CN102757471B - 一种新活性三磷酸胞苷二钠化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新活性三磷酸胞苷二钠化合物及其药物组合物，所述的三磷酸胞苷二钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.43°、9.88°、12.52°、14.92°、16.37°、19.58°、21.88°、23.57°、25.26°、30.69°、33.05°和34.32°处显示出特征衍射峰。本发明提供的三磷酸胞苷二钠化合物稳定性得到显著提高，长时间放置不易发生变化，大大提高了患者用药安全。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种新活性三磷酸胞苷二钠化合物及其药物组合物。
背景技术
三磷酸胞苷二钠是核苷酸衍生物，在体内参与磷脂类合成代谢。能够穿过血－脑脊液屏障,它是脑磷脂合成与核酸代谢的中间产物和能量来源，也能提高神经细胞膜性结构的稳定性和重建能力、支持神经细胞存活、延缓细胞衰老死亡、提高神经细胞抗损伤能力、促进神经突起生长。本品可以有效地防止神经细胞损伤或缺血后的继发死亡,还可以稳定肝细胞膜，促进肝细胞损伤后修复，对于血管硬化引起的心肌和脑组织有营养、促进再生和修复作用。
现有技术公开了多种三磷酸胞苷二钠药物制剂，由于三磷酸胞苷二钠本身稳定性较差，因此在制备相关制剂时，需要充分考虑处方及制备方法对稳定性的影响。如中国专利公开号CN1833655A名称为“三磷酸胞苷二钠输液及其制备工艺”公开了一种三磷酸胞苷二钠输液，其中公开了用于三磷酸胞苷二钠输液的稳定剂--碳酸胍、精氨酸或吐温-80，三磷酸胞苷二钠与稳定剂的重量比为1∶80～1∶150，pH值为7.5～9.0。该发明使用了大量的稳定剂(相对三磷酸胞苷二钠)，一是不利于成本控制，二是辅料多可能产生与治疗无关的药理作用，影响制剂疗效。
中国专利公开号CN101390873A(名称为“一种三磷酸胞苷二钠与精氨酸组合物及其制备方法”)公开了三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂，其中三磷酸胞苷二钠、甘露醇和精氨酸的重量比为1∶1.5∶0.15～0.375，pH值为4.70-5.91(偏酸性)，而用精氨酸作pH调节剂。该发明所得产品的pH呈酸性，稳定性有待进一步提高。
因此，迫切有必要提供一种稳定性更高的三磷酸胞苷二钠及其药物制剂，以满足时下需求。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种新活性三磷酸胞苷二钠化合物，使其具有更好的稳定性，以进一步提高制剂的疗效，从而保证药物的有效性和安全性。
为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：
一种式（I）所示新活性三磷酸胞苷二钠化合物，所述的新活性三磷酸胞苷二钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2o衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.43o、9.88o、12.52o、14.92o、16.37o、19.58o、21.88o、23.57o、25.26o、30.69o、33.05o和34.32o处显示出特征衍射峰
其中，所述三磷酸胞苷二钠化合物采用如下方法制备而成：
（1）取三磷酸胞苷二钠粗品溶于水中，得到三磷酸胞苷二钠水溶液；
（2）将三磷酸胞苷二钠水溶液加热至45-60℃，在搅拌下向其中滴加乙醇，至溶液出现浑浊；
（3）向溶液中继续搅拌加入体积为三磷酸胞苷二钠粗品重量2～6倍的体积比为12：1～20：1的乙醚：氯仿混合溶液；加入混合溶液的同时以2～4℃/min的速度将溶液降温至10～15℃；
（4）停止搅拌，在20～35min内使溶液降温至0～5℃，静置养晶16～32小时，过滤，用乙醚洗涤，干燥，得所述的三磷酸胞苷二钠化合物。
本发明通过对市售的三磷酸胞苷二钠进行重结晶得到一种新的三磷酸胞苷二钠化合物，该化合物稳定性得到显著提高。
上述制备方法中，所述步骤1三磷酸胞苷二钠水溶液的浓度为0.05-0.5g/ml，优选2.5g/ml，该浓度的三磷酸胞苷二钠水溶液有利于后续晶体的析出。
其中步骤2的搅拌转速为12～20rmp。
其中步骤3的混合溶液在搅拌转速5～12rmp下、10～24分钟内匀速加完，加入方式为流加或滴加或本领域技术人员常用的其他方式。
其中步骤4所述洗涤为本领域技术人员通常所知晓，本发明优选以2～6倍量乙醚洗涤2次。
最合适的，本发明三磷酸胞苷二钠化合物采用如下方法制备而成：
（1）取三磷酸胞苷二钠粗品溶于水中，得到2.5g/ml三磷酸胞苷二钠水溶液；
（2）将三磷酸胞苷二钠水溶液加热至55℃，在16rmp的搅拌速度下向其中滴加乙醇，至溶液出现浑浊；
（3）向溶液中继续搅拌加入体积为三磷酸胞苷二钠粗品重量4倍的体积比为16：1的乙醚：氯仿混合溶液；所述混合溶液在搅拌转速8rmp下、16分钟内匀速加完，同时以3℃/min的速度将溶液降温至12℃；
（4）停止搅拌，在25min内使溶液降温至3℃，静置养晶24小时，过滤，用3倍量的乙醚洗涤2次，干燥，得所述的三磷酸胞苷二钠化合物。
此外，本发明还提供了含有上述三磷酸胞苷二钠化合物的组合物。
所述组合物可以为冻干粉、粉针或水针。
所述组合物可以含有药学可接受的载体。
譬如当为冻干粉时，所述药学可接受的载体可以为赋形剂；当所述组合物为水针时，所述药学可接受的载体可以是等渗调节剂，优选为氯化钠。
当所述组合物为水针时，将所述的三磷酸胞苷二钠化合物溶于适量注射用水（如40%-60%）至完全溶解，加入50倍丙二醇搅拌均匀，调节pH值为8.6～8.9，活性炭吸附，0.22μm超滤膜超滤，加注射用水至全量，分装，灭菌既得。其中，注射用水量为三磷酸胞苷二钠的90-120倍，优选100倍。
所述粉针可以按照现有技术将制备的三磷酸胞苷二钠化合物直接分装即可。
本发明优选的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂包括8-12份的三磷酸胞苷二钠、4-6份的甘露醇和8-12份的精氨酸，制备时，取处方量的精氨酸和甘露醇，加适量注射用水溶解，活性炭吸附过滤，再加入三磷酸胞苷二钠，搅拌溶解，补充注射用水至全量（全量为50倍的三磷酸胞苷二钠），调pH值为8.5-9.5，过滤，冻干，得三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂，此外，发明人进一步发现，本发明所述的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂优选含有三磷酸胞苷二钠20mg，甘露醇10mg，精氨酸20mg。
上述冻干粉针剂可采用现有技术公开的常用冻干技术方案，但为了得到稳定性更高，复溶性及外观更理想的冻干制剂，本发明优选采用如下冻干办法：
预冻阶段：将搁板温度降至-40～-45℃左右，保温3～5小时；
一次干燥阶段：以每小时6～12℃将搁板温度缓慢升至-5～-15℃，保温2小时；再在1-2小时内匀速降温至-15～-25℃，保温1～3小时，保持真空度为8-12Pa；
二次干燥阶段：以每小时10～15℃将搁板温度升至32～42℃，继续保温2～3小时。
上述方法制备所得的冻干粉制剂处方简单，且三磷酸胞苷二钠的稳定性得到显著提高，从而保证了患者的用药安全。作为一种新的三磷酸胞苷二钠化合物，适宜在各种三磷酸胞苷二钠制剂中推广应用。
附图说明
图1为本发明三磷酸胞苷二钠X衍射图。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作更详细的解释说明，但其并非是对本发明的限制。
实施例1三磷酸胞苷二钠化合物的制备
（1）取三磷酸胞苷二钠粗品溶于水中，得到0.25g/ml三磷酸胞苷二钠水溶液；
（2）将三磷酸胞苷二钠水溶液加热至55℃，在16rmp的搅拌速度下向其中滴加乙醇，至溶液出现浑浊；
（3）向溶液中继续搅拌加入体积为三磷酸胞苷二钠粗品重量4倍的体积比为16：1的乙醚：氯仿混合溶液；所述混合溶液在搅拌转速8rmp下、16分钟内匀速加完，同时以3℃/min的速度将溶液降温至12℃；
（4）停止搅拌，在25min内使溶液降温至3℃，静置养晶24小时，过滤，用3倍量的乙醚洗涤2次，干燥，得所述的三磷酸胞苷二钠化合物。
所述的三磷酸胞苷二钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2o衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.43o、9.88o、12.52o、14.92o、16.37o、19.58o、21.88o、23.57o、25.26o、30.69o、33.05o和34.32o处显示出特征衍射峰。
实施例2三磷酸胞苷二钠化合物的制备
（1）取三磷酸胞苷二钠粗品溶于水中，得到0.05g/ml的三磷酸胞苷二钠水溶液；
（2）将三磷酸胞苷二钠水溶液加热至45℃，在12rmp的搅拌速度下向其中滴加乙醇，至溶液出现浑浊；
（3）向溶液中搅拌滴加体积为三磷酸胞苷二钠粗品重量2倍的体积比为12：1的乙醚：氯仿混合溶液；所述混合溶液在搅拌转速5rmp下、10分钟内匀速滴完，滴加的同时以2℃/min的速度将溶液降温至10℃；
（4）停止搅拌，在20min内使溶液降温至0℃，静置养晶16小时，过滤，用2倍量的乙醚洗涤2次，干燥，得所述的三磷酸胞苷二钠化合物。
所述的三磷酸胞苷二钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2o衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.43o、9.88o、12.52o、14.92o、16.37o、19.58o、21.88o、23.57o、25.26o、30.69o、33.05o和34.32o处显示出特征衍射峰。
实施例3三磷酸胞苷二钠化合物的制备
（1）取三磷酸胞苷二钠粗品溶于水中，得到0.5g/ml的三磷酸胞苷二钠水溶液；
（2）将三磷酸胞苷二钠水溶液加热至60℃，在20rmp的搅拌速度下向其中滴加乙醇，至溶液出现浑浊；
（3）向溶液中继续搅拌流加体积为三磷酸胞苷二钠粗品重量6倍的体积比为20：1的乙醚：氯仿混合溶液；所述混合溶液在搅拌转速12rmp下、24分钟内匀速流加完，同时以4℃/min的速度将溶液降温至15℃；
（4）停止搅拌，在35min内使溶液降温至5℃，静置养晶32小时，过滤，用6倍量的乙醚洗涤2次，干燥，得所述的三磷酸胞苷二钠化合物。
所述的三磷酸胞苷二钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2o衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.43o、9.88o、12.52o、14.92o、16.37o、19.58o、21.88o、23.57o、25.26o、30.69o、33.05o和34.32o处显示出特征衍射峰。
实施例4三磷酸胞苷二钠水针
处方：
三磷酸胞苷二钠（实施例1所得）20g
丙二醇1000ml
注射用水加至2000ml
制备方法：
取800ml注射用水，控制水温为16℃，加入处方量的三磷酸胞苷二钠使完全溶解，再加入丙二醇搅拌均匀，缓慢滴加pH调节剂如2％氢氧化钠溶液，将溶液pH值调至8.8，加入溶液总体积0.4％(g/ml)的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤，加注射用水至全量，0.22μm超滤膜超滤，加注射用水至全量，分装，灭菌既得。
实施例5三磷酸胞苷二钠冻干粉针
处方：取精氨酸10.0g，甘露醇5.0g，三磷酸胞苷二钠10.0g（实施例2所得）
制备方法：
在配料容器中加入约为总体积80％的注射用水，在搅拌情况下依次加入处方比例的三磷酸胞苷二钠、甘露醇和精氨酸，以pH调节剂调节pH5.5～6.5，所述调节剂为0.1mol/L氢氧化钠和/或0.1mol/L盐酸溶液。加注射用水至全量，加0.3％活性炭，搅拌1h，除菌过滤，无菌分装，冷冻干燥，压盖，即得，每瓶含三磷酸胞苷二钠20mg；其中所述的冻干为分如下步骤：
预冻阶段：将搁板温度降至-42℃左右，保温4小时；
一次干燥阶段：以每小时6℃将搁板温度缓慢升至-10℃，保温2小时；再在1.5小时内匀速降温至-20℃，保温2小时，保持真空度为10Pa；
二次干燥阶段：以每小时12℃将搁板温度升至37℃，继续保温2.5小时。
实施例6三磷酸胞苷二钠冻干粉针
与实施例5相比，区别点仅在于冻干过程：
预冻阶段：将搁板温度降至-40℃左右，保温3小时；
一次干燥阶段：以每小时6℃将搁板温度缓慢升至-5℃，保温2小时；再在1小时内匀速降温至-15℃，保温3小时，保持真空度为12Pa；
二次干燥阶段：以每小时15℃将搁板温度升至42℃，继续保温3小时。
实施例7三磷酸胞苷二钠粉针
将实施例1所制得的三磷酸胞苷二钠化合物按照三磷酸胞苷二钠20mg/瓶无菌分装，即得。
试验例1稳定性试验
本发明还进一步提供如下试验例，以进一步对本发明的技术方案进行说明。
本试验例检测了本发明所提供的三磷酸胞苷二钠化合物的稳定性。
本试验按照中国药典2005版第二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则进行，结果如下：
表1、加速试验结果
| 1个月 | 2个月 | 3个月 | 6个月 | 12个月 | |
| 1 | 99.82％ | 99.64％ | 99.24％ | 98.84％ | 96.32％ |
| 2 | 99.80％ | 99.36％ | 99.12％ | 98.80％ | 95.98％ |
| 3 | 99.75％ | 99.20％ | 97.31％ | 95.12％ | 87.82％ |
| 4 | 99.72％ | 99.12％ | 97.10％ | 94.43％ | 86.62％ |
表2、长期试验结果
| 3个月 | 6个月 | 9个月 | 12个月 | 18个月 | |
| 1 | 99.76％ | 99.62％ | 99.48％ | 98.95％ | 97.42％ |
| 2 | 99.71％ | 99.58％ | 99.30％ | 98.58％ | 96.93％ |
| 3 | 99.68％ | 99.13％ | 98.23％ | 96.35％ | 85.79％ |
| 4 | 99.66％ | 99.03％ | 97.76％ | 95.21％ | 86.21％ |
其中样品1为实施例1产品，样品2为实施例2产品；
样品3为中国专利CN200710099465.7实施例120030501批样品；
样品4为市售三磷酸胞苷二钠原料，HPLC纯99.72％；
本实验说明，本发明提供的三磷酸胞苷二钠结晶稳定性好，加速、长期试验纯度含量变化小。而现有技术普通晶体稳定性差。其中以实施例1的稳定性最佳。
本发明其他实施例产品也进行了相同的实验，并得到相同趋势的实验结果，但篇幅所限，本发明不再一一列举。
Claims (9)
1.一种式（I）所示三磷酸胞苷二钠化合物，其特征在于，所述的三磷酸胞苷二钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.43°、9.88°、12.52°、14.92°、16.37°、19.58°、21.88°、23.57°、25.26°、30.69°、33.05°和34.32°处显示出特征衍射峰
2.权利要求1所述的三磷酸胞苷二钠化合物的制备方法，其特征在于，所述三磷酸胞苷二钠化合物采用如下方法制备而成：
（1）取三磷酸胞苷二钠粗品溶于水中，得到三磷酸胞苷二钠水溶液；
（2）将三磷酸胞苷二钠水溶液加热至45-60℃，在搅拌下向其中滴加乙醇，至溶液出现浑浊；
（3）向溶液中继续搅拌加入体积为三磷酸胞苷二钠粗品重量2～6倍的体积比为12：1～20：1的乙醚：氯仿混合溶液；加入混合溶液的同时以2～4℃/min的速度将溶液降温至10～15℃；
（4）停止搅拌，在20～35min内使溶液降温至0～5℃，静置养晶16～32小时，过滤，用乙醚洗涤，干燥，得所述的三磷酸胞苷二钠化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，三磷酸胞苷二钠水溶液的浓度为0.05-0.5g/ml。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，搅拌转速为12～20rmp。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，混合溶液在搅拌转速5～12rmp下、10～24分钟内匀速滴加或流加。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4中洗涤为以2～6倍量乙醚洗涤2次。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述三磷酸胞苷二钠化合物采用如下方法制备而成：
（1）取三磷酸胞苷二钠粗品溶于水中，得到0.25g/ml三磷酸胞苷二钠水溶液；
（2）将三磷酸胞苷二钠水溶液加热至55℃，在16rmp的搅拌速度下向其中滴加乙醇，至溶液出现浑浊；
（3）向溶液中继续搅拌加入体积为三磷酸胞苷二钠粗品重量4倍的体积比为16：1的乙醚：氯仿混合溶液；所述混合溶液在搅拌转速8rmp下、16分钟内匀速加完，同时以3℃/min的速度将溶液降温至12℃；
（4）停止搅拌，在25min内使溶液降温至3℃，静置养晶24小时，过滤，用3倍量的乙醚洗涤2次，干燥，得所述的三磷酸胞苷二钠化合物。
8.含有权利要求1所述的三磷酸胞苷二钠化合物的组合物。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物为冻干粉、粉针或水针。
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