NO317984B1

NO317984B1 - Fremgangsmate for fremstilling av enantiomerrent N-metyl-N-[(1S eller 1R)-1-fenyl-2-((3S eller 3R)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid, med anvendelse av (1S,3S)-enantiomeren til fremstilling av et farmasoytisk preparat

Info

Publication number: NO317984B1
Application number: NO20005259A
Authority: NO
Inventors: Rudolf Gottschlich; Andreas Bathe; Bernd Helfert; Ingeborg Stein; Jens Budak; Karl-August Ackermann
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1998-04-20
Filing date: 2000-10-19
Publication date: 2005-01-17
Also published as: AU2003248428B2; EP1607090A1; UA73472C2; KR100649175B1; CA2329210C; SI1607090T1; NO20005259D0; JP2002512223A; DK1607090T3; JP4688292B2; TWI249524B; PL343556A1; DE19827633A1; ATE527999T1; CN1846696A; NO20005259L; AR066455A2; PL206969B1; AU761721B2; EP1607090B1

Description

Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte for den alternative fremstilling av N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-h^^ eller N-metyl-N-[(lR)-l-fenyl-2-((3R)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl)etyl]-2,2-dife^ acetamid, og anvendelse av N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrro-lidin-l-yl)etan] til fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av ikke-inflammatoriske tarmforstyrrelser.

Som beskrevet av Barber et al. (BJ. Pharmacol. (1994), 113,1317-1327), har både forbindelsen N-metyl-N-[( 1 S)-l -fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1 -yl)etyl]-2,2-difenylacetamid og dens fysiologisk tolererbare salter verdifulle farmakologiske egenskaper, slik som en analgetisk, anti-inflammatorisk og akvaretisk virkning, slik at de er særlig egnet for fremstillingen av medikamenter.

Det er blitt funnet, som beskrevet i patentsøknaden DE 1 95 23 502 eller EP 752 246, at denne forbindelsen er en særlig virkningsfull forbindelse som er egnet som medikament for behandling av inflammatoriske tarmforstyrrelser på en svært bestemt måte. Særlig er denne forbindelsen anvendbar og virkningsfull ved denne indikasjonen ettersom den samtidig lindrer smerten som er forbundet med denne forstyrrelsen, og igjen, i det akutte tilfellet ved en tarmokklusjon som truer eller er frembrakt på grunn av den inflammatoriske tarmforstyrrelse, normaliserer eller setter i bevegelse tarmens motorrespons uten å gi merkbare bivirkninger. Dessuten kan forbindelsen anvendes ved ikke-inflammatoriske tarmforstyrrelser, slik som IBS (irritabelt tarmsyndrom).

Patentsøknadene DE 40 34 785 Al og DE 42 15 213 Al eller EP 0 569 802 Al beskriver fremstillingen av N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid ved omsetning av (2S)-2-N-karboksyetyl-2-fenylglysin-N,N-[(3S)-3-hydroksytetrametylamid med difenylacetylklorid. Som beskrevet i DE 42 15 213, kan utgangsforbindelsen (2S)-2-N-karboksyetyl-2-fenylglysin-N,N-[(3S)-3-hydroksytetrametylenamid, også kjent som (1S)-[1-N-metylamino-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin)etan, fremstilles ved å omsette (1S)-l-amino-l-fenyl-2-kloretan med (3S)-hydroksypyrrolidin og så metylere med metyljodid. Problemene med denne fremstillingsfremgangsmåten er imidlertid oppløseligheten til utgangsproduktene og at den erholdte racemiske produktblanding som er forurenset med biprodukter, etter syntesen må separeres på en arbeidskrevende måte. Fremgangsmåten som hittil har vært kjent til fremstillingen av N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)^-hydrolcsypyrrolidin-l-yl)etyl]-2J2-difenylacetamid, er derfor arbeidskrevende og kostbar, og resulterer i lave utbytter basert på utgangsforbindelsen som anvendes.

Det var derfor formålet med foreliggende oppfinnelse å gjøre tilgjengelig en fremgangsmåte som kan utføres på en enkel måte og økonomisk, til fremstillingen av N-metyl-N-[( 1S)-1 -fenyl-2-((3 S)-3-hydroksypyrrolidin-1 -yl)etyl]-2,2-difenylacetamid eller, når de enantiomere utgangsmaterialene anvendes, av N-metyl-N-[(R)-l-fenyl -2-((3R)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid, som starter ut fra økonomisk, lett oppløselige utgangsmaterialer som resulterer i et produkt som er så enantio-mert rent som mulig, og som så kan isoleres og renses på en enkel måte.

Formålet oppnås ved hjelp av en fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor enten den tidligere ukjente forbindelse N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)0-hydroksypyrrolidin-l-yl)etan] anvendes som et nytt mellomprodukt til fremstillingen av N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl -2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid, eller N-metyl-N-[(lR)-l-fenyl-2-((3R)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl)etan anvendes som et nytt mellomprodukt til fremstillingen N-metyl-N-[(lR)-l-fenyl-2-((3R)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid.

Det er blitt funnet at forbindelser med formel (III)

hvor R og R<2> har de følgende betydninger:

R er OR<1> eller SR<1>,

R<1> er A, aryl, heteroaryl, Si(R<3>)3, COR<3> eller benzyl,

R<2> er H, A, aryl, heteroaryl, Si(R3)3 eller COR<3>,

R<3> er H, A, aryl eller heteroaryl,

A er et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med 1 -6 C-atomer,

kan fremstilles i høye utbytter og i enantiomerren form ved hjelp av amidkobling av, avhengig av det ønskede sluttprodukt, (3S)-3-hydroksypyrrolidiner eller (3R)-3-hydroksypyrrolidiner med formel (II)

hvor

R<2> er H, A, aryl, heteroaryl, Si(R<3>)3 eller COR<3>,

og

R<3> er H, A, aryl eller heteroaryl,

eller deres salter, dannet med HC1, HBr, HI, H2SO4, H3PO4 eller egnede organiske syrer,

med passende (S)- eller (R)-enantiomerformer av N-substituerte fenylglysiner med formel (I)

hvor

R er OR<1> eller SR<1>,

R<1> er A, aryl, heteroaryl, Si(R<3>)3, COR<3> eller benzyl,

R er H, A, aryl eller heteroaryl,

M er H eller et kation fra gruppen bestående av alkalimetall, jordalkalimetall,

ammonium eller alkylammonium.

Alkyl har 1-6, fortrinnsvis 1,2,3 eller 4 C-atomer. Alkyl er fortrinnsvis metyl, dessuten etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl eller tert-butyl, dessuten ogsåpentyl, 1-, 2- eller 3-metylbutyl, 1,1-, 1,2- eller 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, heksyl, 1-, 2-, 3- eller 4-metylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- eller 3,3-dimetylbutyl, 1- eller 2-etylbutyl, 1-etyl-l-metylpropyl, l-etyl-2-metylpropyl, 1,1,2- eller 1,2,2-trimetylpropyl.

Aryl er fortrinnsvis usubstituert fenyl eller fenyl som er mono- eller disubstituert med Hal, OA eller alkyl, dessuten f eks bifenyl eller naftyl.

Heteroaryl er fortrinnsvis f eks furanyl, tiofenyl, pyridinyl, pyrrolyl eller tiazolyl.

Si(R<3>)3 er fortrinnsvis f eks Si(CH3)3.

COR<3> er fortrinnsvis f eks acetyl eller benzoyl.

R er fortrinnsvis særlig f eks metoksy eller etoksy.

R<1> er særlig f eks metyl, etyl, propyl, butyl, fenyl, Si(CH3)3 eller acetyl.

R<2> er særlig f eks H, tert-butyl, Si(CH3)3, acetyl, benzyl eller benzoyl, helt spesielt er det fortrinnsvis H.

De fremstilte amider med formel (III) kan omdannes reduserende på en enkel måte dersom det er passende, ved å fjerne beskyttelsesgruppen fra hydroksylgruppen i pyrrolidinet i N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl)etan] eller N-metyl-N-[(lR)-l-fenyl-2-((3R)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl)etan] med formel ( TV).

Ved omsetning med aktiverte karboksylsyrer med formel (V)

hvor

R<4> er F, Cl, Br, I, OA eller O-CO-A,

er det mulig å erholde fra de frie basene av forbindelsene med formel (IV)

eller fra deres salter dannet med HC1, HBr, HI, H2S04, H3PO4 eller egnede organiske syrer, enantiomerforbindelsene med formel (VI)

i ren form. Fortrinnsvis fremstilles disse forbindelsene som hydroklorider, idet forbindelsen N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyirolidin-l-yl)etyl]-2 difenylacetamid er den kjente form EMD 61753; men de tilsvarende saltene med de andre ovenfor nevnte syrer kan også fremstilles analogt.

Særlig kan N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-h<y>droksyp<y>nolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid fremstilles ved hjelp av den siste reaksjonen med difenylacetylklorid.

Forbindelsene med formel (IV) syntetisert som mellomprodukter kan generelt fås ved omsetning av forbindelser med formel (I) med de med formel (II). Fortrinnsvis anvendes forbindelser med formel (I) i denne reaksjonen, hvor R har betydningen OR<1>, hvor R<1> er A, aryl, heteroaryl, Si(R<3>)3 eller COR<2>, og R<2> er H, alkyl, aryl eller heteroaryl som har de foretrukne betydninger angitt ovenfor. Overraskende fås, i motsetning til anvendelsen av den tilsvarende formylforbindelse, enantiomerrene reaksjonspro-dukter med formel (III). På denne måte kan oppløsningen av racematet fordelaktig unngås.

Omsetningen av forbindelsene (I) og (II) kan utføres i hvilket som helst ønsket, aprotisk oppløsningsmiddel. Særlig egnede oppløsningsmidler er polare, aprotiske oppløsningsmidler fra gruppen bestående av dietyleter, petroleter, aceton, nitrobenzen, dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller andre tilsvarende oppløsnings-midler. I denne sammenheng tas utgangsmaterialene opp i tilstrekkelig oppløsnings-middel slik at det fås en 10 til 30 prosent oppløsning. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i tetrahydrofuran som oppløsningsmiddel.

Reaksjonene mellom forbindelsene (I) og (II) utføres under egnede betingelser ved temperaturer mellom 0 og 50 °C. Særlig gode resultater oppnås imidlertid ved romtemperaturer mellom 20 og 30 °C og ved normaltrykk.

For aktiveringen av utgangsmaterialene er det nødvendig med tilstedeværelse av et hjelpereagens. Disse kan være hjelpestoffer som også brukes som peptidkob-lingsreagenser. Egnede forbindelser er slike som f eks fosforoksytriklorid, fosforhalo-genider med valens III og V, fosgen, disykloheksylkarbodiimid, tributylammonium-saltet avpyridin, fenyldiklorfosfat, 2-klor-l,2,3-tirnitrobenzen, fosforsyreestere, klorsulfonylisocyanat, CHaSOzCHCaHj^N, (QHs^P-CCLrtQHs^N, N,N'-karbonyl-diimidazol, N-(alkylkarbonyl)-imidazoler, syreanhydrider eller syreklorider og særlig alkylklorformiater, slik som etylklorformiat. Andre egnede hjelpereagenser er beskrevet i forskjellige referansebøker, slik som f eks i C. Ferri "Reaktionen der organischen Synthese" ["Reactions of Organic Synthesis"]; R.C. Larock "Comprehen-sive Organic Transformations; A Guide to Functional Group Preparations", Verlag Chemie, 1989.

Tilstedeværelsen av en base er dessuten nødvendig. Egnede baser kan likeledes utledes fra de ovenfor nevnte referansebøker. Slike baser er f eks tertiære aminer, slik som f eks trietylamin. Uorganiske baser kan imidlertid også tilsettes. Egnede uorganiske baser er særlig karbonater. Når alkylmetallhydroksidene anvendes, slik som NaOH eller KOH, må man særlig være nøye med nøyaktig tilsetning ettersom uønskede bireaksjoner ellers inntrer. For forenkling av opparbeidelsen er det imidlertid mulig å anvende hydroksypyrrolidin i et overskudd, slik at det virker som en base i seg selv.

Opparbeidelsen av det erholdte reaksjonsprodukt (III) kan utføres fra filtratet etter frafiltrering av den erholdte utfelling under anvendelse av vanlige laboratoriemetoder. F eks består en vanlig og egnet metode i avdestillering av oppløsningsmidlet, opptak av råproduktet igjen i et organisk oppløsningsmiddel, ekstraksjon av den erholdte oppløsning med vann flere ganger, avdestillering av oppløsningsmidlet på nytt og rekrystallisering av det erholdte produkt ved rekrystallisasjon fra et egnet oppløsningsmiddel, slik som f eks fra metanol. Andre opparbeidelsesvarianter som er kjent for fagfolk innen teknikken, er imidlertid også mulig, slik som f eks de som i tillegg omfatter en kromatografisk rensing.

Avhengig av reaksjonsbetingelsene fås reaksjonsproduktet (III) fra en vann-holdig oppløsningmiddelblanding som en fri base eller som et syreaddisjonssalt av syrene HC1, HBr, HI, H2SO4 eller av en organisk karboksylsyre. I de sistnevnte til-fellene kan isoleringen utføres etter faseseparasjonen i henhold til vanlige laboratoriemetoder.

Egnede organiske karboksylsyrer som kan anvendes, er særlig alifatiske, ali-sykliske, aralifatiske, aromatiske eller heterosykliske en- eller flerbasiske karboksyl-, sulfon- eller svovelsyrer, f eks maursyre, eddiksyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyl-eddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, metan- eller etansulfonsyre, etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensul-fonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalenmono- og -disulfonsyre, og laurylsvovelsyre.

Forbindelsene med formel (III) reduseres under en beskyttende gassatmos-fære, f eks nitrogenatmosfære, i nærvær av et hydridoverføringsreagens. Egnede hydridoverføringsreagenser er de fra gruppen bestående metallaluminiumhydridene, fortrinnsvis litiumaluminiumhydrid, metallalkoksyaluminiumhydridene, slik som f eks Li-trietoksyaluminiumhydrid, metallborhydridene, fortrinnsvis NaBH4, eller boran, idet tilstedeværelsen av en Lewis-syre i tillegg er nødvendig, slik som f eks bortrifluorid.

Reduksjonen utføres fortrinnsvis i et polart, aprotisk og hydrid-inert oppløs-ningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler er de samme som allerede nevnt ovenfor. Særlig egnede oppløsningsmidler er f eks dietyleter eller tetrahydrofuran.

For å utføre hydrogeneringen, oppløses en forbindelse med formel (III) i et egnet oppløsningsmiddel og tilsettes med oppvarming til en oppløsning som inne-holder hydridoverføirngsreagenset i ekvimolare mengder eller i et lite overskudd. Det er imidlertid også mulig å innføre inngangsforbindelsen som skal hydrogeneres, og å tilsette hydrogeneringsreagenset i en passende mengde på en egnet måte, slik at det fås en reaksjonsblanding hvor utgangsmaterialet har en konsentrasjon på 10-25 vekt% basert på oppløsningsmidlet. For å fullføre reaksjonen omrøres reaksjonsblandingen under refluksbetingelser i et antall timer. Reaksjonsoppløsningen bearbeides så i henhold til metoder som er kjent for fagfolk innen teknikken, ved blant annet å dekomponere ved tilsetning av en oppløsningsmiddelblanding bestående av et protongivende og et aprotisk oppløsningsmiddel, overskuddet av hydridoverførings-reagens og i frigjøring av reaksjonsproduktet. Egnet protongivende oppløsningsmidler er f eks vann eller alkohol, slik som etanol eller metanol. Egnede aprotiske oppløs-ningsmidler er alle polare aprotiske oppløsningsmidler som allerede er nevnt ovenfor, særlig tetrahydrofuran. Det sistnevnte anvendes fortrinnsvis ettersom det lar seg erholde industrielt som et vannfritt produkt.

Produktopparbeidelse kan utføres etter faseseparasjon i henhold til vanlige laboratoiremetoder. Råproduktet som fås, kan opparbeides ved krystallisasjonsmetoder eller, for opparbeidelse, tas det f eks opp i et organisk, vannublandbart oppløsnings-middel og behandles med et overskudd en uorganisk syre, fortrinnsvis saltsyre. Saltet som dannes på denne måte, kan fraskilles i krystallinsk form.

Den videre omsetning av N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl)etan eller dets hydroklorid med et egnet difenyleddiksyrederivat, fortrinnsvis syrekloridet, hvorved man får det ønskede sluttprodukt N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid (formel VI, EMD 61753), utføres i henhold til metoder slik som beskrevet i DE-A1-40 34 785 og DE-A1-42 15 213 eller EP 0 569 802 Al.

Ifølge oppfinnelsen er det dessuten tilveiebrakt anvendelse av N-metyl-N-[(1S)-1 -fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-1 -yl)-etyl]-2,2-difenylacetamid til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av ikke-inflammatoriske tarmforstyrrelser.

Eksemplene som er gjengitt nedenunder, er gitt for illustrasjon av foreliggende oppfinnelse, men kan ikke brukes til å begrense den krevde oppfinnelse ettersom forskjellige variasjoner av eksemplene er mulig og fører til det ønskede produkt N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydK>ksypyrrolidin-l-yl)etan] [formel (IV)], som kan anvendes som et mellomprodukt for fremstillingen av N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3 S)-3-hydroksypyrrolidin-1 -yl)etyl]-2,2-difenylacetamid.

EKSEMPLER

N-substituerte (2S)-2-fenylglysin-N,N-[(3S)-3-hydroksytetrametylenamider med formel III fra (2S)-fenylglysiner med formel I.

Eksempel 1

(2S)-N-formyl-2-fenylglysin-N^-l(3S)-3-hydroksytetrametylenamid

Fra (2S)-N-formyl-2-fenylglysin (som lar seg erholde fra (S)-(+)-alfa-aminofenyleddiksyre og eddiksyreanhydrid/maursyre f eks i henhold til Huszthy, Peter; Oue, Masatoshi; Bradshaw, Jerald S.; Zhu, Cheng Y.; Wang, Tingmin; et al., J. Org. Chem., EN, 57 (20) [1992] 5383-5394)

og

(3S)-3-hydroksypyrrolidin (som lar seg erholde fra kommersiell (S)-l-benzyl-3-pyrrolidinol, f eks i henhold til Bhat, Krishna L.; Flanagan, Denise M.; Joullie, Madeleine M., Synth. Commun., EN 15 (7) [1985] 587-598, eller Naylor, Alan; Judd, Duncan B.; Scopes, David I.C.; Hayes, Ann G.; Birch, Philip J., J. Med. Chem., EN, 37 (14) [1994] 2138-2144): Under nitrogenatmosfære tilsettes 4,8 ml etylklorformiat i 10 ml tetrahydrofuran med omrøring til 9 g (2S)-N-formyl-2-fenylglysin og 5,5 ml N-metylmorfolin i 250 ml THF ved -15 °C, og etter en ventetid på 10 min, en oppløsning av 6,2 g (3S)-3-hydroksypyrrolidinhydroklorid og 7 ml trietylamin i 50 ml dimetylformamid. Etter omrøring i 18 timer frasepareres den erholdte utfelling og resulterende (2S)-N-formyl-2-fenylglysin-N,N-[(3S)-3-hydroksytetrametylenamid isoleres fra filtratet ved

konsentrering under anvendelse av vanlige laboratoriemetoder, og en etterfølgende kromatografisk rensing.

1H-NMR: D6-DMSO; 3,0-3,8 (m), 4,25 (d), 5,0 (s,br), 5,7 (dd), 7,4 (ArH), 8,0 (ArH), 8,8 (CHO): MS-FAB: (M+l)<+> 221,205;

Krystaller smp.: 97-101 °C;

[a]D<20> = +208 °, c = 1 i metanol.

Eksempel 2

(2S)-N-karboksybenzyl-2-fenylglysin-N,N-[(3S)-3-hydroksytetrametylenamid

Fra (2S)-N-karboksybenzyl-2-fenylglysin (for eksempel fra (S)-(+)-alfa-aminofenyleddiksyre og benzylklorkarbonat ifølge Jones, Raymond CF; Turner, lan; Howard, Kevin J., Tetrahedron Lett., 34 (39) [1993] 6329-6332)

og

(3S)-3-hydroksypyrrolidin (som for eksempel lar seg erholde fra kommersiell (S)-l-benzyl-3-pyrrolidinol ifølge Bhat, Krishna, L.; Flanagan, Denise M.; Joullie, Madeleine M., Synth. Commun., EN, 15, (7) [1985] 587-598 eller Naylor, Alan; Judd, Duncan B.; Scopes, David I.C.; Hayes, Ann G.; Birch, Philip J., J. Med. Chem., EN, 37 (14) [1994] 2138-2144): Under nitrogenatmosfære behandles 14,3 g (2S)-N-karboksybenzyl-2-fenylglysin i 100 ml tetrahydrofuran under avkjøling med 5,5 ml 4-metylmorfolin og en oppløsning av 4,8 ml etylklorformiat og 10 ml tetrahydrofuran, og så omrøres det i 30 min. En oppløsning av 4,36 g (3S)-3-hydroksypyrrolidin og 10 ml tetrahydrofuran tilsettes så. Etter omrøring i 18 timer fraskilles den erholdte utfelling og den dannede

(2S)-N-karboksybenzyl-2-fenylglysin-N,N-[(3S)-3-hydroksytetrametylenamid isoleres fra filtratet ved konsentrering under anvendelse av vanlige laboratoriemetoder, opptak i et organisk oppløsningsmiddel, vasking med en vannfase, ny konsentrering og krystallisering.

1H-NMR: Dg-DMSO+TFA; 5,1 (s), PhCILR;

FAB-MS: 355 (M+l)<+>, 311,196,176;

Konsistens: olje;

[cc]D<20> = +108 °, c = 1 i metanol.

Eksempel 3

(2S)-N-karboksyet>l-2-fenylglysin-N,N-[(3S)-3-hydroksytetrametylenamid|

3.a)

Fra (2S)-N-karboksyetyl-2-fenylglysin (for eksempel fra (S)-(+)- a-amino-fenyleddiksyre og etylklorkarbonat ifølge Bodurow, CC; Boyer, B.D.; Brennan J.;

Bunnell, C.A.; Burks, J.E.; et al., Tetra-hydron Lett., EN, 30 (18) [1989] 2321-2324); og

(3S)-3-hydroksypyrrolidin (som for eksempel lar seg erholde fra kommersiell (S)-l-benzyl-3-pyrrolidinol ifølge Bhat, Krishna L.; Flanagan, Denise M.; Joullie, Madeleine M., Synth. Commun. EN, 15 (7) [1985] 587-598 eller Naylor, Alan; Judd, Duncan B.; Scopes, David I.C.; Hayes, Ann G.; Birch, Philip J., J. Med. Chem., EN, 37 (14)

[1994] 2138-2144): Under nitrogenatmosfære behandles 16,7 g (2S)-N-karboksyetyl-2-fenylglysin under avkjøling med 8,3 ml 4-metylmorfolin og en oppløsning av 7,1 ml etylklorformiat og 20 ml tetrahydrofuran, og så omrøres det i 60 min. En oppløsning av 6,5 g (3S)-3-hydroksypyrrolidin og 30 ml tetrahydrofuran tilsettes så. Etter omrøring i 18 timer fraskilles den erholdte utfelling og resulterende (2S)-N-karboksyetyl-2-fenyl-glysin-N,N-[(3S)-3-hydroksytetrametylenamid isoleres fra filtratet ved konsentrering under anvendelse av vanlige laboratoiremetoder, opptak i et organisk oppløsnings-middel, vasking med en vannfase, ny konsentrering og krystallisasjon.

3.b)

Fra (2S)-N-karboksyetyl-2-fenylglysin (se ovenfor) og (3S)-3-hydroksy-pyiTolidinhydroklorid (kommersielt tilgjengelig): en blanding av 24 g (2S)-N-karboksyetyl-2-fenylglysin med 10 g metylmorfolin i 100 ml THF tilsettes ved ca -10 °C til 11 g etylklorformiat i 100 ml THF. Etter en omrøringsfase etterfølges dette av en blanding av 12 g (3S)-3-hydroksypyrrolidinhydroklorid i 10 ml avionisert vann, og en blanding av 10 g metylmorfolin i 20 ml THF. Etter omrøring i flere timer og faseseparasjon isoleres (2S)-N-karboksyetyl-2-fenylglysin-N,N-[(3S)-3-hydroksy-tetrametylenamidet under anvendelse av vanlige laboratoiremetoder ved konsentrering, opptak i et organisk oppløsningsmiddel, vasking med en vannfase, konsentrering på nytt og krystallisasjon.

De analytiske data for variantene 3a og 3b tilsvarer:

1H-NMR: D6-DMSO; 1,2 (t), 3-3,8 (m, br), 4,05 (q), 4,25 (s,br), 7,25-7,45 (m);

MS: 293 (M+l)<+>, 247, 178, 106;

Krystaller, smp.: 124-126 °C;

[ct]D<20> = +137 °, c <=> 1 i metanol.

N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl)etan] med formel IV

Eksempel 4

N-metyI-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl)etanl =

l-[(3S)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl]-(2S)-2-metylamino-2-fenyIetan

Under nitrogen varmes 2200 ml av en 1,08 mol litiumaluminiumhydridtetra-hydrofuranoppløsning forsiktig opp og en oppløsning av 264 g (2S)-N-karboksyetyl-2-fenylglysin-N,N-[(3S)-3-hydroksytetrametylenamid] og 1400 ml tetrahydrofuran tilsettes med omrøring. Etter slutten av tilsetningen kokes blandingen under refluks i 3 timer og den avkjølte reaksjonsoppløsning hydrolyseres ved hjelp av en blanding av vann og tetrahydrofuran. Etter natriumkarbonatbehandling og fjerning av uorganiske bestanddeler isoleres produktet fra filtratet under anvendelse av vanlige laboratoriemetoder. Oljeråproduktet danner et fast stoff etter rensing ved hjelp av krystallisasjon eller kromatografi.

1H-NMR: D6-DMSO; 2,1-3,1 (m), 3,6 (dd), 4,3 (m), 7,15-7,35 (m);

MS: 220 (M<*>), 205,120,100,91;

Utseende: gulaktig olje som krystalliserer avhengig av porsjonen;

[a]D<20> = +66,8 °, c <=> 0,0938 g i 10 ml metanol.

Eksempel 5

N-mer>l-N-[(lS)-l-fenyl-2-{(3S)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl)etandihydroklorid] = l-[(3S)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl]-(2S)-2-merylamino-2-fcnyletandihydroklorid

Under nitrogen varmes 2200 ml av en 1,08 mol litiumaluminiumhydridtetra-hydrofuranoppløsning forsiktig opp og en oppløsning av 264 g (2S)-N-karboksyetyl-2-fenylglysin-N,N-[(3S)-3-hydroksytetrametylenamid] og 1400 ml tetrahydrofuran tilsettes med omrøring. Etter slutten av tilsetningen kokes blandingen under refluks i ytterligere 3 timer og avkjøles så, og reaksjonsoppløsningen hydrolyseres ved hjelp av en blanding av 80 ml vann og 400 ml tetrahydrofuran. Etter natriumkarbonatbehandling og fjerning av uorganiske bestanddeler isoleres produktet fra filtratet under anvendelse av vanlige laboratoriemetoder. Oljeråproduktet tas opp i et organisk, vannublandbart oppløsningsmiddel og behandles med et overskudd av saltsyre. Det krystallinske produkt isoleres og tørkes.

1H-NMR: D6-DMSO; 3,4 (m), 3,8 (m), 4,2 (m), 4,4 (m), 4,9 (m), 7,5 og 7,8 (ArH); Smeltepunkt: 240-242 °C;

[a]D<20> = -22,4 °, c = 1 i vann.

Claims

1. Fremgangsmåte for alternativ fremstilling av N-metyl-N-[(l S)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin- l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid eller N-metyl-N-[(lR)-1 - fenyl-2-((3R)-3-hydroksypyrrolidin-1 -yl)etyl]-2,2-difenylacetamid, karakterisert ved at: a) et N-substituert fenylglysinderivat med formel I hvor: R er OR1 eller SR1, R<1> er A, aryl, heteroaryl, Si(R<3>)3, COR<3> eller benzyl, R<3> er H, A, aryl eller heteroaryl, A er et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med 1-6 C-atomer, og M er H eller et kation fra gruppen bestående av alkalimetall, jordalkalimetall, ammonium eller alkylammonium, omsettes med en forbindelse med formel II hvor: R<2> er H, A, aryl, heteroaryl, Si(R<3>)3 eller COR<3>, og R<3> er H, A, aryl eller heteroaryl eller med et syreaddisjonssalt av forbindelsen med formel (II), med syrene HC1, HBr, HI, H2S04, H3P04 eller en organisk karboksylsyre, hvorved man får en forbindelse med formel III, hvor R og R har betydningene angitt ovenfor, b) så omdannes den ved reduksjon til en forbindelse med formel (IV) som eventuelt omdannes til et tilsvarende syreaddisjonssalt med syrene HC1, HBr, HI, H2SO4, H3PO4 eller til et salt av en organisk karboksylsyre, og c) den derved erholdte forbindelse med formel (IV) omsettes med en aktivert karboksylsyre med formel (V) hvor: R<4> erF,Cl,Br,I,OAellerO-CO-A, hvorved man får forbindelsen med formel (VI) som eventuelt omdannes til det ledsagende syreaddisjonssalt under anvendelse av en uorganiske syre fra gruppen bestående av HC1, HBr, HI, svovelsyre, sulfaminsyre, salpetersyre, fosforsyre og ortofosforsyre, eller ved å anvende en organisk syre, idet utgangsmaterialet som anvendes i trinn a) avhenger av enantiomerene som ønskes som sluttprodukt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes forbindelser med formel (I) hvor R har betydningen OR<1> hvor R<1> er A, aryl, heteroaryl, Si(R3)3 eller COR<3>, og R3 er H, A, aryl eller heteroaryl.

3. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 og/eller 2, karakterisert ved at omsetningen av forbindelsene (I) og (II) utføres i et aprotisk, fortrinnsvis polart aprotisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra 0 til 50 °C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 30 °C.

4. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 1-3, karakterisert ved at omsetningen av forbindelsene (I) og (II) utføres i et oppløsningsmiddel fra gruppen bestående av dietyleter, petroleter, aceton, nitrobenzen, dimetylformamid, dimetylsulfoksid og tetrahydrofuran, idet utgangsmaterialene er til stede i oppløsningsmidlet ved en konsentrasjon på 10 til 30 %.

5. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 1-4, karakterisert ved at omsetningen av forbindelsene (I) og (II) utføres i nærvær av et hjelpereagens fra gruppen bestående av fosforoksitriklorid, fosfor-halogenider med valens III og V, fosgen, disykloheksylkarbodiimid, tributyl-ammoniumsaltet av pyridin, fenyldiklorfosfat, 2-klor-lJ2,3-trinitrobenzen, fosforsyreestere, klorsulfonylisocyanat, CHjSOjCHCzHs^N, (CeHs^P-CCU-^Hs^N, N,N'-karbonyldiimidazol, N-(alkylkarbonyl)imidazoler, eddiksyre, acetylklorid og etylklorformiat og en organisk eller uorganisk base.

6. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 1-5, karakterisert ved at omsetningen av forbindelsene (I) og (II) utføres i nærvær av en base fra gruppen bestående av trietylamin, natriumkarbonat, kalium-karbonat, kalsiumkarbonat, NaOH og KOH.

7. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 1-6, karakterisert ved at reduksjonen av forbindelsene med formel (III) utføres i nærvær av et hydridoverføringsreagens fra gruppen bestående av metallaluminiumhydridene, fortrinnsvis litiumaluminiumhydrid, metallalkoksyaluminiumhydridene, fortrinnsvis Li-trietoksyaluminiumhydrid, metallborhydridene, fortrinnsvis NaBH 4, eller boran, og, om passende, i nærvær av en Lewis-syre, slik som bortrifluorid, i et polart aprotisk oppløsningsmiddel fra gruppen bestående av dietyleter, petroleter, aceton, nitrobenzen, dimetylformamid, dimetylsulfoksid og tetrahydrofuran.

8. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 og/eller 7, karakterisert ved at en forbindelse med formel (III) som utgangsmateriale oppløses i et oppløsningsmiddel ved en konsentrasjon på 10-25 %, og hydrogenerings-produktet frigjøres ved tilsetning av et protongivende oppløsningsmiddel i en blanding med et aprotisk oppløsningsmiddel.

9. Anvendelse av N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl)-etyl]-2,2-difenylacetamid til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av ikke-inflammatoriske tarmforstyrrelser.