭 라디칼이고, 그리고 R3와 R4는 각기 상호 독립적으로 탄수소 1 내지 8을 가지는 알킬, 탄소수 6 내지 8을 가지는 아릴 또는 탄소수 7내지 13을 가지는 아르알킬이고, 또는 인접한 질소원자와 함께 각기 탄소수 2 내지 6원자를 가지는 이종원자고리 라디칼이고, 또한 이중에서 CH2그룹은 O, S 또는 NH로 대체될 수 있다.)
일반식(II)의 메틸렌 화합물:
Figure kpo00004
(상기 식에서, X1과 A는 상술한 바와 같다) 또는 이의 산 부가염의 하나를, 일반식(III)의 염 및 염기와 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00005
(상기 식에서, R3와 R4는 상술한 바와 같고,
Figure kpo00006
는
Figure kpo00007
또는
Figure kpo00008
이다).
본 발명은 특히 A가 NR1인 일반식(Ia)의 화합물의 제조방법에 관한 것이며, 일반식(IIa)의 화합물이 산 부가염의 형태로 일반식(III)의 화합물과 반응하는 것에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일반식(I)의 화합물, 특히 본 발명에 의한 일반식(Ia)의 화합물을 치료제의 활성 성분, 특히 필로카르핀의 제조에 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명에 의한 제조방법은 A, X1, X2, R1, R2, R3, R4그리고
Figure kpo00009
그룹의 성질에 관계없이 일반식(I)의 상응하는 화합물을 예외없이 고수율로 얻는다.
만약 A가 NR1이고, X1이 COOR2이면, R1과 R2는 각기 상호 독립적으로, 탄소수 1 내지 7을 가지는 알킬 또는 카르보시클릭 라디칼이다.
만약 R1및/또는 R2가 알킬 라디칼이면, 이 라디칼은 곧은 사슬 또는 가지난 사슬일 수 있다. 따라서, 알킬라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, i-프로필, 1-(또는 2)-메틸-프로필, 3차-부틸, 1-(2- 또는 3-)메틸부틸, 네오펜틸, 1-(2-, 3- 또는 4-)-메틸펜틸 또는 1-(2-, 3-, 4- 또는 5-)메틸 헥실 또는 2-에틸헥실(i-옥틸)이다. 상기 알킬 라디칼은 바람직하기로는 메틸, 에틸 또는 I-프로필이고, 특히 메틸이다.
만약 R1및/또는 R2가 카르보시클릭 라디칼은 바람직하기로는 페닐, 벤질, 시클로헥실, 1-인다닐, 테트라히드로나프틸(예를 들면 1,2,3,4,-테트라히드로-1-프로필), 벤조시클로헵틸(예를 들면 5-벤조시클로헵틸), 9, 10-디히드로-9-안트라세닐, 9H-플루오렌-9-일, 5-디벤조[a,d]시클로헵틸 또는 디히드로나프틸(예를들면 1,2-디히드로-1-나프틸)이다.
상술한 카르보시클릭 라디칼의 각각은 탄소수 1내지 5를 가지는 알킬, 알콕시 그리고 할로겐으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 치환체 1 내지 6에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.
R3R4N 그룹은 바람직하기로는, N,N-디메틸-, N,N-디엘틸, N,N-디프로필, N,N-디이소프로필, N,N-디부틸-, N,N-디이소부틸, N,N-디-2차-부틸-, N,N-디-시클로헥실-, N,N-디벤질-, N,N-디페닐- 또는 N,N-디-(o-, m- 또는 p-톨릴)-아미노 라디칼이고, 또는 모르폴리노, 피페리디노 또는 N-메틸아닐리노 라디칼이다.
Figure kpo00010
음이온은 반응 과정에서는 특별히 중요한 것은 아니나,
Figure kpo00011
음이온은
Figure kpo00012
또는
Figure kpo00013
이 바람직하다.
일반식(II)의 출발물질은 공지이거나(IIa:A=NR1:글리신 또는 아미노아세토니틀릴 유도체; IIb:A=CH-X2:숙신산 유도체) 또는 문헌(예를 들면, Houben-Wey1, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기술된 것과 같은 공지의 방법에 의해, 공지된 그리고 적합한 반응 조건하에 제조될 수 있다. 또한 기본적으로 공지의 방법 그리고 여기서 상세히 언급하지 않은 변형된 방법을 사용하여 제조할 수도 있다.
일반식(III)의 출발물질도 공지이고, 그리고 염화시아누르와 N,N- 디알킬포름아미드로부터도 제조될 수도 있다.
일반식(II)의 메틸렌 화합물과 일반식(III)의 염의 반응은 염기의 존재하에 불활성 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적합한 염기는 사용되는 메틸렌 화합물의 C-H 산도에 의존하며, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화바륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알카리금속 또는 알카리 토금속 수산화물; 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알카리금속 탄산염; 나트륨메틸레이트, 나트륨에틸레이트, 리튬에틸레이트 또는 칼륨3차-부틸레이트와 같은 알카리금속 알코올레이트; 칼륨아미드 또는 나트륨아미드와 같은 알칼리금속아미드; 또는 트리에틸아민, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, 루티딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 콜리딘 또는 퀴놀린, 리튬디이소프로필아미드 또는 리튬테트라메틸피페리딘과 같은 유기염기이다.
반응은 불활성 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적합한 불활성 용매는 바람직하기로는 디에틸에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 테트라히드로푸란, 3차-부틸메틸에테르 또는 디옥산과 같은 에테르; 그리고 디메틸포름아미드, N,N-디메틸프로필렌우레아, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드; 또는 술폰란과 같은 술폰; 그리고 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소이다. 반응온도는 바람직하기로는, 사용되는 메틸렌 화합물의 반응성에 의존하며, -78oC 와 +150oC 사이이고, 바람직하기로는 +20oC 와, +100oC 이고, 그리고 반응시간은 1 내지 48시간이다.
X1이 CO-OR2인 일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 염의 반응에서, X1이 CO-OR2인 일반식(I)의 카르복실산 에스테르뿐만 아니고, X1이 CO-NR3R4인 일반식(I)의 카르복스아미드도 이들 추출물[educts]의 반응성의 결과로서 형성될 수 있다. 형성된 생성물의 비율은 반응 조건을 적절하게 선택함으로써 용이하게 조절할 수 있다.
일반식(I)의 카르복스아미드의 형성을 완전히 분리하기 위해서, 일반식(III)의 염으로부터의 반응중에 형성되는 아민을 포획하기에 적합한 비-엔올화성 카르복실산 에스테르의 존재하에 반응을 수행하는 것이 유리하다. 특히 적합한 비-엔올화성 카르복실산 에스테르는 예를 들면 벤조산, 프탈산 또는 테레프탈산과 같은 상응하는 카르복실산, 예를 들면 트리플루오로아세트산과 같은 페플루오로알칸카르복실산 또는 피발산 또는 옥살산과 같이 카르복실 그룹에 대한 α-위치에 수소원자를 가지지 않은 지방족 카르복실산의 메틸 또는 에틸 에스테르이다.
반면에, X1또는 X1그리고 X2가 CO-NR3R4인 일반식(I)의 카르복스아미드는 이들 카르복실산 에스테르의 첨가없이 고온에서 더 긴 반응시간으로 반응을 수행하여서 선택적으로 제조할 수도 있다.
바람직하기로는, 일반식(IIa)(여기에서, A는 NR1임)의 화합물은 이들의 산 부가염(IIa)의 형태로 사용되며,
Figure kpo00014
Y1의 예로서는, F, Cl, Br, I, I3, HSO4, H2PO4또는 CIO4와 같은 무기산 라디칼이나 카르복실레이트, 특히 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트, 또는 술포네이트, 특히 p-톨루엔술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 또는 메탄술포네이트와 같은 유기산 라디칼을 들 수 있다. 염화물이 특히 바람직하다.
본 발명에 의한 제조방법의 특히 바람직한 실시형태는, 일반식(IIa)(여기에서, Y1는 Cl임)의 염산염을 일반식(III)(여기에서, Y는 Cl임)의 아미노메틸렌포름아미디늄클로리드와 함께 알칼리금속 알코올레이트, 바람직하기로는 나트륨메틸레이트 또는 나트륨에틸레이트와 불활성 용매, 바람직하기로는 시클로헥산 또는 톨루엔과 같은 탄화수소, 또는 예를 들면, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르의 혼합물 중에 -10 내지 +30℃에서 가하고, 이어서 혼합물을 0 내지 130℃ 사이의 온도에서 1 내지 30시간 동안 교반한다.
일반식(I)의 화합물, 특히 일반식(Ia)의 화합물은 공지이고, 그리고 필로카르핀을 생성시키기 위해, 예를 들면 문헌(Helv. chim. Acta
Figure kpo00015
1053~1062(1972) 또는 J. Org. Chem.
Figure kpo00016
1713~1719(1986))에 기술된 것과 같은 공지의 방법으로 반응시킬 수 있다.
본원 발명에 따라 생산되는 5-원자 질소함유 이종원자고리 화합물은 또한 염료, 식물 보호제 그리고 기타 의약제조용 출발원료로서, 또는 그들 자체로서 예를 들면, EP-OS 0,207,563에 기재된 바와 같이 식물 성장 조절제로서 유용하다.
이와 같이, 본 발명에 의한 제조방법은 용이하게 공급될 수 있는 염가의 출발물질로부터 단일 합성 단계로 단일 반응기중에서 수행하여, 일반식(I)의 화합물, 특히 일반식(Ia)의 화합물을 단순한 방법으로 고수율로 제조할 수 있다. 이는 일반식(I)의 화합물의 합성 분야에서, 특히 필로카르핀 합성에서 상당한 진보를 나타낸 것이다.
다음에 실시예는 본 발명을 한정하는 것이 아니며, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위한 것이다.
사르코신메틸 에스테르 염산염 17.45g과 3-디메틸아미노-2-아자프로프-2-엔-1일리덴 디메틸암모늄 클로리드 31.09g을 질소 분위기하에 보관된 톨루엔 300ml중 나트륨메틸레이트 16.21g의 현탁액에 실온에서 계속 가하였다. 이어서 혼합물을 70oC 에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 기울여 따르고, 잔류물은 톨루엔으로 3회 추출하고, 그리고 모은 추출물을 농축시켰다.
잔류물을 실리카겔(에틸아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 메틸 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 15.1g을 얻었다; 비점:115oC /8토르, 25oC /0.1토르에서 승화, 융점 56oC .
유사한 방법으로, 디메틸숙신에이트를 사용하여 디메틸피롤-3,4-디카르복실레이트를 얻으며; N-(9-플루오레닐)-글리신 메틸 에스테르 염산염을 사용하여 메틸 1-(9-플루오레닐)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트를 얻으며; N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-글리신 메틸에스테르 염산염을 사용하여 메틸 1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-1-H-이미다졸-5-카르복실레이트, 융점 63℃을 얻으며; N-메틸아미노아세토니트릴을 사용하여 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르보니트릴을 얻으며; N-벤질-글리신 벤질 에스테르 염산염을 사용하여 벤질 1-벤질-1H-이미다졸-5-카르복실레이트를 얻으며; 나트륨 에틸레이트/사르코신 에틸에스테르 염산염을 사용하여 에틸 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트를 얻으며; N-(9-플루오레닐)-글리신 벤질에스테르 염산염을 사용하여 벤질 1-(9-플루오레닐)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트를 얻었다.
글리신 에스테르 염산염을 사용하여 다음 화합물을 유사한 방법으로 얻었다:
메틸 1-H-이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 1-H-이미다졸-5-카르복실레이트, 융점 158oC
벤질 1-H-이미다졸-5-카르복실레이트
N-치환 글리신 에스테르 염산염을 사용하여 다음 화합물을 유사한 방법으로 얻었다:
메틸 1-이소프로필-1-H-이미다졸-5-카르복실레이트, 비점 130oC /13토르
메틸 1-시클로헥실-1-H-이미다졸-5-카르복실레이트, 융점 90oC
메틸 1-벤질-1-H-이미다졸-5-카르복실레이트, 융점 64oC
에틸 1-페닐-1-H-이미다졸-5-카르복실레이트, 융점 81oC
에틸 1-(2-에틸헥실)-1H-이미다졸)-5-카르복실레이트
[실시예 2]
디옥산 2,000ml중 나트륨 메틸레이트 189.07g의 현탁액을 질소 분위기하에 실온에서 먼저 넣고, 이어서 사르코신 메틸에스테르 염산염 181.45g과 3-디메틸아미노-2-아자프로프-2-엔-1-일리덴 디메틸암모늄클로리드 261.84g을 교반하면서 계속 가하고, 반응 혼합물을 60oC 에서 24시간 동안 교반하였다.
이어서, 혼합물을 흡입에 의해 여과 제거하고, 교체를 디옥산으로 세척하고, 그리고 여과액을 농축시켰다.
잔류물은 실리카겔(에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 메틸 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 152.1g을 얻었다. 융점 55oC 내지 56oC .
1H-NMR(200MHz, CDCI3): δ=7.72(br s, 1H); 7.55(br s, 1H); 3.90(s, 3H); 3.84(s, 3H).
[실시예 3]
디옥산 600ml중 나트륨 메틸레이트 54.03g의 현탁액을 질소 분위기하에 실온에서 먼저 넣고, 이어서 사르코신 메틸에스테르 염산염 41.87g, 3-디메틸아미노-2-아자프로프-2-엔-1-일리덴 디메틸암모늄클로리드 65.46g , 그리고 디메틸 옥살레이트 47.24g을 교반하면서 계속 가하고, 반응 혼합물을 65oC 에서 12시간 동안 교반하였다.
이어서, 혼합물을 규조토를 통해 흡입에 의해 여과 제거하고, 고체를 디옥산으로 세척하고, 그리고 여과액을 감압 농축시켰다.
잔류물은 실리카겔(에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 메틸 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 33.2g을 얻었다. 융점 55oC .
실시예 4
사르코신 메틸에스테르 염산염 13.96g과, 3-디메틸아미노-2-아자프로프-2-엔-1-일리덴 디메틸암모늄클로리드 21.27g을 질소 분위기하에 보관된 테트라히드로푸란 200ml중 나트륨 메틸레이트 16.21g의 현탁액에 실온에서 계속하여 가하고, 혼합물을 환류 온도에서 6시간 동안 교반하였다.
이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 규조토를 통해 여과하고, 고체는 테트라히드로푸란으로 세척하고, 그리고 여과액을 감압 농축시켰다.
잔류물은 실리카겔(에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 메틸 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 11.3g을 얻었다. 융점 50~56oC .
[실시예 5]
디옥산 2,000ml중 나트륨 메틸레이트 162g의 현탁액을 질소 분위기하에 실온에서 먼저 넣고, 이어서 사르코신 메틸에스테르 염산염 139.6g과 3-3-디메틸아미노-2-아자프로프-2-엔-1-일리덴 디메틸암모늄클로리드 212.7g을 교반하면서 계속 가하고, 반응 혼합물을 90oC 에서 24시간 동안 교반하였다.
이어서, 혼합물을 흡입에 의해 여과 제거하고, 고체를 디옥산으로 세척하고, 그리고 여과액을 감압 농축시켰다.
잔류물을 진공하에 증류하여 N,N-디메틸-1-메틸-1H- 이미다졸-5-카르복스아미드 89.3g을 얻었다. 융점 46~47oC .
[실시예 6]
디벤질숙신에이트 4.5g과 테트라히드로푸란 10ml의 혼합물을 리튬 디이소프로필아미드(디이소프로필아민 3.0g과 헥산중 15% n-부틸리튬 용액 19ml로부터 제조됨)과 질소분위기하에 보관된 테트라히드로푸란 15ml로 된 혼합물에 -78oC 에서 가하였다. 0oC 까지 가온한 후, 3-디메틸아미노-2-아자프로프-2-엔-1-일리덴 디메틸암모늄 클로리드 3.1g을 가하고, 그리고 혼합물을 비점에서 24시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄클로리드 용액 25ml을 부가한 후, 수산을 에테르로 3회 추출하고, 모은 추출물을 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔(에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래히하여 벤질 피롤-3,4-디카르복실레이트를 얻었다.
다음의 화합물은 유사한 방법으로 제조하였다:
메틸 피롤-3,4-디카르복실레이트
에틸 피롤-3,4-디카르복실레이트
이소프로필 피롤-3,4-디카르복실레이트
메틸 4-시아노피롤-3-카르복실레이트
작[업실시예 4]
수소화칼륨(4.51g, 기름 중에 35% 현탁)을 헥산 15ml로 2회 세척하고, 그리고 디에틸렌글리콜 150ml중에서 현탁시켰다. 디에틸(시아노(1-(3차-부톡시카르보닐)프로필)메틸)포스포네이트(R. S. Compagnone, H. Rapoport, J. Org. Chem.
Figure kpo00017
1713~1719(1986)에 기재된 방법에 따라 제조됨) 11.6g을 이 혼합물에 0oC 에서 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1-메틸-1-H-이미다졸-5-카르복스알데히드(H.Link, K.Bernauer, Helv. Chim. Acta.
Figure kpo00018
1053~1062(1972)에 기재된 방법에 따라 1-메틸-1-H-이미다졸카르복실레이트로부터 제조됨) 4.0g과 디에틸렌글리콜 20ml의 혼합물을 가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 층 분리를 한 후에, 수층을 에테르 200ml로 3회 추출하였다. 모은 추출물을 농축시켜, 3차-부틸 3-시아노-2-에틸-4-(1-메틸-1H-5-이미다졸일)-3-부타노에이트 의 E/Z 혼합물을 얻였다. R. S Compagnone, H. Rapoport, J. Org. Chem.
Figure kpo00019
1713~1719(1986)에 기재된 방법에 의해, 이것은 5단계로 (+)-이소필로카르핀(융점 159℃,
Figure kpo00020
=+34.3o(c=1.804, 물) 질산염으로 전환된 후에)이 되고, 이것으로부터 에피머화에 의해서 (+)-필로파르핀을 얻었다.
헥산중 15% n-부틸리튬 용액 0.97ml를 0oC 에서 테트라히드로푸란중 디이소프로필아민 용액 0.21ml에 가하였다. 15분간 교반한 후에, -78oC 로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 1ml중에 용해된(+)-이소필로카르핀 100mg을 가하고, 혼합물을 -78oC 에서 10시간 동안 교반하였다. 2,6-디-3차-부틸-4-메틸페놀 1g을 첨가한 후, 실온으로 가온하고, 염산(0.5N) 15ml를 가하고 층 분리하였다. 수층을 클로로포름 25ml로 2회 세척하였다. 유기층을 농축시키고, HPLC 칼럼상에서 분리하여 광학적으로 순수한(+)-필로카르핀을 얻으며, 이것을 에탄올중에 용해된 질산(65%)과 반응되어 필로카르핀 니트레이트로 전환되었다:융점 174℃,
Figure kpo00021
=+81o(c=1.618, 물).

Claims (12)

  1. 일반식(II)의 메틸렌 화합물 또는 이의 산 부가염의 하나를 일반식(III)의 N,N-테트라 치환 아미노메틸렌포름아미디늄염 및 염기와 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00022
    (상기 식에서, A는 NR1또는 CH-X2이고, X1과 X2는 각기 상호 독립적으로 CO-OR2, CO-NR3R4또는 CN이고, R1과 R2는 각기 상호 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8을 가지는 알킬 또는 카르복시클릭 라디칼이고, R3와 R4는 각기 상호 독립적으로 탄소수 1 내지 7을 가지는 알킬, 탄소수 6 내지 8을 가지는 아릴 또는 탄소수 7 내지 13을 가지는 아르알킬이고, 또는 인접한 질소원자와 함께 각기 탄소수 2 내지 6을 가지는 이종원자고리 라디칼이고, 또한 이중에서 CH2그룹은 O, S 또는 NH로 대체될 수 있고, 그리고
    Figure kpo00023
    는
    Figure kpo00024
    또는
    Figure kpo00025
    이다.)
  2. 제1항에 있어서, A는 NR1이고, 일반식(II)의 화합물을 산부가염의 형태로 일반식(III)의 화합물과 반응하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기한 염기가 금속 알코올레이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 반응을 비-엔올화성 카르복실산 에스테르의 존재하에 수행하여 X1이 CO-OR2인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기한 비-엔올화성 카르복실산 에스테르가 디메틸 옥살레이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 필로카르핀의 제조에 사용되는 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물.
  7. 제3항에 있어서, 상기 반응을 비-엔올화성 카르복실산 에스테르의 존재하에 수행하여 X1이 CO-OR2인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기한 비-엔올화성 카르복실산 에스테르가 디메틸 옥살레이트인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 필로카르핀의 제조에 사용되는 제2항에 따른 일반식(I)의 화합물.
  10. 필로카르핀의 제조에 사용되는 제3항에 따른 일반식(I)의 화합물.
  11. 공지의 방법에 의한 필로카르핀의 제조에 사용되는 제4항에 따른 일반식(I)의 화합물.
  12. 필로카르핀의 제조에 사용되는 제5항에 따른 일반식(I)의 화합물.
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