CN102302461A - 一种注射用丹曲林钠冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用丹曲林钠冻干粉针剂及其制备方法。该冻干粉针剂是由丹曲林钠、乳糖、pH调节剂和注射用水经冷冻干燥制成的，其中所述的丹曲林钠与乳糖的质量比为1∶0.5～1∶2.5。其制备方法为：在低温下，往注射用水中加入处方量的丹曲林钠、乳糖，搅拌，用pH调节剂调pH至9.0～10.5，加入针用活性碳除热源脱色，过滤脱碳，再用滤膜精滤，分装，冷冻干燥。本发明在冻干工艺上进行了较大的研究，先降温再小幅度升温再降温，使冻干品水分减少、复溶性极佳、无不溶解颗粒和可见异物项好。本发明注射用丹曲林钠冻干粉针剂冻干品复溶性好，冻干粉针剂的澄明度好，杂质含量低，稳定性好。

Description

一种注射用丹曲林钠冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及到一种注射用丹曲林钠冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

丹曲林钠，化学名：1-[[[5-(4-硝基苯)-2-呋喃基]-亚硝基]氨基]-2-4咪唑林二酮钠盐水合物，英文名：1-[[[5-(4-Nitrophenyl)-2-furanyl]methylene]amino]-2，4-imidazolidinedione sodium salt，CAS号：14663-23-1，分子量：399.29，分子式：C₁₄H₉N₄NaO₅·3.5H₂O，结构式如下：

丹曲林钠是一种直接拥有骨骼肌的肌松剂。其主要作用部位是骨骼肌的泡浆网释放钙离子而减弱肌肉收缩。丹曲林钠不同于一般的肌松剂，它的独特的机理是直接用于骨骼肌，通过抑制肌浆网释放钙离子而抑制肌肉收缩，因而能改善病人的运动技能，增加关节主动与被动活动的范围，减轻病人运动困难的相关症状，促进功能的恢复。其用于各种原因引起的上运动神经元损伤所遗留的痉挛性肌张力增高状态，如脑卒中、脑外伤、脊髓损伤、脑性瘫、多发性脑血管硬化等。还可以用于各种原因引起的恶性高热症，恶性综合症的急救治疗和预防。有研究表明丹曲林钠对脑瘫痪引起的肌肉痉挛的治疗效率为96.77％，总有效率为100％。其中降低肌肉张力总有效率为87.10％，降低腱反射总有效率为61.29％，减轻肌阵挛总有效率为83.8％。

此外，丹曲林钠也可用于其它一些非损伤因素所致的骨骼肌强直性收缩，例如恶性高热、恶性症候群，这类病多为急性发病，口服效果较差。恶性高热(Malignant Hyperthermia)是目前所知的唯一可由常规麻醉用药引起围手术期死亡的遗传性疾病。它是一种亚临床肌肉病，即患者平时无异常表现，在全麻醉过程中接触挥发性吸入麻醉药(如氟烷、安氟醚、异氟醚等)和去极化肌松药(琥珀酰胆碱)后出现骨骼肌强直性收缩，产生大量能量，导致体温持续快速增高，一般临床降温措施难以控制体温的增高，最终可导致患者死亡。目前国内还没有特异性的治疗药物。恶性症候群(neuroleptic malignant syndrom，NMS)是抗精神病药物最严重的副作用。死亡率高达15％-20％，各种年龄均可患NMS，男性的发病人数高于女性，比例为8∶3，多发生于开始应用高效价精神病药物时。部分病人可有兴奋躁动、拒食、失眠、脱水、营养不良等前驱症状。急性起病，迅速发展。80％以上的病例首发症状为锥体外系症状或意识障碍，随后出现自主神经症状、高热、肌强直等其他症状。

目前国内应用的丹曲林钠主要为胶囊剂，其口服吸收效率及利用度还存在一定的局限性。

CN101254176A公开了丹曲林钠冻干粉针制剂及其制备方法，所述丹曲林钠冻干粉针剂含有丹曲林钠及其它适宜的药用辅料，所述的适宜的药用辅料包括药用载体、pH调节剂、抗氧化、螯合剂。其制备方法为：秤取配方量的丹曲林钠加注射用水溶解，制成丹曲林钠溶液，加入适量的药用载体，调节pH值8.0-12.0，按配制量加0.005％-5％针用活性炭，搅拌10-120min，过滤脱炭后再采用0.22微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装，冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。

而丹曲林钠水溶性差，难于吸收，生物利用度低，溶解速率是药物吸收的限制因素。本发明人在对注射用丹曲林钠冻干粉针剂进行研究时发现，采用上述方法制备的注射用丹曲林钠冻干粉针剂复溶性不好，所含不溶性微粒较多。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种注射用丹曲林钠冻干粉针剂，所述注射用丹曲林钠冻干粉针剂冻干品复溶性好，不溶性微粒少，冻前溶液外观澄清，冻干粉针剂的澄明度好，杂质含量低，稳定性好，质量可控。

本发明的第二目的在于提供所述注射用丹曲林钠冻干粉针剂的制备方法。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种注射用丹曲林钠冻干粉针剂，其中，所述的注射用丹曲林钠冻干粉针剂是由丹曲林钠、乳糖、pH调节剂和注射用水经冷冻干燥制成的，其中所述的丹曲林钠与乳糖的质量比为1∶0.5～1∶2.5，优选1∶0.8～1∶1.6，更优选1∶1。

根据前述的注射用丹曲林钠冻干粉针剂，其中，所述的丹曲林钠为丹曲林钠晶体，该晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为7.1°、12.5°、13.0°、17.8°、20.8°、22.2°、23.4°、25.0°和27.2°显示。

根据前述的注射用丹曲林钠冻干粉针剂，其中，所述的丹曲林钠晶体采用如下方法制各：

1)将丹曲林钠溶于丙二醇溶剂中制成浓度为8～12％的丹曲林钠溶液，以水置于温度4～8℃的恒温水浴槽中的反应器中；

2)开启搅拌器，在：转速为1900～2000r/min下将丹曲林钠溶液加入到水中，搅拌15～20min，形成浆料，其中丹曲林钠溶液和水的体积比为1∶18～1∶23；

3)所得浆料静置2-5h，真空抽滤、干燥，得到所述的丹曲林钠晶体。

为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：

一种本发明所述的注射用丹曲林钠冻干粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤：

①称取处方量的丹曲林钠和乳糖；

②于配液罐中加入注射用水，再加入丹曲林钠和乳糖，充分搅拌至溶解得药液；

③用pH调节剂调节药液pH值至碱性，补加注射用水至全量，混匀；

④向澄明溶液中加入针用活性炭，搅拌吸附，经脱炭及一次除菌滤器过滤，二次终端除菌滤过滤，所得滤液至药液瓶内，供灌装用；

⑤滤液分装，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥；

⑥冷冻干燥结束后，全压塞，检测合格后出箱，即得所述的注射用丹曲林钠冻干粉针剂。

根据前述的制备方法，其中，步骤②中加入丹曲林钠和乳糖时配液罐中的溶液温度控制在-5～5℃之间。

根据前述的制备方法，其中，步骤③中所述pH调节剂为1mol/L碳酸氢钠溶液，所述调节药液pH值至碱性为调节药液pH值至9.0～10.5，优选9.7。

根据前述的制备方法，其中，步骤④中加入针用活性炭的量为药液总体积的0.03％g/ml，搅拌吸附30分钟后，用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳、0.2μm一次除菌滤器过滤及0.2μm二次终端除菌过滤。

根据前述的制备方法，其中，步骤⑤中所述的冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；其中

预冻阶段为：将搁板温度以0.67～0.78℃/min的速度降至-40～-50℃，分装的滤液制品温度降至-33～-37℃后，继续保温3～5小时，冷肼温度快速降至-50℃以下，打开箱阱阀，抽真空至箱内真空度达10pa左右；

一次干燥阶段为：将搁板温度以0.29～0.36℃/min的速度缓慢升至-5～-1℃，保温，待待一次干燥中的制品的冰晶完全消失后，继续保温3～5小时；

二次干燥阶段为：将搁板温度以0.45～0.6℃/min的速度升至17～19℃，保温1小时，搁板继续以0.24～0.31℃/min的速度升至38～42℃，待二次干燥中的制品的温度达33～37℃后，继续保温3～5小时。

根据前述的制备方法，其中，所述的预冻阶段采用回温技术，即先降温后升温再降温的程序，优选采用如下方法：当温度降至-30℃时，停止降温，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再降温至-40～-50℃。

根据前述的制备方法，其中，步骤⑤为：

预冻阶段：将搁板温度以0.70℃/min的速度降至-45℃；

一次干燥阶段：将搁板温度以0.33℃/min的速度缓慢升至-3℃；

二次干燥阶段：将搁板温度以0.52℃/min的速度升至18℃，保温1小时，搁板继续以0.29℃/min的速度升至40℃。

以下详细描述本发明：

丹曲林钠水溶性差，难于吸收，生物利用度低，溶解速率是药物吸收的限制因素。本发明人在对注射用丹曲林钠冻干粉针剂进行研究时发现，采用上述方法制备的注射用丹曲林钠冻干粉针剂复溶性不好，所含不溶性微粒较多。

为克服所述缺陷，本发明在进行了大量的试验后，发现了一种复溶性好、不溶性微粒少的注射用丹曲林钠冻干粉针剂。因此，本发明的首要目的就在于提供这种注射用丹曲林钠冻干粉针剂。

具体地说，本发明所提供的注射用丹曲林钠冻干粉针剂是由丹曲林钠、乳糖、pH调节剂和注射用水经冷冻干燥制成的，其中所述的丹曲林钠与乳糖的质量比为1∶0.5～1∶2.5，经过处方筛选试验优选1∶0.8～1∶1.6，更优选1∶1。

本发明经过比较试验发现本发明所提供的丹曲林钠冻干粉针剂的复溶性好、不溶性微粒少。

本发明所述的注射用丹曲林钠冻干粉针剂可用于防治各种原因引起的上运动神经元损伤所遗留的痉挛性肌张力增高状态，如中风、脑外伤、脊髓损伤、脑性瘫痪、多发性硬化等，且具有给药时间短、给药剂量小、作用时间长和起效快的临床特点，不良反应轻微，患者耐受良好。

本发明所述的丹曲林钠可采用市售的丹曲林钠原料药，但作为本发明的一种优选方案，本发明所述的丹曲林钠优选本发明所提供的一种丹曲林钠晶体。

丹曲林钠为橙色至深橙色的结晶性粉末，极难溶于水。多晶型现象在有机药物中广泛存在，晶型不同导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度和溶解度也不同。例如维生素B2三种晶型在水中的溶解度分别60、80、120mg/L。本发明人利用这一规律，在进行了大量的试验后，制得了一种丹曲林钠结晶性粉末，通过用X射线衍射对产品进行分析发现所制得的丹曲林钠结晶性粉末的X射线粉末衍射谱图存在许多尖锐的衍射峰，并惊喜地发现采用该丹曲林钠晶体制备的注射用丹曲林钠冻干粉针剂复溶性很好，且不溶性微粒很少。

本发明所述的丹曲林钠晶体采用如下方法制备：

1)将丹曲林钠溶于丙二醇溶剂中制成浓度为8～12％的丹曲林钠溶液，以水置于温度4～8℃的恒温水浴槽中的反应器中；

2)开启搅拌器，在：转速为1900～2000r/min下将丹曲林钠溶液加入到水中，搅拌15～20min，形成浆料，其中丹曲林钠溶液和水的体积比为1∶18～1∶23；

3)所得浆料静置2-5h，真空抽滤、干燥，得到所述的丹曲林钠晶体。

本发明在釜式反应器中，经优化确定了丙二醇-水为合适的溶剂-反溶剂体系，其结果为：在丹曲林钠溶液浓度为8～12％，丹曲林钠溶液和水的体积比为1∶18～1∶23，水浴槽温度4～8℃，搅拌器转速1900～2000r/min、搅拌时间15～20min、静置2-5h的条件下可制得粒径分布均匀的丹曲林钠晶体。

所得产品为橙色至深橙色结晶性粉末。经XRD分析知，由反溶剂沉淀法以“丙二醇-水”为体系制得的丹曲林钠的结晶性粉末的谱图存在许多尖锐的衍射峰，见图1所示。

经对比试验发现，采用本发明所提供的丹曲林钠晶体制备的注射用丹曲林钠冻干粉针剂具有更加优良的复溶速率和更少的不溶性微粒。

同时，本发明还提供所述注射用冻干粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤：

①称取处方量的丹曲林钠和乳糖；

②于配液罐中加入注射用水，再加入丹曲林钠和乳糖，充分搅拌至溶解得药液；

③用pH调节剂调节药液pH值至碱性，补加注射用水至全量，混匀；

④向澄明溶液中加入针用活性炭，搅拌吸附，经脱炭及一次除菌滤器过滤，二次终端除菌滤过滤，所得滤液至药液瓶内，供灌装用；

⑤滤液分装，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥；

⑥冷冻干燥结束后，全压塞，检测合格后出箱，即得所述的注射用丹曲林钠冻干粉针剂。

本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，很容易实现工业化大生产，冻干时间短，废品率低，灯检剔废难度低，节约人力，较短的生产周期、较低的废品率和更低的人力成本，使生产成本大幅度降低，可以产生可观的经济和社会效益。

本发明的制备方法中，步骤②中加入丹曲林钠和乳糖时配液罐中的溶液温度控制在-5～5℃之间。

本发明针对丹曲林钠的稳定性不是很稳定的特点，在配制过程中先制造一个较稳定的溶液体系，再加入丹曲林钠，保证了丹曲林钠从配制到灌装整个过程中的稳定。

本发明的制备方法中，步骤③中所述pH调节剂为1mol/L碳酸氢钠溶液，所述调节药液pH值至碱性为调节药液pH值至9.0～10.5，优选9.7。

本发明的制备方法中，步骤④中加入针用活性炭的量为药液总体积的0.03％g/ml，搅拌吸附30分钟后，用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳、0.2μm一次除菌滤器过滤及0.2μm二次终端除菌过滤。

本发明的制备方法中，步骤⑤中所述的冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；其中

预冻阶段为：将搁板温度以0.67～0.78℃/min的速度降至-40～-50℃，分装的滤液制品温度降至-33～-37℃后，继续保温3～5小时，冷肼温度快速降至-50℃以下，打开箱阱阀，抽真空至箱内真空度达10pa左右；

一次干燥阶段为：将搁板温度以0.29～0.36℃/min的速度缓慢升至-5～-1℃，保温，待待一次干燥中的制品的冰晶完全消失后，继续保温3～5小时；

二次干燥阶段为：将搁板温度以0.45～0.6℃/min的速度升至17～19℃，保温1小时，搁板继续以0.24～0.31℃/min的速度升至38～42℃，待二次干燥中的制品的温度达33～37℃后，继续保温3～5小时。

本发明对冻干工艺进行了详细的参数研究，从试验数据得知，在药液预冻阶段，如果温度下降的太快，易导致有些晶种析不出来；如果温度下降的太慢，易使一部分原料形成晶型，温度的下降速率要控制好，0.68～0.79℃/min的速度降温，冰晶能够迅速地生长，并能够迅速扩展至全部，溶质能均匀地分布在整个冻结后的制品中，并出现高精度的微小多孔结构，结构规则均一，能保证好冻干品的晶型。分阶段升温升华干燥，使得冻结后的制品在升温的过程中保持外形饱满不萎缩、色泽均一，并且干燥后的成品复溶性好，而且在保证升华效果的同时缩短了时间，提高了升华效率。二次干燥阶段将搁板温度升至38～42℃，保证水分最大限度被蒸发，同时保证成品的稳定性和质量。

本发明的制备方法中，所述的预冻阶段采用回温技术，即先降温后升温再降温的程序，优选采用如下方法：当温度降至-30℃时，停止降温，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再降温至-40～-50℃。

本发明在预冻阶段采用先降温后升温再降温的程序，在预冻过程中先降温至-30℃时，停止降温，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再降温至-40～-50℃，使得冻干品水分少、复溶性极佳、无不溶解颗粒和可见异物项好。

经进一步试验，本发明步骤⑤优选为：

预冻阶段：将搁板温度以0.70℃/min的速度降至-45℃；

一次干燥阶段：将搁板温度以0.33℃/min的速度缓慢升至-3℃；

二次干燥阶段：将搁板温度以0.52℃/min的速度升至18℃，保温1小时，搁板继续以0.29℃/min的速度升至40℃。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)本发明所提供的注射用丹曲林钠冻干粉针剂成型性良好，冻干品复溶性好，不溶性微粒少，冻前溶液外观澄清，冻干粉针剂的澄明度好，杂质含量低，稳定性好，质量可控；

(2)本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，很容易实现工业化大生产，冻干时间短，废品率低，灯检剔废难度低，节约人力，较短的生产周期、较低的废品率和更低的人力成本，使生产成本大幅度降低，可以产生可观的经济和社会效益。

说明书附图

图1为本发明所制备的丹曲林钠晶体的X射线粉末衍射图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步说明，但并不因此而限定本发明的内容。

【实施例1】丹曲林钠晶体的制备

1)将丹曲林钠溶于丙二醇溶剂中制成浓度为10％的丹曲林钠溶液，以水置于温度5℃的恒温水浴槽中的反应器中；

2)开启搅拌器，在：转速为2000r/min下将丹曲林钠溶液加入到水中，搅拌18min，形成浆料，其中丹曲林钠溶液和水的体积比为1∶20；

3)所得浆料静置3h，真空抽滤、干燥，得到丹曲林钠晶体。

经FT-IR分析，在超微细化前后，丹曲林钠的分子结构没有发生变化；

对所制备的丹曲林钠晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图(XRD谱图)见图1，其特征峰在2θ为7.1°、12.5°、13.0°、17.8°、20.8°、22.2°、23.4°、25.0°和27.2°显示。

以下为实施例2-7，操作步骤同实施例1，具体的工艺参数见表1：

表1

对实施例2-7所制备的丹曲林钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图(XRD谱图)与实施例1相一致。

【制剂实施例1】注射用丹曲林钠冻干粉针剂

处方：每1000支处方量

制备工艺：

1)称取处方量的丹曲林钠和乳糖；

2)于配液罐中加入6000ml注射用水和处方量的丹曲林钠，再加入处方量的乳糖，充分搅拌溶解；

3)用1mol/L的碳酸氢钠将溶液的pH值调节为9.7；

4)补加注射用水定容至8000ml，混匀；

5)向澄明溶液中加入0.03％的活性炭，搅拌吸附30min后，用0.45μm微孔滤膜过滤脱炭及0.45μm一次除菌滤器过滤，0.45μm二次终端除菌滤过滤，所得滤液至药液瓶内，取上述药液测定半成品含量、pH值，并进行内毒素检查，合格后根据药液浓度确定灌装量，供灌装用；

6)滤液分装，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；

预冻阶段：将搁板温度以0.68℃/min的速度降至-45℃，分装的滤液制品温度降至-35℃后，继续保温4小时，冷肼温度快速降至-50℃以下，打开箱阱阀，抽真空至箱内真空度达10pa左右；

一次干燥阶段：将搁板温度以0.29℃/min的速度缓慢升至-3℃，保温，待一次干燥中的制品的冰晶完全消失后，继续保温4小时；

二次干燥阶段：将搁板温度以0.48℃/min的速度升至17℃，保温1小时，搁板继续以0.28℃/min的速度升至38℃，待二次干燥中的制品的温度达35℃后，继续保温4小时。

整个冻干过程结束，全压塞，检测合格后出箱。

【制剂实施例2】注射用丹曲林钠冻干粉针剂

处方：每1000支处方量

制备工艺：具体操作步骤同实施例1，与实施例1不同的是步骤6)中的冷冻干燥为：

预冻阶段：将搁板温度以0.70℃/min的速度降至-48℃，分装的滤液制品温度降至-35℃后，继续保温4小时，冷肼温度快速降至-50℃以下，打开箱阱阀，抽真空至箱内真空度达10pa左右；

一次干燥阶段：将搁板温度以0.30℃/min的速度缓慢升至-2℃，保温，待一次干燥中的制品的冰晶完全消失后，继续保温4小时；

二次干燥阶段：将搁板温度以0.53℃/min的速度升至17℃，保温1小时，搁板继续以0.30℃/min的速度升至40℃，待二次干燥中的制品的温度达35℃后，继续保温4小时。

【制剂实施例3】注射用丹曲林钠冻干粉针剂

处方：每1000支处方量

制备工艺：具体操作步骤同实施例1，与实施例1不同之处在于：

步骤3)中溶液的pH值调节为10.5；

步骤6)中的冷冻干燥为：

预冻阶段：将搁板温度以0.75℃/min的速度降至-50℃，分装的滤液制品温度降至-35℃后，继续保温4小时，冷肼温度快速降至-50℃以下，打开箱阱阀，抽真空至箱内真空度达10pa左右；

一次干燥阶段：将搁板温度以0.36℃/min的速度缓慢升至-1℃，保温，待一次干燥中的制品的冰晶完全消失后，继续保温4小时；

二次干燥阶段：将搁板温度以0.60℃/min的速度升至19℃，保温1小时，搁板继续以0.31℃/min的速度升至42℃，待二次干燥中的制品的温度达35℃后，继续保温4小时。

【制剂实施例4】注射用丹曲林钠冻干粉针剂

处方：每1000支处方量

制备工艺：具体操作步骤同实施例1，与实施例1不同之处在于：

步骤3)中溶液的pH值调节为9.0；

步骤6)中的冷冻干燥为：

预冻阶段：将搁板温度以0.67℃/min的速度降至-40℃，分装的滤液制品温度降至-33℃后，继续保温3小时，冷肼温度快速降至-50℃以下，打开箱阱阀，抽真空至箱内真空度达10pa左右；

一次干燥阶段：将搁板温度以0.33℃/min的速度缓慢升至-5℃，保温，待一次干燥中的制品的冰晶完全消失后，继续保温3小时；

二次干燥阶段：将搁板温度以0.45℃/min的速度升至18℃，保温1小时，搁板继续以0.24℃/min的速度升至40℃，待二次干燥中的制品的温度达33℃后，继续保温3小时。

【制剂实施例5】注射用丹曲林钠冻干粉针剂

处方：每1000支处方量

制备工艺：具体操作步骤同实施例1，与实施例1不同之处在于：

步骤2)中配液罐的温度控制2℃；

步骤6)中的冷冻干燥为：

预冻阶段：将搁板温度以0.78℃/min的速度降至-48℃，分装的滤液制品温度降至-37℃后，继续保温5小时，冷肼温度快速降至-50℃以下，打开箱阱阀，抽真空至箱内真空度达10pa左右；

一次干燥阶段：将搁板温度以0.31℃/min的速度缓慢升至-3℃，保温，待一次干燥中的制品的冰晶完全消失后，继续保温5小时；

二次干燥阶段：将搁板温度以0.50℃/min的速度升至19℃，保温1小时，搁板继续以0.24℃/min的速度升至39℃，待二次干燥中的制品的温度达37℃后，继续保温4小时。

【制剂实施例6】注射用丹曲林钠冻干粉针剂

处方：每1000支处方量

制备工艺：具体操作步骤同实施例1，与实施例1不同之处在于：

步骤2)中配液罐的温度控制5℃；

步骤6)中的冷冻干燥为：

预冻阶段：将搁板温度以0.70℃/min的速度降至-30℃时，停止降温，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再降温至-45℃，分装的滤液制品温度降至-37℃后，继续保温5小时，冷肼温度快速降至-50℃以下，打开箱阱阀，抽真空至箱内真空度达10pa左右；

一次干燥阶段：将搁板温度以0.33℃/min的速度缓慢升至-3℃，保温，待一次干燥中的制品的冰晶完全消失后，继续保温5小时；

二次干燥阶段：将搁板温度以0.52℃/min的速度升至18℃，保温1小时，搁板继续以0.29℃/min的速度升至40℃，待二次干燥中的制品的温度达37℃后，继续保温4小时。

【制剂实施例7】注射用丹曲林钠冻干粉针剂

处方：每1000支处方量

制备工艺：具体操作步骤同实施例1，与实施例1不同的是步骤2)中配液罐的温度控制-5℃。

制剂实施例8-14，其处方和制备工艺分别对应为制剂实施例1-7，所不同的是所用的丹曲林钠分别为实施例1-7所制备的丹曲林钠晶体；而制剂实施例1-7所用的丹曲林钠为市售的丹曲林钠原料药。

试验例1

对本发明实施例所制备的丹曲林钠冻干粉针剂进行了检测，其结果见表2：

表2、实施例检验结果

试验例2

药用活性炭用量的确定

采用活性炭除热原可能会对溶液中药物有吸附作用，因此考察一定浓度的活性炭对丹曲林钠吸附的影响

试验方法：于配液罐中加入600ml注射用水、5g乳糖，再加入5g丹曲林钠，充分搅拌溶解；用1mol/L碳酸氢钠溶液调节药液pH值至9.0～10.5，补加注射用水200ml，混匀。将新配制的800ml丹曲林钠药液，分成4等份，其中3份分别加入占各药液总体积的0.01％、0.03％、0.05％(g/ml)的药用活炭活性炭，另一份作未吸附溶液，均于室温下搅拌30min，过滤除炭，量取各续滤液进行分析检测，考察丹曲林钠药液经不同浓度的活性炭在相同搅拌时间内的相对含量(相对吸附前的溶液)、溶液澄清及颜色、pH值、细菌内毒素，分析结果见表3。

表3、药用活性炭吸附结果

由分析结果可知：药用活性炭0.01％～0.05％(g/ml)对丹曲林钠均无明显的吸附，经活性炭吸附后溶液澄清度与纯化水比较，基本相当，细菌内毒素均符合规定，各续滤液与吸附前药液pH值没有明显变化。综合考虑吸附细菌内毒素的效果和其他指标的影响，本发明选择0.03％浓度的药用活性炭进行吸附。

试验例3

药用活性炭吸附时间的考察

根据试验例2的结果，用0.03％浓度的药用活性炭，经不同的吸附时间，考察药用活性炭对丹曲林钠的吸附情况，确定药用活性炭的吸附时间。

试验方法：于配液罐中加入600ml注射用水、5g乳糖，再加入5g丹曲林钠，充分搅拌溶解；用1mol/L碳酸氢钠溶液调节药液pH值至9.0～10.5，补加注射用水200ml，混匀。将新配制的800ml丹曲林钠药液，分成4等份，分别加入占药液总体积的0.03％(g/ml)的药用活性炭，分别于室温下按表2中的时间进行搅拌吸附，过滤除炭，再取各续滤液进行分析检测，考察丹曲林钠溶液经相同浓度的活性炭在不同吸附时间的含量变化情况、溶液澄清度及颜色、pH值、细菌内毒素的影响，结果见表4。

表4、药用活性炭吸附时间的考察

试验结果表明：0.03％(g/ml)浓度的活性炭，在吸附时间20min、30min及50min时，活性炭对丹曲林钠没有明显的吸附作用，溶液澄清度与纯化水基本相当，药液的pH值与吸附前均没有变化，细菌内毒素均符合规定。

因此，本制剂活性炭用量的选择浓度为0.03％(g/ml)，室温下吸附时间30min。

试验例4

一、注射用丹曲林钠冻干粉针剂的长期试验

1、试验目的

在接近药物的实际贮存条件下，通过长期观察药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为制定药物的有效期提供依据。

2、试验方法

按照本发明实施例1的方法制备三批注射用丹曲林钠冻干粉针剂(批号分别为：20100201、20100801、20100102)按照市售包装，将样品装于纸盒中，存放于产品贮藏条件下，于不同时间定期取样进行分析。

3、考察项目

参考“中国药典2005年版二部附录XI X C原料药及药物制剂稳定性试验指导原则”中“原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表”中注射剂项下的项目：

重点考察：性状、pH值、水分、可见异物、含量、无菌等。

4、试验数据见下表：

长期试验记录表格1

样品名称：注射用丹曲林钠冻干粉针剂

规格：40mg

批号：20100201

包装：模拟市售包装。

温度：常温留样，10-30℃

长期试验记录表格2

样品名称：注射用丹曲林钠冻干粉针剂

规格：40mg

批号：20100801

包装：模拟市售包装。

温度：常温留样，10-30℃

长期试验记录表格3

样品名称：注射用丹曲林钠冻干粉针剂

规格：40mg

批号：20100102

包装：模拟市售包装

温度：常温留样，10-30℃

5、结论

长期试验表明，本品按照市售包装，存放于产品规定的贮藏条件下，本品的外观在24个月内无明显变化，pH值、水分变化较小，含量在有效期内变化不大，溶液的澄清度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素与无菌检查均符合规定。综合上述结果，按照现行生产工艺生产的产品稳定性良好，在有效期内符合质量标准的要求。

二、加速试验

取本品三批样品(按照本发明实施例1的方法制备三批注射用丹曲林钠冻干粉针剂，批号分别为：20100201、20100801、20100102)，模拟市售包装，在40℃±2℃，RH75％±5％的条件下放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据对比：

20100201批样品加速试验结果

时间(月)

性状

酸碱度

溶液澄清度

水分

澄明度

含量(％)

0

黄色疏松粉末

6.12

澄清

0.93％

符合规定

99.70

1

黄色疏松粉末

6.18

澄清

0.98％

符合规定

100.1

2

黄色疏松粉末

6.02

澄清

1.04％

符合规定

99.61

3

黄色疏松粉末

6.23

澄清

0.89％

符合规定

100.5

6

黄色疏松粉末

5.99

澄清

0.97％

符合规定

99.95

20100801批样品加速试验结果

时间(月)

性状

酸碱度

溶液澄清度

水分

澄明度

含量(％)

0

黄色疏松粉末

5.93

澄清

1.03％

符合规定

98.85

1

黄色疏松粉末

5.86

澄清

0.98％

符合规定

100.3

2

黄色疏松粉末

6.02

澄清

1.12％

符合规定

99.64

3

黄色疏松粉末

5.81

澄清

1.06％

符合规定

100.7

6

黄色疏松粉末

5.98

澄清

0.95％

符合规定

98.75

20100102批样品加速试验结果

时间(月)

性状

酸碱度

溶液澄清度

水分

澄明度

含量(％)

0

黄色疏松粉末

6.07

澄清

0.83％

符合规定

99.25

1

黄色疏松粉末

6.26

澄清

0.94％

符合规定

99.71

2

黄色疏松粉末

5.85

澄清

0.86％

符合规定

99.57

3

黄色疏松粉末

5.94

澄清

1.07％

符合规定

99.85

6

黄色疏松粉末

6.17

澄清

0.98％

符合规定

99.28

对本发明其它实施例所制备的注射用丹曲林钠冻干粉针剂也进行了该试验，其具有相似的结果。

比较例1

该比较例比较了本发明所制备的注射用丹曲林钠冻干粉针剂和CN101254176A公开的以丹曲林钠为活性成分的冻干粉针剂的溶速、不溶性微粒及澄清度。

1、材料和仪器

ZWF-J6激光注射液微粒分析仪(天津天河医疗仪器有限公司)、YB-2型澄明度检测仪(天津大学精密仪器长)。

注射用丹曲林钠冻干粉针剂分别为对照药(按照CN101254176A的实施例制备)、试验药A(本发明制剂实施例1制备)和试验药B(本发明制剂实施例8制备)。

2、方法及结果

2.1溶解速度

取样品，加6mL注射用水振摇至全溶，同时用秒表计时，记录溶解时间，结果见表5。

2.2不溶性微粒采用光阻法测定

2.2.1检测注射用水

取50mL经0.22μm微孔滤膜过滤的注射用水进行检测，每次取5mL，共测5次，记录≥10μm的不溶性微粒，分别为1、2、1、0、0，总数为4，少于25个视为无粒子水，可进行样品测定。

2.2.2样品测定

每批样品取10瓶，每瓶加无粒子水5mL，轻摇使之溶解后一并转至测液杯中测定。每次取样5mL，分别测量3次，记录≥10μm和≥25μm的不溶性微粒数(见表5)。

2.3溶液澄清度检查

按照《中国药典》(2005年版附录IXB)方法检查样品，结果见表5。

表5

从上表可以看出，对照药的复溶性不好，不溶性微粒较多；而本发明所制备的注射用丹曲林钠冻干粉针剂的复溶性好，不溶性微粒较少，而相对试验药A，试验药B具有更快的复溶速率，不溶性微粒极小，即采用本发明所制备的丹曲林钠晶体制备的注射用丹曲林钠冻干粉针剂的复溶速率要明显快于采用市售的丹曲林钠制备的注射用丹曲林钠冻干粉针剂，不溶性微粒也要明显小于用市售的丹曲林钠制备的注射用丹曲林钠冻干粉针剂。

对本发明其它制剂实施例所制备的注射用丹曲林钠冻干粉针剂也进行了相同的比较试验，其获得的结果相似。

Claims (10)

1.一种注射用丹曲林钠冻干粉针剂，其特征在于，所述的注射用丹曲林钠冻干粉针剂是由丹曲林钠、乳糖、pH调节剂和注射用水经冷冻干燥制成的，其中所述的丹曲林钠与乳糖的质量比为1∶0.5～1∶2.5，优选1∶0.8～1∶1.6，更优选1∶1。

2.根据权利要求1所述的注射用丹曲林钠冻干粉针剂，其特征在于，所述的丹曲林钠为丹曲林钠晶体，该晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为7.1°、12.5°、13.0°、17.8°、20.8°、22.2°、23.4°、25.0°和27.2°显示。

3.根据权利要求2所述的注射用丹曲林钠冻干粉针剂，其特征在于，所述的丹曲林钠晶体采用如下方法制备：

1)将丹曲林钠溶于丙二醇溶剂中制成浓度为8～12％的丹曲林钠溶液，以水置于温度4～8℃的恒温水浴槽中的反应器中；

2)开启搅拌器，在转速为1900～2000r/min下将丹曲林钠溶液加入到水中，搅拌15～20min，形成浆料，其中丹曲林钠溶液和水的体积比为1∶18～1∶23；

3)所得浆料静置2-5h，抽滤、干燥，得到所述的丹曲林钠晶体。

4.一种权利要求1-3任意一项所述的注射用丹曲林钠冻干粉针剂的制备方法，其特征为在于，所述的制备方法包括如下步骤：

①称取处方量的丹曲林钠和乳糖；

②于配液罐中加入注射用水，再加入丹曲林钠和乳糖，充分搅拌至溶解得药液；

③用pH调节剂调节药液pH值至碱性，补加注射用水至全量，混匀；

④向澄明溶液中加入针用活性炭，搅拌吸附，经脱炭及一次除菌滤器过滤，二次终端除菌滤过滤，所得滤液至药液瓶内，供灌装用；

⑤滤液分装，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥；

⑥冷冻干燥结束后，全压塞，检测合格后出箱，即得所述的注射用丹曲林钠冻干粉针剂。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤②中加入丹曲林钠和乳糖时配液罐中的溶液温度控制在-5～5℃之间。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤③中所述pH调节剂为1mol/L碳酸氢钠溶液，所述调节药液pH值至碱性为调节药液pH值至9.0～10.5，优选9.7。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤④中加入针用活性炭的量为药液总体积的0.03％g/ml，搅拌吸附30分钟后，用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳、0.2μm一次除菌滤器过滤及0.2μm二次终端除菌过滤。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤⑤中所述的冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；其中

预冻阶段为：将搁板温度以0.67～0.78℃/min的速度降至-40～-50℃，分装的滤液制品温度降至-33～-37℃后，继续保温3～5小时，冷肼温度快速降至-50℃以下，打开箱阱阀，抽真空至箱内真空度达10pa左右；

一次干燥阶段为：将搁板温度以0.29～0.36℃/min的速度缓慢升至-5～-1℃，保温，待待一次干燥中的制品的冰晶完全消失后，继续保温3～5小时；

二次干燥阶段为：将搁板温度以0.45～0.6℃/min的速度升至17～19℃，保温1小时，搁板继续以0.24～0.31℃/min的速度升至38～42℃，待二次干燥中的制品的温度达33～37℃后，继续保温3～5小时。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的预冻阶段采用回温技术，即先降温后升温再降温的程序，优选采用如下方法：当温度降至-30℃时，停止降温，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再降温至-40～-50℃。

10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，步骤⑤为：

预冻阶段：将搁板温度以0.70℃/min的速度降至-45℃；

一次干燥阶段：将搁板温度以0.33℃/min的速度缓慢升至-3℃；

二次干燥阶段：将搁板温度以0.52℃/min的速度升至18℃，保温1小时，搁板继续以0.29℃/min的速度升至40℃。

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