PT1607090E

PT1607090E - Azimadolina para o tratamento da síndrome do cólon irritável

Info

Publication number: PT1607090E
Application number: PT05016750T
Authority: PT
Inventors: Rudolf Gottschlich; Andreas Bathe; Bernd Helfert; Karl-August Ackermann; Ingeborg Stein; Jens Budak
Original assignee: Tioga Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-04-20
Filing date: 1999-04-16
Publication date: 2012-01-10
Also published as: AU761721B2; PL343556A1; DE19827633A1; HK1039111A1; JP4688292B2; DK1073634T3; ES2251194T3; DE59912502D1; HUP0101600A3; AR019080A1; ATE527999T1; HUP0101600A2; EP1073634A1; TWI249524B; NO317984B1; SK15572000A3; NO20005259L; CN1846696A; CN1297435A; AU2003248428A1

Description

1

DESCRIÇÃO

"AZIMADOLINA PARA O TRATAMENTO DA SÍNDROME DO CÓLON IRRITÁVEL" A presente invenção refere-se à utilização de N-metil-N-[ (lS)-l-fenil-2-((3S)-3-hidroxipirrolidino-l-il)-etil]-2,2-difenilacetamida e/ou de um seu sal fisiologicamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento da IBS (irritable Bowel Syndrome - Sindrome do Cólon irritável).

Como von Barber et al. (B. J. Pharmacol. (1994), 113, 1317-1327) descrevem, tanto o composto N-metil-N-[(IS)-1-fenil-2-((3 S)-3-hidroxipirrolidino-l-il)-etil]-2,2-difenil-acetamida, como também os seus sais fisiologicamente aceitáveis, possuem importantes propriedades farmacológicas, como uma ação analgésica, anti-inflamatória e aquarética, de modo que são especialmente apropriados para a preparação de medicamentos.

Descobriu-se, como é descrito no Pedido de Patente DE 1 95 23 502, ou EP 752 246, que este composto é um composto especialmente eficaz, que se presta, de forma absolutamente especial, como medicamento para o tratamento de doenças intestinais inflamatórias. Este composto é especialmente utilizável e eficaz para esta indicação, visto que alivia simultaneamente as dores associadas a esta doença e, em casos agudos de uma oclusão intestinal, iminente ou causada pela doença inflamatória intestinal, normaliza novamente ou ativa novamente os movimentos intestinais, sem causar ações colaterais notáveis. Além disso, o composto pode ser utilizado no caso de doenças intestinais não inflamatórias, 2 como a IBS (irritable Bowel Syndrome - Sindrome do Cólon irritável).

No Pedido de Patente DE 40 34 785 Ai e DE 42 15 213 Al, ou EP 0 569 802 Al, é descrita a preparação de N-metil-N—[(lS)-l-fenil-2-({3 S)-3-hidroxipirrolidino-l-il)-etil]-2,2-difenilacetamida por reação de (2S)-2-N-carboxietil-2-fenilglicina-N,N-[(3S)-3-hidroxi-tetrametilenoamida com cloreto de difenilacetilo. Como é descrito no Documento DE 42 15 213, o composto de partida (2S)-2-N-carboxietil-2- fenilglicina-N,N-[(3S)-3-hidroxi-tetrametilenoamida pode ser preparado fazendo-se reagir (IS)-1-amino-l-fenil-2-cloroetano com (3S)-3-hidroxipirrolidina e em seguida é metilado com iodeto de metilo. No entanto, o problema deste método de preparação consiste na solubilidade dos produtos de partida e no facto de, no termo da síntese, a mistura racémica de produtos obtida, impura pela presença de produtos secundários, ter que ser separada com grande custo. O processo, conhecido até ao presente, para a preparação de N-metil-N-[(IS)-l-fenil-2-((3S)-3- hidroxipirrolidino-l-il)-etil]-2,2-difenilacetamida, é laborioso e caro, e conduz a rendimentos baixos, referidos aos compostos de partida utilizados.

No presente pedido é descrito um processo suscetível de realização de forma mais fácil e mais económica para a preparação de N-metil-N-[(IS)-l-fenil-2-((3S)-3- hidroxipirrolidino-l-il)-etil]-2,2-difenil-acetamida, por utilização de produtos enantioméricos da N-metil-N-[(IR)-1-fenil-2-((3R)-3-hidroxipirrolidino-l-il)-etil]-2,2-difenilacetamida, o qual parte de produtos de partida económicos, facilmente solúveis, que conduzem a um produto 3 o mais puro enantiomericamente possível, que se podem em seguida isolar e purificar de forma fácil. 0 processo compreende a utilização do composto não conhecido até à data N-metil-N- [ (IS)-1-fen.il-2-( (3S) -3-hidroxipirrolidino-l-il)-etano] como produto intermédio para a preparação da N-metil-N-[(IS)-1-fen.il-2-((3S)-3-hidroxipirrolidino-l-il)-etil]-2,2-difenilacetamida, ou a utilização de N-metil-N-[(IR)-1-fen.il-2-( (3R)-3- hidroxipirrolidino-l-il)-etano] como novo produto intermédio para a preparação da N-metil-N-[(IR)-1-fenil-2-((3R)-3-hidroxipirrolidino-l-il)-etil]-2,2-difenil-acetamida.

Descobriu-se que se podem obter compostos de fórmula (III)

na qual R e R2 têm os seguintes significados, R representa H, OR1 ou SR1, R1 representa A, arilo, heteroarilo, Si(R3)3 ou COR3, R2 representa H , A, arilo, heteroarilo, assim como Si (R 3)3 ou COR3, R3 representa H, A, arilo ou heteroarilo, A representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono, 4 com elevado rendimento e enantiomericamente puros, promovendo-se o acoplamento, com formação de amida, consoante o produto final pretendido, de (3 S)—3 — hidroxipirrolidina ou (3R)-3-hidroxipirrolidin.a, de fórmula (II) R20

N

H na qual R2 representa Η, A, arilo, heteroarilo, assim como Si(R3)3 ou COR3, e R3 representa Η, A, arilo ou heteroarilo, ou dos seus sais, formados com HC1, HBr, Hl, H2SO4, H3PO4 ou ácidos orgânicos apropriados, com as correspondentes formas enantioméricas (S) ou (R) de fenilglicinas N-substituidas, de fórmula (I)

na qual R representa H, OR1 ou SR1, R1 representa A, arilo, heteroarilo, Si(R3)3 ou COR3, R3 representa H, A, arilo ou heteroarilo, M representa H ou um catião do grupo alcalino, alcalinoterroso, de amónio ou de alquilamónio. 5

Alquilo tem 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Alquilo representa de preferência metilo e ainda etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo ou t-butilo, e também ainda pentilo, 1-, 2- ou 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- ou 2,2- dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- ou 4- metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3- didmetilbutilo, 1- ou 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1 ,1,2- ou 1,2,2-trimetil-propilo. Ar ilo representa de preferência fenilo não substituído, ou fenilo substituído uma ou duas vezes por Hal, OA ou alquilo, e ainda, por exemplo, bifenilo ou naftilo.

Heteroarilo representa, de preferência, por exemplo, furanilo, tiofenilo, piridinilo, pirrolilo ou tiazolilo.

Si (R3 )3 representa de preferência, por exemplo, Si(CH3)3. COR3 representa, de preferência, por exemplo, acetilo ou benzoilo. R representa de preferência, especialmente, por exemplo, metoxi ou etoxi. R3 representa especialmente, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, Si(CH3)3 ou acetilo. 6 representa especialmente, por exemplo, H, t-butilo, Si(CH3)3, acetilo, benzilo, ou benzoilo, muito especialmente de preferência é H.

As amidas de fórmula (III) preparadas podem ser transformadas de forma simples, por redução, eventualmente por dissociação do grupo de bloqueio do grupo hidroxilo da pirrolidina, em N-metil-N-[(IS)-1-fenil-2-((3S)-3-hidroxi-pirrolidino-l-il)-etano] ou em N-metil-N-[(IR)-1-fenil-2-((3R)-3-hidroxipirrolidino-l-il)-etano^ de fórmula (IV).

Por reação com ácidos carboxilicos ativados de fórmula (V)

(v> na qual R^ representa F, Cl, Br, I, OA ou O-CO-A, podem ser preparados, a partir das bases livres dos compostos de fórmula (IV)

ou a partir dos seus sais, formados com HC1, HBr, Hl, H2SO4, H3PO4 ou ácidos orgânicos apropriados, os compostos enantioméricos de fórmula (VI) 7

em forma pura. Estes compostos são preparados, de preferência, na forma de cloridratos, caso em que, quanto ao composto N-metil-N-[ (IS)-l-fen.il-2-( (3S)-3- hidroxipirrolidino-l-il)-etil]-2,2-difenilacetamida, se trata da forma conhecida EMD 61753; mas também podem ser preparados, analogamente, os correspondentes sais com os restantes ácidos mencionados acima.

Em particular, pode ser preparada desta forma, a N-metil-N-[(IS)-l-fenil-2-((3S)-3-hidroxipirrolidino-l-il)-etil]-2,2-difenilacetamida, através da última reação com cloreto de difenilacetilo.

Os compostos de fórmula (IV), sintetizados como produtos intermédios, podem ser obtidos genericamente por reação de compostos de fórmula (I) com os de fórmula (II). Nesta reação são utilizados, de preferência, compostos de fórmula (I) nos quais R possui os significados de OR^, em que r! representa A, arilo, heteroarilo, Sí(r3)3 ou COR^ e r2 representa H, alquilo, arilo ou heteroalquilo, com os significados preferidos indicados acima.

Surpreendentemente, e ao contrário da utilização do correspondente composto de formilo, são obtidos produtos de reação enantiomericamente puros de fórmula (III). Desta forma, pode realizar-se vantajosamente a separação do racemato. 8 A reação dos compostos (I) e (II) pode ser realizada em qualquer solvente aprótico. São especialmente apropriados solventes apróticos polares do grupo éter dietílico, éter de petróleo, acetona, nitrobenzeno, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo ou outros solventes correspondentes. Neste caso os preparados são tomados numa quantidade de solvente tal que se obtenha uma solução a 10 até 30%. A reação é de preferência realizada em tetrahidrofurano como solvente.

As reações dos compostos (I) e (II) são realizadas em condições apropriadas, a temperaturas entre 0 e 50°C. São, no entanto, obtidos resultados especialmente bons a temperaturas ambientes entre 20 e 30°C e à pressão normal.

Para a ativação dos preparados é necessária a presença de um reagente auxiliar. Estes podem ser meios auxiliares, que também podem ser utilizados como reagentes de acoplamento de peptídeos. São apropriados compostos, como por exemplo, oxi-tricloreto de fósforo, halogenetos de fósforo de valências III e V, fosgeno, diciclohexilcarbodiimida, sal de tributilamónio da piridina, diclorofosfato de fenilo, 2-cloro-l,2,3-trinitrobenzeno, éster de ácido fosfórico, isocianato de clorossulfonilo, CH3SO2CI-(C2H5)3N, (CgH5)3P-CCI4-(C2H5)3N, N,N'-carbonildi-imidazol, N-(alquilcarbonil)-imidazóis, anidridos de ácido ou cloretos de acilo e especialmente cloroformiatos de alquilo, como cloroformiato de etilo. Outros reagentes auxiliares apropriados estão descritos em diversos manuais especializados como por exemplo, em C. Ferri, "Reaktionen der organischen Synthese"; R. C. Larock "Comprehensive Organic Transformations; A Guide to Functional Group Preparations", Verlag Chemie, 1989. 9

Além disso, é necessária a presença de uma base. As bases apropriadas podem ser igualmente encontradas nos manuais da especialidade enumerados acima. Estas bases são, por exemplo, aminas terciárias, como por exemplo, trietilamina. Mas também podem ser empregues bases inorgânicas. Como bases inorgânicas são especialmente apropriados os carbonatos. No caso da utilização de hidróxidos alcalinos, como NaOH ou KOH deve ser dada atenção particularmente a uma dosagem exata, visto que, em caso contrário, ocorrem reações secundárias indesejáveis. No entanto, para simplificação do isolamento final, também é possivel utilizar-se a hidroxipirrolidina em excesso, de forma que ela própria atue como base. 0 processamento final do produto de reação (III) obtido pode ser realizado depois da separação, por filtração, do sedimento precipitado, a partir do filtrado, com métodos laboratoriais correntes. Por exemplo, um método comum e apropriado consiste em se separar o solvente por destilação, em se tomar novamente o produto bruto num solvente orgânico, em se extrair várias vezes com água a solução obtida, se separar novamente o solvente por destilação e se recristalizar o produto obtido por recristalização com um solvente apropriado, como por exemplo, em metanol. No entanto, também são possíveis outras variantes de processamento conhecidas dos peritos na técnica, como por exemplo, as que incluem uma purificação cromatográfica.

Consoante as condições de reação, assim o produto de reação (III) é obtido na forma de base livre ou como sal de adição dos ácidos HC1, HBr, Hl, H2SO4 ou de um ácido orgânico carboxílico, a partir de uma mistura de solventes 10 hidratados. Nos últimos casos o isolamento pode ser realizado depois da separação das fases, de acordo com métodos laboratoriais correntes.

Como ácidos orgânicos carboxilicos apropriados podem ser utilizados especialmente ácidos carboxilicos, sulfónicos ou sulfúricos, monobásicos ou polibásicos, tanto alifáticos como aliciclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterociclicos, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido suc-cinico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotinico, ácido iso-nicotinico, ácido metanossulfónico ou etanossulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácidos naftalino-mono e dissulfónico, ácido laurilsulfúrico. A redução dos compostos de fórmula (III) é realizada sob uma atmosfera de gás de proteção, por exemplo, sob atmosfera de azoto, na presença de um reagente de transferência de hidreto. Os reagentes de transferência de hidreto apropriados são os do grupo dos aluminohidretos metálicos, de preferência aluminohidreto de lítio, alcoxi-aluminohidretos de metal, como por exemplo, trietoxi-aluminohidreto de lítio, borohidretos de metal, de preferência NaBH4, ou borano, sendo necessária, adicionalmente, a presença de um ácido de Lewis, como por exemplo, trifluoreto de boro. A redução é realizada de preferência num solvente aprótico polar e inerte aos hidretos. São apropriados os 11 mesmos que já foram mencionados acima. São especialmente apropriados, por exemplo, o éter dietilico ou o tetrahidrofurano.

Para a realização da hidrogenação, um composto de fórmula (III) é dissolvido num solvente apropriado e é adicionado, mediante aquecimento, a uma solução que contém o reagente de transferência de hidreto em quantidades equimolares, ou num pequeno excesso. No entanto, também é possível introduzir inicialmente o composto de partida a hidrogenar e adicionar-se de forma apropriada o reagente de transferência de hidreto na quantidade correspondente, de tal forma que seja obtida uma mistura reativa na qual o produto da reação possua uma concentração de 10 a 25% em peso, referida ao solvente. Para o completamento da reação a mistura reativa é agitada, durante várias horas, em condições de refluxo. A solução reativa é em seguida preparada de acordo com métodos conhecidos dos peritos na técnica, entre outros, decompondo-se o excesso de hidreto por adição de uma mistura de solventes, constituída por um solvente que ceda protões e um solvente aprótico, e pondo-se o produto da reação na forma livre. Como solventes que fornecem protões são apropriados, por exemplo, água ou álcoois, como etanol ou metanol. Como solventes apróticos são apropriados todos os solventes apróticos polares já anteriormente mencionados, especialmente o tetrahidrofurano. De preferência é utilizado este último, visto que pode ser tecnicamente obtido como um produto anidro. O isolamento final do produto pode ser realizado depois da separação das fases, de acordo com métodos laboratoriais correntes. O produto bruto obtido pode ser 12 processado por métodos de cristalização, ou, para o isolamento, é tomado, por exemplo, num solvente orgânico não miscivel com água e é misturado com um excesso de um ácido inorgânico, de preferência ácido clorídrico. 0 sal formado desta maneira pode ser separado em seguida, em forma cristalina. A reação subsequente de N-metil-N-[(IS)-l-fenil-2-((3S)-3-hidroxipirrolidino-l-il)-etano, ou do seu diclori-drato, com um derivado apropriado do ácido difenilacético, de preferência com o cloreto de acilo, com a obtenção do produto final pretendido, a N-metil-N-[(IS)-l-fenil-2-((3S)-3-hidroxi-pirrolidino-l-il)-etil]-2,2-difenilacetamida (fórmula VI, EMD 61753), é realizada de acordo com métodos, como os que são descritos nas Descrições DE-A1-40 34 785 e DE-A1-42 15 213, ou na Patente EP 0 569 802 Al. A presente invenção refere-se à utilização de N-metil-N- [ (lS)-l-fenil-2-((3S)-3-hidroxipirrolidino-l-il)-etil]-2,2-difenilacetamida e/ou de um seu sal fisiologicamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento de IBS (irritable Bowel Syndrome - Sindrome de cólon irritável). É ainda divulgado um processo para a preparação, facultativamente, de N-metil-N-[(IS)-l-fenil-2-((3S)-3-hidroxipirrolidino-l-il)-etil]-2,2-difenilacetamida ou de N-metil-N-[(lR)-l-fenil-2-((3R)-3-hidroxipirrolidino-l-il)-etil]-2,2-difenilacetamida, que é caracterizado por,

a) se fazer reagir um derivado N-substituido de fenilglicina, de fórmula I 13

Q&t ί«ϊ na qual,

R representa H, OR1 ou SR1, R1 representa A, arilo, heteroarilo, Si(R3)3 ou COR3, R3 representa H, A, arilo ou heteroarilo, A representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a . 6 átomos de carbono, M representa H ou um catião do grupo alcalino, alcalinoterroso, de : amónio ou de alquilamónio. com um composto da fórmula II na qual, r2 representa Η, A, arilo, heteroarilo, Si(R3)3 ou COR3, e R3 representa Η, A, arilo ou heteroarilo,

ou com um sal de adição de ácido do composto de fórmula (II), dos ácidos HC1, HBr, Hl, H2SO4, H3PO4 ou um ácido de carbono orgânico, para um composto de fórmula III

na qual R e R2 representam os significados acima referidos 14 b) finalmente através da redução num composto de fórmula (IV) 14

que eventualmente se transforma num sal de adição de ácido correspondente dos ácidos HCI, HBr, Hl, H2SO4, H3P04 ou num sal de um ácido de carbono orgânico, e c) 0 composto de fórmula (IV) assim obtido com um ácido de carbono de fórmula (V)

<v> na qual representa F, Cl, Br, I, OA ou O-CO-A,

que eventualmente se transporta com um ácido inorgânico do grupo HCI, HBr, Hl, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nitrico, ácido fosfórico, ácido ortofosfórico, ou com um ácido orgânico, no sal de adição de ácido pertencente, 15 sendo utilizados no passo a) reagentes em função do enantiómero pretendido como produto final. 0 processo aqui divulgado refere-se ainda aos compostos N-metil-N-[(IS)-l-fenil-2-((3 S)-3- hidroxipirrolidino-l-il)-etil] e/ou N-metil-N-[(lR)-l-fenil-2-((3R)-3-hidroxipirrolidino-l-il)-etil]. 0 processo aqui divulgado refere-se ainda aos compostos N-metil-N-[(IS)-l-fenil-2-((3 S)-3-hidroxipirrolidino-l-il)-etil] como substância intermédia na preparação de N-metil-N-[(IS)-l-fenil-2-((3R)-3-hidroxipirrolidino-l-il)-etil]-2,2-difenilacetamida. 0 processo aqui divulgado refere-se ainda aos compostos N-metil-N-[(lR)-l-fenil-2-((3R)-3-hidroxipirrolidino-l-il)-etil] como substância intermédia na preparação de N-metil-N-[(IR)-l-fenil-2-((3R)-3-hidroxipirrolidino-l-il)-etil]-2,2-difenilacetamida. É igualmente divulgado pelo presente um processo como acima descrito, que é caracterizado por serem utilizados compostos de fórmula (I) nos quais R possui o significado de ORl, em que representa A, arilo, heteroarilo, Sí(r3)3 ou COR^, e R^ representa Η, A, arilo ou heteroarilo. É igualmente divulgado pelo presente um processo como acima descrito, caracterizado por a reação dos compostos (I) e (II) ser realizada num solvente aprótico, de preferência num solvente aprótico polar, a uma temperatura 16 de 0 até 50 °C, de preferência a temperaturas entre 20 e 30 °C. É igualmente divulgado pelo presente um processo como acima descrito, caracterizado por a reação dos compostos (I) e (II) ser realizada num solvente do grupo éter dietilico, éter de petróleo, acetona, nitrobenzeno, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo ou tetrahidrofurano, encontrando-se os reagentes no solvente numa concentração de 10 até 30%. É igualmente divulgado pelo presente um processo como acima descrito, caracterizado por a reação dos compostos (I) e (II) ser realizada na presença de um reagente auxiliar do grupo oxitricloreto de fósforo, halogenetos de fósforo de valências III e V, fosgeno, diciclohexilcarbodiimida, sal de tributilamónio da piridina, diclorofosfato de fenilo, 2-cloro-l,2,3-trinitrobenzeno, ester de ácido fosfórico, isocianato de clorossulfonilo, CH3SO2CI-(C2H5)3N, (C6H5)3P-CCI4-(C2H5)3N, N,N'-carbonildiimidazol, N- (alquilcarbonil)—imidazóis, anidrido acético, cloreto de acetilo e clorof ormiato de etilo, assim como de uma base orgânica ou inorgânica.

Num aspeto, o processo divulgado como descrito anteriormente é caracterizado por a reação dos compostos (I) e (II) ser realizada na presença de uma base do grupo trietilamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, NaOH, KOH.

Num aspeto, o processo divulgado como descrito anteriormente é caracterizado por a reação dos compostos de 17 fórmula (III) ser realizada na presença de um reagente de transferência de hidreto do grupo dos aluminohidretos metálicos, de preferência aluminohidreto de litio, dos alcoxialuminohidretos de metal, de preferência, trietoxi-aluminohidreto de litio, dos borohidretos de metal, de preferência NaBH4, ou borano, assim como eventualmente na presença de um ácido de Lewis, como trifluoreto de boro, num solvente aprótico polar do grupo éter dietilico, éter de petróleo, acetona, nitrobenzeno, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo ou tetrahidrofurano.

Num aspeto, o processo divulgado como descrito anteriormente é caracterizado por um composto de fórmula (III), como reagente, ser dissolvido num solvente, numa concentração de 10 a 25%, e o produto da hidrogenação ser posto na forma livre por adição de um solvente que ceda protões, em mistura com um solvente aprótico.

Os exemplos apresentados seguidamente são dados para elucidação da presente invenção, mas não podem servir para limitar aos mesmos a invenção reivindicada.

EXEMPLOS

(2S)-2-fenilglicina-N,N-[(3S)-3-hidroxi-tetrametilenoamida] N-substituida de fórmula III, a partir de (2S)-2-fenilglicinas de fórmula I

Exemplo 1 (2S)-N-formil—2-fenilglicina-N,N-[(3S)-3-hidroxi-tetrametilenoamida] A partir de (2S)-N-formil-2-fenilglicina (que se obtém de ácido (S)-(+)-alfa-aminofenilacético e de anidrido acético/-ácido fórmico, por exemplo, de acordo com Huszthy, 18

Peter; Oue, Masatoshi; Bradshaw, Jerald S.; Zhu, Cheng Y.; Wang, Tingmin; et al., J. Org. Chem., EN, 57 (20) [1992] 5383-5394) e de (3S)-3-hidroxipirrolidina (que se obtém de (S)-l-benzil-3-pirrolidinol comercial, por exemplo, de acordo com Bhat, Krishna L.; Flanagan, Denise M.; Joullie, Madeleine M., Synth. Commun., EN. 15 (7) [1985] 587-598 ou Naylor, Alan;

Judd, Duncan B.; Scopes, David I. C.; Hayes, Ann G.; Birch, Philip J., J. Med. Chem., EN, 37 (14) [1994] 2138-2144):

Sob atmosfera de azoto e mediante agitação, são adicionados a 9 g de (2S)-N-formil-2-fenilglicina e 5,5 ml de N-metil-morfolina em 250 ml de THF, a -15°C, 4,8 ml de cloroformiato de etilo em 10 ml de tetrahidrofurano, e após 10 minutos de tempo de espera é ainda adicionada uma solução de 6,2 g de cloridrato de (3S)-3-hidroxipirrolidina e 7 ml de trietilamina em 50 ml de dimetilformamida. Depois de 18 horas de agitação o sedimento precipitado é separado e a (2S)-N-formil-2-fenil-glicina-N,N-[(3S)-3-hidroxi- tetrametilenoamida] resultante é isolada do filtrado por meio de métodos laboratoriais correntes, por concentração e em seguida por purificação cromatográfica. 1H-RMN: Dg-DMSO; 3,0-3,8 (m) , 4,25 (d), 5,0 (s, br), 5,7 (dd), 7,4 (ArH), 8,0 (ArH), 8,8 (CHO): MS-FAB: (M+l)+ 221, 205; cristais p.f.: 97-101°C; [aJ^O = +208, c = 1 em metanol.

Exemplo 2 19 (2S)-N-carboxibenzil-2-fenilglicina-N,N-[(3S)-3-hidroxitetra-metilenoamida] A partir de (2S)-N-carboxibenzil-2-fenilglicina (que se obtém de ácido (S) -( + )-alfa-aminofenilacético e de clorocarbonato de benzilo, por exemplo, de acordo com Jones, Raymond CF; Turner, Ian; Howard, Kevin J., Tetrahedron Lett., 34 (39) [1993] 6329-6332) e de (3S)-3-hidroxipirrolidina (que se obtém de (S)-l-benzil-3-pirrolidinol comercial, por exemplo, de acordo com Bhat, Krishna L.; Flanagan, Denise M.; Joullie, Madeleine M., Synth. Commun., EN. 15 (7) [1985] 587-598 ou Naylor, Alan:

Sob atmosfera de azoto são misturados a frio 14,3 g de (2S)-N-carboxibenzil-2-fenilglicina em 100 ml de tetrahidrofurano com 5,5 ml de 4-metilmorfolina e com uma solução de 4, 8 ml de cloroformiato de etilo em 10 ml de tetrahidrofurano, e em seguida agita-se durante 30 minutos. Em seguida é adicionada uma solução de 4,36 g de (3S)-3-hidroxi-pirrolidina e 10 ml de tetrahidrofurano. Depois de 18 horas de agitação o sedimento precipitado é separado e a (2 S)-N-carboxibenz il-2-fenil-glicina-N,N-[(3S)-3-hidroxi-tetrametilenoamida] resultante é isolada do filtrado por meio de métodos laboratoriais correntes, por concentração, tomada num solvente orgânico, lavagem com uma fase aquosa, novamente concentração e cristalização. 1H-RMN: Dg-DMSO + TF A; 5,1 (s), PhCt^R; FAB-MS: 355 (M+l)+, 311, 196, 176; consistência: óleo; 20 [α]ρ20 = +108, c = 1 em metanol.

Exemplo 3 (2S)-N-carboxietil-2-fenilqlicina-N,N-[(3S)-3-hidroxitetra-metilenoamida] 3. a) A partir de (2S)-N-carboxietil-2-fenilglicina (que se obtém de ácido (S)-(+)-alfa-aminofenilacético e de clorocarbonato de etilo, por exemplo, de acordo com Bodurow, C. C.; Boyer, B. D.; Brennan, J.; Bunnell, C. A.; Burks, J. E.; et al. , Tetrahedron Lett., EN, 30 (18) [1989] 2321-2324) e de (3S)-3-hidroxipirrolidina (que se obtém de (S)-l-benzil-3-pirrolidinol comercial, por exemplo, de acordo com Bhat, Krishna L.; Flanagan, Denise M.; Joullie, Madeleine M., Synth. Commun., EN. 15 (7) [1985] 587-598 ou Naylor, Alan:

Sob atmosfera de azoto são misturados a frio 16,7 g de (2S)-N-carboxietil-2-fenilglicina em 100 ml de tetrahidrofurano com 8,3 ml de 4-metilmorfolina e com uma solução de 7, 1 ml de clorof ormiato de etilo em 20 ml de tetrahidrofurano, e em seguida agita-se durante 60 minutos. Em seguida é adicionada uma solução de 6,5 g de (3 S) —3 — hidroxipirrolidina e 30 ml de tetrahidrofurano. Depois de 18 horas de agitação o sedimento precipitado é separado e a (2 S)-N-carboxietil-2-fenilglicina-N,N-[(3S)-3-hidroxi-tetrametilenoamida] é isolada do filtrado por meio de métodos laboratoriais correntes, por concentração, tomada num solvente orgânico, lavagem com uma fase aquosa, novamente concentração e cristalização. 21 3. b) A partir de (2S)-N-carboxietil-2-fenilglicina (ver acima) e de cloridrato de (3S)-3-hidroxipirrolidina (obtido comercialmente): a 11 g de cloroformiato de etilo em 100 ml de THF é adicionada, a cerca de -10°C, uma mistura de 24 g de (2S)-N-carboxietil-2-fenilglicina com 10 g de metilmorfolina em 100 ml de THF. Depois de uma fase subsequente de agitação segue-se uma mistura de 12 g de cloridrato de (3S)-3-hidroxipirrolidina em 10 ml de água desionizada, assim como uma mistura de 10 g de metilmorfolina em 20 ml de THF. Depois de agitação durante várias horas e da separação das fases, a (2S)-N-carboxietil-2-fenilglicina-N,N-[(3S)-3-hidroxi-tetrametilenoamida] é isolada por meio de métodos laboratoriais correntes, por concentração, tomada num solvente orgânico, lavagem com uma fase aquosa, novamente concentração e cristalização.

Os dados analíticos para as variantes 3a e 3b correspondem-se: 1H-RMN: D6-DMSO; 1,2 (t), 3-3,8 (m, br), 4,05 (q) , 4,25 (s, br), 7,25-7,45 (m); MS: 293 (M+l)+, 247, 178, 106; cristais p.f.: 124-126°C; [a]p20 = +137, c = 1 em metanol. N-metil-N-[(IS)-l-fenil-2-((3S)-3-hidroxipirrolidino-l-il)-etano] de fórmula (IV)

Exemplo 4 22 N-metil-N-[(IS)-l-fenil-2-((3S)-3-hidroxipirrolidino-l-il)-etano] = 1-[(3S)-3-hidroxipirrolidino-l-il]-(2S)-2-metil- amino-2-feniletano

Sob atmosfera de azoto, são aquecidos moderadamente 2200 ml de uma solução 1,08 molar de aluminohidreto de litio-tetrahidrofurano e, mediante agitação, é misturada uma solução de 264 g de (2S)-N-carboxietil-2-fenilglicina-N,N-[ (3S)-3-hidroxi-tetrametilenoamida] e 1400 ml de tetrahidrofurano. Depois do termo da adição aquece-se ao refluxo 3 horas e a solução reativa arrefecida é hidrolisada por meio de uma mistura de água/tetrahidrofurano. Depois de tratamento com carbonato de sódio e separação dos constituintes inorgânicos, o produto é separado do filtrado por meio de métodos laboratoriais correntes. 0 produto bruto oleoso, depois da purificação por meio de cristalização ou cromatografia, forma um sólido. 1H-RMN: Dg-DMSO; 2,1-3,1 (m) , 3,6 (dd), 4,3 (m) , 7,15-7,35 (m) ; MS: 220 (M*), 205, 120, 100, 91; aspeto: óleo amarelado, que cristaliza em função da carga; [α]β20 = + 66,8, c = 0,0938 em metanol.

Exemplo 5 dicloridrato_de_N-metil-N- [ (IS) -l-fenil-2- ((3S) -3- hidroxipirrolidino-l-il)-etano] = dicloridrato de 1-[(3S)-3-hidroxipirrolidino-l-il]-(2S)-2-metil-amino-2-feniletano

Sob atmosfera de azoto são aquecidos moderadamente 2200 ml de uma solução 1,08 molar de aluminohidreto de litio- 23 tetrahidrofurano e, mediante agitação, é misturada uma solução de 264 g de (2S)-N-carboxietil-2-fenilglicina-N,N-[ (3S)-3-hidroxi-tetrametilenoamida] e 1400 ml de tetrahidrofurano. Depois do termo da adição aquece-se ainda ao refluxo 3 horas, em seguida arrefece-se e a solução reativa arrefecida é hidrolisada por meio de uma mistura de 80 ml de água e 400 ml de tetrahidrof urano. Depois de tratamento com carbonato de sódio e separação dos constituintes inorgânicos, o produto é separado do filtrado por meio de métodos laboratoriais correntes. O produto bruto oleoso é tomado num solvente orgânico não miscivel com água e é misturado com um excesso de ácido clorídrico. O produto cristalino é isolado e seco. 1H-RMN: Dg-DMSO; 3,4 (m) , 3,8 (m) , 4,2 (m) , 4,4 (m) , 4,9 (m) , 7,5 e 7,8 (ArH) ; ponto de fusão: 240-242°C; [a] £>20 = -22,4; c = 1 em água.

Lisboa, 23 de Dezembro de 2011

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de N-metil-N-[(IS)-l-fenil-2-((3S)-3-hidroxipirrolidino-l-il)-etil]-2, 2-difenilacetamida e/ou de um seu sal fisiologicamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento da IBS (irritable Bowel Syndrome - Sindrome do Cólon irritável).

2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o sal fisiologicamente aceitável de N-metil-N-[(IS)-1-fenil-2-((3S)-3-hidroxipirrolidino-l-il)-etil]-2,2-difenilacetamida é o sal cloridrato. Lisboa, 23 de Dezembro de 2011