CN107556167A - 一种麻醉类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种麻醉类化合物及其在临床上的用途，本发明所述麻醉类化合物具有下式(I)所示的结构。本发明还包括式(I)所示的化合物或水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐、其制备方法。该类化合物的药物组合物在医药上的用途，特别是用于镇静麻醉。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型麻醉类化合物及其制备方法和在镇静麻醉领域中的应用。
背景技术
丙泊酚为烷基酸类的短效静脉麻醉药。静脉注射后迅速分布于全身，40秒钟内可产生睡眠状态，进入麻醉迅速、平稳。 t1/2a为1.8-8.3分钟。可能在肝中经过主要与葡萄糖醛酸结而代谢，代谢物由尿排出为34～60分钟。Vd为2.83L/kg， 血浆蛋白结合率97%98%。如与芬太尼合用，则本品的血药浓度升高。本品的镇痛效应较弱，可使颅内压降低、脑耗氧量及脑血流量减少。对呼吸系统有抑制作用，可出现暂时性呼吸停止；对循环系统也有抑制作用，可出现血压降低。本品的麻醉恢复迅速，约8分钟，恢复期可出现恶心、呕吐和头痛。根据丙泊酚不良反应较多这一特点，我们有必要对其结构进行修饰，开发一种安全性更高，靶向更强的新型麻醉类化合物。
发明内容
根据现有化合物的不足，本发明提供了如下通式I所示的麻醉类化合物，同时还提供了一系列通式I的化合物在药学上可接受的盐、水合物、溶剂化合物、共晶体。
Ⅰ
其中:
n为0-3的整数；
R1选自羟基、氧基；
R2选自六氟异丙基、1-氟异丙基、1,1-二氟异丙基1,1,1-三氟异丙基、3-氟异丙基、3,3-二氟异丙基3,3,3-三氟异丙基、1,3-二氟异丙基、1,1,3-三氟异丙基、1,3,3-三氟异丙基、1,1,3,3-四氟异丙基、1,1,1,3-四氟异丙基、1,1,1,3,3-五氟异丙基；
R3选自六氟异丙基、1-氟异丙基、1,1-二氟异丙基1,1,1-三氟异丙基、3-氟异丙基、3,3-二氟异丙基3,3,3-三氟异丙基、1,3-二氟异丙基、1,1,3-三氟异丙基、1,3,3-三氟异丙基、1,1,3,3-四氟异丙基、1,1,1,3-四氟异丙基、1,1,1,3,3-五氟异丙基；
R4选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤素、氟苯基、氯苯基、溴苯基；
R5选自H、甲基、羟基、磷酸酯基、亚磷酸酯基；
所述R5为磷酸酯基和亚磷酸酯基时，可以成钠盐、钾盐、镁盐、钙盐。
优选地，上述麻醉类化合物如式II所示 ：
R1、R2、R3、R4、R5和n如上述所定义。
本发明提供通式I的化合物、其中，所述通式I的化合物括下列化合物：
。
本发明的另一目的在于提供麻醉类化合物的制备方法可按一下流程进行制备：
其中，R1、R2、R3、R4、R5和n代表如上所述。
本发明的第三目的在于提供一种含治疗有效剂量麻醉类化合物的组合物。
本发明的第四目的在于提供一种本发明新化合物用于镇静催眠剂，适用于接受诊断或治疗操作过程的成年患者的监测下麻醉(MAC)。
本发明化合物可以单位剂量形式给药，给药途径为非肠道。
本发明的化合物给药途径可以为静脉给药，包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。
给药剂型可以是小针、冻干粉针等药学上可接受的制剂。
本品给药剂量受限的体重范围上下限分别为60kg和90kg，体重>90kg的成人剂量按90kg给药，初始剂量不应超过16.5mL，追加剂量不应超过4mL；体重<60kg的成人剂量按按60kg给药。比低重量限度规定低的剂量可能达到较低水平的镇静状态，在临床研究中，术前用药阿片类药物(枸橼酸芬太尼50微克静脉注射)于本品初始剂量给药前5分钟开始给予。
本发明的制备方法具有反应条件温和，收率高，操作简易，具有工业化的前景；本发明也涉及相应的药物中间体及药物组合物。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1：2,6-双（1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基）苯酚（化合物1）的制备
将40mL浓硫酸缓慢加入到2.5 mL冷水中，待冷却至室温，将溶液缓慢滴加到冰浴下的苯酚(10 g，0.072 mol)的1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇(12mL，0.16 mol)溶液中，滴加过程中保持温度不超过10℃，滴加完毕升温至60℃反应3小时。将反应液倒入500 g冰中，用20%NaOH溶液调节pH11～13，过滤，再用2mol/L HC1调节水层pH 3～4，析出油状物，得产品14.3g。
实施例2：2,6-双（1,1,1-三氟丙-2-基）苯酚（化合物2）的制备
将40 mL浓硫酸缓慢加入到2.5 mL冷水中，待冷却至室温，将溶液缓慢滴加到冰浴下的苯酚(10 g，0.072 mol)的1,1,1-三氟异丙醇(15mL，0.13 mol)溶液中，滴加过程中保持温度不超过10℃，滴加完毕升温至60℃反应3小时。将反应液倒入500 g冰中，用20%NaOH溶液调节pH11～13，过滤，再用2mol/L HC1调节水层pH 3～4，析出油状物，得产品13.2 g。
实施例3：2,6-双（1,1,3,3,3-五氟丙-2-基）苯酚（化合物3）的制备
将40 mL浓硫酸缓慢加入到2.5 mL冷水中，待冷却至室温，将溶液缓慢滴加到冰浴下的苯酚(10 g，0.072 mol)的1,1,3,3,3-五氟异丙醇(15mL，0.20 mol)溶液中，滴加过程中保持温度不超过10℃，滴加完毕升温至60℃反应3小时。将反应液倒入500g冰中，用20%NaOH溶液调节pH11～13，过滤，再用2mol/L HC1调节水层pH 3～4，析出油状物，得产品14.9 g。
实施例4：2,6-双（1,3-二氟丙-2-基）苯酚（化合物4）的制备
将40 mL浓硫酸缓慢加入到2.5 mL冷水中，待冷却至室温，将溶液缓慢滴加到冰浴下的苯酚(10 g，0.072 mol)的1,3-二氟异丙醇(15mL，0.20 mol)溶液中，滴加过程中保持温度不超过10℃，滴加完毕升温至60℃反应3小时。将反应液倒入500g冰中，用20%NaOH溶液调节pH11～13，过滤，再用2mol/L HC1调节水层pH 3～4，析出油状物，得产品14.9 g。
实施例5：2,6-双（1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基）-4-氟基苯酚（化合物5）的制备
将40 mL浓硫酸缓慢加入到2.5 mL冷水中，待冷却至室温，将溶液缓慢滴加到冰浴下的4-氟苯酚(10 g，0.068 mol)的1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇(12mL，0.16 mol)溶液中，滴加过程中保持温度不超过10℃，滴加完毕升温至60℃反应3小时。将反应液倒入500g冰中，用20%NaOH溶液调节pH11～13，过滤，再用2mol/L HC1调节水层pH 3～4，析出油状物，得产品12.7g。
实施例6：2,6-双（1,1,1,3,3,3-六氟异丙基苯氧甲基磷酸二钠（化合物6）的制备
将50mL四氢呋喃，2.2g的氢氧化钠，30g氯溴甲烷置200mL反应瓶中搅拌加热，取化合物1 10g分三次加入反应瓶，于70℃下搅拌反应；高效液相监测反应至化合物1低于1%左右，停止反应，将反应液中的固体过滤，滤液在60℃减压条件下蒸除溶剂，得棕红色油状物。将棕红色油状物在加热条件下减压蒸馏，收集中间馏分，得无色或淡黄色油状物。
取100mL的乙腈置250mL的反应瓶中，加入三乙胺5ml、磷酸10ml，搅拌加热至60℃，慢慢加入上述淡黄色油状物5g，加完后60℃反应5h，60℃减压蒸除溶剂，蒸干后，加入50mL水搅拌，慢慢滴加浓盐酸调pH至1.5，加入50mL（25mL×2次）乙酸乙酯萃取水层，去掉水层，乙酸乙酯层用20mL(10mL×2次)水洗涤，再用20mL饱和NaCl水洗涤，然后50℃减压蒸除乙酸乙酯，再向残余物中加入50mL甲醇，用饱和氢氧化钠溶液调节pH至9.0，再加入900L 异丙醇，搅拌待有晶体析出停止搅拌，0℃放置12小时，有大量固体析出，过滤，滤饼用35mL丙酮洗涤，得白色固体，即磷丙泊酚钠粗品3.8g。
实施例7：2，2’，6，6’-四（1,1,1,3,3,3-六氟异丙基）-4，4’- 二联苯酚（化合物7）的制备
取化合物1 10.g，用 200mL 甲醇溶解，再加入 10％钯碳 (570mg)，抽真空，通氢气，反复三次，密封 后室温反应 10h，将反应液中钯碳过滤，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物7 1.7g。
实施例 8： 疗效评价实验
测定上述化合物在动物体内的麻醉效果
方法 ：取70只模型小鼠分为8组 ：丙泊酚为对照组；上述各化合物为实验组；采用静脉给药方式给药，给药量1mg/kg。给药后观察各组睡眠时间；
结果 ：各组小鼠睡眠时间的比较。由表1可见，各化合物组小鼠的睡眠时间大于对照组(P ＜ 0.01)。提示本发明的化合物能够延长动物的睡眠时间，作用时间更长。
表 1 对小鼠睡眠时间比较 (cm，x±s)
| 组别 | 鼠数（只） | 睡眠时间h |
| 空白对照 | 10 | 0 |
| 丙泊酚 | 10 | 0.5±0.1 |
| 化合物1 | 10 | 1.1±0.2 |
| 化合物2 | 10 | 0.8±0.1 |
| 化合物3 | 10 | 0.9±0.1 |
| 化合物4 | 10 | 0.9±0.1 |
| 化合物5 | 10 | 1.0±0.1 |
| 化合物6 | 10 | 1.0±0.2 |
| 化合物7 | 10 | 1.0±0.1 |
实施例9 ：本发明化合物的体内药代动力学试验
方法：
将化合物1 至化合物6分别以10g/L 的浓度溶于空白溶液(30％ PEG-400) 中。
实验动物为雄性小鼠，6 至8 周龄，体重190-215 克，购自北京维利通华实验动物技术有限公司。基于小鼠体重随机分成8组，每组3 只动物。各组小鼠的给药剂量和途径见
表2：本发明化合物的体内药代动力学试验
在药代动力学试验前，将小鼠禁食16 小时。然后按照表2中所示经静脉(1mL/kg；10mg/kg) 给药单个剂量的化合物。采取颈静脉穿刺的方式在给药后定时收集血液200μL，其中对于经静脉给药的动物组，在给药后0、1 分钟、5 分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时和4 小时收集血液。将血样收集于具有EDTA 的样品管中，立即在4℃下以4000rpm 离心血样5 分钟，然后将血浆转移到另一个样品管中，储存于-20 摄氏度下。
采用的方法和仪器如下：
HPLC ：Shimadzu
MS：AB API4000Q
柱子：Phenomenex Luna5μC18
流动相：100％乙腈和100％水(3mM 乙酸铵)
定量方法：内标法
表3：本发明化合物的体内药代动力学试验结果
由表3中数据可知，各化合物与丙泊酚对比，其本发明的化合物半衰期明显长于丙泊酚，说明同等剂量本发明的化合物的作用时间更长，优势明显。
Claims (5)
1.麻醉类化合物结构如I所示，所示化合物包括其水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐；
Ⅰ
其中:
n为0-3的整数；
R1选自羟基、氧基；
R2选自六氟异丙基、1-氟异丙基、1,1-二氟异丙基1,1,1-三氟异丙基、3-氟异丙基、3,3-二氟异丙基3,3,3-三氟异丙基、1,3-二氟异丙基、1,1,3-三氟异丙基、1,3,3-三氟异丙基、1,1,3,3-四氟异丙基、1,1,1,3-四氟异丙基、1,1,1,3,3-五氟异丙基；
R3选自六氟异丙基、1-氟异丙基、1,1-二氟异丙基1,1,1-三氟异丙基、3-氟异丙基、3,3-二氟异丙基3,3,3-三氟异丙基、1,3-二氟异丙基、1,1,3-三氟异丙基、1,3,3-三氟异丙基、1,1,3,3-四氟异丙基、1,1,1,3-四氟异丙基、1,1,1,3,3-五氟异丙基；
R4选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤素、氟苯基、氯苯基、溴苯基；
R5选自H、甲基、羟基、磷酸酯基、亚磷酸酯基；
所述R5为磷酸酯基和亚磷酸酯基时，可以成钠盐、钾盐、镁盐、钙盐。
2.根据权利要求1所述通式I所示化合物，其特征在于，具有代表性的化合物如下：
。
3.根据权利要求1所述的通式I所示化合物，其特征在于，供通式I所示化合物的制备方法可按一下流程进行制备：
其中，R1、R2、R3、R4、R5和n代表如上所述。
4.根据权利要求1所述的通式I所示化合物，其特征在于，通式I所示化合物包括一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。
5.权利要求 1，2,4中任一项所述的化合物或药物组合物，其特征在于所述的化合物或药物组合物在用于镇静麻醉相关药物中的用途。
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