CN104860839B - 乙酰谷酰胺晶体及制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种乙酰谷酰胺晶体及制剂，公开了晶体的制备方法，使用CU－Ｋα射线测量得到的Ｘ－射线粉末衍射图中特征峰在２θ为27.462、33.121、34.562、41.325、48.517、56.669。本发明还公开了一种乙酰谷酰胺晶体制剂，本发明的晶体具有稳定性高、纯度高、颗粒小、比表面积大、溶解性好、稳定性高的特点。

Description

乙酰谷酰胺晶体及制剂

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及乙酰谷酰胺晶体及制剂。

背景技术

乙酰谷酰胺（醋谷胺、N-乙酰-L-谷氨酰胺、N-乙酰基甘氨脒、N-alpha-acetylglycinamide、N-Acetylglycinamide、N-Acetylglycineamide、N~2~-acetylglycinamide）。为谷氨酰胺的乙酰化合物，属于一种神经肽(neuropeptide)。分子式:C4H8N2O2，分子量:116.1185。性状：白色结晶性粉末，无臭，无味，易溶于水，微溶于乙醇。熔点:140-143℃，相对密度:1.146g/cm3。

乙酰谷酰胺为中枢神经系统兴奋药，能促进氨基酸转运,加强细胞内谷光甘肽和DNA合成，有改善神经细胞代谢，维持神经应激能力及降低血氨的作用，并能通过血脑屏障。

乙酰谷酰胺的主要适应症：促进脑肿瘤、颅脑外伤、脑血管疾病等神经外科手术后昏迷病人苏醒，脑外伤.肝昏迷，偏瘫、高位截瘫、脑神经瘤、神经性头痛、腰痛的治疗，智力减退、记忆力障碍、小儿麻痹后遗症，药物引起的精神障碍后遗症、昏迷、记忆与思维障碍、老年记忆力减退及脑血管病后的记忆力减退，老年脑功能衰退的辅助治疗，老年性精神障碍综合症，精神忧郁症等。

乙酰谷酰胺的使用方法主要是：肌注或静滴，静滴时可用5%～10%葡萄糖溶液250ml稀释后缓慢滴注。乙酰谷酰胺的常用剂型为粉针剂、注射液。

201210186506.7提供了一种含有乙酰谷酰胺的药物组合物及其制剂。本发明所述组合物制得的注射剂有关物质少；由该组合物制得的注射剂稳定性好；由该组合物制得的冻干粉针剂稳定，复溶性好；方便临床用药与药品的贮存和运输。

201310481884.2提供一种注射用乙酰谷酰胺组合物冻干粉针，涉及药品及药品制造技术领域，包含以下重量份原料成分：乙酰谷酰胺2.35～6.35份，壳聚糖纳米粒6.70～10.70份，注射用水84.96～88.96份。本发明的优点是：（1）此组合物可显著增强乙酰谷酰胺的修复效果，在临床上可减少乙酰谷酰胺用量，减轻乙酰谷酰胺不良反应；（2）壳聚糖纳米粒靶向治疗的作用，作为药物载体，可提高乙酰谷酰胺的生物利用度，有利于临床应用；（3）壳聚糖纳米粒可替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用。

201110248974.8涉及一种更为稳定的乙酰谷酰胺化合物及药物组合物，所述包括将粗品乙酰谷酰胺用甲醇∶丙酮＝2∶1的混合溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得白色结晶；其中粗品乙酰谷酰胺和混合溶剂的比例为1∶10，活性炭用量为溶液体积的5％。

201210172178.5涉及一种注射用乙酰谷酰胺冻干粉组合物及其制备方法，该组合物的主药为：乙酰谷酰胺和胞二磷胆碱，制备冻干粉组合物的具体步骤为：将质量百分比为０．１％～９９．９％的乙酰谷酰胺、９９．９％～０．１％胞二磷胆碱，和主药５～１０倍的甘露醇加到注射用水中；搅拌溶解后加入ＮａＯＨ溶液调节ｐＨ值５．５；加入总体积０．１％的活性炭搅拌３０分钟；滤除活性炭，药液再经０．４５μｍ和０．２２μｍ微孔滤膜过滤；过滤后罐装，送入冷冻干燥机中；降温至-４０℃，保温２小时后，缓慢升温至-５℃～０℃升华干燥，再升温至３５℃后，保温３小时；冷冻干燥结束，出箱，即得注射用乙酰谷酰胺冻干粉组合物。

201110214372.0涉及一种乙酰谷酰胺晶体，使用Ｃｕ－Ｋ　α射线测量得到的Ｘ－射线粉末衍射图中特征峰在２θ为9.3、11.2、14.6、17.０、20.9显示，公开了一种药物组合物，该药物组合物包含上述的乙酰谷酰胺化合物以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；优选剂型为冻干粉针剂或注射液。

200810204470.4涉及一种乙酰谷酰胺制备方法，包括酰化中和反应、精制、干燥等步骤。本发明在原工艺的基础上减少了粗品干燥，粗品加热溶解的工艺过程，在中和反应、甩滤、制得粗品后，直接用乙醇溶解结晶、干燥出成品。本发明方法简便，成本低，产品收率高，质量好，各项指标完全符合现有质量标准，适于工业化生产。

但是乙酰谷酰胺的乙酰基在水溶液中易被分解而致含量下降，仅仅通过严格控制制剂工艺参数，效果并不理想，因此，本发明提供了一种乙酰谷酰胺的新晶体，能够提高乙酰谷酰胺的稳定性，从而降低了成本，提高了效益。

发明内容

本发明提供一种乙酰谷酰晶体，性质稳定。

本发明一种乙酰谷酰胺制剂，该制剂具有制备工艺简单、稳定性高的优点。

为实现本发明的第一目的，本发明采用以下技术方案：

本发明涉及一种乙酰谷酰胺晶体，其特征在于：用C_U－Ｋα射线测量得到的Ｘ－射线粉末衍射图中特征峰在２θ为27.462、33.121、34.562、41.325、48.517、56.669显示，

特征峰	2-theta	d(A0)	高度%	峰面积
					1	27.462	3.7896	83.7	71.8
2	33.121	9.5763	24.9	27.7
					3	34.562	1.6532	100.0	100.0
4	41.325	11.0212	35.7	34.8
					5	48.517	5.2368	12.3	13.7
6	56.669	6.7896	14.5	14.9。

一种乙酰谷酰胺晶体的制备方法，其特征在于：将乙酰谷酰胺溶于水中，向水溶液中加入有机溶剂的混合溶液，加入吸附剂，加热回流，冷却结晶，有机溶剂洗涤晶体，重复以上重结晶步骤，得到白色棒状晶体。

一种乙酰谷酰胺晶体的制备方法，其特征在于：将乙酰谷酰胺溶于水中，向水溶液中乙醇和正丁醇的混合溶液，加入甲壳素，加热回流，冷却结晶，丙酮洗涤晶体，重复以上重结晶步骤，得到白色棒状晶体。

一种乙酰谷酰胺晶体的制备方法，其特征在于：将乙酰谷酰胺溶于水中，向水溶液中加入乙醇和正丁醇的混合溶液，加入活性炭，加热回流，冷却结晶，丙酮洗涤晶体，重复以上重结晶步骤，得到白色棒状晶体。

本发明涉及一种乙酰谷酰胺晶体的制备方法，其特征在于：将5克乙酰谷酰胺溶解于10倍重量的溶液中，向水溶液中加入体积比为4:7乙醇和正丁醇的混合溶液，加入1克甲壳素，加热回流4小时，4⁰C冷却结晶，丙酮洗涤晶体，重复以上重结晶步骤，得到白色棒状晶体。

本发明涉及一种乙酰谷酰胺晶体的制备方法，其特征在于：将5克乙酰谷酰胺溶于10倍重量的水中，向水溶液中加入体积比为4:7乙醇和正丁醇的混合溶液，加入3克活性炭，加热回流4小时，4⁰C冷却结晶，丙酮洗涤晶体，重复以上重结晶步骤，得到白色棒状晶体。

本发明涉及一种乙酰谷酰胺晶体的制备方法，其特征在于：（1）将乙酰谷酰胺粉体溶于水中，得到溶液A；（2）搅拌下，向溶液A中滴加有机溶剂的混合溶液，混合溶液与溶液A中水的体积比为1∶2-1∶10，得悬浮液B，加入吸附剂，加热，4⁰C冷却结晶；（3）过滤悬浮液B，滤饼用丙酮洗涤，干燥得白色棒状晶体。

本发明涉及一种乙酰谷酰胺晶体的制备方法，其特征在于：（1）将乙酰谷酰胺粉体溶于水中，得到溶液A；（2）搅拌下，向溶液A中滴加体积比为4:7乙醇和正丁醇的混合溶液，混合溶液与溶液A中水的体积比为1∶2-1∶10，得悬浮液B，加入吸附剂，加热，4⁰C冷却结晶；（3）过滤悬浮液B，滤饼用丙酮洗涤，干燥得白色棒状晶体。

本发明中，步骤（1）中溶液1的浓度为2-10g/ml；

本发明中，步骤（2）中搅拌转速为2000-3000转/分，有机溶剂的混合溶液的滴加速度为1.0-2.0ml/min，滴加混合溶液时溶液A的温度为20-30℃，混合溶液滴加完毕后继续搅拌悬浮液2-5小时，吸附剂为活性炭或甲壳素。

本发明中，步骤（3）中干燥为减压真空干燥，干燥温度为5-15℃，干燥时间为12-24小时。

本发明涉及一种乙酰谷酰胺晶体，其中该乙酰谷酰胺晶体的粒径为35-70μm。

偏光显微镜下，晶型呈现棒形。

由于乙酰谷酰胺易溶于水，良溶剂选择水，而不良溶剂仅仅选择乙醇时，发育成各种晶体的混合物，从而影响制备产品的纯度。因此，本发明采用的不良溶剂为含有乙醇的有机混合溶液，优选特殊工艺，从而提高晶体的质量，提高终产品的质量。

该乙酰谷酰胺化合物完全不会被甲壳素吸附，而杂质大量地被甲壳素吸附，甲壳素比活性炭提了杂质吸附能力27.8%，以甲壳素为吸附剂的结晶开始的时间比以活性炭为吸附剂要缩短24%，因此，提高了结晶的效率。

对过滤后得到的固体进行干燥时，为保证充分除去固体中残留的水、乙醇、正丁醇，本发明优选了丙酮进行洗涤。

对过滤后得到的固体进行干燥时，为保证充分除去固体中残留的水、乙醇、正丁醇、丙酮，本发明采用了减压真空干燥，干燥温度为5-15℃，干燥12-24小时的方法，可以实现上述效果。

本发明提供一种乙酰谷酰胺冻干粉:由以下原料制备冻干得到

乙酰谷酰胺1-10mg

支撑剂适量

PH调节剂适量

注射用水50-100ml。

本发明提供一种乙酰谷酰胺冻干粉:由以下原料制备冻干得到

乙酰谷酰胺1-10mg

乳糖30-50mg

马来酸1-4mg

马来酸钠0.5-2mg

注射用水50-100ml。

本发明提供一种乙酰谷酰胺冻干粉:由以下原料制备冻干得到

乙酰谷酰胺1-10mg

乳糖30-50mg

马来酸1-4mg

碳酸氢钠0.5-2mg

注射用水50-100ml。

本发明提供一种乙酰谷酰胺冻干粉:由以下原料制备冻干得到

乙酰谷酰胺1-10mg

甘露醇30-50mg

马来酸1-4mg

碳酸氢钠0.5-2mg

注射用水50-100ml。

本发明提供一种乙酰谷酰胺冻干粉:由以下原料制备冻干得到

乙酰谷酰胺1-10mg

甘露醇30-50mg

磷酸氢二钠1-4mg

磷酸二氢钠0.5-2mg

注射用水50-100ml。

本发明冻干支撑剂为甘露醇、右旋糖苷、乳糖、山梨醇、葡萄糖中的一种或几种，优选为甘露醇；PH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、马来酸、马来酸钠中的一种，优选为碳酸氢钠。

其中，所述冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤：

（1）：称取处方量的冻干支撑剂，加入配液量80％的无菌注射用水，搅拌溶解；

（2）：向步骤（2）所得溶液中加入处方量的乙酰谷酰胺化合物，搅拌使溶解完全；

（3）：向步骤（2）所得溶液中加入针用活性炭，加热搅拌后过滤脱炭；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀后用PH调节剂调节PH值为7-8，优选为7.5；用微孔滤膜精滤至澄明，分装入安剖瓶中；

（4）：对步骤（3）所得样品进行冷冻干燥后，依次加塞、压盖、包装入库。

本发明中，步骤（3）中针用活性炭加入量为配液量的0.05％-0.3％，优选为0.1％；

所述加热搅拌条件为：在30-40℃下、转速为1500-3000转/分进行5-20min，优选为：在35℃下、转速为2000转/分进行10min；

调节PH时溶液温度控制在5-10℃，转速为800转/分；

所述微孔滤膜孔径为0.22μm；

步骤（4）中冷冻干燥工艺为：

预冻：-30℃--45℃预冻3-4h；优选为-38℃预冻3.5h；

升华干燥：3-5h升温至10-15℃，保温8-16h；

解冻：3-4h升温至25-40℃，并保温4-8h；

优选为：

预冻：-38℃预冻3.5h；

升华干燥：4h升温至15℃，保温10h；

解冻：3.5h升温至35℃，并保温6h。

本发明中，在含有乙酰谷酰胺化合物的药物组合物的冻干粉针剂的制备过程中，由下面的比较例1可以看出，本发明在使用针用活性炭除菌、除热原、脱色时，采用甲壳素得到的乙酰谷酰胺晶体的在针用活性炭上的吸附率，远远小于采用活性炭得到的乙酰谷酰胺晶体的吸附率，从而提高产率。

由于乙酰谷酰胺的乙酰基在水溶液中不十分稳定,从而影响了乙酰谷酰胺注射液在临床的推广应用。与现有技术相比，本发明具有以下优点：

(1)本发明所提供的乙酰谷酰胺晶体，具有粒度均匀、性质稳定，更有利于制备药物组合物。

(2)本发明所提供的含有该乙酰谷酰胺制剂，质量稳定，工艺简单。

附图说明

图1乙酰谷酰胺晶体的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。

实施例1

一种乙酰谷酰胺晶体的制备方法，其特征在于：将5克乙酰谷酰胺溶解于10倍重量的水溶液中，向水溶液中加入体积比为4:7乙醇和正丁醇的混合溶液200毫升，加入1克甲壳素，加热回流4小时，4⁰C冷却结晶，静置45分钟开始析出晶体，丙酮洗涤晶体，重复以上重结晶步骤，得到白色晶体。

所制得的乙酰谷酰胺晶体的粒径为35μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图(见图1)中特征峰在2θ为27.462、33.121、34.562、41.325、48.517、56.669显示。熔点为150-151℃。

实施例2

一种乙酰谷酰胺晶体的制备方法，其特征在于：将5克乙酰谷酰胺溶解于10倍重量的水溶液中，向水溶液中加入体积比为4:7乙醇和正丁醇的混合溶液200毫升，加入3克活性炭，加热回流4小时，4⁰C冷却结晶，静置75分钟开始析出晶体，丙酮洗涤晶体，重复以上重结晶步骤，得到白色晶体。

所制得的乙酰谷酰胺晶体的粒径为38μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图(见图1)中特征峰在2θ为27.462、33.121、34.562、41.325、48.517、56.669显示。熔点为151-152℃。

实施例3

本发明涉及一种乙酰谷酰胺晶体的制备方法，其特征在于：（1）将5克乙酰谷酰胺粉体溶于10倍重量的水中，得到溶液A；（2）搅拌下，向溶液A中滴加体积比为4:7乙醇和正丁醇的混合溶液200毫升，得悬浮液B，加入1克甲壳素，加热，4⁰C冷却结晶；（3）过滤悬浮液B，滤饼用丙酮洗涤，干燥得白色棒状晶体。

本发明中，步骤（2）中搅拌转速为2000转/分，有机溶剂的混合溶液的滴加速度为1.0ml/min，滴加混合溶液时溶液A的温度为20℃，混合溶液滴加完毕后继续搅拌悬浮液3小时，吸附剂为甲壳素。

所制得的乙酰谷酰胺化合物的粒径为45μm，熔点为151-153℃。使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

实施例4

本发明涉及一种乙酰谷酰胺晶体的制备方法，其特征在于：（1）将5克乙酰谷酰胺粉体溶于10倍重量的水中，得到溶液A；（2）搅拌下，向溶液A中滴加体积比为4:7乙醇和正丁醇的混合溶液200毫升，得悬浮液B，加入1克甲壳素，加热，4⁰C冷却结晶；（3）过滤悬浮液B，滤饼用丙酮洗涤，干燥得白色晶体。

本发明中，步骤（2）中搅拌转速为2000转/分，有机溶剂的混合溶液的滴加速度为1.0ml/min，滴加混合溶液时溶液A的温度为20℃，混合溶液滴加完毕后继续搅拌悬浮液3小时，吸附剂为甲壳素。

所制得的乙酰谷酰胺化合物的粒径为50μm，熔点为151-153℃。使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

实施例5

本发明提供一种乙酰谷酰胺冻干粉:由以下原料制备冻干得到

实施例1得到的乙酰谷酰胺2mg

乳糖50mg

马来酸1mg

马来酸钠0.5mg

注射用水100ml。

（1）：称取处方量的冻干支撑剂乳糖，加入配液量80％的无菌注射用水，搅拌溶解；

（2）：向步骤（2）所得溶液中加入处方量的乙酰谷酰胺，搅拌使溶解完全；

（3）：向步骤（2）所得溶液中加入针用活性炭，加热搅拌后过滤脱炭；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀后用PH调节剂马来酸、马来酸钠调节为5.5；用微孔滤膜精滤至澄明，分装入安剖瓶中；

（4）：对步骤（3）所得样品进行冷冻干燥后，依次加塞、压盖、包装入库。

本发明中，步骤（3）中针用活性炭加入量为配液量的0.1％；所述加热搅拌条件为：在35℃下、转速为2000转/分进行10min；

步骤（4）中冷冻干燥工艺为：

预冻：-38℃预冻3.5h；

升华干燥：4h升温至15℃，保温10h；

解冻：3.5h升温至35℃，并保温6h。

实施例6

本发明提供一种乙酰谷酰胺冻干粉:由以下原料制备冻干得到

实施例2得到的乙酰谷酰胺2mg

乳糖50mg

马来酸1mg

马来酸钠0.5mg

注射用水100ml。

（1）：称取处方量的冻干支撑剂乳糖，加入配液量80％的无菌注射用水，搅拌溶解；

（2）：向步骤（2）所得溶液中加入处方量的乙酰谷酰胺，搅拌使溶解完全；

（3）：向步骤（2）所得溶液中加入针用活性炭，加热搅拌后过滤脱炭；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀后用PH调节剂马来酸、马来酸钠调节为5.5；用微孔滤膜精滤至澄明，分装入安剖瓶中；

（4）：对步骤（3）所得样品进行冷冻干燥后，依次加塞、压盖、包装入库。

本发明中，步骤（3）中针用活性炭加入量为配液量的0.1％；所述加热搅拌条件为：在35℃下、转速为2000转/分进行10min；

步骤（4）中冷冻干燥工艺为：

预冻：-38℃预冻3.5h；

升华干燥：4h升温至15℃，保温10h；

解冻：3.5h升温至35℃，并保温6h。

实施例7

本发明提供一种乙酰谷酰胺冻干粉:由以下原料制备冻干得到

实施例3得到的乙酰谷酰胺2mg

乳糖50mg

马来酸1mg

碳酸氢钠1mg

注射用水100ml。

（1）：称取处方量的冻干支撑剂乳糖，加入配液量80％的无菌注射用水，搅拌溶解；

（2）：向步骤（2）所得溶液中加入处方量的乙酰谷酰胺，搅拌使溶解完全；

（3）：向步骤（2）所得溶液中加入针用活性炭，加热搅拌后过滤脱炭；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀后用PH调节剂马来酸、碳酸氢钠调节为5.5；用微孔滤膜精滤至澄明，分装入安剖瓶中；

（4）：对步骤（3）所得样品进行冷冻干燥后，依次加塞、压盖、包装入库。

本发明中，步骤（3）中针用活性炭加入量为配液量的0.1％；所述加热搅拌条件为：在35℃下、转速为2000转/分进行10min；

步骤（4）中冷冻干燥工艺为：

预冻：-38℃预冻3.5h；

升华干燥：4h升温至15℃，保温10h；

解冻：3.5h升温至35℃，并保温6h。

实施例8

本发明提供一种乙酰谷酰胺冻干粉:由以下原料制备冻干得到

实施例4得到的乙酰谷酰胺2mg

乳糖50mg

磷酸氢二钠1mg

磷酸二氢钠1mg

注射用水100ml。

（1）：称取处方量的冻干支撑剂乳糖，加入配液量80％的无菌注射用水，搅拌溶解；

（2）：向步骤（2）所得溶液中加入处方量的乙酰谷酰胺，搅拌使溶解完全；

（3）：向步骤（2）所得溶液中加入针用活性炭，加热搅拌后过滤脱炭；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀后用PH调节剂磷酸氢二钠、磷酸二氢钠调节为5.5；用微孔滤膜精滤至澄明，分装入安剖瓶中；

（4）：对步骤（3）所得样品进行冷冻干燥后，依次加塞、压盖、包装入库。

本发明中，步骤（3）中针用活性炭加入量为配液量的0.1％；所述加热搅拌条件为：在35℃下、转速为2000转/分进行10min；

步骤（4）中冷冻干燥工艺为：

预冻：-38℃预冻3.5h；

升华干燥：4h升温至15℃，保温10h；

解冻：3.5h升温至35℃，并保温6h。

实施例9

本发明提供一种乙酰谷酰胺冻干粉:由以下原料制备冻干得到

市售乙酰谷酰胺2mg

乳糖50mg

马来酸1mg

马来酸钠0.5mg

注射用水100ml。

（1）：称取处方量的冻干支撑剂乳糖，加入配液量80％的无菌注射用水，搅拌溶解；

（2）：向步骤（2）所得溶液中加入处方量的乙酰谷酰胺，搅拌使溶解完全；

（3）：向步骤（2）所得溶液中加入针用活性炭，加热搅拌后过滤脱炭；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀后用PH调节剂马来酸、马来酸钠调节为6.5；用微孔滤膜精滤至澄明，分装入安剖瓶中；

（4）：对步骤（3）所得样品进行冷冻干燥后，依次加塞、压盖、包装入库。

本发明中，步骤（3）中针用活性炭加入量为配液量的0.1％；所述加热搅拌条件为：在35℃下、转速为2000转/分进行10min；

步骤（4）中冷冻干燥工艺为：

预冻：-38℃预冻3.5h；

升华干燥：4h升温至15℃，保温10h；

解冻：3.5h升温至35℃，并保温6h。

实施例10

采用HPLC的方法（液相条件参见《高效液相色谱法测定乙酰谷酰胺注射液的含量》，《中国医院药学杂志》，2004年第11期）测定，在实施例5、6、9的步骤（3）中，脱炭后，活性炭上所吸附的乙酰谷酰胺，实施例5活性炭上所吸附的乙酰谷酰胺比实施例6少2.7%、实施例6活性炭上所吸附的乙酰谷酰胺比实施例9少1.6%。因此，本发明取得了显著的进步和预料不到的技术效果。

实施例11

考察实施例5-8的乙酰谷酰胺冻干粉的性状，结果见下。

按照（《反相高效液相色谱法测定乙酰谷酰胺注射液的有关物质》，《中南药学》，肖菁；田洪；梁建国；2010年，第11期）测定有关物质，通过本发明得到的乙酰谷酰胺晶体的纯度更高，杂质更少。

实施例12

由于乙酰谷酰胺化学结构中存在乙酰化的酰胺键,在水溶液中容易被分解而致pH值升高,含量下降。本发明通过优化结晶过程，得到新的乙酰谷酰胺的晶体

本发明的乙酰谷酰胺冻干粉的加速试验数据表明,乙酰谷酰胺冻干粉稳定性明显优于现有的乙酰谷酰胺冻干粉(《乙酰谷酰胺冻干粉针剂与注射液的稳定性考察》，《江苏药学与临床研究》，2005年，第13卷，第2期)。

分别取实施例1的乙酰谷酰胺冻干粉3批,置于40^oC、20^oC、相对湿度70%-80%的密闭容器中,放置6个月,分别于0、1、2、3、6个月取样.

对乙酰谷酰胺冻干粉性状、有关物质、含量、PH值、溶液颜色与澄清度进行考察:

3批乙酰谷酰胺冻干粉针

0个月pH值分别为5.42、5.33、5.42,

6个月pH值分别为5.48、5.35、5.45;

0个月含量分别为100.92%、101.13%、99.53%,

6个月含量分别为100.74%、101.21%、99.42%;

0个月有关物质分别为0.056%、0.032%、0.085%,

6个月有关物质分别为0.057%、0.043%、0.087%;

溶液颜色与澄清度未见有明显变化。

对本发明制剂实施例5-9提供的乙酰谷酰胺冻干粉针的热原和无菌、长期稳定性进行检察，实验证实，符合《中国药典》注射剂项下的有关规定。

Claims (2)

1.一种乙酰谷酰胺晶体，其特征在于：

用Cu-Kα射线测量得到的Ｘ－射线粉末衍射图中特征峰在２θ为27.462、33.121、34.562、41.325、48.517、56.669显示，。

2.一种乙酰谷酰胺晶体的制备方法，其特征在于：

将5克乙酰谷酰胺溶解于10倍重量的水溶液中，向水溶液中加入体积比为4:7乙醇和正丁醇的混合溶液200毫升，加入1克甲壳素，加热回流4小时，4℃冷却结晶，静置45分钟开始析出晶体，丙酮洗涤晶体，重复以上重结晶步骤，得到白色晶体，

所制得的乙酰谷酰胺晶体的粒径为35μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为27.462、33.121、34.562、41.325、48.517、56.669显示，熔点为150-151℃。

3.一种乙酰谷酰胺晶体的制备方法，其特征在于：

将5克乙酰谷酰胺溶解于10倍重量的水溶液中，向水溶液中加入体积比为4:7乙醇和正丁醇的混合溶液200毫升，加入3克活性炭，加热回流4小时，4⁰C冷却结晶，静置75分钟开始析出晶体，丙酮洗涤晶体，重复以上重结晶步骤，得到白色晶体，

所制得的乙酰谷酰胺晶体的粒径为38μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为27.462、33.121、34.562、41.325、48.517、56.669显示，熔点为151-152℃。