WO2010000282A1 - Verfahren zur herstellung von n-phenyl-n-(4-piperidinyl) amidsalzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von n-phenyl-n-(4-piperidinyl) amidsalzen Download PDF

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WO2010000282A1
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formula
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methyl
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Oliver FLÖGEL
Ulrich Weigl
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies

Definitions

  • the present invention relates to the production of amide salts being selected ⁇ N-phenyl-N- (4-piperidinyl), particularly of salts of the compound remifentanil, in particular of remifentanil hydrochloride.
  • Remifentanil corresponds to the compound of formula (I) wherein R is methyl and R x is ethyl.
  • Compounds of the formula (I) are synthetic opiods which are used as anesthetics.
  • a preferred method of preparing the salts of compounds of formula (I) is to alkylate a compound of formula (II) by means of an aza-Michael addition and the resulting compound of formula (I) to a pharmaceutically acceptable salt, preferably
  • the process according to the invention proceeds without the addition of a catalyst, it being possible to add a catalytic amount of a catalyst, for example a base, to the reaction mixture in order to accelerate the reaction.
  • a catalyst for example a base
  • the pure compound of the formula (I) can subsequently be obtained from the salt in a manner known per se.
  • R is independently lower alkyl, preferably (CI_ 4) -alkyl, preferably methyl or ethyl, preferably methyl;
  • Ri is lower alkyl, preferably (CI_ 4) -alkyl, preferably methyl or ethyl, preferably ethyl; and
  • HX is an inorganic or organic acid, preferably hydrogen halide, preferably HBr, HJ, HCl, preferably HCl; or an organic mono- or dicarboxylic acid, preferably ⁇ as oxalic acid; in which the components are reacted, if appropriate, in the presence of a catalyst, preferably at elevated temperature, and then the reaction mixture is allowed to cool, the salt of the compound of the formula (I) being obtained.
  • the present invention also relates to the salts of the compound of the formula (I) prepared according to the invention, which are obtained directly in crystalline or amorphous form.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the free base of the compound of the formula (I) which comprises reacting a salt prepared according to the invention of the compound of the formula (I) in a manner known per se into the compound of the formula (I) transforms.
  • R methyl
  • R 1 ethyl
  • HX HCl.
  • An important advantage of the process according to the invention is that the compound of the formula (III) is present as a crystalline or amorphous solid and leads to the end product in a single step.
  • a suitable inert solvent containing the acrylic acid ester in an amount of about 1 to 10 equivalents, calculated on the amount of the compound of formula (III).
  • an alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, butanol
  • an ether for example tert. butyl methyl ether; or tetrahydrofuran (THF); or acetonitrile; or another compound suitable as a solvent or a mixture of these compounds.
  • THF tetrahydrofuran
  • Solvent or a mixture of such solvents can be readily optimized by the skilled person.
  • the compound of the formula (III) is dissolved or suspended in an inert solvent or in a mixture of the inert solvents and these are at least an equimolar amount of Acrylsaurealkylester calculated on the molar amount of the compound of formula (III), and optionally also a catalyst, to.
  • the acrylic acid ester is preferably used in an amount of about 1 to 10 equivalents, preferably in an amount of about 3 to 10 equivalents, preferably in an amount of about 3 to 6 equivalents, and more preferably in an amount of about 5 equivalents, calculated on the amount of the compound of the formula (III).
  • the weight ratio of solvent to alkyl acrylate is preferably - -
  • reaction mixture is stirred for a sufficient time at elevated temperature, wherein the compound of formula (I) precipitates immediately and / or upon cooling of the reaction mixture in crystalline or amorphous form and can be filtered off.
  • the reaction mixture is treated at a temperature in the range of about 20-120 0 C, depending on the boiling point of the reaction mixture, preferably at a temperature in
  • the formed salt of compound (I) usually precipitates immediately or upon cooling of the reaction mixture in crystalline or amorphous form.
  • the catalyst is added to the reaction mixture.
  • a suitable catalyst significantly accelerates the reaction rate.
  • Suitable catalysts are, for example, metal carbonates, e.g. Sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate; tertiary amines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, Hunig's base (ethyldiisopropylamine), N, N-dimethylbenzylamine; basic inorganic hydroxides, e.g. Alumina, calcium oxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide; basic ion exchangers, e.g. Amberlyst A21.
  • metal carbonates e.g. Sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate
  • tertiary amines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, Hunig's base (ethyldiisopropylamine),
  • the concentration of the catalyst for example the tertiary amine, is preferably in the range of 1-10 mol%, preferably about 3-5 mol%, per mole of the compound used of the formula (III).
  • concentrations for the other catalysts mentioned above are readily determinable by those skilled in the art.
  • the moist product as a crude product is preferably dissolved in an organic solvent in the heat and crystallized by the addition of an antisolvent. As a rule, this gives a product with a purity of more than 99.5%.
  • the moist product remifentanil crude (8.333 g) is taken up in methanol (25 ml), heated to boiling (Ih) and subjected to a clear filtration. After cooling to RT tert. Butyl methyl ether (12.5 ml) was added. The suspension is cooled to 0-5 0 C and stirred for Ih at this temperature. The precipitate is filtered off, with tert. -Butylmethylether (25 ml) and the moist product dried in vacuo (50 0 C, 18h). This gives 7.648 g (74%) dry product Remifentanil API as a colorless solid; Purity> 99.5%.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von N-Phenyl-N- (4-piperidmyl) - amidsalzen, insbesondere von pharmazeutisch verträglichen Additionssalzen der Verbindung Remifentanil, indem man eine Verbindung der Formel (III) mit einem Acrylsäurealkylester der Formel CH2=CH-C(O)-OR, umsetzt: worin R unabhängig voneinander niedermolekulares Alkyl, vorzugsweise (C1-4) -Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, R1 niedermolekulares Alkyl, vorzugsweise (C1-4) -Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl,; und HX eine anorganische oder organische Säure, bedeuten, wobei man die Komponenten gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, umsetzt, wobei das Salz der Verbindung der Formel (I) erhalten wird.

Description

Verfahren zur Herstellung von N-Phenyl-N- (4-piperidinyl) amid- salzen
Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von ausge¬ wählten N-Phenyl-N- (4-piperidinyl) amidsalzen, insbesondere von Salzen der Verbindung Remifentanil, insbesondere von Remifenta- nil-Hydrochlorid.
Stand der Technik In EP 0 383 579, Glaxo Welcome Inc., publiziert am 22.08.1990, sind N-Phenyl-N- (4-piperidinyl) amide und deren Salze sowie deren Herstellung beschrieben. Insbesondere sind Verbindungen der Formel (I) und deren Salze:
Figure imgf000002_0001
beschrieben, worin R und R1 unabhängig voneinander niedermolekulares Alkyl bedeuten. Remifentanil entspricht der Verbindung der Formel (I), worin R Methyl und Rx Ethyl bedeuten.
Verbindungen der Formel (I) sind synthetische Opiode welche als Anasthetika Verwendung finden. Eine bevorzugte Methode zur Herstellung der Salze von Verbindungen der Formel (I) besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel (II) mittels einer Aza-Michael Addition alkyliert und die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, vorzugsweise
BESTATIGUNGSKOPIE - -
in das Hydrochlorid, umwandelt:
_ _ »- Ve rb in d u n g d er F orm el (I)
Figure imgf000003_0001
S a lz d er Verb in d u ng d er F orm el (I)
(I I)
Das Verfahren der Aza-Michael Addition, ausgehend vom freien Amin einer Verbindung der Formel (II) in Gegenwart eines Michael-Akzeptors, wie beispielsweise eines Acrylsaurederivats [z.B. CH2=CH-C(O)-OR], hat bedeutende Nachteile. So ist gemass J. Med. Chem. 32., Seite 968 (1989) bei der Umsetzung der Piperidinverbindung der Formel (II) eine intramolekulare Verschiebung des Ri-C (O) -Substituenten an das sekundäre Piperidin- Stickstoffatom beobachtet worden, was zu schwierig entfernbaren unerwünschten Nebenprodukten fuhrt. Weiterhin fallen die Verbindungen der Formel (I) in flussiger Form an, welche chromato- graphisch gereinigt und dann in ein Salz umgewandelt werden, was aufwandig ist.
Darstellung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, dass es überraschenderweise möglich ist, zuerst die Verbindung der Formel (II) in ein Salz zu verwandeln und dieses Salz [in weiteren als Verbindung (III) bezeichnet] mittels einer Aza-Michael Addition direkt in das gewünschte Salz der Verbindung der Formel (I) umzuwandeln, wobei das derart erhaltene Salz der Verbindung der Formel (I) direkt in reiner Form erhalten wird. Dieses einstufige Verfahren ist einfach durchfuhrbar und hat zudem den überraschenden Vorteil, dass keine intramolekulare Verschiebung des Rχ-C (O) -Substituenten an das sekundäre Piperidin-Stickstoffatom stattfindet. Zudem treten keine anderen unerwünschten Nebenreaktionen auf, wie z.B. die Verseifung der Estergruppen, welche in der Verbindung der Formel (III) enthalten sind, oder Dimerisierungs- reaktionen, in welchen zwei Moleküle der Verbindung (II) dimerisieren, indem die Estergruppe des einen Moleküls durch Angriff des freien Piperidinstickstoffs in ein Amid umgewandelt wird. Diese Eigenschaften sind von besonderer Bedeutung, da die Verbindungen der Formel (I) zur Klasse der hochpotenten Wirkstoffe gehören und jeglicher zusatzlicher Aufwand bei deren Herstellung aus Sicherheitsgründen mit besonderen Auflagen verbunden ist und das Verfahren erheblich verteuert.
Überraschend ist auch, dass das erfindungsgemasse Verfahren ohne die Zugabe eines Katalysators ablauft, wobei zur Beschleunigung der Umsetzung eine katalytische Menge eines Katalysators, beispielsweise einer Base, dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden kann. Die reine Verbindung der Formel (I) lasst sich bei Bedarf anschliessend in an sich bekannter Weise aus dem Salz gewinnen.
Die vorliegende Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von N-Phenyl-N- (4-piperidinyl) amid- salzen, insbesondere von pharmazeutisch vertraglichen Additionssalzen der Verbindung Remifentanil, insbesondere von Remifentanil-Hydrochlorid, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel (III) mit einem Acrylsaure- alkylester der Formel CH2=CH-C(O)-OR, umsetzt:
Figure imgf000004_0001
(III)
Salz der Verbindung (I) worin - -
R unabhängig voneinander niedermolekulares Alkyl, vorzugsweise (Ci_4) -Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, vorzugsweise Methyl;
Ri niedermolekulares Alkyl, vorzugsweise (Ci_4) -Alkyl, vorzugs- weise Methyl oder Ethyl, vorzugsweise Ethyl; und
HX eine anorganische oder organische Saure, vorzugsweise Halogenwasserstoff, vorzugsweise HBr, HJ, HCl, vorzugsweise HCl; oder eine organische Mono- oder Dicarbonsaure, vorzugs¬ weise Oxalsäure; bedeuten, wobei man die Komponenten gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, umsetzt, und anschliessend das Reaktionsgemisch abkühlen lasst, wobei das Salz der Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die erfindungsgemass hergestellten Salze der Verbindung der Formel (I), welche man direkt in kristalliner oder amorpher Form erhalt.
Die erfindungsgemass hergestellten Salze der Verbindung der Formel (I) kann man auch zur Herstellung der freien Base der
Verbindung der Formel (I) verwenden, indem man ein erfindungs¬ gemass hergestelltes Salz der Verbindung der Formel (I) in an sich bekannte Weise in die freie Base der Verbindung der Formel (I) umwandelt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der freien Base der Verbindung der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein erfindungsgemass hergestelltes Salz der Verbindung der Formel (I) in an sich bekannter Weise in die Verbindung der Formel (I) umwandelt.
Vorzugsweise stellt man Remifentanil-Hydrochlorid her, wobei in der Verbindung der Formel (III): R = Methyl, R1= Ethyl und HX = HCl, bedeuten. Ein bedeutender Vorteil des erfindungsgemassen Verfahrens liegt darin, dass die Verbindung der Formel (III) als kristalliner oder amorpher Feststoff vorliegt und in einer einzigen Stufe zum Endprodukt fuhrt. In diesem Sinne kann man die Verbindung der Formel (III) direkt mit einem Acrylsaurealkylester der Formel CH2=CH-C(O)-OR umsetzen und den Acrylsaurealkylester, vorzugsweise Acrylsauremethylester, als Losungsmittel verwenden. Bevorzugt ist jedoch die Verwendung eines geeigneten inerten Losungsmittels, welches den Acrylsaureester in einer Menge von etwa 1 bis 10 Äquivalenten, berechnet auf die Menge der Verbindung der Formel (III), enthalt.
Als geeignetes inertes Losungsmittel für die Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit dem Acrylsaurealkylester der Formel CH2=CH-C(O)-OR verwendet man vorzugsweise einen Alkohol, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Butanol; oder einen Ether, beispielsweise tert . -Butylmethylether; oder Tetrahydrofuran (THF); oder Acetonitril; oder eine andere als Losungsmittel geeignete Verbindung oder ein Gemisch dieser Verbindungen. Die Auswahl eines geeigneten inerten
Losungsmittelmittels oder eines Gemisches solcher Losungsmittel kann vom Fachmann ohne weiteres optimiert werden.
Dabei lost oder suspendiert man die Verbindung der Formel (III) im inerten Losungsmittel oder im Gemisch der inerten Losungsmittel und setzt diesen mindestens eine aquimolare Menge an Acrylsaurealkylester, berechnet auf die molare Menge der Verbindung der Formel (III), und gegebenenfalls auch einen Katalysator, zu. Dabei verwendet man den Acrylsaureester vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise in einer Menge von etwa 3 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise in einer Menge von etwa 3 bis 6 Äquivalenten, und insbesondere in einer Menge von etwa 5 Äquivalenten, berechnet auf die Menge der Verbindung der Formel (III). Dabei liegt das Gewichtsver- haltnis von Losungsmittel zu Acrylsaurealkylester vorzugsweise - —
im Bereich von 8:2 bis 2:8, und vorzugsweise im Bereich von 6:4 bis 4:6.
Man rührt das Reaktionsgemisch genügend lang bei erhöhter Temperatur, wobei die Verbindung der Formel (I) sofort und/oder beim Abkühlen des Reaktionsgemisches in kristalliner oder amorpher Form ausfallt und abfiltriert werden kann. Vorzugsweise behandelt man das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20-1200C, je nach dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei einer Temperatur im
Bereich von etwa 50-800C, wahrend etwa 1 Stunde bis 48 Stunden, vorzugsweise wahrend etwa 4-6 Stunden. Das gebildete Salz der Verbindung (I) fallt in der Regel sofort oder beim Abkühlen des Reaktionsgemisches in kristalliner oder amorpher Form aus.
Vorzugsweise setzt man dem Reaktionsgemisch einen Katalysator zu. Die Zugabe eines geeigneten Katalysators beschleunigt die Reaktionsgeschwindigkeit deutlich. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Metallcarbonate, wie z.B. Natriumcarbonat, KaIi- umcarbonat, Lithiumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat; tertiäre Amine, wie z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, Hunig-Base (Ethyldiisopropylamin) , N, N-Dimethylbenzylamin; basische anorganische Hydroxide, wie z.B. Aluminiumoxid, Calciumoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid; basische Ionenaustauscher, wie z.B. Amberlyst A21.
Die Konzentration des Katalysators, beispielsweise des tertiären Amins, liegt vorzugsweise im Bereich von 1-10 Mol-%, vorzugsweise bei etwa 3-5 Mol-%, pro Mol der eingesetzten Verbin- düng der Formel (III) . Die optimalen Konzentrationen für die anderen vorgehend erwähnten Katalysatoren sind vom Fachmann ohne weiteres bestimmbar.
Für die Ausfuhrung der vorliegenden Erfindung geht man vorzugs- weise so vor, dass man eine Verbindung der Formel (III) und _
eine katalytische Menge an Base, z.B. Triethylamin, in einem organischen Losungsmittel lost oder suspendiert. Anschliessend wird Acrylsaurealkylester hinzugefugt. Die Suspension wird für etwa 4-6 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt, d.h. das Salz der Verbindung
(I) , direkt abfiltriert, gegebenenfalls nach Zugabe eines Antisolvens wie tert . -Butylmethylether . Man erhalt derart in der Regel ein Produkt mit einer Reinheit von hoher als 99%
(>99%) . Das Feuchtprodukt als Rohprodukt wird vorzugsweise in einem organischen Losungsmittel in der Hitze gelost und durch Zugabe eines Antisolvents auskristallisiert. Man erhalt derart in der Regel ein Produkt mit einer Reinheit von hoher als 99.5%
(>99.5%) .
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne diese zu beschranken.
Beispiel 1
0.981 g (3.0 mmol) der Verbindung der Formel (III), worin R = Methyl, R1= Ethyl und HX = HCl bedeuten, werden mit Tri- etylamin (9 mg, 0.09 mmol) und Isopropanol (1.5 ml) versetzt. Anschliessend wird Methylacrylat (1.35 ml, 15.0 mmol) zugefugt. Die Suspension wird für 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur (22 °C) wird der Niederschlag abfil- triert und mit Isopropanol (3 ml) nachgewaschen. Das Feuchtprodukt Remifentanil Hydrochlorid wird im Vakuum getrocknet (700C) . Man erhalt 1.03 g (82%) Remifentanil Hydrochlorid als farblosen Feststoff, in einer Reinheit >99%.
Beispiel 2
0.327 g (1.0 mmol) der Verbindung der Formel (III), worin R = Methyl, R1= Ethyl und HX = HCl bedeuten, werden mit Trietylamin (3 mg, 0.03 mmol) und Isopropanol (1 ml) versetzt. Anschliessend wird Methylacrylat (0.45 ml, 5.0 mmol) zugefugt. Die Suspension wird für 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur (220C) wird tert. -Butylmethylether (5 ml) zugefugt und für 1 Stunde (h) bei Raumtemperatur (220C) gerührt. Dann wird der Niederschlag abfiltriert und mit tert.- Butylmethylether (2 ml) nachgewaschen. Das Feuchtprodukt Remi- fentanil roh (339 mg) wird in Isopropanol (4 ml) aufgenommen und zum Sieden erhitzt (0.5 h) und eine Klarfiltration durchgeführt. Es wird über Nacht abkühlen gelassen (16 h) . Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Isopropanol (1 ml) nachgewaschen und das Feuchtprodukt im Vakuum getrocknet (70°C, 24 h) . Man erhalt 267 mg (65%) Trockenprodukt Remifentanil als farblosen Feststoff; Reinheit von > 99.5%.
Beispiel 3
0.327 g (1.0 mmol) der Verbindung der Formel (III), worin R = Methyl, R1= Ethyl und HX = HCl bedeuten, werden mit Kalium- carbonat (0.7 mg, 0.005 mmol) und Isopropanol (1 ml) versetzt.
Anschließend wird Methylacrylat (0.45 ml, 5.0 mmol) zugefugt.
Die Suspension wird für 24 Stunden (h) zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur (RT) wird tert . -Butylmethyl- ether (5 ml) zugefugt und für 1 h bei RT gerührt. Dann wird der
Niederschlag abfiltriert, mit tert . -Butylmethylether (5 ml) nachgewaschen. Man erhalt 218 mg (53%) Remifentanil als farblosen Feststoff; Reinheit > 99%.
Beispiel 4
0.327 g (1.0 mmol) der Verbindung der Formel (III), worin R = Methyl, R1= Ethyl und HX = HCl bedeuten, werden mit Kalium- carbonat (1.4 mg, 0.01 mmol) und Methanol (1 ml) versetzt. Anschliessend wird Methylacrylat (0.45 ml, 5.0 mmol) zugefugt. Die Suspension wird für 25 Stunden (h) zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur (RT) wird tert . -Butylmethylether (5 ml) zugefugt und für 2 h bei RT gerührt. Dann wird der Niederschlag abfiltriert, mit tert. -Butylmethylether (5 ml) nachgewaschen. Man erhalt 303 mg (73%) Remifentanil als farblosen Feststoff; Reinheit > 99%. Beispiel 5
0.981 g (3.0 mmol) der Verbindung der Formel (III), worin R = Methyl, R1= Ethyl und HX = HCl bedeuten, werden mit Natriumcarbonat (3.2 mg, 0.03 mmol) und Isopropanol (3 ml) versetzt. Anschliessend wird Methylacrylat (1.35 ml, 15.0 mmol) zugefugt. Die Suspension wird für 24 Stunden (h) zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur (RT) wird tert.- Butylmethylether (15 ml) zugefugt und für 0.5 h bei RT gerührt. Dann wird der Niederschlag abfiltriert, mit tert . -Butylmethyl- ether (6 ml) nachgewaschen. Man erhalt 1.196 g (97%) Remi- fentanil als farblosen Feststoff; Reinheit > 99%.
Beispiel 6 8.17 g (10.0 mmol) der Verbindung der Formel (III), worin
R = Methyl, R1= Ethyl und HX = HCl bedeuten, werden mit Trietyl- amin (126 mg, 1.25 mmol) und Methanol (12.5 ml) versetzt. Anschliessend wird Methylacrylat (11.3 ml, 125 mmol) zugefugt. Die Losung wird für 6 Stunden (h) zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur (RT) wird die Suspension für weitere 16 h bei RT gerührt. Dann wird tert . -Butylmethylether (12.5 ml) zugefugt und die Suspension wird auf 0-50C abgekühlt. Nach 1 h bei dieser Temperatur wird der Niederschlag abfiltriert und mit tert . -Butylmethylether (25 ml) nachgewaschen. Das Feuchtprodukt Remifentanil roh (9.095 g) wird in Methanol (25 ml) aufgenommen und zum Sieden erhitzt (1 h) und eine Klarfiltration durchgeführt. Nach Abkühlen auf RT (1 h) wird tert . -Butylmethylether (25 ml) zugegeben. Die Suspension wird auf 0-50C abgekühlt und für 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit tert . -Butylmethylether (25 ml) nachgewaschen und das Feuchtprodukt im Vakuum getrocknet (500C, 15h). Man erhalt 8.522g (83%) Trockenprodukt Remifentanil API als farblosen Feststoff; Reinheit > 99.5%. Beispiel 7
8.17 g (10.0 mmol) der Verbindung der Formel (III), worin R = Methyl, R1= Ethyl und HX = HCl, bedeuten werden mit Tri- etylamin (126 mg, 1.25 mmol) und Methanol (12.5 ml) versetzt. Anschliessend wird Methylacrylat (11.3 ml, 125 mmol) zugefugt. Die Losung wird für 6h auf 500C Innentemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wird die Suspension für weitere 16 h bei RT gerührt. Dann wird die Suspension auf 0-50C angekuhlt. Nach Ih bei dieser Temperatur wird der Niederschlag abfiltriert und mit tert. -Butylmethylether (25 ml) nachgewaschen. Das Feuchtprodukt Remifentanil roh (8.333 g) wird in Methanol (25 ml) aufgenommen, zum Sieden erhitzt (Ih) und eine Klarfiltration durchgeführt. Nach Abkühlen auf RT wird tert . -Butylmethylether (12.5 ml) zugegeben. Die Suspension wird auf 0-50C abgekühlt und für Ih bei dieser Temperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit tert . -Butylmethylether (25 ml) nachgewaschen und das Feuchtprodukt im Vakuum getrocknet (500C, 18h) . Man erhalt 7.648g (74%) Trockenprodukt Remifentanil API als farblosen Feststoff; Reinheit > 99.5%.
Beispiel 8
3.27 g (10 mmol) der Verbindung der Formel (III), worin R = Methyl, R1= Ethyl und HX = HCl, bedeuten werden mit Methanol (5 ml) und Methylacrylat (4.5 ml, 50 mmol) versetzt. Es wird für 47.5h auf 500C Innentemperatur erhitzt. Anschließend wird auf 0-50C abgekühlt und die Suspension für 1 h bei 0-50C gerührt. Dann wird der Niederschlag abfiltriert und mit tert.- Butylmethylether (10 ml) nachgewaschen. Man erhalt 3.381 g (82%) Remifentanil als farblosen Feststoff; Reinheit > 99%.
Beispiel 9
3.27 g (10 mmol) der Verbindung der Formel (III), worin R = Methyl, R1= Ethyl und HX = HCl, bedeuten werden mit Trietylamin (51 mg, 0.5 mmol) und Acetonitril (5 ml) versetzt. Anschließend wird Methylacrylat (4.5 ml, 50 mmol) zugefugt. Es wird für - -
21.5h auf 500C Innentemperatur erhitzt. Anschließend wird auf 0-5°C abgekühlt und die Suspension für 1 h bei 0-50C gerührt. Dann wird der Niederschlag abfiltriert und mit tert.-Butyl- methylether (10 ml) nachgewaschen. Man erhalt 3.617 g (88%) Remifentanil als farblosen Feststoff; Reinheit > 98%.
Beispiel 10
3.27 g (10 mmol) der Verbindung der Formel (III), worin R =
Methyl, R1= Ethyl und HX = HCl, bedeuten werden mit Trietylamin (51 mg, 0.5 mmol) und Methanol (5 ml) versetzt. Anschließend wird Methylacrylat (4.5 ml, 50 mmol) zugefugt. Es wird für 18h bei RT gerührt. Anschließend wird auf 0-5°C abgekühlt und die Suspension für 45 min bei 0-5°C gerührt. Dann wird der Niederschlag abfiltriert und mit tert . -Butylmethylether (10 ml) nach- gewaschen. Man erhalt 3.243 g (79%) Remifentanil als farblosen Feststoff; Reinheit > 98%.
Beispiel 11
3.27 g (10 mmol) der Verbindung der Formel (III), worin R = Methyl, R1= Ethyl und HX = HCl, bedeuten werden mit Trietylamin
(51 mg, 0.5 mmol) und Methylacrylat (4.5 ml, 50 mmol) versetzt.
Es wird für 22h auf 500C Innentemperatur erhitzt. Anschließend wird auf RT abgekühlt und die Suspension für 30 min bei RT gerührt. Dann wird der Niederschlag abfiltriert und mit tert.- Butylmethylether (10 ml) nachgewaschen. Man erhalt 3.512 g
(85%) Remifentanil als farblosen Feststoff; Reinheit > 97%.
Beispiel 12
3.27 g (10 mmol) der Verbindung der Formel (III), worin R = Methyl, R1= Ethyl und HX = HCl, bedeuten werden mit Amberlyst A21 (500 mg) und Methanol (5 ml) versetzt. Anschließend wird Methylacrylat (4.5 ml, 50 mmol) zugefugt. Es wird für 6.5h auf 500C Innentemperatur erhitzt. Anschließend wird bei 500C eine Heißfiltration durchgeführt. Das Filtrat wird auf 0-50C abge- kühlt und die Suspension für 15 min bei 0-50C gerührt. Dann - -
wird der Niederschlag abfiltriert und mit tert . -Butylmethyl- ether (10 ml) nachgewaschen. Man erhält 2.442 g (59%) Remifentanil als farblosen Feststoff; Reinheit > 99%.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von N-Phenyl-N- (4-piperidinyl) amidsalzen, insbesondere von pharmazeutisch vertraglichen Additionssalzen der Verbindung Remifentanil, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (III) mit einem Acrylsaurealkylester der Formel CH2=CH-C(O)-OR, umsetzt:
Figure imgf000014_0001
(III) Salz der Verbindung (I) worin
R unabhängig voneinander niedermolekulares Alkyl, vorzugsweise (Ci_4) -Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl,
Ri niedermolekulares Alkyl, vorzugsweise (C^) -Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl,; und HX eine anorganische oder organische Saure, bedeuten, wobei man die Komponenten gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, umsetzt, wobei das Salz der Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl; R1 Ethyl; und HX Halogenwasserstoff, vorzugsweise HBr, HJ, HCl, vorzugsweise HCl; oder eine organische Mono- oder Dicarbonsaure, vorzugsweise Oxalsäure; bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R = Methyl, R1= Ethyl und HX = HCl, bedeuten.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (III) mit dem Acrylsaurealkylester der Formel CH2=CH-C(O)-OR umsetzt und diesen Acrylsaurealkylester als Losungsmittel verwenden.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (III) mit dem Acrylsaurealkylester in einem geeigneten inerten Losungsmittel umsetzt, und dieses Losungsmittel vorzugsweise einen Alkohol, vorzugsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol,
Butanol; oder einen Ether, vorzugsweise tert . -Butylmethylether; oder Tetrahydrofuran (THF) ; oder Acetonitril; oder ein Gemisch dieser Verbindungen, darstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte Losungsmittel oder das Gemisch der inerten Losungsmittel den Acrylsaurealkylester mindestens in aquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise in einer Menge von 3 bis 10 Äquivalenten, vorzugs- weise in einer Menge von etwa 3 bis 6 Äquivalenten, und insbesondere in einer Menge von etwa 5 Äquivalenten, berechnet auf die Menge der Verbindung der Formel (III), enthalt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchfuhrt, und dieser Katalysator ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend: Metallcarbonate, vorzugsweise Natri- umcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat; tertiäre Amine, vorzugsweise Triethylamin, N-Methylmorpholin, Hunig-Base (Ethyldiisopropylamin) , N, N-Di- methylbenzylamin; basische anorganische Hydroxide, vorzugsweise Aluminiumoxid, Calciumoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid; basische Ionenaustauscher, vorzugsweise Amberlyst A21.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Katalysators im Bereich von 1-10 Mol-%, vorzugsweise bei etwa 3-5 Mol-%, pro Mol der eingesetzten Verbindung der Formel (III), liegt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20-1200C, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50-800C, wahrend etwa 1 Stunde bis 48 Stunden, vorzugsweise wahrend etwa 4-6 Stunden, behandelt.
10. Salze der Verbindung der Formel (I) in kristalliner oder amorpher Form, hergestellt nach einem der Ansprüche 1-9.
11. Verwendung der nach einem der Ansprüche 1-9 hergestellten Salze der Verbindung der Formel (I) zur Herstellung der freien Base der Verbindung der Formel (I), indem man das Salz der Verbindung der Formel (I) in an sich bekannte Weise in die freie Base der Verbindung der Formel (I) umwandelt.
12. Verfahren zur Herstellung der freien Base der Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man ein nach einem Ansprüche 1-9 hergestellte Salz der Verbindung der Formel (I) in an sich bekannte Weise in die freie Base der Verbindung der Formel (I) umwandelt.
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