JP2805230B2 - ５員の窒素含有ヘテロ芳香族化合物の製造方法 - Google Patents
５員の窒素含有ヘテロ芳香族化合物の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は下記の式Ｉで示される化合物の製造方法に関
する： ［式中、ＡはNR1またはCH−X2であり、 X1およびX2は、それぞれ、相互に独立して、CO−O
R2、CO−NR3R4またはCNであり、 R1およびR2は、それぞれ、相互に独立して、水素であ
るか、またはＣ原子１〜８個を有するアルキルあるいは
炭素環状基であり、そして R3およびR4は、それぞれ、相互に独立して、Ｃ原子１
〜７個を有するアルキル、Ｃ原子６〜８個を有するアリ
ールまたはＣ原子７〜13個を有するアラルキルであり、
あるいはR3とR4とは隣接する窒素原子と一緒になつて、
Ｃ原子２〜６個を有するヘテロ環状基を表わしていても
よく、この基中に存在するCH2基はまた、Ｏ、ＳまたはN
Hにより置き換えられていてもよい］。
する： ［式中、ＡはNR1またはCH−X2であり、 X1およびX2は、それぞれ、相互に独立して、CO−O
R2、CO−NR3R4またはCNであり、 R1およびR2は、それぞれ、相互に独立して、水素であ
るか、またはＣ原子１〜８個を有するアルキルあるいは
炭素環状基であり、そして R3およびR4は、それぞれ、相互に独立して、Ｃ原子１
〜７個を有するアルキル、Ｃ原子６〜８個を有するアリ
ールまたはＣ原子７〜13個を有するアラルキルであり、
あるいはR3とR4とは隣接する窒素原子と一緒になつて、
Ｃ原子２〜６個を有するヘテロ環状基を表わしていても
よく、この基中に存在するCH2基はまた、Ｏ、ＳまたはN
Hにより置き換えられていてもよい］。
本発明の目的は、式Ｉで示される化合物の新規な製造
方法を提供し、これらの化合物を簡単な反応により高収
率で入手できるようにすることにある。
方法を提供し、これらの化合物を簡単な反応により高収
率で入手できるようにすることにある。
式Ｉで示される化合物は有用な合成中間体であり、次
式I a （式中、R1およびX1は前記の意味を有する） で示される化合物は、特に、たとえばイソマクロリンま
たはピロカルピンのようなイミダゾールアルカロイド化
合物の合成に有用である。
式I a （式中、R1およびX1は前記の意味を有する） で示される化合物は、特に、たとえばイソマクロリンま
たはピロカルピンのようなイミダゾールアルカロイド化
合物の合成に有用である。
化合物I a（X1＝COOR2）はEP−OS 0,207,563に従い、
Ｎ−アルキルグリシンエステル塩酸塩を出発物質とし
て、４工程で製造することができる。
Ｎ−アルキルグリシンエステル塩酸塩を出発物質とし
て、４工程で製造することができる。
化合物I a（R1＝CH3、X1＝COOR2）は、ジエチルＮ−
メチルアセトアミノマロネートを出発物質として、５工
程合成法により得られる。
メチルアセトアミノマロネートを出発物質として、５工
程合成法により得られる。
もう一つの５工程合成法では、ジアミノマレオニトリ
ルをトリエチルオルトホーメートと反応させ、イミダゾ
ール−4,5−ジニトリルを得ることができ、この化合物
を硫酸ジメチルでアルキル化した後に、加水分解し、次
いで無水酢酸中で加熱することにより部分的に脱カルボ
キシル化することにより、式I aで示される化合物（R1
＝CH3、X1＝COOH）を得ることができる。
ルをトリエチルオルトホーメートと反応させ、イミダゾ
ール−4,5−ジニトリルを得ることができ、この化合物
を硫酸ジメチルでアルキル化した後に、加水分解し、次
いで無水酢酸中で加熱することにより部分的に脱カルボ
キシル化することにより、式I aで示される化合物（R1
＝CH3、X1＝COOH）を得ることができる。
しかしながら、これらの方法はいづれも、多数の合成
工程を特徴とする方法であり、従つて総合収率は低い。
工程を特徴とする方法であり、従つて総合収率は低い。
1,3,4−トリアゾール化合物が３−ジメチルアミノ−
２−アザプロプ−２−エン−１−イリデン−ジメチルア
ンモニウムクロライド（Goldの試薬）とヒドラジンとの
反応により得られることは知られているが、この試薬が
また、別の５員ヘテロ環状化合物の製造に使用すること
は記載されていない。
２−アザプロプ−２−エン−１−イリデン−ジメチルア
ンモニウムクロライド（Goldの試薬）とヒドラジンとの
反応により得られることは知られているが、この試薬が
また、別の５員ヘテロ環状化合物の製造に使用すること
は記載されていない。
驚くべきことに、ここに、式Ｉで示される化合物、特
に式I aで示される化合物が、式IIで示されるメチレン
化合物またはその酸付加塩と式IIIで示されるアミノメ
チレンホルムアミジニウム塩との反応によつて、単一の
合成工程によりワン−ポツト法で、高収率をもつて製造
し得ることが見い出された。
に式I aで示される化合物が、式IIで示されるメチレン
化合物またはその酸付加塩と式IIIで示されるアミノメ
チレンホルムアミジニウム塩との反応によつて、単一の
合成工程によりワン−ポツト法で、高収率をもつて製造
し得ることが見い出された。
従つて、本発明は式Ｉ ［式中、ＡはNR1またはCH−X2であり、 X1およびX2は、それぞれ、相互に独立して、CO−O
R2、CO−NR3R4またはCNであり、 R1およびR2は、それぞれ、相互に独立して、水素であ
るか、またはＣ原子１〜７個を有するアルキル、あるい
は炭素環状基であり、 R3およびR4は、それぞれ相互に独立して、Ｃ原子１〜
８個を有するアルキル、Ｃ原子６〜８個を有するアリー
ル、またはＣ原子７〜13個を有するアラルキルであり、
あるいはR3とR4とは、隣接する窒素原子と一緒になつ
て、Ｃ原子２〜６個を有するヘテロ環状基を表わしてい
てもよく、この基中に存在するCH2基はまた、Ｏ、Ｓま
たはNHにより置き換えられていてもよい］ で示される化合物の製造方法に関し、この方法は、式II X1−CH2−AH II で示されるメチレン化合物またはその酸付加塩（式中、
X1およびＡは前記意味を有する）を、式III （式中、R3およびR4は前記の意味を有し、そして Ｙ はCl 、Br 、Ｉ 、I3 、ClO4 またはBF4
である） で示される塩および塩基と反応させることを特徴とする
方法である。
R2、CO−NR3R4またはCNであり、 R1およびR2は、それぞれ、相互に独立して、水素であ
るか、またはＣ原子１〜７個を有するアルキル、あるい
は炭素環状基であり、 R3およびR4は、それぞれ相互に独立して、Ｃ原子１〜
８個を有するアルキル、Ｃ原子６〜８個を有するアリー
ル、またはＣ原子７〜13個を有するアラルキルであり、
あるいはR3とR4とは、隣接する窒素原子と一緒になつ
て、Ｃ原子２〜６個を有するヘテロ環状基を表わしてい
てもよく、この基中に存在するCH2基はまた、Ｏ、Ｓま
たはNHにより置き換えられていてもよい］ で示される化合物の製造方法に関し、この方法は、式II X1−CH2−AH II で示されるメチレン化合物またはその酸付加塩（式中、
X1およびＡは前記意味を有する）を、式III （式中、R3およびR4は前記の意味を有し、そして Ｙ はCl 、Br 、Ｉ 、I3 、ClO4 またはBF4
である） で示される塩および塩基と反応させることを特徴とする
方法である。
本発明は特に、式I aにおいて、ＡがNR1である相当す
る化合物の製造方法に関し、この方法は式II aで示され
る化合物を酸付加塩の形で、式IIIで示される化合物と
反応させる方法である。
る化合物の製造方法に関し、この方法は式II aで示され
る化合物を酸付加塩の形で、式IIIで示される化合物と
反応させる方法である。
本発明はまた、本発明による方法によつて製造された
式Ｉで示される化合物、特に式I aで示される化合物
を、医薬として活性な化合物、特にピロカルピンの製造
に使用することに関する。
式Ｉで示される化合物、特に式I aで示される化合物
を、医薬として活性な化合物、特にピロカルピンの製造
に使用することに関する。
本発明による方法は、基Ａ、X1、X2、R1、R2、R3、R4
およびＸ の種類に関係なく、式Ｉで示される相当する
化合物を、例外なく高収率で生成させる。
およびＸ の種類に関係なく、式Ｉで示される相当する
化合物を、例外なく高収率で生成させる。
ＡがNR1であり、そしてX1がCOOR2である場合には、R1
およびR2は、それぞれ相互に独立して、水素であるか、
またはＣ原子１〜７個を有するアルキル、あるいは炭素
環状基である。
およびR2は、それぞれ相互に独立して、水素であるか、
またはＣ原子１〜７個を有するアルキル、あるいは炭素
環状基である。
R1および（または）R2がアルキル基である場合には、
この基は直鎖状または分枝鎖状であることができる。従
つて、この基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、
ｎ−オクチル、ｉ−プロピル、１−（または２）メチル
−プロピル、tert.−ブチル、１−（２−または３−）
メチルブチル、ネオ−ペンチル、１−（２−、３−また
は４−）−メチルペンチルまたは１−（２−、３−、４
−または５−）メチルヘキシルあるいは２−エチルヘキ
シル（ｉ−オクチル）である。好ましくは、この基はメ
チル、エチルまたはｉ−プロピル、特にメチルである。
この基は直鎖状または分枝鎖状であることができる。従
つて、この基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、
ｎ−オクチル、ｉ−プロピル、１−（または２）メチル
−プロピル、tert.−ブチル、１−（２−または３−）
メチルブチル、ネオ−ペンチル、１−（２−、３−また
は４−）−メチルペンチルまたは１−（２−、３−、４
−または５−）メチルヘキシルあるいは２−エチルヘキ
シル（ｉ−オクチル）である。好ましくは、この基はメ
チル、エチルまたはｉ−プロピル、特にメチルである。
R1および（または）R2が炭素環状基である場合には、
この基は芳香族、環状脂肪族または芳香族−脂肪族であ
ることができる。従つて、好ましくは、フエニル、ベン
ジル、シクロヘキシル、１−インダニル、テトラヒドロ
ナフチル（たとえば、1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナ
フチル）、ベンゾシクロヘプチル、（たとえば、５−ベ
ンゾシクロヘプチル）、9,10−ジヒドロ−９−アントラ
セニル、9H−フルオレン−９−イル、５−ジベンゾ［a,
d］シクロヘプチルあるいはジヒドロナフチル（たとえ
ば、1,2−ジヒドロ−１−ナフチル）である。
この基は芳香族、環状脂肪族または芳香族−脂肪族であ
ることができる。従つて、好ましくは、フエニル、ベン
ジル、シクロヘキシル、１−インダニル、テトラヒドロ
ナフチル（たとえば、1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナ
フチル）、ベンゾシクロヘプチル、（たとえば、５−ベ
ンゾシクロヘプチル）、9,10−ジヒドロ−９−アントラ
セニル、9H−フルオレン−９−イル、５−ジベンゾ［a,
d］シクロヘプチルあるいはジヒドロナフチル（たとえ
ば、1,2−ジヒドロ−１−ナフチル）である。
上記炭素環状基はそれぞれ、非置換であることがで
き、あるいはＣ原子１〜５個を有するアルコキシ、アル
キルおよびハロゲンから選ばれる置換基の１〜６個によ
り置換されていることができる。
き、あるいはＣ原子１〜５個を有するアルコキシ、アル
キルおよびハロゲンから選ばれる置換基の１〜６個によ
り置換されていることができる。
R3R4N基は、好ましくは、N,N−ジメチル−、N,N−ジ
エチル−、N,N−ジプロピル−、N,N−ジイソプロピル
−、N,N−ジブチル−、N,N−ジイソブチル−、N,N−ジ
−sec−ブチル−、N,N−ジシクロヘキシル−、N,N−ジ
ベンジル−、N,N−ジフエニル−あるいはN,N−ジ−（ｏ
−、ｍ−またはｐ−トリル）−アミノ基であり、あるい
は、モルホリノ、ピペリジノまたはＮ−メチルアニリノ
基である。
エチル−、N,N−ジプロピル−、N,N−ジイソプロピル
−、N,N−ジブチル−、N,N−ジイソブチル−、N,N−ジ
−sec−ブチル−、N,N−ジシクロヘキシル−、N,N−ジ
ベンジル−、N,N−ジフエニル−あるいはN,N−ジ−（ｏ
−、ｍ−またはｐ−トリル）−アミノ基であり、あるい
は、モルホリノ、ピペリジノまたはＮ−メチルアニリノ
基である。
アニオンＹ の意味については、反応の工程に関して
の制限はなく、好ましくは、Cl またはBr である。
の制限はなく、好ましくは、Cl またはBr である。
式IIで示される出発物質は既知であるか（II a:A＝NR
1:グリシンまたはアミノアセトニトリル誘導体;II b:A
＝CH−X2:コハク酸誘導体）、あるいは文献［たとえ
ば、Houben−WeylによるMethoden der Organischen Che
mie、Georg Thieme出版社、Stuttgart市のような標準的
学術書］に記載されている方法のような既知の方法によ
り、記載されている反応に適する、既知の反応条件の下
に、製造することができる。それ自体既知であり、ここ
では詳細に説明されていない、これらの方法の変法を使
用することもできる。
1:グリシンまたはアミノアセトニトリル誘導体;II b:A
＝CH−X2:コハク酸誘導体）、あるいは文献［たとえ
ば、Houben−WeylによるMethoden der Organischen Che
mie、Georg Thieme出版社、Stuttgart市のような標準的
学術書］に記載されている方法のような既知の方法によ
り、記載されている反応に適する、既知の反応条件の下
に、製造することができる。それ自体既知であり、ここ
では詳細に説明されていない、これらの方法の変法を使
用することもできる。
式IIIで示される出発物質はまた、既知であり、そし
てシアヌル酸クロライドとN,N−ジアルキルホルムアミ
ドとから製造することができる。
てシアヌル酸クロライドとN,N−ジアルキルホルムアミ
ドとから製造することができる。
式IIで示されるメチレン化合物と式IIIで示される塩
との反応は、好ましくは付活性溶媒中で、塩基の存在の
下に行なう。適当な塩基は、使用されるメチレン化合物
のＣ−Ｈ酸性度に依存し、たとえば水酸化リチウム、水
酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムのようなアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリ
ウムのようなアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメチレー
ト、ナトリウムエチレート、リチウムエチレートまたは
カリウムtert.−ブチレートのようなアルコレート、カ
リウムアミドまたはナトリウムアミドのようなアルカリ
金属アミド、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、４
−N,N−ジメチルアミノピリジン、ルチジン、ピペリジ
ン、モルホリン、ピペラジン、コリジンまたはキノリン
のような有機塩基、あるいはリチウムジイソプロピルア
ミドまたはリチウムテトラメチルピペリジドである。
との反応は、好ましくは付活性溶媒中で、塩基の存在の
下に行なう。適当な塩基は、使用されるメチレン化合物
のＣ−Ｈ酸性度に依存し、たとえば水酸化リチウム、水
酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムのようなアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリ
ウムのようなアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメチレー
ト、ナトリウムエチレート、リチウムエチレートまたは
カリウムtert.−ブチレートのようなアルコレート、カ
リウムアミドまたはナトリウムアミドのようなアルカリ
金属アミド、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、４
−N,N−ジメチルアミノピリジン、ルチジン、ピペリジ
ン、モルホリン、ピペラジン、コリジンまたはキノリン
のような有機塩基、あるいはリチウムジイソプロピルア
ミドまたはリチウムテトラメチルピペリジドである。
この反応は好ましくは、不活性溶媒中で行なう。適当
な不活性溶媒は、好ましくは、エーテル類、たとえば、
ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、tert.−ブチルメチルエーテ
ルまたはジオキサン、およびまた、アミド類、たとえ
ば、ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルプロピレン
尿素、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリド
ン、さらにまた、ジメチルスルホキシドのようなスルホ
キシド類あるいはスルホランのようなスルホン類および
ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンまたは
トルエンのような炭化水素である。反応温度は、使用さ
れるメチレン化合物の反応性によるが、好ましくは、−
78℃〜＋150℃、さらに、好ましくは＋20℃〜＋100℃で
あり、そしてその反応時間は１〜48時間である。
な不活性溶媒は、好ましくは、エーテル類、たとえば、
ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、tert.−ブチルメチルエーテ
ルまたはジオキサン、およびまた、アミド類、たとえ
ば、ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルプロピレン
尿素、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリド
ン、さらにまた、ジメチルスルホキシドのようなスルホ
キシド類あるいはスルホランのようなスルホン類および
ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンまたは
トルエンのような炭化水素である。反応温度は、使用さ
れるメチレン化合物の反応性によるが、好ましくは、−
78℃〜＋150℃、さらに、好ましくは＋20℃〜＋100℃で
あり、そしてその反応時間は１〜48時間である。
式IIにおいて、X1がCO−OR2でる相当する化合物と式I
IIで示される塩との反応においては場合により、式Ｉに
おいてX1がCO−OR2であるカルボン酸エステル化合物ば
かりでなく、X1がCO−NR3R4であるカルボキシアミド化
合物もこれらの生成物の反応性の結果として生成する。
これら生成する物質の比率は、反応条件を選択すること
によつて容易にコントロールすることができる。
IIで示される塩との反応においては場合により、式Ｉに
おいてX1がCO−OR2であるカルボン酸エステル化合物ば
かりでなく、X1がCO−NR3R4であるカルボキシアミド化
合物もこれらの生成物の反応性の結果として生成する。
これら生成する物質の比率は、反応条件を選択すること
によつて容易にコントロールすることができる。
式Ｉで示されるカルボキシアミド化合物の生成を完全
に分けるためには、式IIIで示される塩から反応中に生
じるアミンを捕獲するのに適するエノール化し得ないカ
ルボン酸エステル化合物の存在の下に、反応を行なうと
有利である。特に適当なエノール化し得ないカルボン酸
エステル化合物は、たとえば安息香酸、フタール酸また
はテレフタール酸や、パーフルオロアルカンカルボン
酸、たとえばトリフルオロ酢酸などのカルボン酸のメチ
ルステルまたはエチルエステルあるいは、カルボキシル
基に対してα位置に水素原子を有していない脂肪族カル
ボン酸、たとえばピバリン酸またはシユウ酸のようなカ
ルボン酸のメチルエステルまたはエチルエステルであ
る。
に分けるためには、式IIIで示される塩から反応中に生
じるアミンを捕獲するのに適するエノール化し得ないカ
ルボン酸エステル化合物の存在の下に、反応を行なうと
有利である。特に適当なエノール化し得ないカルボン酸
エステル化合物は、たとえば安息香酸、フタール酸また
はテレフタール酸や、パーフルオロアルカンカルボン
酸、たとえばトリフルオロ酢酸などのカルボン酸のメチ
ルステルまたはエチルエステルあるいは、カルボキシル
基に対してα位置に水素原子を有していない脂肪族カル
ボン酸、たとえばピバリン酸またはシユウ酸のようなカ
ルボン酸のメチルエステルまたはエチルエステルであ
る。
他方、式Ｉにおいて、X1またはX1およびX2がCO−NR3R
4である相当するカルボキシアミド化合物はまた、これ
らのカルボン酸エステル化合物を添加することなく、高
められた温度において、より長い反応時間において、反
応を行なうことによつて、選択的に製造することができ
る。
4である相当するカルボキシアミド化合物はまた、これ
らのカルボン酸エステル化合物を添加することなく、高
められた温度において、より長い反応時間において、反
応を行なうことによつて、選択的に製造することができ
る。
好ましくは、式II aにおいてＡがNR1である化合物
は、それらの酸付加塩II a′ X1−CH2−NHR1・HY1 II a′ の形で使用する。
は、それらの酸付加塩II a′ X1−CH2−NHR1・HY1 II a′ の形で使用する。
Y1の例には、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、I3、HSO4、H2PO4また
はClO4のような無機酸の基があり、またカルボキシレー
ト、特にアセテートまたはトリフルオロアセテート、あ
るいはスルホネート、特にｐ−トルエンスルホネート、
トリフルオロメタンスルホネートまたはメタンスルホネ
ートのようなスルホネートなどの有機酸の基もある。ク
ロライドは特に好ましい。
はClO4のような無機酸の基があり、またカルボキシレー
ト、特にアセテートまたはトリフルオロアセテート、あ
るいはスルホネート、特にｐ−トルエンスルホネート、
トリフルオロメタンスルホネートまたはメタンスルホネ
ートのようなスルホネートなどの有機酸の基もある。ク
ロライドは特に好ましい。
本発明による方法の特に好ましい態様では、式II aで
示される塩酸塩（Y1＝Cl）を、アルカリ金属アルコレー
ト、好ましくはナトリウムメチレートまたはナトリウム
エチレートと不活性溶媒、好ましくは、炭化水素たとえ
ば、シクロヘキサンまたはトルエン、あるいはエーテル
類たとえば、ジオキサンまたはテトラヒドロフランとの
混合物に、−10℃〜＋30℃において、式IIIで示される
アミノメチレンホルムアミジニウムクロライド（Ｙ＝C
l）とともに加え、その混合物を引続いて、０゜〜130℃
の温度で、１〜30時間撹拌する。
示される塩酸塩（Y1＝Cl）を、アルカリ金属アルコレー
ト、好ましくはナトリウムメチレートまたはナトリウム
エチレートと不活性溶媒、好ましくは、炭化水素たとえ
ば、シクロヘキサンまたはトルエン、あるいはエーテル
類たとえば、ジオキサンまたはテトラヒドロフランとの
混合物に、−10℃〜＋30℃において、式IIIで示される
アミノメチレンホルムアミジニウムクロライド（Ｙ＝C
l）とともに加え、その混合物を引続いて、０゜〜130℃
の温度で、１〜30時間撹拌する。
式Ｉ、特に式I a、で示される化合物は既知であり、
またたとえばHelv.Chim.Acta 55、1053〜1062頁（1972
年）またはJ.Org.Chem.51、1713〜1719頁（1986年）に
記載されているような既知の方法により反応させ、ピロ
カルピンを生成させることができる。
またたとえばHelv.Chim.Acta 55、1053〜1062頁（1972
年）またはJ.Org.Chem.51、1713〜1719頁（1986年）に
記載されているような既知の方法により反応させ、ピロ
カルピンを生成させることができる。
本発明による方法により製造することができる、５員
の窒素含有ヘテロ環状化合物は、さらにまた、染料、植
物防護剤およびその他の医薬品の製造用の出発物質とし
ても有用であり、あるいはまた、これらの化合物それら
自体も、たとえばEP−OS 0,207,563に記載されているよ
うに、植物生長調整剤として適している。
の窒素含有ヘテロ環状化合物は、さらにまた、染料、植
物防護剤およびその他の医薬品の製造用の出発物質とし
ても有用であり、あるいはまた、これらの化合物それら
自体も、たとえばEP−OS 0,207,563に記載されているよ
うに、植物生長調整剤として適している。
従つて、本発明による方法は、容易に入手できる安価
な出発物質から、式Ｉ、特に式I a、で示される化合物
をワンポツト法で行なわれる単一の合成工程により、簡
単な方法で、高収率をもつて製造することを可能にする
ものであり、式Ｉで示される化合物の合成、特にピロカ
ルピンの合成、の分野において意義ある進歩をもたら
す。
な出発物質から、式Ｉ、特に式I a、で示される化合物
をワンポツト法で行なわれる単一の合成工程により、簡
単な方法で、高収率をもつて製造することを可能にする
ものであり、式Ｉで示される化合物の合成、特にピロカ
ルピンの合成、の分野において意義ある進歩をもたら
す。
以下に示す例は本発明を説明するものであるが本発明
はこれにより制限されるものではない。
はこれにより制限されるものではない。
例 １ サルコシンメチルエステル塩酸塩17.45gと３−ジメチ
ルアミノ−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデンジ
メチルアンモニウムクロライド31.09gを、窒素雰囲気中
に保持されているトルエン300ml中のナトリウムメチレ
ート16.21gの懸濁液に対し、室温で順次加え、その混合
物を70℃で24時間撹拌し、次に、デカンテーシヨンし、
残留物をトルエンで三回抽出し、その抽出液を集め、濃
縮する。
ルアミノ−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデンジ
メチルアンモニウムクロライド31.09gを、窒素雰囲気中
に保持されているトルエン300ml中のナトリウムメチレ
ート16.21gの懸濁液に対し、室温で順次加え、その混合
物を70℃で24時間撹拌し、次に、デカンテーシヨンし、
残留物をトルエンで三回抽出し、その抽出液を集め、濃
縮する。
その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフイ処理し
（酢酸エチル）、メチル１−メチル−1H−イミダゾール
−５−カルボキシレート15.1gを得る、沸点:115℃/8ト
ール、25℃/0.01トールで昇華、融点:56℃。
（酢酸エチル）、メチル１−メチル−1H−イミダゾール
−５−カルボキシレート15.1gを得る、沸点:115℃/8ト
ール、25℃/0.01トールで昇華、融点:56℃。
同様にして、下記のジメチルサクシネートよりジメチ
ルピロル−3,4−ジカルボキシレートが得られる： Ｎ−（９−フルオレニル）−グリシンメチルエステル
塩酸塩より、メチル１−（９−フルオレニル）−1H−イ
ミダゾール−５−カルボキシレートが得られる： Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−１−イ
ル）−グリシンメチルエステル塩酸塩より、メチル１−
（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１
−Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートが得られ
る。
ルピロル−3,4−ジカルボキシレートが得られる： Ｎ−（９−フルオレニル）−グリシンメチルエステル
塩酸塩より、メチル１−（９−フルオレニル）−1H−イ
ミダゾール−５−カルボキシレートが得られる： Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−１−イ
ル）−グリシンメチルエステル塩酸塩より、メチル１−
（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１
−Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートが得られ
る。
融点:63℃； Ｎ−メチルアミノアセトニトリルより、１−メチル−
1H−イミダゾール−５−カルボニトリルが得られる； Ｎ−ベンジル−グリシンベンジルエステル塩酸塩よ
り、ベンジル１−ベンジル−1H−イミダゾール−５−カ
ルボキシレートが得られる； ナトリウムエチレート／サルコシンエチルエステル塩
酸塩より、エチル１−メチル−1H−イミダゾール−５−
カルボキシレートが得られる； Ｎ−（９−フルオレニル）−グリシンベンジルエステ
ル塩酸塩より、ベンジル１−（９−フルオレニル）−1H
−イミダゾール−５−カルボキシレートが得られる； 同様に、グリシンエステル塩酸塩を使用すると、下記
の化合物が得られる： メチル１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレー
ト、 エチル１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレー
ト、融点:158℃、 ベンジル１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレー
ト、 同様にして、Ｎ−置換グリシンエステル塩酸塩を使用
すると、下記の化合物が得られる： メチル１−イソプロピル−１−Ｈ−イミダゾール−５
−カルボキシレート、沸点130℃/13トール、 メチル１−シクロヘキシル−１−Ｈ−イミダゾール−
５−カルボキシレート、融点:90℃、 メチル１−ベンジル−１−Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルボキシレート、融点:64℃、 エチル１−フエニル−１−Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルボキシレート、融点:81℃、 メチル１−（２−エチルヘキシル）−１−Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルボキシレート 例 ２ ジオキサン2000ml中のナトリウムメチレート189.07g
の懸濁液を、先ず室温で窒素雰囲気の下に導入してお
き、サルコシンメチルエステル塩酸塩181.45gおよび３
−ジメチルアミノ−２−アザプロプ−２−エン−イリデ
ンジメチルアンモニウムクロライド261.84gを順次、撹
拌しながら加え、次いでその反応混合物を60℃で24時間
撹拌する。
1H−イミダゾール−５−カルボニトリルが得られる； Ｎ−ベンジル−グリシンベンジルエステル塩酸塩よ
り、ベンジル１−ベンジル−1H−イミダゾール−５−カ
ルボキシレートが得られる； ナトリウムエチレート／サルコシンエチルエステル塩
酸塩より、エチル１−メチル−1H−イミダゾール−５−
カルボキシレートが得られる； Ｎ−（９−フルオレニル）−グリシンベンジルエステ
ル塩酸塩より、ベンジル１−（９−フルオレニル）−1H
−イミダゾール−５−カルボキシレートが得られる； 同様に、グリシンエステル塩酸塩を使用すると、下記
の化合物が得られる： メチル１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレー
ト、 エチル１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレー
ト、融点:158℃、 ベンジル１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレー
ト、 同様にして、Ｎ−置換グリシンエステル塩酸塩を使用
すると、下記の化合物が得られる： メチル１−イソプロピル−１−Ｈ−イミダゾール−５
−カルボキシレート、沸点130℃/13トール、 メチル１−シクロヘキシル−１−Ｈ−イミダゾール−
５−カルボキシレート、融点:90℃、 メチル１−ベンジル−１−Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルボキシレート、融点:64℃、 エチル１−フエニル−１−Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルボキシレート、融点:81℃、 メチル１−（２−エチルヘキシル）−１−Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルボキシレート 例 ２ ジオキサン2000ml中のナトリウムメチレート189.07g
の懸濁液を、先ず室温で窒素雰囲気の下に導入してお
き、サルコシンメチルエステル塩酸塩181.45gおよび３
−ジメチルアミノ−２−アザプロプ−２−エン−イリデ
ンジメチルアンモニウムクロライド261.84gを順次、撹
拌しながら加え、次いでその反応混合物を60℃で24時間
撹拌する。
次いで、その混合物を吸引過し、固形物をジオキサ
ンで洗浄し、液を濃縮する。
ンで洗浄し、液を濃縮する。
残留物はシリカゲル（酢酸エチル）によりクロマトグ
ラフイ処理し、メチル１−メチル−1H−イミダゾール−
５−カルボキシレート152.1gを得る。融点:55℃〜56
℃。
ラフイ処理し、メチル１−メチル−1H−イミダゾール−
５−カルボキシレート152.1gを得る。融点:55℃〜56
℃。
1H−NMR（200MHz,CDCl3）：δ＝7.72（br s,1H）;7.5
5（br s,1H）;3.90（s,3H）;3.84（s,3H）。
5（br s,1H）;3.90（s,3H）;3.84（s,3H）。
例 ３ ジオキサン600ml中のナトリウムメチレート54.03gの
懸濁液を先ず室温で窒素雰囲気の下に導入しておき、次
いで、サルコシンメチルエステル塩酸塩41.87gと３−ジ
メチルアミノ−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデ
ンジメチルアンモニウムクロライド65.46gとシユウ酸ジ
メチルエステル47.24gを順次に加え、この反応混合物を
65℃で12時間撹拌する。次いでこの混合物をけいそう土
に通して吸引過し、固形物をジオキサンで洗浄し、
液を減圧の下で濃縮する。
懸濁液を先ず室温で窒素雰囲気の下に導入しておき、次
いで、サルコシンメチルエステル塩酸塩41.87gと３−ジ
メチルアミノ−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデ
ンジメチルアンモニウムクロライド65.46gとシユウ酸ジ
メチルエステル47.24gを順次に加え、この反応混合物を
65℃で12時間撹拌する。次いでこの混合物をけいそう土
に通して吸引過し、固形物をジオキサンで洗浄し、
液を減圧の下で濃縮する。
この残留物を、シリカゲル（酢酸エチル）によりクロ
マトグラフイ処理し、メチル１−メチル−1H−イミダゾ
ール−５−カルボキシレート33.2gを得る。融点:55℃。
マトグラフイ処理し、メチル１−メチル−1H−イミダゾ
ール−５−カルボキシレート33.2gを得る。融点:55℃。
例 ４ テトラヒドロフラン200ml中のナトリウムメチレート1
6.21gの懸濁液に、サルコシンメチルエステル塩酸塩13.
96gと３−ジメチルアミノ−２−アザプロプ−２−エン
−１−イリデンジメチルアンモニウムクロライド21.27g
を室温で、窒素雰囲気の下で順次に加え、次いでこの混
合物を６時間、還流温度で撹拌する。
6.21gの懸濁液に、サルコシンメチルエステル塩酸塩13.
96gと３−ジメチルアミノ−２−アザプロプ−２−エン
−１−イリデンジメチルアンモニウムクロライド21.27g
を室温で、窒素雰囲気の下で順次に加え、次いでこの混
合物を６時間、還流温度で撹拌する。
この混合物を次いで、室温に冷却し、けいそう土に通
して過し、固形物をテトラヒドロフランで洗浄し、
液を減圧の下で濃縮する。
して過し、固形物をテトラヒドロフランで洗浄し、
液を減圧の下で濃縮する。
残留物はシリカゲル（酢酸エチル）によりクロマトグ
ラフイ処理し、メチル１−メチル−1H−イミダゾール−
５−カルボキシレートを得る。融点:55〜56℃。
ラフイ処理し、メチル１−メチル−1H−イミダゾール−
５−カルボキシレートを得る。融点:55〜56℃。
例 ５ ジオキサン200ml中のナトリウムメチレート162gの懸
濁液を先ず、窒素雰囲気の下に室温で導入しておき、サ
ルコシンメチルエステル塩酸塩139.6gと３−ジメチルア
ミノ−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデンジメチ
ルアンモニウムクロライド212.7gを順次、撹拌しながら
加え、その反応混合物を90℃で24時間、撹拌する。
濁液を先ず、窒素雰囲気の下に室温で導入しておき、サ
ルコシンメチルエステル塩酸塩139.6gと３−ジメチルア
ミノ−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデンジメチ
ルアンモニウムクロライド212.7gを順次、撹拌しながら
加え、その反応混合物を90℃で24時間、撹拌する。
この混合物を次いで、吸引別し、固形物をジオキサ
ンで洗浄し、液を減圧の下に濃縮する。
ンで洗浄し、液を減圧の下に濃縮する。
残留物を減圧で蒸溜し、N,N−ジメチル−１−メチル
−1H−イミダゾール−５−カルボキシアミド89.3gを得
る。融点:46〜47℃。
−1H−イミダゾール−５−カルボキシアミド89.3gを得
る。融点:46〜47℃。
例 ６ リチウムジイソプロピルアミド（この化合物はジイソ
プロピルアミン3.0gとヘキサン中の15％ｎ−ブチルリチ
ウム溶液19mlから製造される）とテトラヒドロフラン15
mlとの混合物を窒素雰囲気の下に保持し、これにジベン
ジルサクシネート4.5gとテトラヒドロフラン10mlとの混
合物を−78℃で加える。０℃に加温した後に、３−ジメ
チルアミノ−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデン
ジメチルアンモニウムクロライド3.1gを加え、その混合
物を沸とう温度で24時間撹拌する。
プロピルアミン3.0gとヘキサン中の15％ｎ−ブチルリチ
ウム溶液19mlから製造される）とテトラヒドロフラン15
mlとの混合物を窒素雰囲気の下に保持し、これにジベン
ジルサクシネート4.5gとテトラヒドロフラン10mlとの混
合物を−78℃で加える。０℃に加温した後に、３−ジメ
チルアミノ−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデン
ジメチルアンモニウムクロライド3.1gを加え、その混合
物を沸とう温度で24時間撹拌する。
飽和塩化アンモニウム溶液25mlを加えた後に、その水
性相をエーテルで３回抽出し、その抽出液を集め、濃縮
する。
性相をエーテルで３回抽出し、その抽出液を集め、濃縮
する。
残留物は、シリカゲル（酢酸エチル）によりクロマト
グラフイ処理し、ベンジルピロール−3,4−ジカルボキ
シレートが得られる。
グラフイ処理し、ベンジルピロール−3,4−ジカルボキ
シレートが得られる。
同様にして下記の化合物が製造される。
メチルピロール−3,4−ジカルボキシレート エチルピロール−3,4−ジカルボキシレート イソプロピルピロール−3,4−ジカルボキシレート メチル４−シアノピロール−３−カルボキシレート 3,4−ジシアノピロール 製造例Ａ 水素化カリウム（4.15g、油中の35％懸濁液）をヘキ
サン15mlを用いて二回、洗浄し、ジエチレングリコール
150ml中に懸濁する。この混合物に、ジエチル（シアノ
（１−（tert−ブトキシカルボニル）プロピル）メチ
ル）ホスホネート（この化合物は後記の参考文献１に従
つて製造される）11.6gを０℃で加える。室温で、１時
間撹拌した後に、１−メチル−１−Ｈ−イミダゾール−
５−カルボキシアルデヒド（この化合物は後記の参考文
献２に従つて、メチル１−メチル−１−Ｈ−イミダゾー
ルカルボキシレートから製造される）4.0gと、ジエチレ
ングリコール20mlとの混合物を加え、得られた混合物を
12時間室温で撹拌する。
サン15mlを用いて二回、洗浄し、ジエチレングリコール
150ml中に懸濁する。この混合物に、ジエチル（シアノ
（１−（tert−ブトキシカルボニル）プロピル）メチ
ル）ホスホネート（この化合物は後記の参考文献１に従
つて製造される）11.6gを０℃で加える。室温で、１時
間撹拌した後に、１−メチル−１−Ｈ−イミダゾール−
５−カルボキシアルデヒド（この化合物は後記の参考文
献２に従つて、メチル１−メチル−１−Ｈ−イミダゾー
ルカルボキシレートから製造される）4.0gと、ジエチレ
ングリコール20mlとの混合物を加え、得られた混合物を
12時間室温で撹拌する。
水を加え、水層を分離させた後に、水性層を、エーテ
ル200mlで３回抽出する。抽出液を集めて、濃縮し、ter
t−ブチル３−シアノ−２−エチル−４−（１−メチル
−1H−５−イミダゾリル）−３−ブテノエートのE/Z混
合物を得る。参考文献１に従つて、この混合物から５工
程で、（＋）−イソピロカルピンが得られる。［融点:1
59℃、αＤ＝＋34.3゜（ｃ＝1.804、水）硝酸塩に変換
した後］この生成物から（＋）−ピロカルピンがエピマ
ー化により得られる。
ル200mlで３回抽出する。抽出液を集めて、濃縮し、ter
t−ブチル３−シアノ−２−エチル−４−（１−メチル
−1H−５−イミダゾリル）−３−ブテノエートのE/Z混
合物を得る。参考文献１に従つて、この混合物から５工
程で、（＋）−イソピロカルピンが得られる。［融点:1
59℃、αＤ＝＋34.3゜（ｃ＝1.804、水）硝酸塩に変換
した後］この生成物から（＋）−ピロカルピンがエピマ
ー化により得られる。
テトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミン0.21ml
の溶液にヘキサン中の15％ｎ−ブチルリチウム溶液0.97
mlを０℃で、加える。15分間撹拌し、−78℃に冷却した
後に、テトラヒドロフラン1ml中に溶解した（＋）−イ
ソピロカルピン100mgを加え、その混合物を−78℃で、1
0時間撹拌する。2,6−ジ−tert−ブチル−４−メチルフ
エノール1gを加えた後に、室温まで温め、次いで塩酸
（0.5N）15mlを加えた後に、層を分離する。
の溶液にヘキサン中の15％ｎ−ブチルリチウム溶液0.97
mlを０℃で、加える。15分間撹拌し、−78℃に冷却した
後に、テトラヒドロフラン1ml中に溶解した（＋）−イ
ソピロカルピン100mgを加え、その混合物を−78℃で、1
0時間撹拌する。2,6−ジ−tert−ブチル−４−メチルフ
エノール1gを加えた後に、室温まで温め、次いで塩酸
（0.5N）15mlを加えた後に、層を分離する。
水性層をクロロホルム25mlで２回洗浄する。有機層を
濃縮し、HPLCカラムによるプリパラテイブ分離処理し、
光学的に純粋な（＋）−ピロカルピンを得る。この生成
物をエタノール中の硝酸（65％）を用いてピロカルピン
硝酸塩に変換する、融点:174℃、αＤ＝＋81゜（ｃ＝1.
618、水） 参考文献1:R.S.Compagnone、H.RapoportによるJ.Org.Ch
em.51、1713〜1719頁（1986） 参考文献2:H.Link、K.BeonauerによるHelv.Chim.Acta 5
5、1053〜1062頁（1972）。
濃縮し、HPLCカラムによるプリパラテイブ分離処理し、
光学的に純粋な（＋）−ピロカルピンを得る。この生成
物をエタノール中の硝酸（65％）を用いてピロカルピン
硝酸塩に変換する、融点:174℃、αＤ＝＋81゜（ｃ＝1.
618、水） 参考文献1:R.S.Compagnone、H.RapoportによるJ.Org.Ch
em.51、1713〜1719頁（1986） 参考文献2:H.Link、K.BeonauerによるHelv.Chim.Acta 5
5、1053〜1062頁（1972）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バセドウ，アルノ ドイツ連邦共和国Ｄ‐6368バツト フイ ルベル、エリザベーテンシユトラーセ25 (56)参考文献 特開 昭62−5965（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−178968（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−175471（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 207/00 - 207/50 C07D 233/00 - 233/96 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】式Ｉ ［式中、ＡはNR1またはCH−X2であり、 X1およびX2は、それぞれ、相互に独立して、CO−OR2、C
O−NR3R4またはCNであり、 R1およびR2は、それぞれ、相互に独立して、水素である
か、またはＣ原子１〜８個を有するアルキル、あるいは
炭素環状基であり、そして R3およびR4は、それぞれ、相互に独立して、Ｃ原子１〜
７個を有するアルキル、Ｃ原子６〜８個を有するアリー
ルまたはＣ原子７〜13個を有するアラルキルであり、あ
るいはR3とR4とは隣接する窒素原子と一緒になつて、Ｃ
原子２〜６個を有するヘテロ環状基を表わしていてもよ
く、この基中に存在するCH2基はまた、Ｏ、ＳまたはNH
により置き換えられていてもよい］ で示される化合物の製造方法であつて、式II X1−CH2−AH II で示されるメチレン化合物またはその酸付加塩の一種 （式中、X1およびＡは前記の意味を有する）を、式III （式中、R3およびR4は、前記の意味を有し、そして Ｙ はCl 、Br 、Ｉ 、I3 、ClO4 またはBF4 で
ある） で示される、N,N′−テトラ置換アミノメチレンホルム
アミジニウム塩および塩基と反応させることを特徴とす
る製造方法。 - 【請求項２】ＡがNR1であり、そして式IIで示される化
合物を酸付加塩の形で、式IIIで示される化合物と反応
させることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】使用する塩基が金属アルコレートであるこ
とを特徴とする請求項１または２に記載の方法。 - 【請求項４】式Ｉにおいて、X1がCO−OR2である相当す
る化合物を製造する請求項２または３に記載の方法であ
つて、その反応をエノール化し得ないカルボン酸エステ
ルの存在の下に行なうことを特徴とする製造方法。 - 【請求項５】前記のエノール化し得ないカルボン酸エス
テルがシユウ酸ジメチルエステルであることを特徴とす
る、請求項４に記載の方法。
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