CN104829653B - 一种奥沙利铂水合物晶体及其冻干粉针剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种奥沙利铂水合物晶体，所述奥沙利铂水合物晶体用X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.4°、9.5°、12.3°、15.5°、17.1°、20.0°、22.2°、23.9°、24.6°、26.8°、29.8°、31.4°处显示出特征衍射峰。本发明奥沙利铂水合物晶体稳定性好、不易吸湿，流动性好，制备成冻干粉针剂后装量精确，用药安全性大大提高。

Description

一种奥沙利铂水合物晶体及其冻干粉针剂
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体的说，涉及一种奥沙利铂水合物晶体及其冻干粉针剂。
背景技术
奥沙利铂，为白色或类白色冻干疏松块状物或粉末，英文名称：Oxaliplatin，分子式：C8H14N2O4Pt，分子量397.29。奥沙利铂(L-OHP)化学名：左旋反式二氨环乙烷草酸铂，第三代铂类化合物，是治疗恶性肿瘤铂类抗癌药，在多种肿瘤模型系统，包括在人结直肠癌模型中，都表现出广谱的体外细胞毒性及体内抗肿瘤活性作用。体内、体外试验也证实在顺铂耐药的肿瘤模型中，它仍然有效，与FU有明显的协同作用。奥沙利铂是一种抗痛活性高、毒性小、安全性大的新一代铂类抗癌药物，其结构式：
实验研究表明，奥沙利铂对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株，包括对顺铂和卡铂耐药株均有显著的抑制作用。它与绝大多数抗癌药物，包括氟尿嘧啶类、拓扑异构酶抑制制、微管抑制剂等等都有较好的相加或协同作用。奥沙利铂单药应用对5-氟尿嘧啶耐药的晚期大肠癌一线治疗有效率为20％，与5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸钙组成联合方案，有效率高达32％-58％。同时，奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓毒性较第一代的顺铂及第二代的卡铂明星减轻，耐受性良好。因此，国际临床肿瘤学专家普遍认为，奥沙利铂可能是治疗大肠癌最有希望的和不可多得的一种新药。此外，它对非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤及头颈部肿瘤等也有较好的疗效。
奥沙利铂由瑞士Debiopharm公司研制开发，法国Sanofi公司生产销售，1996年10月在法国率先上市，目前还在欧洲及南美洲的其它国家上市。我国于1999年批准奥沙利铂针剂进口，并在国内15家医院应用进口药品进行了临床试验，效果良好。但进口奥沙利铂价格昂贵，一支进口针剂要数千元人民市。国产奥沙利铂和进口药质量相同，但价格较进口药便宜许多，有利于减轻患者的经济负担。由于奥沙利铂在治疗中、晚期结(直)肠癌中有很好的效果，而结(直)肠癌为几大死亡率最高的癌种之一(美国每年死于结肠癌人数就有5万人)，所以今后奥沙利铂的市场前景十分广阔。
CN102643308A公开了一种奥沙利铂晶体及其冻干粉针剂，所述的奥沙利铂结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.5°、9.8°、11.2°、13.7°、17.5°、18.5°、19.7°、22.4°、23.2°、26.8°、27.1°、33.8°、35.2°、36.9°和43.8°处显示出特征衍射峰。所述奥沙利铂结晶化合物溶解性能良好。
然而，奥沙利铂吸湿能力较强，尤其在制备冻干粉针剂后，吸湿能力变强，流动性变差，容易吸潮变质并且出现装量差异。有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种奥沙利铂水合物晶体，所述奥沙利铂水合物晶体稳定性好，不易吸湿，流动性好。
本发明的技术方案是：
一种奥沙利铂水合物晶体，每一奥沙利铂水合物含有2.5个结晶水，并且其使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
本发明研究人员在研究中意外地发现当奥沙利铂形成2.5水合物晶体时，其稳定性显著增加并且具有良好的流动性。
所述奥沙利铂水合物晶体用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.4°、9.5°、12.3°、15.5°、17.1°、20.0°、22.2°、23.9°、24.6°、26.8°、29.8°、31.4°处显示出特征衍射峰。
通过热重分析，在75-150℃范围内失重9.9wt％-10.5wt％。
本发明研究人员做了大量实验，考察了多种精制溶媒和水，及其之间不同的比例，考察了多种干燥条件，从而发明并制备了奥沙利铂2.5水合物晶体，该晶体为白色粉末状，晶粒大小均匀，流动性和贮存稳定性好。
一种所述的奥沙利铂水合物晶体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将奥沙利铂原料药加入去离子水中，加热回流，形成65-75℃下的饱和溶液；
(2)加活性炭，过滤，滤液升温至80℃；
(3)搅拌的条件下向滤液滴加体积为奥沙利铂原料药重量2-4倍的体积比为1:2-5的乙醇:丙酮溶液，所述搅拌速率为15-20rmp；
(4)滴加完毕后，搅拌降温，所述搅拌降温为转速10-15rmp搅拌下25min降温至-5-0℃，静置18-20小时析出白色固体，过滤；
(5)将白色固体置于真空干燥器中，加干燥剂干燥，体系抽真空，干燥2天，得到所述奥沙利铂水合物晶体。
所述步骤(3)中在搅拌的条件下向滤液滴加的乙醇：丙酮溶液体积为奥沙利铂原料药重量的2.5倍；加入乙醇：丙酮溶液时的所述搅拌速率为18rmp。
所述步骤(3)中所述滴加为控制滴加时间20-30min匀速滴加。
所述步骤(4)中搅拌降温分两个阶段进行，第一阶段为在转速15rmp搅拌下10min降温至30℃，第二阶段为在转速10rmp搅拌下15min降温至-2℃。
一种含有所述奥沙利铂水合物晶体的药物组合物，所述药物组合物为冻干粉针剂。
所述奥沙利铂冻干粉针剂组分包括：所述奥沙利铂水合物晶体1份、乳糖4-20份、枸橼酸1-8份；
优选为奥沙利铂水合物晶体1份、乳糖6-14份、枸橼酸2-5份；
更优选为奥沙利铂水合物晶体1份、乳糖10份、枸橼酸3份；所述份为重量份。
一种所述奥沙利铂冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取奥沙利铂水合物晶体、乳糖和枸橼酸；
(2)将奥沙利铂水合物晶体溶解于注射用水，加入乳糖、枸橼酸，搅拌溶解；
(3)用乙酸钠将溶液的pH值调节为6.0-7.0；
(4)补加注射用水至奥沙利铂重量的160倍，混匀；
(5)在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液检测合格后，分装，半加塞；
(6)冷冻干燥：
预冻：将搁板温度以1-3℃/min的速度降至-20℃，以0.2-0.5℃/min的速度继续缓慢降温至-50--45℃，保温2-4小时，抽真空至箱内真空度达8-12Pa；
一次干燥：将搁板温度以0.2-0.4℃/min的速度缓慢升至-4-0℃，保温，待制品的冰晶完全消失后，继续保温3-5小时；
二次干燥：将搁板温度以0.6-0.8℃/min的速度升至15℃，保温2小时，搁板继续以0.2-0.4℃/min的速度升至35℃，继续保温5小时。
步骤(6)预冻将搁板温度以1.50℃/min的速度降至-20℃，以0.3℃/min的速度继续降温至-50--45℃，保温2-4小时，抽真空至箱内真空度达8Pa；一次干燥将搁板温度以0.30℃/min的速度缓慢升至-2℃；二次干燥将搁板温度以0.7℃/min的速度升至15℃，保温2小时，搁板继续以0.30℃/min的速度升至35℃。
本发明具有的优点和积极效果是：本发明所制备的奥沙利铂水合物晶体具有良好的储存稳定性，不易吸湿变质，流动性好，制备成冻干粉针剂后装量精确，用药安全性大大提高。
附图说明
图1是本发明的奥沙利铂水合物晶体X射线衍射图
图2是本发明的奥沙利铂水合物晶体热重分析图
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1
取奥沙利铂原料药10g，加入到1000ml去离子水中，加热回流，形成65-75℃下的饱和溶液；加活性炭脱色30min后过滤，将滤液升温至80℃；搅拌的条件下向滤液滴加体积为奥沙利铂原料药重量2倍的体积比为1:2的乙醇:丙酮溶液，所述搅拌速率为18rmp，所述滴加为控制滴加时间20分钟匀速滴加；滴加完毕后，搅拌降温，所述搅拌降温为转速15rmp搅拌下10min降温至30℃，再转速10rmp搅拌下15min降温至-5℃，静置18小时析出白色固体，过滤；将白色固体置于真空度大于0KPa的真空干燥器中，加干燥剂干燥，体系抽真空，干燥2天以上，得到奥沙利铂水合物晶体8.79g。
用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.4°、9.5°、12.3°、15.5°、17.1°、20.0°、22.2°、23.9°、24.6°、26.8°、29.8°和31.4°处显示出特征衍射峰。
元素分析：
实测值：C21.91％、H4.37％、N6.31％、O23.69％、Pt44.49％。
理论值：C21.71％、H4.29％、N6.78％、O23.51％、Pt43.71％。
元素分析结果与理论值基本一致。
采用卡氏水分测定仪测定水分含量为10.5wt％，与理论值基本吻合。
采用热重分析结果如图2所示，结晶水含量为10.347wt％，与理论值基本吻合。
实施例2
取奥沙利铂原料药10g，加入到1000ml去离子水中，加热回流，形成65-75℃下的饱和溶液；加活性炭脱色30min后过滤，将滤液升温至80℃；搅拌的条件下向滤液滴加体积为奥沙利铂原料药重量2.5倍的体积比为1:5的乙醇:丙酮溶液，所述搅拌速率为20rmp，所述滴加为控制滴加时间30分钟匀速滴加；滴加完毕后，搅拌降温，搅拌降温为转速15rmp搅拌下10min降温至30℃，再转速13rmp搅拌下15min降温至-2℃，静置20小时析出白色固体，过滤；将白色固体置于真空度大于0KPa的真空干燥器中，加干燥剂干燥，体系抽真空，干燥2天以上，得到所述奥沙利铂水合物晶体8.77g。
用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.4°、9.5°、12.3°、15.5°、17.1°、20.0°、22.2°、23.9°、24.6°、26.8°、29.8°和31.4°处显示出特征衍射峰。
元素分析结果与实施例1基本一致。
采用卡氏水分测定仪测定水分含量为9.9wt％，与理论值基本吻合。
实施例3
取奥沙利铂原料药10g，加入到1000ml去离子水中，加热回流，形成65-75℃下的饱和溶液；加活性炭脱色30min后过滤，将滤液升温至80℃；搅拌的条件下向滤液滴加体积为奥沙利铂原料药重量3倍的体积比为1:4的乙醇:丙酮溶液，所述搅拌速率为15rmp，所述滴加为控制滴加时间25min匀速滴加；滴加完毕后，搅拌降温，所述搅拌降温为转速15rmp搅拌下10min降温至40℃，再转速10rmp搅拌下15min降温至-3℃，静置20小时析出白色固体，过滤；将白色固体置于真空度大于0KPa的真空干燥器中，加干燥剂干燥，体系抽真空，干燥2天以上，得到奥沙利铂水合物晶体8.83g。
用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.4°、9.5°、12.3°、15.5°、17.1°、20.0°、22.2°、23.9°、24.6°、26.8°、29.8°和31.4°处显示出特征衍射峰。
元素分析结果与实施例1基本一致。
采用卡氏水分测定仪测定水分含量为10.2wt％，与理论值基本吻合。
实施例4
取奥沙利铂原料药10g，加入到1000ml去离子水中，加热回流，形成65-75℃下的饱和溶液；加活性炭脱色30min后过滤，将滤液升温至80℃；搅拌的条件下向滤液滴加体积为奥沙利铂原料药重量4倍的体积比为1:2.5的乙醇:丙酮溶液，所述搅拌速率为20rmp，所述滴加为控制滴加时间25分钟匀速滴加；滴加完毕后，搅拌降温，所述搅拌降温为转速15rmp搅拌下10min降温至40℃，再转速10rmp搅拌下15min降温至0℃，静置20小时析出白色固体，过滤；将白色固体置于真空度大于0KPa的真空干燥器中，加干燥剂干燥，体系抽真空，干燥2天以上，得到所述奥沙利铂水合物晶体8.80g。
用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.4°、9.5°、12.3°、15.5°、17.1°、20.0°、22.2°、23.9°、24.6°、26.8°、29.8°和31.4°处显示出特征衍射峰。
元素分析结果与实施例1基本一致。
采用卡氏水分测定仪测定水分含量为10.4wt％，与理论值基本吻合。
实施例5
(1)称取50g实施例1制备的奥沙利铂水合物晶体、200g乳糖和250g枸橼酸；
(2)将200g乳糖、250g枸橼酸、6000ml注射用水和50g奥沙利铂水合物晶体加入到配液罐中，充分搅拌溶解；
(3)用1mol/L的乙酸钠将溶液的pH值调节为6.0；
(4)补加注射用水定容至8000ml，混匀；
(5)在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，所得滤液至药液瓶内，取上述药液测定半成品含量、pH值，并进行内毒素检查，合格后根据药液浓度确定灌装量，供灌装用；
(6)滤液分装，半加塞，放入冻干机进行冷冻干燥，冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；
预冻：将搁板温度以1.5℃/min的速度降至-20℃，以0.5℃/min的速率继续降温至-50℃，保温4小时，抽真空至箱内真空度达8Pa；
一次干燥：将搁板温度以0.2℃/min的速度缓慢升至-4℃，保温，待制品的冰晶完全消失后，继续保温3小时；
二次干燥：将搁板温度以0.6℃/min的速度升至15℃，保温2小时，搁板继续以0.2℃/min的速度升至35℃，继续保温5小时。
整个冻干过程结束，全压塞，检测合格后出箱。
实施例6
(1)称取50g实施例2制备的奥沙利铂水合物晶体、700g乳糖和500g枸橼酸；
(2)将700g乳糖、500g枸橼酸、6000ml注射用水和50g奥沙利铂水合物晶体加入到配液罐中，充分搅拌溶解；
(3)用乙酸钠将溶液的pH值调节为6.5；
(4)补加注射用水定容至8000ml，混匀；
(5)在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，所得滤液至药液瓶内，取上述药液测定半成品含量、pH值，并进行内毒素检查，合格后根据药液浓度确定灌装量，供灌装用；
(6)滤液分装，半加塞，放入冻干机进行冷冻干燥，冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段：
预冻：将搁板温度以1.70℃/min的速度降至-20℃，以0.3℃/min的速率继续降温至-45℃，保温2小时，抽真空至箱内真空度达8Pa；
一次干燥：将搁板温度以0.30℃/min的速度缓慢升至-2℃，保温，待制品的冰晶完全消失后，继续保温5小时；
二次干燥：将搁板温度以0.7℃/min的速度升至15℃，保温2小时，搁板继续以0.3℃/min的速度升至35℃，继续保温5小时。
整个冻干过程结束，全压塞，检测合格后出箱。
实施例7
(1)称取50g实施例1制备的奥沙利铂水合物晶体、500g乳糖和150g枸橼酸；
(2)将500g乳糖、150g枸橼酸、6000ml注射用水和50g奥沙利铂水合物晶体加入到配液罐中，充分搅拌溶解；
(3)用乙酸钠将溶液的pH值调节为7.0；
(4)补加注射用水至奥沙利铂重量的160倍，混匀；
(5)在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明所得滤液至药液瓶内，取上述药液测定半成品含量、pH值，并进行内毒素检查，合格后根据药液浓度确定灌装量，供灌装用；
(6)滤液分装，半加塞，放入冻干机进行冷冻干燥，冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段：
预冻：将搁板温度以2℃/min的速度降至-20℃，以0.2℃/min的速率缓慢降温至-50℃，保温3小时，抽真空至箱内真空度达12Pa；
一次干燥：将搁板温度以0.4℃/min的速度缓慢升至0℃，保温，待制品的冰晶完全消失后，继续保温5小时；
二次干燥：将搁板温度以0.8℃/min的速度升至15℃，保温2小时，搁板继续以0.4℃/min的速度升至35℃，继续保温5小时。
整个冻干过程结束，全压塞，检测合格后出箱。
实施例8
(1)称取50g实施例1制备的奥沙利铂水合物晶体、300g乳糖和50g枸橼酸；
(2)将300g乳糖、50g枸橼酸、6000ml注射用水和50g奥沙利铂水合物晶体加入到配液罐中，充分搅拌溶解；
(3)用1mol/L的乙酸钠将溶液的pH值调节为6.5；
(4)补加注射用水定容至8000ml，混匀；
(5)在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，所得滤液至药液瓶内，取上述药液测定半成品含量、pH值，并进行内毒素检查，合格后根据药液浓度确定灌装量，供灌装用；
(6)滤液分装，半加塞，放入冻干机进行冷冻干燥，冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；
预冻：将搁板温度以2℃/min的速度降至-20℃，以0.3℃/min的速率继续降温至-50℃，保温4小时，抽真空至箱内真空度达10Pa；
一次干燥：将搁板温度以0.3℃/min的速度缓慢升至-4℃，保温，待制品的冰晶完全消失后，继续保温3小时；
二次干燥：将搁板温度以0.6℃/min的速度升至15℃，保温2小时，搁板继续以0.3℃/min的速度升至35℃，继续保温5小时。
整个冻干过程结束，全压塞，检测合格后出箱。
实施例9
(1)称取50g实施例1制备的奥沙利铂水合物晶体、1000g乳糖和250g枸橼酸；
(2)将1000g乳糖、250g枸橼酸、6000ml注射用水和50g奥沙利铂水合物晶体加入到配液罐中，充分搅拌溶解；
(3)用乙酸钠将溶液的pH值调节为6.5；
(4)补加注射用水定容至8000ml，混匀；
(5)在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，所得滤液至药液瓶内，取上述药液测定半成品含量、pH值，并进行内毒素检查，合格后根据药液浓度确定灌装量，供灌装用；
(6)滤液分装，半加塞，放入冻干机进行冷冻干燥，冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段：
预冻：将搁板温度以1.80℃/min的速度降至-20℃，以0.4℃/min的速率继续缓慢降温至-45℃，保温3小时，抽真空至箱内真空度达8Pa；
一次干燥：将搁板温度以0.30℃/min的速度缓慢升至-2℃，保温，待制品的冰晶完全消失后，继续保温4小时；
二次干燥：将搁板温度以0.7℃/min的速度升至15℃，保温2小时，搁板继续以0.2℃/min的速度升至35℃，继续保温5小时。
整个冻干过程结束，全压塞，检测合格后出箱。
实施例10
(1)称取50g实施例1制备的奥沙利铂水合物晶体、450g乳糖和400g枸橼酸；
(2)将450g乳糖、400g枸橼酸、6000ml注射用水和50g奥沙利铂水合物晶体加入到配液罐中，充分搅拌溶解；
(3)用乙酸钠将溶液的pH值调节为7.0；
(4)补加注射用水至奥沙利铂重量的160倍，混匀；
(5)在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，所得滤液至药液瓶内，取上述药液测定半成品含量、pH值，并进行内毒素检查，合格后根据药液浓度确定灌装量，供灌装用；
(6)滤液分装，半加塞，放入冻干机进行冷冻干燥，冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段：
预冻：将搁板温度以1.80℃/min的速度降至-20℃，以0.3℃/min的速率缓慢降温至-45℃，保温3小时，抽真空至箱内真空度达8Pa；
一次干燥：将搁板温度以0.3℃/min的速度缓慢升至0℃，保温，待制品的冰晶完全消失后，继续保温5小时；
二次干燥：将搁板温度以0.7℃/min的速度升至15℃，保温2小时，搁板继续以0.3℃/min的速度升至35℃，继续保温5小时。
整个冻干过程结束，全压塞，检测合格后出箱。
本发明还提供了如下实验例，以对本发明产品进一步说明。
实验例1
本实验例对实施例1-4所制备的奥沙利铂水合物晶体中的有关物质进行检测，本实验按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法、附录ⅪⅩF药品杂质分析指导原则进行，其结果见表1：
表1
有关物质的检测结果
实验例2
本实验例考察了本发明提供的奥沙利铂水合物晶体的引湿性，本实验按照中国药典2010版第二部附录ⅪⅩJ药物引湿性试验指导原则进行，结果见表2。
表2
样品1 样品2 样品3 样品4 样品5 样品6 样品7
引湿增重百分率 0.09％ 0.12％ 0.10％ 0.08％ 0.39％ 0.44％ 0.41％
其中，样品1是实施例1产品；
样品2是实施例2产品；
样品3是实施例3产品；
样品4是实施例4产品；
样品5是参照专利CN102643308B实施例1制备的奥沙利铂结晶化合物；
样品6是参照专利CN1876665A实施例制备的奥沙利铂结晶化合物；
样品7是市售奥沙利铂原料药，产自四川华洋实业(集团)股份有限公司成都制药七厂。
从表2可见，与现有技术的奥沙利铂结晶化合物相比，本发明奥沙利铂水合物晶体的引湿增重百分率小，吸湿性小。
实验例3
本实验例考察了本发明提供的奥沙利铂水合物晶体的流动性。
本实验例通过测定样品的休止角来评价样品的流动性，具体方法如下：取样品颗粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，知道得到最高的圆锥体，量取圆锥体高度H和半径R，按tanα＝H/R计算休止角α，结果见表3，休止角越大，流动性越差。详见表3。
表3
样品1 样品2 样品3 样品4 样品5 样品6 样品7
H 2.11cm 2.18cm 2.26cm 2.18cm 3.33cm 3.02cm 3.01cm
R 3cm 3cm 3cm 3cm 3cm 3cm 3cm
α 35° 36° 37° 36° 48° 45° 45°
其中，样品1是实施例1产品；
样品2是实施例2产品；
样品3是实施例3产品；
样品4是实施例4产品；
样品5是参照专利CN102643308B实施例1制备的奥沙利铂结晶化合物；
样品6是参照专利CN1876665A实施例制备的奥沙利铂结晶化合物；
样品7是市售奥沙利铂原料药，产自四川华洋实业(集团)股份有限公司成都制药七厂。
从表3可见，与现有技术的奥沙利铂结晶化合物相比，本发明奥沙利铂水合物晶体具有优异的流动性，有利于提高分装的准确性，并且与其他成分混合时易于混合均匀。
实验例4
本实验例考察了本发明提供的奥沙利铂冻干粉针剂和市售的奥沙利铂小鼠皮下给药的急性毒性。
1、材料：
本发明实施例5所制备的奥沙利铂冻干粉针剂；
按照本发明实施例5的处方和方法制备奥沙利铂冻干粉针剂，所不同的是所用的奥沙利铂为市售的奥沙利铂原料药；
无菌葡萄糖注射液，产自山东罗欣药业集团股份有限公司。
2、方法
将80只小鼠随机分为2组，即本发明奥沙利铂冻干粉针剂给药组(试验组)及市售奥沙利铂冻干粉针剂给药组(对照组)。
试验组分别按给药剂量随机分为10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg4个小组，分别为A1、A2、A3、A4；
对照组分别按给药剂量随机分为10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg4个小组，分别为B1、B2、B3、B4。
采用无菌葡萄糖注射液稀释，等容积不等浓度。给药后观察2周，记录动物外观，活动和死亡情况，用Bliss法计算半数致死量(LD50)值。
3、结果
试验组给药后第3天动物开始出现死亡，给药后动物出现死亡时间和死亡数量与用药量呈正相关，死亡时间最早为用药后第3天，最晚为给药后第6天，第6天后未出现动物继续死亡，剩余动物观察至给药后14天，二便、眼眦、皮毛、活动等未见异常,体重增加。
对照组给药后第2天动物开始出现死亡，给药后动物死亡时间与死亡数量与用药量呈正相关，死亡时间最早为用药后第2天，最晚为用药后第4天，第4天后未出现动物继续死亡，剩余动物观察至给药后14天，二便、眼眦、皮毛、活动等未见异常,体重增加。
详见表4。
表4奥沙利铂给药后动物死亡情况
实验结果表明，采用本发明奥沙利铂水合物晶体所制备的冻干粉针剂急性毒性低于现有技术的奥沙利铂冻干粉针剂。说明本发明奥沙利铂冻干粉针剂能够显著降低药物的全身毒性，减少副作用的发生，在临床上具有很好的应用前景。

Claims (12)

1.一种奥沙利铂水合物晶体，其特征在于，每一奥沙利铂水合物晶体含有2.5个结晶水，并且其使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的奥沙利铂水合物晶体，其特征在于，通过热重分析，在75-150℃范围内失重9.9wt％-10.5wt％。
3.一种权利要求1或2所述的奥沙利铂水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)将奥沙利铂原料药加入去离子水中，加热回流，形成65-75℃下的饱和溶液；
(2)加活性炭，过滤，滤液升温至80℃；
(3)搅拌的条件下向滤液滴加体积为奥沙利铂原料药重量2-4倍的体积比为1:2-5的乙醇:丙酮溶液，所述搅拌速率为15-20rmp；
(4)滴加完毕后，搅拌降温，所述搅拌降温为转速10-15rmp搅拌下25min降温至-5-0℃，静置18-20小时析出白色固体，过滤；
(5)将白色固体置于真空干燥器中，加干燥剂干燥，体系抽真空，干燥2天，得到所述奥沙利铂水合物晶体。
4.根据权利要求3所述的奥沙利铂水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中在搅拌的条件下向滤液滴加的乙醇:丙酮溶液体积为奥沙利铂原料药重量的2.5倍；加入乙醇：丙酮溶液时的所述搅拌速率为18rmp。
5.根据权利要求3所述的奥沙利铂水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中所述滴加为控制滴加时间20-30min匀速滴加。
6.根据权利要求3所述的奥沙利铂水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中搅拌降温分两个阶段进行，第一阶段为在转速15rmp搅拌下10min降温至30℃，第二阶段为在转速10rmp搅拌下15min降温至-2℃。
7.一种含有权利要求1所述奥沙利铂水合物晶体的药物组合物，所述药物组合物为冻干粉针剂。
8.根据权利要求7所述的含有所述奥沙利铂水合物晶体的药物组合物，其特征在于，所述奥沙利铂冻干粉针剂组分包括：权利要求1所述奥沙利铂水合物晶体1份、乳糖4-20份、枸橼酸1-8份，所述份为重量份。
9.根据权利要求8所述的含有所述奥沙利铂水合物晶体的药物组合物，其特征在于，奥沙利铂水合物晶体1份、乳糖6-14份、枸橼酸2-5份，所述份为重量份。
10.根据权利要求8所述的含有所述奥沙利铂水合物晶体的药物组合物，其特征在于，奥沙利铂水合物晶体1份、乳糖10份、枸橼酸3份，所述份为重量份。
11.一种权利要求8-10任意一项所述奥沙利铂冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)称取奥沙利铂水合物晶体、乳糖和枸橼酸；
(2)将奥沙利铂水合物晶体溶解于注射用水，加入乳糖、枸橼酸，搅拌溶解；
(3)用乙酸钠将溶液的pH值调节为6.0-7.0；
(4)补加注射用水至奥沙利铂重量的160倍，混匀；
(5)在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液检测合格后，分装，半加塞；
(6)冷冻干燥：
预冻：将搁板温度以1-3℃/min的速度降至-20℃，以0.2-0.5℃/min的速度继续缓慢降温至-50--45℃，保温2-4小时，抽真空至箱内真空度达8-12Pa；
一次干燥：将搁板温度以0.2-0.4℃/min的速度缓慢升至-4-0℃，保温，待制品的冰晶完全消失后，继续保温3-5小时；
二次干燥：将搁板温度以0.6-0.8℃/min的速度升至15℃，保温2小时，搁板继续以0.2-0.4℃/min的速度升至35℃，继续保温5小时。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)预冻将搁板温度以1.50℃/min的速度降至-20℃，以0.3℃/min的速度继续降温至-50--45℃，保温2-4小时，抽真空至箱内真空度达8Pa；一次干燥将搁板温度以0.30℃/min的速度缓慢升至-2℃；二次干燥将搁板温度以0.7℃/min的速度升至15℃，保温2小时，搁板继续以0.30℃/min的速度升至35℃。
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