CN102617448B

CN102617448B - 4-甲氧甲基-4-(n-丙酰基)苯胺哌啶类化合物、制备方法及用途

Info

Publication number: CN102617448B
Application number: CN201210065067.4A
Authority: CN
Inventors: 刘进; 张文胜; 杨俊�
Original assignee: West China Hospital of Sichuan University
Current assignee: West China Hospital of Sichuan University
Priority date: 2012-03-13
Filing date: 2012-03-13
Publication date: 2014-10-15
Anticipated expiration: 2032-03-13
Also published as: CN102617448A

Abstract

4-甲氧甲基-4-(N-丙酰基)苯胺哌啶类化合物、制备方法及用途。该化合物结构如式（Ⅰ）所示，式中的式中n=2或3，R选自或。该化合物具有良好的水溶性和稳定性，能同时具有镇痛和镇静效果，适合对术后监护的病人进行镇痛镇静，特别是有利于实现病人对自控给药系统的操作，并可以减少麻醉医生的操作。

Description

4-甲氧甲基-4-(N-丙酰基)苯胺哌啶类化合物、制备方法及用途

技术领域

本发明涉及一种具有全身麻醉与镇痛效应的化合物，特别是4-甲氧甲基-4-(N-丙酰基)苯胺哌啶类化合物，以及该化合物的制备方法和药学用途。

背景技术

在临床手术及术后监护的医疗活动中，镇痛、镇静以及麻醉药物的联合使用确保了病人的手术顺应性。目前的临床麻醉都是在医生控制下的监控麻醉，麻醉师需要随时注意病人的生命体征以及对病人的疼痛感受进行针对性的处理，而实现这些处理主要依靠使用各种镇痛镇静药物。目前常用的镇痛药物为阿片类激动剂，如芬太尼，瑞芬太尼等。瑞芬太尼（Remifentanil，3 [4 (甲氧羰基)- 4- (N-苯基丙酰胺基) 1-哌啶]丙酸甲酯），结构如式（Ⅱa）所示。与之配伍的常用药物有咪唑安定、丙泊酚等。丙泊酚（Propofol，2,6-二异丙基苯酚），结构如式（Ⅲ）所示。瑞芬太尼与丙泊酚都具有起效时间迅速，代谢迅速的特点，此两种药物形成的药物组合能产生很好的镇痛镇静效应，并且停药后病人能快速恢复。但由于其代谢都很迅速，在手术过程中，麻醉医生需要随时调节两种药物的给药剂量，保持有效的药物浓度，增加了操作的复杂程度，因而临床上许多医生更倾向于使用镇痛和镇静时间较长的阿芬太尼和咪唑安定等，结果会使病人手术后的恢复较慢，延长了在手术室的停留时间，一定程度上导致了医疗资源的浪费。在病人的术后监护中，因还需继续使用镇痛镇静药物，目前由病人自控的镇痛泵已广泛使用，病人可以由简单的触碰按钮而按照其意愿，由相应设备将镇痛药剂输注到病人体内，产生镇痛效应，从而减少了过度给药或给药不足的情况。根据上述临床问题，本发明将2,6-二异丙基苯酚整合在4-甲氧甲基-4- N取代丙酰基哌啶衍生物中，获得的化合物具有镇静催眠和/或麻醉以及镇痛作用，可用于自控镇痛镇静，对于手术过程中的使用来说，本发明专利设计的化合物可以减少麻醉医生的操作。

发明内容

针对上述情况，本发明提供了一种新结构的4-甲氧甲基-4-(N-丙酰基)苯胺哌啶类化合物，可以有效解决上述问题。本发明进一步还提供了该化合物的制备方法，以及该化合物的在药学中的用途。

本发明所说的4-甲氧甲基-4-(N-丙酰基)苯胺哌啶类化合物，结构如式（Ⅰ）所示：

，

式中n=0、2或3，R选自、或。

本发明上述化合物制备的基本方法，是由分别具有丙泊酚母核的相应化合物与具有瑞芬太尼母核结构的化合物在三乙胺、吡啶等常用去酸剂存在下进行缩合而成。例如，本发明上述化合物的几种典型制备方法可分述如下：

方法一，可由具有瑞芬太尼母核结构的式（Ⅳ）化合物（美国化学文摘(CAS)编号：61086-18-8）与丙烯酸或丁烯酸反应得到中间体化合物后，再在去酸剂存在下与丙泊酚卤甲基醚缩合，得到式（Ⅰ）结构产物，式中X为Cl或Br，n=2或3，反应过程如下：

。

方法二，可具有瑞芬太尼母核结构的式（Ⅳ）化合物与卤乙醇或卤丙醇反应得到中间体后，再与丙泊酚卤甲酸酯在去酸剂存在下进行缩合反应，得到式（Ⅰ）化合物，式中的X为Cl或Br，n=2或3，反应过程如下：

。

上述制备中所说的丙泊酚卤甲酸酯，可优选为丙泊酚氯甲酸酯，可以采用已有报道和使用的方式，由丙泊酚与光气制备得到。

实验结果显示，本发明上述形式的化合物，可以具有满意的镇静催眠和/或麻醉及镇痛作用，具有良好的水溶性和稳定性。因此，以本发明上述式（Ⅰ）结构的化合物为有效成分，与药学中可以接受的辅助成分，按相应的制备方法和工艺，可以制备得到具有镇静催眠和/或麻醉以及镇痛作用的药物，其中优选的是经静脉或静脉外途径给药的注射剂型药物，特别适用于对术后监护的病人进行镇痛镇静，尤其有利于实现病人对自控给药系统的操作，并可以减少麻醉医生的操作。

以下结合实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施方式

实施例1

将具有瑞芬太尼母核结构的式（Ⅳ）化合物（美国化学文摘(CAS)编号：61086-18-8） (65 mg, 0.236 mmol)与丙烯酸(51 mg, 0.708 mmol)溶于20ml二氯甲烷中，室温搅拌过夜。反应液浓缩后经制备薄层纯化（二氯甲烷/甲醇=8:1）得黄色油状物中间体56mg，产率68%。

。

将该中间体(56 mg, 0.161 mmol)，Cs₂CO₃ (105 mg, 0.322 mmol)与(55 mg, 0.241mmol)溶于10ml丙酮，于室温搅拌过夜。反应液浓缩后经薄层纯化（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=1:1），得式（Ⅰ）中n=2和R为的黄色油状产物 30mg，产率34%。

产物结构检测结果：

核磁共振仪：Bruker WH-300 (300 MHz) spectrometer，TMS 为内标，δ单位为ppm。

质谱仪：Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer，ESI。（实施例2仪器相同）

　　¹HNMR(δ)(CDCl₃)：0.903~0.940 (m, 3H)，1.202~1.219(d,12H)，1.723(t,2H)，1.857~1.876 (m, 2H)，2.187~2.233 (m, 4H)，2.554~2.669(m,6H)，3.302(m,2H)，3.439(s,3H)，4.056(s,2H)，5.563(s,2H)，7.125(s.3H)，7.342~7.428(m,5H)。

Ms：539.4 (M+H)。

实施例 2

将具有瑞芬太尼母核结构的式（Ⅳ）化合物(138 mg, 0.5 mmol), 三乙胺 (253 mg, 2.5 mmol)（或吡啶200 mg，2.5 mmol）以及3-溴正丙醇(348 mg, 2.5 mmol)溶于4ml二氯甲烷，室温搅拌过夜。反应液浓缩后经薄层纯化（展开剂：二氯甲烷/甲醇=6:1）后，得黄色油状中间体170mg，产率99%（去酸剂为吡啶时，得中间体160mg，产率93%）。

按目前已有报道的方式由丙泊酚与光气制备得到丙泊酚氯甲酸酯后，将上述的中间体 (170 mg, 0.5 mmol)，三乙胺(101 mg, 1 mmol)与丙泊酚氯甲酸酯溶于20ml二氯甲烷中，室温搅拌过夜，反应液浓缩后经制备薄层纯化（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=2:3）得式（Ⅰ）中n=3，R为黄色油状产物60mg，产率22%。

产物结构检测结果：

¹HNMR(δ)(CDCl₃)：0.951~0.988 (m, 3H)，1.168~1.184(d,12H)，1.576~1.658(d,2H)，1.930

~1.986 (m, 2H)，2.367~2.435(t, 2H)，2.743~2.774(t,1H)，3.327~3.530(m,2H)，3.844(s,2H)，

3.942~3.974(d,1H)，4.107~4.184(m,1H), 7.515~7.574(m,8H)。

Ms：495.4 (M+H)。

实施例3

药理活性实验：

1. 麻醉活性实验：

将20只体重在20~30克的雄性昆明小鼠随机分成4组，将本发明化合物用生理盐水配置成溶液，每组5只小鼠，经尾静脉注射给药，观察翻正反应消失与否，作为是否具有麻醉效应的指标。麻醉活性实验的结果如表1所示。

表1 本发明化合物的麻醉活性实验结果

化合物	剂量（mg/kg）	翻正反射是否消失
			生理盐水	—	否
丙泊酚	15	是
				20	是
	20	是

表1结果表明，本发明化合物具有麻醉效果，可引起小鼠翻正反射可逆性消失。

2. 镇痛活性实验：

在室温20℃时，对体重在20~30克的雌性昆明小鼠于55℃金属板上放置，观察其从放上金属板到舔后足的反应时间，取反应时间在10秒以上30秒以下的小鼠作为合适的试验对象。

将20只经预筛试验合格的昆明小鼠随机分成4组，将本发明专利所述化合物用生理盐水配置成溶液，每组5只小鼠，于室温20℃进行试验，经尾静脉注射给药，观察其在热板上的舔足反应时间，若反应时间较给药前延长一倍或以上者，作为该化合物具有镇痛效应的指标。镇痛活性实验的结果如表2所示。

表2 本发明化合物的镇痛活性实验结果

化合物	剂量（mg/kg）	是否具有镇痛作用
			生理盐水	—	否
瑞芬太尼	1	有
				3	有
	4	有

表2的结果表明，本发明化合物具有镇痛效果，可使小鼠在热板上的舔足反应发生时间明显延后。

Claims

1.4-甲氧甲基-4-(N-丙酰基)苯胺哌啶类化合物，结构如式（Ⅰ）所示：

式中：n=2时，R为；n=3时，R为。

2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征是由具有瑞芬太尼母核结构的式（Ⅳ）化合物与丙烯酸反应得到中间体化合物后，再在去酸剂存在下与丙泊酚卤甲基醚缩合，得到式（Ⅰ）结构产物，式中X为Cl或Br，n=2，反应过程如下：

。

3.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征是由具有瑞芬太尼母核结构的式（Ⅳ）化合物与卤丙醇反应得到中间体后，再与丙泊酚卤甲酸酯在去酸剂存在下进行缩合反应，得到式（Ⅰ）化合物，式中的X为Cl或Br，n=3，反应过程如下：

。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所说的丙泊酚卤甲酸酯为丙泊酚氯甲酸酯，由丙泊酚与光气制备得到。

5.权利要求1所述式（Ⅰ）结构的化合物在制备具有镇静催眠和/或麻醉以及镇痛作用药物中的应用。