CZ20003860A3 - Způsob přípravy enantiomerně čistého N-methyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidu - Google Patents

Způsob přípravy enantiomerně čistého N-methyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidu Download PDF

Info

Publication number
CZ20003860A3
CZ20003860A3 CZ20003860A CZ20003860A CZ20003860A3 CZ 20003860 A3 CZ20003860 A3 CZ 20003860A3 CZ 20003860 A CZ20003860 A CZ 20003860A CZ 20003860 A CZ20003860 A CZ 20003860A CZ 20003860 A3 CZ20003860 A3 CZ 20003860A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
methyl
phenyl
compound
hydroxypyrrolidin
Prior art date
Application number
CZ20003860A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301121B6 (cs
Inventor
Andreas Bathe
Bernd Helfert
Karlaugust Ackermann
Rudolf Gottschlich
Ingeborg Stein
Jens Budak
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7865063&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20003860(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20003860A3 publication Critical patent/CZ20003860A3/cs
Publication of CZ301121B6 publication Critical patent/CZ301121B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B35/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving a change in the type of bonding between two carbon atoms already directly linked
    • C07B35/02—Reduction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C07B43/06—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Způsob přípravy enantiomerně čistého N-methyl-N-[(1S)- 1-fenyl2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl 1-2,2-di fenylacetamidu
Oblast techniky
Vynález se týká nového, alternativního způsobu přípravy enantiomerně čistého N-methyl-N-[(1S)- 1 -fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrol idin-1-yl) ethyl ]-2, 2-di fenylacetamidu nebo N-methyl-N[(IR)- 1 -fenyl-2 - ( ( 3R)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl 1-2,2-di fenylacetamidu a nových sloučenin, kterými jsou N-methyl-Nt(1S)- 1 -fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethan] a N-methyl - N- [ ( IR)-1-feny1-2-((3R)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethan] , a které vznikají jakožto meziprodukty při tomto způsobu.
Dosavadní stav techniky
Jak popsali Barber a kol. (B.J. Pharmacol. 113, str. 1317 až 1327, 1994), mají jak N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamid tak jeho fyziologicky přijatelné soli hodnotné farmakologické vlastnosti, jako jsou analgetické, proti zánět 1 ivé a aquaretické působení, takže jsou zvláště vhodné pro výrobu léčiv.
V německé přihlášce vynálezu číslo DE 1 95 23 502 nebo v evropském patentovém spise číslo EP 752 246 se uvádí, že tato sloučenina je obzvláště účinnou sloučen iou vhodnou jakožto léčivo pro ošetřování zánětlivých střevních poruch mimořádně zvláštním způsobem. Zvláště je tato sloučenina použitelná a účinná pro tuto indikaci, jelikož současně zmírňuje bolesti spojené s takovouto poruchou a v akutním případě ošetřování střevní okluze nebo vytvořené střevní poruchy v důsledku zánětu a také normalizuje nebo uklidňuje motorickou odezvu střev bez vyvolávání pozorovatelných vedlejších účinků. Kromě toho
·* ·· • · · ♦ • · · · • · · · • · · · ·· ·· se sloučeniny může používat pří nezánět1 ivých střevních poruchách, jako je dráždivý střevní syndrom (IBS).
V německé přihlášce vynálezu číslo DE 40 34 785 Al a DE 42 15 213 Al nebo v evropském patentovém spise číslo EP O 569802 Al se popisuje způsob přípravy N-methyl-N-[(1S)- 1 - feny 1 -2-< < 3S)-3-hydroxypyrro1idin-1- yl)ethyl]-2,2-difeny1acetamidu reakcí (2S)-2-N-karboxyethyl-2- feny1g1yci η-N,N-(3S)-hydroxytetramethylamidu s difenylacetylchloridem. Jak se uvádí v německé přihlášce vynálezu číslo DE 42 15 213, výchozí sloučenina, 2S-2-N-karboxyethyl-2-fenylglycin-N,N-[(3S)-3-hydroxytetramethy1enamid, známá také jako (1S)-[1 -N-methy1amino-1 - feny 1 -2-( ( 3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethan], se může připravovat reakcí (13)-1-amino-1 -fenyl-2-chlorethanu se (3S)-3-hydroxypyrrol idinem a následnou methylací produktu methyljodidem. Problémem tohoto způsobu přípravy je však rozpustnost výchozích látek a získání racemické směsi produktů po syntéze, přičemž je směs znečištěná vedlejšími produkty, které se musejí pracně oddělovat. Způsob známý dosud jako nový pro přípravu N-methyl-N- [(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl1-2,2-dífeny1acetamidu je proto pracný a nákladný a výsledkem jsou nízké výtěžky se zřetelem na použité výchozí látky.
Proto je vynález zaměřen na vývoj způsobu pro jednoduchou a ekonomicky proveditelnou přípravu N-methyl-N-[(1S)- 1 -fenyl2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl 1-2,2-di fenylacetamidu a při použití enantiomerních výchozích látek N-methyl-N-[(IR)- 1 f enyl-2-((3R)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl 1-2,2-di fenylacetamidu, který vychází z ekonomických a snadno rozpustných výchozích látek a vede k produktu, který je po možnosti enantiomerně čistý a může se izolovat a čistit jednoduchým způsobem.
Podstata vynálezu
Cíle vynálezu se dosahuje způsobem podle nároku 1, přičemž *· • ♦ ·· ·· • ♦ 9 9
9 9 « • · · · • · · 9 ·· ·· se jako nového meziproduktu používá dosud neznámé sloučeniny N-methyl -N- [ ( 1S) - 1 -fenyl-2 - (( 3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethanJ pro přípravu N-methyl-N-l(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl 1-2,2-difenylacetamidu nebo se používá N-methyl-N-[(IR)- 1 -fenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)et hanu] jako nového meziproduktu pro přípravu N-methyl-11-[( IR) - 1 -fenyl-2 - ( ( 3R)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl 1-2, 2-di fenylacetamidu.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce III
kde znamená
R atom vodíku, skupinu OR1 nebo SR1.
R1 skupinu A, skupinu arylovou, heteroary1ovou, Si(R3>3 nebo COR3 ,
Ra atom vodíku, skupinu A, skupinu arylovou, heteroary1ovou, Si(R3)3 nebo COR3,
R3 atom vodíku, skupinu A, skupinu arylovou nebo heteroarylovou,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, mohou připravovat ve vysokýchm výtěžcích a v enantiomerně čisté formě amidickou kopulací podle konečného žádaného produktu ( 3S)-3-hydroxypyrroli dinů nebo (3R)-3-hydroxypyrrolidinů obecného vzorce II
R20
0»)
• 9
kde znamená
Ra atom vodíku, skupinu A, skupinu arylovou, heteroarylovou
Si(R3)3 nebo COR3 a
R3 atom vodíku, skupinu A, skupinu arylovou nebo heteroarylo
vou, nebo jejich solí s kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou nebo se vhodnými organickým i kyše 1 i nami, se vhodnými (S)-enantiomernimi nebo (R)-enantiomernimi formami na atomu dusíku substituovaných fenylglycínů obecného vzorce I
kde znamená
R atom vodíku, skupinu OR1 nebo SR1,
R1 skupinu A, skupinu arylovou, heteroarylovou, Si(R3)3 nebo COR3 ,
R3 atom vodíku, skupinu A, skupinu arylovou nebo heteroarylovou,
M atom vodíku nebo kation se souboru zahrnujícího alkalický kov, kov alkalické zeminy, amonium nebo alkylamonium,
Symbol A zde znamená skupinu s 1 až 6, s výhodou s 1, 2, nebo 4 atomy uhlíku. S výhodou znamená A skupinu methylovou, dále ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2- nebo
2.2- dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo
3.3- dimethylbutylovou, 1- nebo 2-ethylbutylovou, 1-ethyl-1methylpropylovou, 1-ethyl-2-methylpropylovou, 1,1,2- nebo 1,2,2-tri methylpropylovou.
• 9 • 9
9 • 9 • 9 • · 9 • · • 9«
Výrazem aryl se s výhodou míní nesubstibuovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem halogenu, skupinou OA nebo alkylovou skupinou, dále například skupinu bifenylovou nebo naftylovou.
Výrazem heteroary1 se s výhodou míní například skupina furanylová, thiofeny1ová, pyridinylová, pyrrolylová nebo thiazoly1ová.
Skupinou vzorce Si(R3)3 se míní s výhodou například skupina S i ( CIÍ3 ) 3 .
Skupinou vzorce COR3 se míní s výhodou například skupina acetylová nebo benzoylová.
Symbol R s výhodou znamená zvláště například methoxyskupínu nebo ethoxyskupinu.
Symbol R1 s výhodou znamená zvláště například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, fenylovou, Si(CH3)3 nebo acetylovou skupinu.
Symbol R3 s výhodou znamená zvláště například atom vodíku, skupinu terč.-butylovou, Si(CH3>3, acetylovou, benzylovou nebo benzoylovou, především však atom vodíku.
Připravené amidy obecného vzorce III se mohou konvertovat případně jednoduchým způsobem redukcí odstraněním chránící skupiny z hydroxylová skupiny pyrrolidinu na N-methyl-N-E(lS)- 1 -fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethan] nebo na na N- methyl-N-[(1R)-1-fenyl-2 - ( ( 3R)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethan] obecného vzorce IV.
Reakcí s aktivovanými karboxylovými kyselinami obecného vzorce V • 9 9 ” · · • · · · 4
J ♦ 9 9 9 9 * 9 9 9 9 ·♦ ·· ·
kde znamená
R4 atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu OA nebo
O-CO-A, je možné sískat 2 volných 2ásad sloučeniny obecného vzorce IV
nebo 2 jejích solí, vytvořených s kyselinou ze souboru zahrnujícího kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou a vhodné organické kyseliny enantiomerní sloučeniny obecného vzorce VI
v čisté formě. S výhodou se tyto sloučeniny připravují ve formě hydrochloridu, sloučenina N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamid je 2námou formou EMD 61753. Obdobně se však mohou připravovat odpovídající soli s jinými shora uvedenými kyselinami.
0b2vláště se může N-methyl-N-[(1S)-1 -fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamid připravovat po·· ··· ·· • *« · ·· ί · » « · a ί ί * · · « • · ' « · « · • · · · · ·· »· slední reakcí s difenylacetylchloridem.
Sloučeniny obecného vzorce IV, připravované jakožto meziprodukty, se mohou získat obecně reakcí sloučenin obecného vzorce I se sloučeninami obecného vzorce II. S výhodou se při této reakci používají sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R skupinu OR1, kde znamená R1 skupinu A, skupinu arylovou, heteroary1ovou, Si(R3)3 nebo COR2 a R2 atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou nebo heteroary1ovou se zřetelem na shora uvedené výhodné významy. S překvapením na rozdíl od používaných odpovídajících formylových sloučenin se získají enantiomerně čisté reakční produkty obecného vzorce III. Tak je možno s výhodou předejít dělení racemátu.
Reakce sloučenin obecného vzorce I a II se může provádět v jakémkoliv žádoucím aprotickém rozpouštědle. Obzvláště výhodnými jsou polární aprotická rozpouštědle volená ze souboru zahrnujícího diethylether, petroleumether, aceton, nitrobenzen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo jiná odpovídající rozpouštědla. Výchozí látky se vyjmou do dostatečného množství rozpouštědla, takže se získá 10 až 30% roztok. S výhodou se reakce provádí v tetrahydrofuranu jakožto rozpouštědle.
Reakce sloučenin obecného vzorce I a II se provádí za o
vhodných podmínek teploty 0 až 50 C. Obzvláště dobrých výo sledků se však dosahuje při teplotě místnosti 20 až 30 C a za t1aku okolí.
Pro aktivaci výchozích látek je nutná přítomnost pomocných reakčních činidel. Mohou to být pomocná činidla, kterých se používá jakožto peptidových kopulačních činidel. Jakožto vhodná pomocná činidla se příkladně uvádí oxychlorid fosforečný, halogenidy třímocného a pětimocného fosforu, fosgen, dicyklohexylkarbodiimid, tributylamoniová sůl pyridinu, fenyldichlorfosfát, 2-chlor-1,2,3-trinitrobenzen, estery kyseliny • · · • · · · • · ·
fosforečné, chlorsulfonylisokyanát, CH3SO2CI-(C3Ífe)3N, (CeHs)3P-CCI4 -(C3H5)3N, N,N‘ -karbonyldiimidasol, N-(alkylkarbonyl)imidasoly, anhydrudy nebo chloridy kyselin a zvláště alkylchloroformáty, například ethylchloroforaát. Jiná vhodná pomocná činidla jsou popsána v různé literatuře (například C. Ferri Reaktionen der organischen Synthese” [Reactions of organ i c Synthesis“]; R.C. Larock Coraprehensive Organ ic Transformations; A guide to Functional Group Preparát ions, Verlag Chemie 1989).
Kromě toho je nutná přítomnost zásady. Vhodné zásady jsou rovněž popsány ve shora uvedených publikacích. Jakožto takové zásady se příkladně uvádějí terciární aminy, jako je například triethylamin. Mohou se však také přidávat anorganické zásady. Vhodnými anorganickými zásadami jsou zvláště uhličitany. Jestliže se použiije hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, musí se zvláště dodržet přesné přidání, jelikož jinak dochází k nežádoucím vedlejším reakcím. Pro zjednodušení dalšího zpracování je však také možno používat hydroxypyrrolidinu v nadbytku, takže sám působí jakožto zásada.
Získaný reakční produkt obecného vzorce III je možné zpracovávat o sobě známým způsobem filtrátu, který se získá odfiltrováním vytvořené sraženiny. Například obvyklým a vhodným způsobem je oddestilování rozpouštědla, opětné vyjmutí surového produktu do organického rozpouštědla, opakovaná extrakce získaného roztoku vodou, opětné oddestilování rozpouštědla a překrystalování získaného produktu se vhodného rozpouštědla, například z methanolu. Jsou však také možné jiné varianty zpracování, jak je pracovníkům v oboru zřejmé, například způsoby, které přídavně zahrnují chromatografické čištění.
V závislosti na reakčních podmínkách se reakční produkt obecného vzorce III získá z rozpouštědlové směsi obsahující
vodu jakožto volná zásada nebo jakožto adiční sůl s kyselinou ze souboru zahrnujícího kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou a organické karboxylové kyseliny. V případě adiční soli s organickou karboxylovou kyselinou se izolace může provádět po oddělení fází o sobě známými laboratorními způsoby.
Jakožto vhodné karboxylové kyseliny, kterých se může použít, se zvláště uvádějí alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heteroaromatické monobázické nebo polybázické karboxylové, sulfonové a sírové kyseliny, jako jsou například kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, Balonová, jantarová, pimalová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kot i nová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová, naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce III se redukují v prostředí chránícího plynu, například v prostředí dusíku, v přítomnosti hydrid přenášejícího činidla. Vhodnými hydrid přenášejícími činidly jsou činidla ze souboru zahrnujícího kovové aluminiumhydridy, s výhodou 1 ithiuma1 uminiumhydrid, kovové alkoxyalurainiumhydridy, s výhodou 1 ithiumtriethoxyaluminiumhydrid, kovové borhydridy, s výhodou natriumborhydrid nebo boran, přičemž je přídavně nutná přítomnost Lewisovy kyseliny, jako je například fluorid boritý.
Redukce se s výhodou provádí v polárním aprotickém a k hydridu inertním rozpouštědle. Vhodnými jsou shora uvedená rozpouštědla. Obzvláště vhodnými rozpouštědly jsou například diethylether nebo tetrahydrofura.
K provádění hydrogenace se sloučenina obecného vzorce III
• · · • · ·
• · • ♦ · ♦ • « · ··· ·· rozpustí ve vhodném rozpouštědle a přidá se za zahřívání do roztoku, který obsahuje hydridové přenášející činidlo v ekvi molárních množstvích nebo v mírném nadbytku. Je však také možné zavádět výchozí sloučeninu, která se má hydrogenovat, a přidávat hydrogenační činidlo ve vhodném množství vhodným způsobem, takže se získá reakční směs, která obsahuje výchozí látku ve hmotnostním množství 10 až 25 %, vztaženo na rozpouštědlo. K ukončení reakce se reakční směs míchá za podmínek zpětného toku po dobu několika hodin. Reakční směs se pak zpracovává o sobě známými způsoby pro pracovníky v oboru tak, že se rozkládá kromě jiného přidáním rozpouštědlové směsi obsahující proton poskytující a aprotické rozpouštědlo a nadbytek hydridového přenášejícího činidla a uvolněním reakčního produktu. Vhodnými proton poskytujícími rozpouštědly jsou například voda nebo alkoholy, jako jsou methanol a ethanol. Vhodnými aprotickými rozpouštědly jsou všechna shora uvedená polární aprotická rozpouštědla, zvláště tetrahydrofuran. S výhodou se používá tetrahydrofuranu, jelikož je průmyslově získatelný jakožto bezvodý produkt.
Produkt se zpracovává po oddělení fází běžnými laboratorními způsoby. Surový získaný produkt se může zpracovávat krystal i žací , pro zpracování se vyjímá například do organického s vodou nemisite1ného rozpouštědla a zpracovává se nadbytkem anorganické kyseliny, s výhodou kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem vytvořená sůl se může oddělit v krystalické f ormě.
Další reakce N-methyl-N-[(1S)- 1 -fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethanlu nebo jeho dihydrochloridu se vhodným derivátem difeny1 octové kyseliny, s výhodou s chloridem kyseliny k poskytnutí žádaného konečného produktu N-methyl-N[ (1S> - 1 -fenyl-2-((3S)-3- hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidu (obecného vzorce VI, EMD 61753) se provádí o způsoby popsanými v patentové literatuře (německý patentový
spis číslo DE-A1-40 34 785 a DE-A1-42 15 213 nebo evropský patentový spis číslo EP O 569802 Al).
Následující příklady praktického provedení vynález objasňují, nijak jej však neomezují, takže jsou možné různé obměny příkladných provedení, které vedou k žádanému produktu, kterým je N-methyl-N-[(1S)- 1 - feny1-2-((3S)-3-hydroxypyrroli din-1-yl1 ethan] (obecného vzorce IV), použitelný jakožto meziprodukt pro přípravu M-methyl-N-[(1S)- 1 -fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl 1-2,2-di fenylacetamidu.
Příklady provedení vynálezu
Na atomu dusíku substituované (2S)-N-formyl-2-fenylglycinN, N-[ ( 3S)-3-hydroxytetramethylenamid]y obecného vzorce III z (2S)-fenylglycinů obecného vzorce I
Příklad 1 (2S)-N-Formy1-2-fenylglycin-N,N-[(3S)- 3-hydroxytetramethyienamid]
Z ( 2S) - N-formyl-2-fenylglycinu ( z í skate 1 ného z ( S)-(+)-ot-araí nofeny1octové kyseliny a ze systému acetanhydrid/mravenčí kyselina například způsobem, který popsal Huszthy Peter, Oue Masatoshi, Bradshav Jerald S., Zhu Cheng Y, Wang Tingmin a kol. (J. Org. Chem., EN, 57 (20), str. 5383 až 5394, 1992) a
z (3S)-3-hydroxypyrrolidinu (získatelného z obchodně dostupného ( S)- 1-benzyl-3-pyrrolidinolu, například způsobem, který popsal Bhat Krishna L., Flanagan Denise M., Joullie Madeleine M. (Synth. Commun., EM, 15 (7), str. 587 až 598, 1985) nebo
Naylor Alan, Judd Duncan B., Scopes David I.C., Hayes Ann G., Birch Philip J. (J. Med. Chem., EN, 37 (14), str. 2138 až • 4 • 44 • · ·
4
• 4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 4
2144, 1994) :
V prostředí dusíku se přidá 4,8 ml ethylchlorformátu v 10 ml tetrahydrofuranu 2a míchání do 9 g (2S)-N-formy1-2-fenylglycinu a 5,5 ml N-methylmorfolinu ve 250 ml tetrahydrofuranu při teplotě -15 Ca ponechá se po dobu 10 minut a přidá se roztok
6,2 g (3S)-3-hydroxypyrrolidinhydrochloridu a 7 ml triethylaminu v 50 ml dimethylformámidu. Míchá se po dobu 18 hodin a získaná sraženina se oddělí a výsledný (2S)-N-formyl-2-fenylglycin-N, N-[ ( 3S)- 3-hydroxytetramethy1enamid] se isoluje z filtrátu koncentrováním obvyklými laboratorními způsoby a následným chromatografickým vyčištěním.
1H-NMR: D&-DMS0; 3,0-3,8 (m), 4,25 (d) , 5,0 (s,br), 5,7 (dd) ,
7,4 (ArH), 8,0 (ArH), 8,8 (CHO):
MS-FAB: (M+l)+ 221, 205,
Krystaly o teplotě tání 97 až 101 C, [of]Da° = +208 , c=l v methanolu.
Příklad 2 ( 2S) -N-Karboxybenzy1-2-fenylglycin-N,N-[ ( 3S)-3-hydroxytetramethylenam i dl
Z (2S)-N-karboxybenzy1-2-fenylglycinu (z i skate 1něho z (S)-(+)-tf-aminofenyloctové kyseliny a z benzylchlorkarbonátu, například způsobem, který popsal Jones Raymond CF, Turner lan, Howard, Kevin J. (Tetrahedron Lett, 34 (39), str. 6329 až 6332, 1993) z (3S)-3-hydroxypyrrolidinu (sískatelného z obchodně dostupného (S)- 1-benzyl-3-pyrrolidinolu, například způsobem, který popsal Bhat Krishna L., Flanagan Denise M., Joullie Madeleine M. (Synth Commun., EN, 15 (7) str. 587 až 598, 1985) nebo Naylor Alan, Judd Duncan B., Scopes David I.C., Hayes, Ann G., Bírch Philip J. (J. Med. Chem.,EN, 37 (14), str. 2138 až 2144,
·· ·· • ♦ · · • · · » • · · · · • · · · ·· ··
1994)=
V prostředí dusíku se zpracuje 14,3 g (2S)-N-karboxybenzyl-2fenylglycinu ve 100 ml tetrahydrofuranu v chladu s 5,5 ml 4methylmorfolinu a roztokem 4,8 ml ethylchlorformátu a 10 ml tetrahydrofuranu a míchá se 30 minut. Přidá se pak roztok 4,36 g (3S)-3-hydroxypyrrolidonu a 10 ml tetrtahydrofuranu. Míchá se po dobu 18 hodin, získaná sraženina se oddělí a výsledný (2S)-N-karboxybenzyl-2- fenylglycin-N,N- [(3S)-3-hydroxytetramethy1enami dl se isoluje z filtrátu koncentrováním obvyklými laboratorními způsoby, vyjme se do organického rozpouštědla, promyje se vodnou fází, znovu se zkoncentruje a nechá se vykrysta1 ovát.
1H-NMR: D&-DMSO + TFA; 5,1 (s), PhCHzR:
FAB-MS: 355 (M+l)+ 311, 196, 176;
olej [d]D2° = +108 , c=l v methanolu.
Příklad 3 ( 2S) -N-Karboxyethy1 - 2-feny1glyc in-N,N-[( 3S)-3-hydroxytetramethy1enam i d]
3a)
Ze ( 2S) - N-karboxyethyl-2-f enylglycinu (získaného z (S)-(+)-«aminofenyloctové kyseliny a z ethylchlorkarbonátu, například způsobem, který popsal Bodurow C. C., Boyer B.D., Brennan J., Bunnell C.A., Burks J.E. a kol. (Tetrahedron Lett. EN, 30 (18) str. 2321 až 2324, 1989) a
z (3S)-3-hydroxypyrrolidinu (získáte 1něho z obchodně dostupného (S)- 1-benzyl-3-pyrrolidinolu, například způsobem, který popsal Bhat Krishna L., Flanagan Denise M., Joullie Madeleine M. (Synth Commun., EN, 15 (7) str. 587 až 598, 1985, nebo Naylor Alan, Judd Duncan B., Scopes David I.C., Hayes Ann G.,
4 • 4 ··· 44
• 4 4 ··· 44 • · · 4 · • · · 4 4 4 • «444
44
Birch Philip J. (J. Med. Chem., EN, 2144, 1994) :
(14), str. 2138 až
V prostředí dusíku se zpracuje 16,7 g (2S)-N-karboxyethyl-2fenylglycinu v chladu 8,3 ml 4-methylmorfoli nu a roztokem 7,1 ml ethylchlorformátu a 20 ml tetrahydrofuranu a míchá se po dobu 60 minut. Přidá se roztok 6,5 g (3S)-3-hydroxypyrrolidinu a 30 ml tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu 18 hodin, získaná sraženina oddělí a výsledný (2S)-N-karboxyethyl-2-fenylglycinN,N-[(3S)-3-hydroxytetramethylenamid] se izoluje z filtrátu koncentrováním obvyklými laboratorními způsoby, vyjme se do organického rozpouštědla, promyje se vodnou fází, opět se zkoncentruje a nechá vykrystalovát.
3b)
Z (2S)-N-karboxyethy1 -2-feny1glycinu a z (3S)- 3-hydroxypyrro1idinhydrochloridu (obchodně dostupného):
Přidá se směs 24 g (2S)-N-karboxyethy1 - 2-feny1g1yci nu s 10 g methylmorfolinu ve 100 ml tetrahydrofuranu při teplotě přibližně -10 C do 11 g ethylchlorformátu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po míchání se přidá směs 12 g (3S)-3-hydroxypyrroli dinhydrochloridu v 10 ml deionizované vody a směs 10 g methylmorfol inu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu několika hodin, fáze se oddělí obvyklými laboratorními způsoby a koncentrací se izoluje (2S)-N-karboxyethy1 - 2-feny1glyci η-N,N [(3S)-3-hydroxytetramethy1enamid], vyjme se do organického rozpouštědla, promyje se vodnou fází, opět se zkoncentruje a nechá se vykrystalovát. Analytická data 3a a 3b odpovídají: 1H-NMR: De-DMSO; 1,2 ( t) , 3-3,8 (m,br), 4,05 ( q) , 4,25 (s,br), 7, 25-7,45 (m) =
MS: 293 (M+l)+ 247, 178, 106;
Krystaly o teplotě tání 124 až 126 C, [«3Dao = +137, c=lv methanolu.
N-Methyl-N-(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl) • · · • · • ·
• · • · · · • · · ♦ • · · · • · · · ·· ·· ethan obecného vzorce IV
Příklad 4
N-Methyl-N-( 1S)-1 -fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethan = 1 -[ ( 3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]-(2S)-2-methylamino-2-fenylethan
V porostředí dusíku se opatrně za zahřeje 2200 ml 1,08 molární ho roztoku 1 ithiumal uminiumhydridu v tetrahydrofuranu a za míchání se přidá roztok 264 g (2S)-N-karboxyethyl-2-fenylg1yci η-N, N-[(3S)- 3-hydroxytetramethy1enamidu] a 1400 ml tetrahydrofuranu. Po ukončeném přidávání se směs zahřívá po dobu tří hodin pod zpětným chladičem a vychladlý reakční roztok se hydro lyžuje přidáním směsi voda/tetrahydrofuran. Po zpracování uhličitanem sodným a po odstranění anorganických podílů se produkt izoluje z filtrátu za použití obvyklých laboratorních způsobů. Olejovitý surový produkt přejde po vyčištění krystalizací nebo chromatografií na pevnou látku.
1H-NMR: De-DMSO; 2,1-3,1 (m), 3,6 (dd) , 4,3 (m), 7,15-7,35 (m) MS·' 220 (M)+ 205, 120, 100, 91;
Vzhled: nažloutlý olej, který vykrystaluje v závislosti na dávce.
[of]D3° = +66,8°, c =0,0938 g v 10 ml methanolu.
Příklad 5
N-Methyl-N-<1S)- 1 -fenyl-2-<(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethandihydrochlorid =
-[ ( 3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]-(2S)-2-methylam i no-2-f enylethandihydrochlorid
V porostředí dusíku se opatrně zahřeje 2200 ml 1,08 molárního roztoku 1 ithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a za míchání se přidá roztok 264 g (2S)-N-karboxyethyl-2-fenyl16
9
• · • 9
9 9 ·
glycin-N, N-[ ( 3S)-3-hydroxytetraiaethylenamidu] a 1400 ml bebrahydrofuranu. Po ukončeném přidávání se směs zahřívá po dobu bří hodin pod zpěbným chladičem, ochladí se a reakční rozbok se hydrolyžuje přidáním směsi 80 ml vody a 400 ml bebrahydrofuranu. Po zpracování uhličibanem sodným a po odsbranění anorganických podílů se produkb izoluje z filbrábu za použibí obvyklých 1aboraborních způsobů. Olejovibý surový produkb se vyjme do organického, s vodou nemísibe1ného rozpoušbědla a zpracuje se přebybkem kyseliny chlorovodíkové.
Vykrysbalováný produkb se izoluje a vysuší.
1H-NMR: Dó-DíISO; 3,4 (m), 3,8 (m), 4,2 (m), 4,4 (m), 4,9 (m), 7,5 a 7,8 ( ArH) :
Teploba bání 240 až 242 C. td]DaC) = -22,4 , c =1 ve vodě.
Průmys l ová vyušitelnosb
Způsob albernabivní přípravy N-mebhyl-N-[(IS)- 1 -fenyl-2-((35)3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ebhyl]-2,2-difeny1acebamidu nebo Nmebhyl-N-[ ( IR)-1-feny1-2-((3R)- 3-hydroxypyrrolidin-1 -yl)ebhyl1 -2,2-difenylacebamidu použibelných pro výrobu analgebických, probizáněb1 ivých a aquarebických farmaceubických prosbředků.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob alternativní přípravy N-methyl-N~[(1S)-1 -fenyl-2( ( 3S)- 3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl1-2,2-dif eny1acetam i du nebo N-methy1-N-[(1R)-Í-f enyl-2-((3R)-3-hydroxypyrro1idin-l-yl)ethyl]-2, 2-dífenylacetamidu, vysnačuj ící se tím, še
    a) na atomu dusíku substituovaný derivát fenylglycinu obecného vsorce I kde znamená
    R atom vodíku, skupinu OR1 nebo SR1,
    R1 skupinu A, skupinu arylovou, heteroary1ovou, Si(R3>3 nebo COR3,
    R3 atom vodíku, skupinu A, skupinu arylovou nebo heteroary1 ovou,
    A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a
    M atom vodíku nebo kation ze souboru zahrnujícího alkalický kov, kov alkalické zeminy, amonium nebo alkylamonium, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II
    R20
    XN H OD kde znamená R3 atom vodíku, skupinu A, skupinu arylovou, heteroarylo- vou, S i(R3)3 nebo COR3 a R3 atom vodíku, skupinu A, skupinu arylovou nebo heteroary
    φφ φ · φ φ φ φ φ φ • Φ φφφ φφ ·» ♦ · • * φ • φ φ • φ φ φφφ φφ φφ • φ • φ φ φ φ φ φφ
    1ovou.
    nebo s adiční solí sloučeniny obecného vzorce II s kyselinou 2e souboru zahrnujícího kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou a organické karboxylové kyseliny za získání sloučeniny obecného vzorce III kde R a R3 májí shora uvedený význam,
    b) sloučenina obecného vzorce III se převádí redukcí na sloučeninu obecného vzorce IV která se popřípadě převádí na odpovídající adiční sůl s kyselinou ze souboru zahrnujícího kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou a organické karboxylové kyseliny a
    c) takto získaná sloučenina obecného vzorce IV se nechává reagovat s aktivovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorce V kde znamená
    R4 atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu OA nebo 0-C0-A, za získání sloučeniny obecného vzorce VI která se popřípadě převádí na asociovanou adiční sůl s kyselinou ze souboru zahrnujícího kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, sulfami novou, dusičnou, fosforečnou, ortofosforečnou a organické kyseliny, přičemž se výchozí látky používají ve stupni a) v závislosti na enantiomerech žádoucích jakožto konečné produkty.
  2. 2. N-Methyl-N-1(1S)- 1 -fenyl-2-(( 3S)-3-hydroxypyrroli din-1 -yDethan] a N-methyl-N-[(IR)- 1 - feny1-2-((3R)-3-hydroxypyrro1idin-l-yl)ethan].
  3. 3. N-Methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrroli di η-1 -yl) ethan] jakožto meziprodukt pro způsob přípravy N-methyl -11[(1S)- 1 -fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-di feny1acetamidu podle nároku 1.
  4. 4. N-Methyl- N - [ (IR)- 1 -fenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrroli din-1 -yDethan] jakožto meziprodukt pro způsob přípravy N-methyl-N[ ( IR)-1 -fenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2, 2-di feny1acetamidu podle nároku 1.
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se používá sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
    R skupinu 0R1, kde znamená R1 skupinu skupinu A, skupinu arylovou, heteroarylovou, Si(R3)3 nebo COR3 a R3 atom vodíku, skupinu A, skupinu arylovou nebo heteroarylovou.
  6. 6. Způsob podle nároku 1 a/nebo 5, vyznačuj ící se t í m , že se reakce sloučeniny obecného V2orce I a II provádí v aprotické, s výhodou v polárním aprotickém rospouša o tědle při teplotě 0 až 50 C, s výhodou 20 až 30 C,
  7. 7, Způsob podle nároku 1, 5a 6, vyznačuj ící se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce I a II provádí v rozpouštědle voleném ze souboru zahrnujícího diethylether, petroleumether, aceton, nitrobenzen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, přičemž jsou výchozí látky obsaženy v rozpouštědle v koncentraci 10 až 30%.
    S. Způsob podle nároku 1, 5 až 7, vyznačuj ící se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce I a II provádí v přítomnosti pomocného činidla voleného ze souboru zahrnujícího oxychlorid fosforečný, halogenidy třímocného a pětimocného fosforu, fosgen, dicyk1ohexy1karbodiimid, tributylamoniovou sůl pyridinu, feny1dichlorfosfát, 2-chlor-1,2,3trinitrobenzen, estery kyseliny fosforečné, chlorsulfony1 isokyanát, CH3SO3C1 - ( C3H5 > 3N, ( Ce>H5) 3P-CC14 - ( C2H5 ) 3N , N, 13' -karbony 1di imidazo1, N-(alkylkarbonyl)imidazoly, kyselinu octovou, acetylchlorid a ethylchlorformát a organickou nebo anorganickou zásadu.
  8. 9. Způsob podle nároku 1, 5 až 8, vyznačuj ící se t i m , že se reakce sloučeniny obecného vzorce I a II provádí v přítomnosti zásady volené ze souboru zahrnujícího triethylamin, uhličitan sodným, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný a hydroxid draselný.
  9. 10.
    Způsob podle nároku 1, 5 až 9, vyznačuj ící se t í m, že se redukce sloučeniny obecného vzorce III provádí v přítomnosti hydrid přenášejícího činidla ze souboru zahrnujícího kovové alum i niumhydridy, s výhodou 1 ithiumal umí niumhydrid, kovové a1koxyalum iniumhydridy, s výhodou lithiumtriethoxyalumiň iumhydrid, kovové borhydridy, s výhodou natři umborhydr i d a boran, a popřípadě v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je fluorid boritý, v polárním aprotickém rozpouštědle ze souboru zahrnujícího diethylether, petroleumether, aceton, nitrobenzen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid a tetrahydrof uran.
  10. 11. Způsob podle nároku 1 a/nebo 10, vyznačuj ící se t í m, že se sloučenina obecného vzorce III, používaná jakožto výchozí látka, rozpouští v rozpouštědle za získání 10 až 25% koncentrace a hydrogenační produkt se uvolňuje přidáním rozpouštědla poskytujícího proton ve směsi s aprotickým rozpouštědlem .
CZ20003860A 1998-04-20 1999-04-16 Zpusob prípravy enantiomerne cistého N-methyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidu CZ301121B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19817393 1998-04-20
DE19827633A DE19827633A1 (de) 1998-04-20 1998-06-20 Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003860A3 true CZ20003860A3 (cs) 2001-01-17
CZ301121B6 CZ301121B6 (cs) 2009-11-11

Family

ID=7865063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003860A CZ301121B6 (cs) 1998-04-20 1999-04-16 Zpusob prípravy enantiomerne cistého N-methyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidu

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6344566B1 (cs)
EP (2) EP1073634B1 (cs)
JP (1) JP4688292B2 (cs)
KR (1) KR100649175B1 (cs)
CN (2) CN1310884C (cs)
AR (2) AR019080A1 (cs)
AT (2) ATE527999T1 (cs)
AU (2) AU761721B2 (cs)
BR (1) BR9909731A (cs)
CA (1) CA2329210C (cs)
CY (1) CY1112314T1 (cs)
CZ (1) CZ301121B6 (cs)
DE (2) DE19827633A1 (cs)
DK (2) DK1607090T3 (cs)
ES (2) ES2251194T3 (cs)
HK (1) HK1039111A1 (cs)
HU (1) HUP0101600A3 (cs)
MY (1) MY120471A (cs)
NO (1) NO317984B1 (cs)
PL (1) PL206969B1 (cs)
PT (1) PT1607090E (cs)
RU (1) RU2298549C2 (cs)
SI (2) SI1607090T1 (cs)
SK (2) SK286442B6 (cs)
TW (1) TWI249524B (cs)
UA (1) UA73472C2 (cs)
WO (1) WO1999054298A1 (cs)
ZA (1) ZA200006689B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10259245A1 (de) * 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren
JP2007509865A (ja) * 2003-10-30 2007-04-19 ティオガ ファーマシュウティカルズ，インコーポレイテッド 神経障害の治療における選択的オピエート受容体調節物質の使用
US20070160559A1 (en) * 2006-01-12 2007-07-12 Roszell James A Skin disinfectant composition and methods for using
EP2561870A1 (en) 2007-03-30 2013-02-27 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Kappa-Opiate Agonists For The Treatment Of Diarrhea-Predominant and Alternating Irritable Bowel Syndrome
CN103664727A (zh) * 2013-12-19 2014-03-26 无锡万全医药技术有限公司 一种一锅法制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的工艺
CN103772257A (zh) * 2013-12-31 2014-05-07 无锡万全医药技术有限公司 一种制备2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯的方法
EP3277274B1 (en) 2015-04-01 2024-06-12 Cedars-Sinai Medical Center Anti-methanogenic lovastatin analogs or derivatives and uses thereof
CN112574068A (zh) * 2020-11-17 2021-03-30 万华化学（宁波）有限公司 一种低色号高稳定性碳化二亚胺改性异氰酸酯的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4034785A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine
US5232978A (en) * 1988-12-23 1993-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines
DE4215213A1 (de) * 1992-05-09 1993-11-11 Merck Patent Gmbh Arylacetamide
DE4425071C2 (de) * 1994-07-15 1996-08-29 Degussa Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Pyrrolidine mit hoher Enantiomerenreinheit
DE19523502A1 (de) * 1995-06-28 1997-01-02 Merck Patent Gmbh Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen
DE19531464A1 (de) * 1995-08-26 1997-02-27 Merck Patent Gmbh N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin 1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid
AU3384697A (en) * 1996-07-24 1998-02-10 Warner-Lambert Company Diphenyl-cyclopropenes as selective k-agonists
DE19647538A1 (de) * 1996-11-16 1998-05-20 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[1-phenyl-2-(-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid

Also Published As

Publication number Publication date
AU761721B2 (en) 2003-06-05
PL343556A1 (en) 2001-08-27
DE19827633A1 (de) 1999-10-21
HK1039111A1 (en) 2002-04-12
JP4688292B2 (ja) 2011-05-25
DK1073634T3 (da) 2006-01-09
ES2251194T3 (es) 2006-04-16
DE59912502D1 (de) 2005-10-06
PT1607090E (pt) 2012-01-10
HUP0101600A3 (en) 2002-12-28
AR019080A1 (es) 2001-12-26
ATE527999T1 (de) 2011-10-15
HUP0101600A2 (hu) 2001-09-28
EP1073634A1 (de) 2001-02-07
TWI249524B (en) 2006-02-21
NO317984B1 (no) 2005-01-17
SK15572000A3 (sk) 2001-05-10
NO20005259L (no) 2000-10-19
CN1846696A (zh) 2006-10-18
CN1297435A (zh) 2001-05-30
AU2003248428A1 (en) 2003-11-06
SI1607090T1 (sl) 2012-01-31
EP1073634B1 (de) 2005-08-31
EP1607090B1 (de) 2011-10-12
MY120471A (en) 2005-10-31
AR066455A2 (es) 2009-08-19
AU2003248428B2 (en) 2005-10-20
EP1607090A1 (de) 2005-12-21
CZ301121B6 (cs) 2009-11-11
KR100649175B1 (ko) 2006-11-24
CA2329210A1 (en) 1999-10-28
SK288016B6 (sk) 2012-11-05
SI1073634T1 (sl) 2006-02-28
ES2375384T3 (es) 2012-02-29
UA73472C2 (en) 2005-08-15
CA2329210C (en) 2008-03-04
NO20005259D0 (no) 2000-10-19
ATE303361T1 (de) 2005-09-15
AU4031199A (en) 1999-11-08
CN1310884C (zh) 2007-04-18
BR9909731A (pt) 2000-12-19
SK286442B6 (sk) 2008-10-07
RU2298549C2 (ru) 2007-05-10
CY1112314T1 (el) 2015-12-09
ZA200006689B (en) 2002-02-18
JP2002512223A (ja) 2002-04-23
DK1607090T3 (da) 2012-01-30
PL206969B1 (pl) 2010-10-29
KR20010042750A (ko) 2001-05-25
US6344566B1 (en) 2002-02-05
WO1999054298A1 (de) 1999-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101105607B1 (ko) 디펩티딜 펩티데이즈－ｉｖ（ｄｐｐ－ｉｖ）저해용 신규 화합물, 그것의 제조방법 및 그것을 활성성분으로서 함유하는 약제 조성물
EP2763981B1 (en) Method for preparing 1-(4-(4-(3,4-dichloro-2-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)piperidin-1-yl)-prop-2-en-1-one hydrochloride and intermediates used therein
CA2824519C (en) Process of making gyrase and topoisomerase inhibitors
JP3269574B2 (ja) メタノアントラセン化合物、これを含有する神経精神障害を治療するための調剤学的組成物、およびこの化合物を製造するための方法および中間体
US20100113549A1 (en) Pyrrolidine compounds
CZ20003860A3 (cs) Způsob přípravy enantiomerně čistého N-methyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidu
SE452615B (sv) Piperazinderivat och forfaranden for framstellning derav
US6294557B1 (en) Pyrrolidinyl and pyrrolinyl ethylamine compounds as kappa agonists
HU207295B (en) Process for producing pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH0521105B2 (cs)
JP7279134B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
JP7536950B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
KR20110104933A (ko) 피페리딘 유도체의 입체선택적 합성
JP2846070B2 (ja) カルボキシイミダミド誘導体
WO2024121183A1 (en) New cyanopyridine khk inhibitor compounds
US6207834B1 (en) Process for producing piperidinecarboxylic acid amide derivatives
MXPA00010234A (en) Method for producing enantiomer-free n-methyl-n- [(1s)-1-phenyl- 2-((3s)- 3-hydroxypyrrolidine- 1-yl)ethyl]- 2,2-diphenyl acetamide
JP2024150777A (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
NZ336003A (en) Use of compositions containing diarylalkane derivatives for treating or preventing pancreatitis
CS205086B2 (cs) Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů
WO2010092286A1 (fr) Derives de n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150416