JP2002512223A - 純粋な鏡像体であるｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−（（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミドの製造方法 - Google Patents

純粋な鏡像体であるｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−（（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミドの製造方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミドまたはＮ−メチル−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニル−２−（（３Ｒ）−３―ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミドの新規な製造方法および中間体としての新規化合物Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン]およびＮ−メチル−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニル−２−（（３Ｒ）−３―ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン]に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３
−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミ
ドまたはＮ−メチル−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニル−２−（（３Ｒ）−３―ヒ
ドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミドの
従来と異なる新規の製造方法および製造の際の中間体である新規化合物Ｎ−メチ
ル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジ
ン−１−イル）エタン]およびＮ−メチル−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニル−２−
（（３Ｒ）−３―ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン]に関する。
【０００２】 Barber等による（B.J.Pharmacol.(1994),113,1317〜1327）には、Ｎ−メチル
−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミドおよび生理的に安定な
その塩の両化合物が、鎮痛、抗炎症性および水利尿作用(aquaretic action)とい
った薬理学的に有効な性質を持ち、その結果、薬品の製造に特に適していること
が開示されている。
【０００３】 特許ＤＥ １ ９５ ２３ ５０２またはＥＰ ７５２ ２４６に開示されて
いるように、この化合物は、炎症性腸障害の非常に特別なやり方での治療用薬剤
として適していることがわかってきた。とくにこの化合物は、腸障害に伴う痛み
を同時に緩和するのでこのような効能において用いることができ効果的であり、
また炎症性腸障害をもたらすかまたはこれによってもたらされる急性の腸閉塞の
場合、目立った副作用もなく腸の運動反応を働かせ、再びもとの常態に戻す。さ
らに、上記化合物はＩＢＳ（irritable bowel syndrome:過敏性大腸症候群）と
いった炎症性でない腸障害にも用いることができる。
【０００４】 特許ＤＥ ４０ ３４ ７８５ Ａ１およびＤＥ ４２ １５ ２１３ Ａ１
またはＥＰ ０ ５６９ ８０２ Ａ１には、（２Ｓ）−２−Ｎ−カルボキシエ
チル−２−フェニルグリシン−Ｎ，Ｎ―[（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラメチ
ルアミドをジフェニルアセチルクロライドと反応させることによって、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジ
ン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミドを製造することが開
示されている。ＤＥ ４２ １５ ２１３には、（１Ｓ）−１−アミノ−１−フ
ェニル−２−クロロエタンを（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンと反応させ、
ヨウ化メチルでメチル化することによって開始化合物（２Ｓ）−２−Ｎ−カルボ
キシエチル−２−フェニルグリシン−Ｎ，Ｎ−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシテト
ラメチレンアミド（または（１Ｓ）−[１−Ｎ−メチルアミノ−１−フェニル−
２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロールーイヂノ）エタン]として知られてい
る）が得られることが開示されている。しかし、この製造方法の問題点は、開始
生成物の溶解性および副生成物が混合したラセミ体混合物が合成されることにあ
り、そのため、手間をかけて分離しなければいけない。Ｎ−メチル−Ｎ−[（１
Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）
エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミドの従来の製造方法は、手間のかかる
不経済なものであり、その結果、使用した開始化合物を基準としても収率の低い
ものである。
【０００５】 従って、本発明の目的は、簡便な方法で経済的に、Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ
）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エ
チル]−２，２−ジフェニルアセトアミドまたは、鏡像の関係にある出発材料を
用いた場合には、Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニル−２−（（３Ｒ）
−３―ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセト
アミドを製造することにあり、経済的で易溶性の出発材料を用いて始まり、その
結果できるだけ、純粋な鏡像の生成物となり、簡便な方法で分離、精製できるこ
とにある。
【０００６】 請求項１記載の方法によれば上記目的は達成され、Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ
）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エ
チル]−２，２−ジフェニルアセトアミドを製造する際に、新規の中間体として
これまで知られていなかった化合物Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル
−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン]を用い、ま
たはＮ−メチル−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニル−２−（（３Ｒ）−３−ヒドロ
キシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミドを製造
する際に、新規の中間体としてＮ−メチル−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニル−２
−（（３Ｒ）−３―ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン]を用いるもので
ある。
【０００７】 式ＩＩＩ：
【化７】 式中、 ＲおよびＲ２は以下の意味を表し、 ＲはＨ、ＯＲ１またはＳＲ１であり、 Ｒ１はＡ、アリール、ヘテロアリール、Ｓｉ（Ｒ３)３またはＣＯＲ３であり、
Ｒ２はＨ、Ａ、アリール、ヘテロアリール、Ｓｉ（Ｒ３)３またはＣＯＲ３であ
り、 Ｒ３はＨ、Ａ、アリールまたはヘテロアリールであり、 Ａは、炭素原子1〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基である、 で示される化合物は、式ＩＩ：
【０００８】
【化８】 式中、 Ｒ２はＨ、Ａ、アリール、ヘテロアリール、Ｓｉ（Ｒ３)３またはＣＯＲ３であ
り、 Ｒ３はＨ、Ａ、アリールまたはヘテロアリールである、 で示される（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンまたは（３Ｒ）−３−ヒドロキ
シピロリジンまたはＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ3ＰＯ４もしくは適
当な有機酸で形成される塩と式Ｉ：
【０００９】
【化９】 式中、 ＲはＨ、ＯＲ１またはＳＲ１であり、 Ｒ１はＡ、アリール、ヘテロアリール、Ｓｉ（Ｒ３)３またはＣＯＲ３であり、
Ｒ３はＨ、Ａ、アリールまたはヘテロアリールであり、 ＭはＨまたはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムもしくはアルキル
アンモニウムからなる群からのカチオンである、 で示されるＮ位が置換されたフェニルグリシンの（Ｓ）−または（Ｒ）−鏡像体
のうち所望の最終生成物によって適したものとをアミド結合することにより高収
率で純粋な鏡像体を製造できることがわかっている。
【００１０】 アルキル基は、炭素原子1〜６個を有するものであり、好ましくは、１、２、
３または４個の炭素原子である。アルキル基は、好ましくは、メチル、さらに、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたは
ｔｅｒｔ−ブチル、さらにまた、ペンチル、１−、２−、または３−メチルブチ
ル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル
、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−
、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２
−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプ
ロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルである。 アリール基は、好ましくは、置換されていないフェニルまたはハロゲン、ＯＡ
またはアルキル基で１または２置換されたフェニルであり、さらに、例えば、ビ
フェニルまたはナフチルである。
【００１１】 ヘテロアリール基は、好ましくは、例えば、フラニル、チオフェニル、ピリジ
ニル、ピロリルまたはチアゾリルである。 Ｓｉ（Ｒ３)３は、好ましくは、例えば、Ｓｉ（ＣＨ３)３である。 ＣＯＲ３は、好ましくは、例えば、アセチルまたはベンゾイルである。 Ｒは、特に好ましくは、例えば、メトキシまたはエトキシである。 Ｒ１は、特に、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、Ｓｉ（
ＣＨ３)３またはアセチルである。
【００１２】 Ｒ２は、特に、例えば、Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｓｉ（ＣＨ３)３、アセチル、
ベンジルまたはベンゾイル、さらにまた好ましくは、Ｈである。 生成された式ＩＩＩのアミドは、式ＩＶのＮ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−
フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン]ま
たはＮ−メチル−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニル−２−（（３Ｒ）−３―ヒドロ
キシピロリジン−１−イル）エタン]のピロリジンの水酸基の保護基を適当に取
り除けば、簡便な方法で還元される。
【００１３】 式Ｖ：
【化１０】 式中、 Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＡまたＯ−ＣＯ−Ａである、 で示される活性化カルボン酸と式ＩＶ：
【００１４】
【化１１】 で示される化合物のフリーな塩基またはＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ 3 ＰＯ４もしくは適当な有機酸で形成される式ＩＶの化合物の塩とを反応させる
ことによって式ＶＩ：
【００１５】
【化１２】 で示される鏡像の化合物を純粋な形で得ることができる。これらの化合物は、好
ましくは、塩酸塩として製造され、Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル
−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−
ジフェニルアセトアミド化合物は、公知の構造ＥＭＤ ６１７５３であるが、上
記他の酸に対応する塩は、類似の方法によって製造することができる。
【００１６】 特に、Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒ
ドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミドは
最後にジフェニルアセチルクロライドと反応することによって製造することがで
きる。
【００１７】 中間体として合成された式ＩＶの化合物は通常、式Ｉの化合物と式ＩＩの化合
物とを反応することによって得ることができる。この反応で用いられる式Ｉの化
合物は、式中のＲが、好ましくは、ＯＲ１を意味し、Ｒ１はＡ、アリール、ヘテ
ロアリール、Ｓｉ（Ｒ３)３またはＣＯＲ２であり、Ｒ２はＨ、アルキル、アリ
ールまたはヘテロアルキルであり、上述の好適な意味を有する。驚きべきことに
、対応するホルミル化合物を用いるのとは対照的に、式ＩＩＩの純粋な鏡像体の
反応生成物が得られる。この方法では、ラセミ体の分割は、都合よく省略するこ
とができる。
【００１８】 化合物ＩおよびＩＩの反応は、どのような所望の非プロトン性溶媒中でも行う
ことができる。特に適する溶媒は、ジエチルエーテル、石油エーテル、アセトン
、ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは他の相
当する溶媒からなる群からの極性の非プロトン性溶媒である。ちなみに、出発材
料は、１０〜３０％溶液になるように十分な溶媒中に溶解する。反応に用いる溶
媒は、好ましくは、テトラヒドロフランである。 化合物ＩおよびＩＩの反応は０〜５０℃の適当な温度下で行う。しかし、２０
〜３０℃の室温、および常圧で特によい結果が得られる。
【００１９】 出発材料を活性化するため、補助試薬が必要である。これらは、ペプチド結合
試薬としても用いられる補助剤でもよい。適する化合物は、例えば、オキシトリ
クロライドリン、３および５の結合価のハロゲン化リン、ホスゲン、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、ピリジンのトリブチルアンモニウム塩、フェニルジクロ
ロホスフェート、２−クロロ−１，２，３−トリニトロベンゼン、リン酸エステ
ル、クロロスルホニルイソシアネート、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ−（Ｃ２Ｈ５）３Ｎ、
（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ−ＣＣｌ４−（Ｃ２Ｈ５）３Ｎ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾール、Ｎ−（アルキルカルボニル）−イミダゾール、酸無水物または酸塩化
物および特にエチルクロロギ酸塩といったアルキルクロロギ酸塩である。他の適
する補助試薬は以下の参考図書、例えば、C. Ferri “Reaktionen der organisc
hen Synthese”[“有機合成反応”]；R.C.Larock“総合有機置換反応；官能基の
製造の手引き”、Verlag Chemie社、1989に記載されている。
【００２０】 さらに、塩基が必要である。適する塩基は、上述の参考図書から同様にして決
めることができる。そのような塩基は、例えば、トリエチルアミンといった３級
アミンである。しかし、無機塩基もまた添加することもできる。特に適する無機
塩基は、炭酸塩である。ＮａＯＨやＫＯＨといったアルキル金属水酸化物を用い
た場合、代わりに期待しない副反応が起こってしまい、正確に添加することに特
に注意が必要である。しかし、精製を簡便化するために、ヒドロキシピロリジン
を過剰に使用して、それ自体を塩基として用いることもできる。
【００２１】 得られる反応生成物ＩＩＩの精製は、得られる沈殿物を濾過した濾液から、通
常の実験室法によって行うことができる。例えば、通常の適する方法は、溶媒を
蒸留し、再び粗生成物を有機溶媒に溶解し、得られる溶液を水で何回か抽出し、
溶媒を再び蒸留した後、メタノールのような適する溶媒を用いて、再結晶するこ
とで得られる生成物を再結晶する。しかし、当業者に知られている他の精製方法
、例えば、クロマトグラフィー精製を追加に行う方法も可能である。
【００２２】 反応条件によっては、反応生成物ＩＩＩは、フリーな塩基または、ＨＣｌ、Ｈ
Ｂｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４の酸または有機カルボン酸との塩の形で、水を含んだ混
合溶媒から得ることができる。後述の場合、通常の実験方法による相分離の後、
単離を行うことができる。
【００２３】 特に適する有機カルボン酸は、脂肪族、脂環式、アルカリ脂肪族または複素環
式の単塩基−または多塩基のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、蟻酸
、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメ
リン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン
酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスル
ホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン −ｍｏｎｏ−および−ジスルホ
ン酸、ラウリルスルホン酸である。
【００２４】 式ＩＩＩの化合物は、ヒドリド転移試薬の存在および保護気体下、例えば、窒
素雰囲気下で還元される。適するヒドリド転移試薬は、金属水素化アルミニウム
、好ましくは水素化アルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリ
チウムのような金属水素化アルコキシアルミニウム、金属水素化ホウ素、好まし
くはＮａＢＨ４、またはボランからなる群からの水素化物転移試薬であり、三フ
ッ化ホウ素のようなルイス酸の添加を必要とする。
【００２５】 還元は、好ましくは、極性の非プロトン性溶媒およびヒドリド不活性溶媒中で
行う。適する溶媒は、すでに上述したものと同様である。特に適する溶媒は、例
えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。
【００２６】 水素化するためには、式ＩＩＩの化合物を適する溶媒に溶解し、温めながら等
モルまたは少々過剰量のヒドリド転移試薬溶液に添加する。しかし、開始化合物
をまた水素化することもでき、また、出発材料の濃度を溶媒に対し１０〜２５重
量％の濃度で、反応混合物が得られるように適当な方法で適量の水素化試薬を添
加することができる。反応を完全に行うため、反応混合物は数時間循環した状態
で攪拌する。さらに反応溶液は、自体公知方法に従って処理され、分離、とりわ
け、プロトン供与溶媒および非プロトン性溶媒からなる混合溶媒を加えることに
より、過剰のヒドリド転移試薬を分離し、反応生成物を遊離させる。適するプロ
トン供与溶媒は、例えば、水またはエタノール、メタノールといったアルコール
である。適する非プロトン性溶媒は、すでに上述した極性非プロトン性溶媒すべ
てであるが、特に適しているのは、テトラヒドロフランである。後者は、無水物
として工業的に得られるため、好ましく用いられる。
【００２７】 生成物精製は、通常の実験方法に従い、相分離後に行うことができる。得られ
る粗生成物は、結晶化法によって精製することもできるが、精製のため、例えば
、水と混合しない有機溶媒中に溶解させ、過剰の無機酸、好ましくは塩酸で処理
する。この方法によって形成された塩は結晶として分離することができる。
【００２８】 Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキ
シピロリジン−１−イル）エタン］またはその二塩酸塩と適するジフェニル酢酸
誘導体、好ましくは酸塩化物とのさらなる反応は、期待する最終生成物、Ｎ−メ
チル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリ
ジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミド（式ＶＩ、ＥＭＤ
６１７５３）を得るために、ＤＥ−Ａ１−４０ ３４ ７８５およびＤＥ−Ａ
１−４２ １５ ２１３またはＥＰ ０ ５６９ ８０２ Ａ１に記述されてい
る方法で行う。
【００２９】 以下に示す実施例は、本発明を説明するものであって、実施例の変形も可能で
あるため、特許請求の範囲の発明をこれらに制限するものではなく、また、、実
施例は、Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒ
ドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミドを
製造する際の中間体に用いることができる希望の物質Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ
）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エ
タン][式ＩＶ]を導くものである。
【００３０】
【実施例】
式Ｉの（２Ｓ）−2−フェニルグリシンからＮ位が置換された式ＩＩＩの（２
Ｓ）−２−フェニルグリシン−Ｎ，Ｎ−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラメチ
レンアミド]実施例１ （２Ｓ）−Ｎ−ホルミル−２−フェニルグリシン−Ｎ，Ｎ−[（３Ｓ）−３−ヒ
ドロキシテトラメチレンアミド] （２Ｓ）−Ｎ−ホルミル−２−フェニルグリシン（（Ｓ）−（＋）−アルファ
−アミノフェニル酢酸と無水酢酸／蟻酸から得られる。例えば、Huszthy, Peter
; Oue, Masatoshi; Bradshaw, Jerald S.; Zhu, Cheng Y.; Wang, Tigmin等によ
るJ.Org.Chem. ,57(20)[1992]5383〜5394）) および（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（市販の（Ｓ）−１−ベンジル−３
−ピロリジノールから得られる。例えば、Bhat, Krishna L.; Flanagan, Denise
M.;Joullie, Madeleine M.によるSynth. Commun., 15(7)[1985]587〜598または
Naylor, Alan; Judd, Duncan B.; Scopes, David I. C.; Hayes, Ann G.; Birch
, Philip J.によるJ.Med.Chem.,37(14)[1994]2138〜2144)。
【００３１】 窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中のエチルクロロホルメート４
．８ｍｌを攪拌しながら、−１５℃のＴＨＦ２５０ｍｌ中の（２Ｓ）−Ｎ−ホル
ミル−２−フェニルグリシン９ｇとＮ−メチルモルホリン５．５ｍｌに添加し、
１０分置いた後、ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の（３Ｓ）−３−ヒドロキシ
ピロリジン塩酸塩６．２ｇおよびトルエチルアミン７ｍｌ溶液に添加する。１８
時間攪拌後、得られる沈殿物を分離し、合成された（２Ｓ）−Ｎ−ホルミル−２
−フェニルグリシン−Ｎ，Ｎ−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラメチレンアミ
ドを通常の実験方法によって、濾液を濃縮することで単離した後、クロマトグラ
フィー精製する。
【００３２】 １Ｈ−ＮＭＲ：Ｄ６−ＤＭＳＯ；３．０−３．８（ｍ）、４．２５（ｄ）、５．
０（ｓ、ｂｒ）、５．７（ｄｄ）、７．４（ＡｒＨ）、８．０（ＡｒＨ）、８．
８（ＣＨＯ）： ＭＳ−ＦＡＢ：（Ｍ＋１）＋２２１、２０５； 結晶の融点：９７−１０１℃； [α]Ｄ２０＝＋２０８°、ｃ＝メタノール中１
【００３３】実施例２ （２Ｓ）−Ｎ−カルボキシベンジル−２−フェニルグリシン−Ｎ，Ｎ−[（３Ｓ
）−３−ヒドロキシテトラメチレンアミド] （２Ｓ）−Ｎ−カルボキシベンジル−２−フェニルグリシン（（Ｓ）−（＋）
−アルファ−アミノフェニル酢酸とベンジルクロロカーボネートから得られる。
例えば、Jones, Raymond CF; Turner, Iran; Howard, Kevin J., Tetrahedron L
ett., 34(39)[1993]6329〜6332） および（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（市販の（Ｓ）−１−ベンジル−３
−ピロリジノールから得られる。例えば、Bhat, Krishna L.; Flanagan, Denise
M.;Joullie, Madeleine M.によるSynth. Commun., 15(7)[1985]587〜598または
Naylor, Alan; Judd, Duncan B.; Scopes, David I. C.; Hayes, Ann G.; Birch
, Philip J.によるJ.Med.Chem.,37(14)[1994]2138〜2144)。
【００３４】 窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の（２Ｓ）−Ｎ−カルボキ
シベンジル−２−フェニルグリシン１４．３ｇを４−メチル−モルホリン５．５
ｍｌおよびエチルクロロホルメート４．８ｍｌとテトラヒドロフラン１０ｍｌと
の溶液で氷冷下で処理し、３０分攪拌する。（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジ
ン４．３６ｇとテトラヒドロフラン１０ｍｌとの溶液をさらに添加する。１８時
間攪拌後、得られる沈殿物を分離し、合成された（２Ｓ）−Ｎ−カルボキシベン
ジル−２−フェニルグリシン−Ｎ，Ｎ−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラメチ
レンアミドを通常の実験方法によって濾過した濾液を濃縮し、有機溶媒中に溶解
、水相で洗い、再び濃縮、そして結晶化することで単離する。 １Ｈ−ＮＭＲ：Ｄ６−ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ；５．１（ｓ）、ＰｈＣＨ ２Ｒ； ＦＡＢ−ＭＳ：３５５（Ｍ＋１）＋、３１１、１９６、１７６； コンシステンシー：油； [α]Ｄ２０＝＋１０８°、ｃ＝メタノール中１
【００３５】実施例３ （２Ｓ）−Ｎ−カルボキシエチル−２−フェニルグリシン−Ｎ，Ｎ−[（３Ｓ）
−３−ヒドロキシテトラメチレンアミド] ３．ａ) （２Ｓ）−Ｎ−カルボキシエチル−２−フェニルグリシン（（Ｓ）−（＋）−
アルファ−アミノフェニル酢酸とエチルクロロカーボネートから得られる。例え
ば、Bodurow, C. C.; Boyer, B. D.; Brennan, J.; Bunnell, C.A.; Burks, J.
E.等によるTetrahedron Lett., 30(18)[1989]2321〜2324） および（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（市販の（Ｓ）−１−ベンジル−３
−ピロリジノールから得られる。例えば、Bhat, Krishna L.; Flanagan, Denise
M.;Joullie, Madeleine M.によるSynth. Commun., 15(7)[1985]587〜598または
Naylor, Alan; Judd, Duncan B.; Scopes, David I. C.; Hayes, Ann G.; Birch
, Philip J.によるJ.Med.Chem.,37(14)[1994]2138〜2144)。
【００３６】 窒素雰囲気下で、（２Ｓ）−Ｎ−カルボキシエチル−２−フェニルグリシン１
６．７ｇを４−メチル−モルホリン８．３ｍｌおよびエチルクロロホルメート溶
液７．１ｍｌとテトラヒドロフラン２０ｍｌとの溶液で氷冷下で処理し、６０分
攪拌する。（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン６．５ｇとテトラヒドロフラン
３０ｍｌとの溶液をさらに添加する。１８時間攪拌後、得られる沈殿物を分離し
、合成された（２Ｓ）−Ｎ−カルボキシエチル−２−フェニルグリシン−Ｎ，Ｎ
−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラメチレンアミドを通常の実験方法によって
濾過した濾液を濃縮し、さらに有機溶媒中に溶解、水相で洗い、再び濃縮、そし
て結晶化することで単離する。
【００３７】 ３．ｂ） （２Ｓ）−Ｎ−カルボキシエチル−２−フェニルグリシン（上述）および（３
S）−３−ヒドロキシピロリジン（市販)から：ＴＨＦ１００ｍｌ中の（２Ｓ）−
Ｎ−カルボキシエチル−２−フェニルグリシン２４ｇおよびメチルモルホリン１
０ｇ混合液をＴＨＦ１００ｍｌ中のエチルクロロホルメート１１ｇに攪拌しなが
ら約−１０℃下で添加する。攪拌相に消イオン水１０ｍｌ中の（３Ｓ）−３−ヒ
ドロキシピロリジン塩酸塩１２ｇ混合液およびをＴＨＦ２０ｍｌ中のメチルモル
ホリン混合液を添加する。数時間攪拌し相分離後、（２Ｓ）−Ｎ−カルボキシエ
チル−２−フェニルグリシン−Ｎ，Ｎ−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラメチ
レンアミドを通常の実験方法によって濾過した濾液を濃縮し、さらに有機溶媒中
に溶解、水相で洗い、再び濃縮、そして結晶化することで単離する。
【００３８】 異なる３ａおよび３ｂの分析結果は一致する。 １Ｈ−ＮＭＲ：Ｄ６ＤＭＳＯ；１．２（ｔ）、３−３．８（ｍ、ｂｒ）、４．０
５（ｑ）、４．２５（ｓ、ｂｒ）、７．２５−７．４５（ｍ）： ＭＳ：２９３（Ｍ＋１）＋、２４７、１７８、１０６； 結晶の融点：１２４−１２６℃； [α]Ｄ２０＝＋１３７°、ｃ＝メタノール中１
【００３９】式ＩＶのＮ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒ
ドロキシピロリジン−１−イル）エタン 実施例４ Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ
ピロリジン−１−イル）エタン＝ １−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]−（２Ｓ）−２−メチル アミノ−２−フェニルエタン
【００４０】 窒素下、１．０８モルの水素化アルミニウムリチウムを含むテトラヒドロフラ
ン溶液２２００ｍｌを徐々に温め、（２Ｓ）−Ｎ−カルボキシエチル−２−フェ
ニルグリシン−Ｎ，Ｎ−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラメチレンアミド]２６
４ｇとテトラヒドロフラン１４００ｍｌとの溶液を攪拌しながら添加する。添加
後、混合物を３時間還流し、冷めた反応溶液を水／テトラヒドロフラン混合液で
加水分解する。炭酸ナトリウム処理後、無機成分をとり除き、生成物を通常の実
験方法により、濾液から単離する。結晶化またはクロマトグラフィーによる精製
後の油層の粗生成物は固体を形成する。
【００４１】 １Ｈ−ＮＭＲ：Ｄ６−ＤＭＳＯ；２．１−３．１（ｍ）、３．６（ｄｄ）、４．
３（ｍ）、７．１５−７．３５（ｍ）： ＭＳ：２２０（Ｍ＋）、２０５、１２０、１００、９１； 外観：バッチによっては、結晶化する黄色の油； [α]Ｄ２０＝＋６６．８°、ｃ＝メタノール１０ｍｌ中０．０９３８ｇ
【００４２】実施例５ Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ
ピロリジン−１−イル）エタン二塩酸塩＝ １−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]−（２Ｓ）−２−メチル アミノ−２−フェニルエタン二塩酸塩 窒素下、１．０８モルの水素化アルミニウムリチウムを含むテトラヒドロフラ
ン溶液２２００ｍｌを徐々に温め、（２Ｓ）−Ｎ−カルボキシエチル−２−フェ
ニルグリシン−Ｎ，Ｎ−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラメチレンアミド]２６
４ｇとテトラヒドロフラン１４００ｍｌとの溶液を攪拌しながら添加する。添加
後、混合物をさらに３時間還流し、冷めた反応溶液を８０ｍｌの水と４００ｍｌ
のテトラヒドロフランとの混合液で加水分解する。炭酸ナトリウム処理し、無機
成分をとり除き、生成物を通常の実験方法により、濾液から単離する。油層の粗
生成物を水と混合しない有機溶媒中溶解し、過剰の塩酸で処理する。結晶生成物
を単離し乾燥する。
【００４３】 １Ｈ−ＮＭＲ：Ｄ６−ＤＭＳＯ；３．４（ｍ）、３．８（ｍ）、４．２（ｍ）、
４．４（ｍ）、４．９（ｍ）、７．５および７．８（ＡｒＨ）： 融点：２４０−２４２℃； [α]Ｄ２０＝−２２．４°；ｃ＝水中１
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ヘルフェルト，ベルント ドイツ連邦共和国 デー−64372 オーベ ル−ラムシュタット、シラーシュトラーセ １ (72)発明者 アッカーマン，カール−アウグスト ドイツ連邦共和国 デー−64372 オーベ ル−ラムシュタット、アム プファールヴ ァイハー 40 (72)発明者 ゴットシュリッヒ，ルドルフ ドイツ連邦共和国 デー−64354 ライン ハイム、ブーヒェンヴェーク １ (72)発明者 シュタイン，インゲボルグ ドイツ連邦共和国 デー−63110 ロッド ガウ、ユーゲン−ロート−シュトラーセ ４Ａ (72)発明者 ブダック，イェンス ドイツ連邦共和国 デー−64287 ダルム シュタット、ロシュドルファー シュトラ ーセ 45 Ｆターム(参考） 4C069 AA12 BB38 BC04 4C086 AA04 BC07 ZA08 ZA83 ZB11

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）
    −３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセト
    アミドまたはＮ−メチル−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニル−２−（（３Ｒ）−３
    ―ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミ
    ドの選択的製造方法であって、 （ａ）式I： 【化１】 式中、 ＲはＨ、ＯＲ1またはＳＲ1であり、 Ｒ1はＡ、アリール、ヘテロアリール、Ｓｉ(Ｒ3)3またはＣＯＲ3であり、 Ｒ3はＨ、Ａ、アリールまたはヘテロアリールであり、 Ａは炭素原子1〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基であり、 ＭはＨまたはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムまたはアルキルア
    ンモニウムからなる群からのカチオンである、 で示されるＮ位が置換したフェニルグリシン誘導体と式ＩＩ： 【化２】 式中、 Ｒ２はＨ、Ａ、アリール、ヘテロアリール、Ｓｉ(Ｒ3)3またはＣＯＲ3であり、
    Ｒ３はＨ、Ａ、アリールまたはヘテロアリールである、 で示される化合物または式ＩＩの化合物にＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、
    Ｈ3ＰＯ４の酸もしくは有機カルボン酸を添加した塩とを反応させて、式ＩＩＩ
    ： 【化３】 式中、ＲおよびＲ２は、上記と同じ意味である、 で示される化合物を得て、 （ｂ）還元によって式（ＩＶ）： 【化４】 で示される化合物に変換し、任意にこれを、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４ 、Ｈ3ＰＯ４の酸との対応する酸付加塩にするかまたは有機カルボン酸との塩に
    し、 （ｃ）このようにして得られた式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）： 【化５】 式中、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＡまたはＯ−ＣＯ−Ａである、 で示される活性化カルボン酸とを反応させて、式（ＶＩ）： 【化６】 で示される化合物を得て、任意にこれを、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸、スルフ
    ァミン酸、硝酸、リン酸、オルトリン酸からなる群からの無機酸を用いるかまた
    は有機酸を用いて対応する酸付加塩を得る。ここで出発材料は（ａ）の段階で、
    最終生成物として得ようとするエナンチオマーに応じて用いられる、前記製造方
    法。
  2. 【請求項２】Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）
    −３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン]およびＮ−メチル−Ｎ−[（１
    Ｒ）−１−フェニル−２−（（３Ｒ）−３―ヒドロキシピロリジン−１−イル）
    エタン]。
  3. 【請求項３】Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）
    −３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセト
    アミド製造の中間体としてのＮ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−
    （（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン]。
  4. 【請求項４】Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニル−２−（（３Ｒ）
    −３―ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセト
    アミド製造の中間体としてのＮ−メチル−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニル−２−
    （（３Ｒ）−３―ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン]。
  5. 【請求項５】式Ｉの化合物が、式中、Ｒは、ＯＲ１であり、Ｒ１は、Ａ、ア
    リール、ヘテロアリール、Ｓｉ（Ｒ３)３またはＣＯＲ３であり、Ｒ３は、Ｈ、
    Ａ、アリールまたはヘテロアリールであることを特徴とする、請求項１に記載の
    方法。
  6. 【請求項６】化合物ＩおよびＩＩの反応が、非プロトン性溶媒、好ましくは
    、極性非プロトン性溶媒中で、０〜５０℃、好ましくは、２０〜３０℃の温度で
    行われることを特徴とする、請求項１および/または５に記載の方法。
  7. 【請求項７】化合物ＩおよびＩＩの反応が、ジエチルエーテル、石油エーテ
    ル、アセトン、ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
    、テトラヒドロフランからなる群からの溶媒中で行われ、ここで出発材料は１０
    〜３０％の濃度で溶媒中に存在する、ことを特徴とする、請求項１、５および６
    のいずれかに記載の方法。
  8. 【請求項８】化合物ＩおよびＩＩの反応が、オキシ三塩化リン、３および５
    の結合価のハロゲン化リン、ホスゲン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ピリ
    ジンのトリブチルアンモニウム塩、フェニルジクロロホスフェート、２−クロロ
    −１，２，３−トリニトロベンゼン、リン酸エステル、クロロスルホニルイソシ
    アネート、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ−（Ｃ２Ｈ５）３Ｎ、（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ−ＣＣｌ４ −（Ｃ２Ｈ５）３Ｎ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ−（アルキルカ
    ルボニル）−イミダゾール、酢酸、塩化アセチルおよびエチルクロロホルメート
    からなる群からの補助試薬および有機塩基または無機塩基の存在下で行われるこ
    とを特徴とする、請求項１および５〜７のいずれかに記載の方法。
  9. 【請求項９】化合物ＩおよびＩＩの反応が、トリエチルアミン、炭酸ナトリ
    ウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、ＮａＯＨ、ＫＯＨからなる群からの塩基
    の存在下で行われることを特徴とする、請求項１および５〜８のいずれかに記載
    の方法。
  10. 【請求項１０】式ＩＩＩの化合物の還元が、金属水素化アルミニウム、好ま
    しくは水素化アルミニウムリチウム、金属水素化アルコキシアルミニウム、好ま
    しくは水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、金属ホウ化水素、好ましくは
    ＮａＢＨ４、またはボランからなる群からのヒドリド転移試薬および適切ならば
    三フッ化ホウ素といったルイス酸の存在下で、ジエチルエーテル、石油エーテル
    、アセトン、ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
    テトラヒドロフランからなる群からの極性非プロトン性溶媒中で行われることを
    特徴とする、請求項１および５〜９のいずれかに記載の方法。
  11. 【請求項１１】出発材料である式ＩＩＩの化合物が、溶媒に１０〜２５％の
    濃度で溶解し、水素化生成物を非プロトン性溶媒との混合物にプロトン供与溶媒
    を添加することによって遊離させることを特徴とする、請求項１および/または
    １０に記載の方法。
JP2000544639A 1998-04-20 1999-04-16 純粋な鏡像体であるｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−（（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミドの製造方法 Expired - Fee Related JP4688292B2 (ja)

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