CN103599079B - 注射用洛铂药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于化学制药领域，具体提供一种注射用洛铂药物组合物及其制备方法，所提供的洛铂药物组合物包含洛铂和赋形剂，洛铂与赋形剂的质量比为1：0.1~5。其中的赋形剂可以选自：单糖、二糖、多糖、多元醇、氨基酸等，优选为多糖。本发明提供的注射用洛铂的药物组合物有关物质含量少、含水量低、稳定性好，比现有技术制备的成品的品质有较大程度的提高。

Description

注射用洛铂药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种注射用洛铂药物组合物及其制备方法。

背景技术

洛铂（Lobaplatin，D19466），化学名为1,2-二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂，是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗肿瘤药。化学式I所示为洛铂三水合物的结构：

I

洛铂是由德国爱斯达制药股份有限公司（AstaMedicaAG）研制，2003年国家食品药品监督管理局批准洛铂作为国家一类新药上市。洛铂属烷化剂，对多种动物和人肿瘤细胞株有明确的细胞毒作用，与顺铂的抑瘤作用相似和较强，对耐顺铂的细胞株，仍有一定的细胞毒作用，其毒性较小，溶解度好，在水中稳定。主要针对不能手术的转移性乳腺癌、不能手术的转移性小细胞肺癌、慢性粒细胞性白血病患者。

洛铂无水物具有潮解性，吸水性强，易于变粘，难以制成制剂。一般用于制备注射用洛铂冻干粉针制剂所使用原料为洛铂三水合物，其含水量在12%左右，而洛铂冻干粉针制剂标准要求水分要控制在3%以下，因此开发制备稳定的洛铂药冻干粉，降低成品制剂的含水量是制备工艺的关键技术。

贵州益佰制药股份有限公司的专利申请CN101953805A公开了一种水分含量较低的洛铂冻干粉针制剂的制备方法，不但需要对冻干曲线进行严格而复杂的控制，而且最终冻干成品的有关物质和水分含量均较高，增加了临床使用中的风险。

以上现有技术采用较为繁琐的制备方法制备洛铂制剂，造成制备过程时间较长，且该工艺造成冻干过程较长且对生产设备伤害较大。

发明内容

为了克服上述冻干制剂有关物质和水分含量高的问题，本发明提供了一种简单可行的制备工艺，通过该制备工艺获得的最终产品有关物质和水分含量较低，具有更好的外观性状，冻干时间较短，各项指标均达到较高标准要求。

在开发洛铂新型药物组合物及其制备方法的过程中，发明人进行了大量的实验研究，在研究过程中发现在洛铂水溶液中加入少量的赋形剂，不但能够使冻干成品具有良好的外观，而且能够明显降低成品的含水量，使制剂成品具有稳定的状态并在较长的时间内保持良好的稳定性，而且该制备工艺无需繁琐的冻干工艺。此外，发明人还意外地发现，当选用多糖类物质作赋形剂时，效果明显更优。

本发明注射用洛铂药物组合物及其制备方法是采取以下技术方案实现：

本发明提供一种注射用洛铂药物组合物，其含有洛铂和赋形剂，洛铂与赋形剂的质量比为1：0.1~5。

本发明的药物组合物，其中洛铂与赋形剂的质量比优选为1：1~3；每单位制剂中洛铂的含量优选为1~100mg；洛铂的存在形式可以为无水物或三水合物。

本发明的洛铂药物组合物，所述赋形剂可以选自：单糖、二糖、多糖、多元醇、氨基酸或其他药学上可接受的具有冻干保护作用的赋形剂中的一种或几种；

所述单糖优选乳糖或蔗糖，所述二糖优选葡萄糖、果糖或半乳糖，所述多糖优选为右旋糖酐，所述多元醇优选为甘露醇、山梨醇或聚乙二醇，所述氨基酸优选为甘氨酸、谷氨酸或精氨酸。

进一步地，所述赋形剂优选为多糖类赋形剂，更优选为右旋糖酐。

本发明还提供了一种所述的洛铂药物组合物的制备方法，其制备过程如下：

1）称取处方量的赋形剂，加入70~90%处方量的注射用水，搅拌至完全溶解得赋形剂溶液；

2）将洛铂加入赋形剂溶液中，搅拌溶解，加入0.03~0.1%活性炭，在30~50℃条件下搅拌脱炭；

3）补注射用水至全量搅拌均匀，制得制剂溶液，灌装压塞，冻干得最终制品。

所述制备方法中，注射用水的用量优选为洛铂质量的10~60倍。

本发明所提供的一种优选的制备所述洛铂药物组合物的方法中，其冻干过程优选如下：

1）预冻阶段，保持制品在-40℃以下2小时以上，升华干燥启动时，真空压力保持20Pa以下；

2）升华干燥阶段，通过一次升温或者两次升温使制品进行升华干燥过程，升华干燥结束时，制品温度保持在30~40℃左右；

3）保温阶段，保持制品在35~40℃温度时不低于12个小时。

本发明的洛铂药物组合物制备方法中，产品优选灌装于硼硅玻璃西林瓶中，且最终制品西林瓶上腔保持真空或接近真空状态。

通过本发明获得的洛铂药物组合物，具有以下技术效果：

(1)明显改善了制剂的外观性状，并且降低了制剂的有关物质和水分含量，提高了产品品质。

(2)减少了冻干过程的繁杂操作过程，简化了制备过程，有效的降低了生产成本。

(3)产品稳定性有了明显提高，提高了临床使用的安全性。

本发明所制备的药物组合物通过pH值、有关物质、含量、无菌及细菌内毒素等指标来进行评价。其中pH值采用中国药典（2010年版）第二部附录ⅥH项pH值测定法，pH值范围为4~7；无菌采用中国药典（2010年版）第二部附录ⅪH无菌检查法，应符合规定；细菌内毒素采用中国药典（2010年版）第二部附录ⅪE细菌内毒素检查法。有关物质测定采用高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。

具体实施方式

下面通过具体的实施例来说明本发明，在以下的实施例中，未详细描述的各种过程与方法是本领域中公知的常规方法。应该正确理解的是：本发明的实施例是为了说明本发明而做出，而不是对本发明的限制，所以在本发明的方法前提下对本发明的简单改造也属于本发明的范围。

对照例（参考CN101953805A实施例1）：

制备过程：

（1）取50g洛铂无水物，加入2100ml注射用水，水温40℃，配制成溶液；

（2）加入1.5g针用活性炭，再加注射用水至3000ml，保温搅拌30min，无菌过滤；

（3）取滤液灌装半压塞，收集到冻干盘，装入冻干机冷冻箱进行预冻，设定温度为-10℃，保持30分钟，在10分钟降温至-40℃，保持2.5小时，抽真空，真空度为：15pa，加热，调整硅油温度为-20℃，保持10小时，升温至-10℃，保持2小时，升温至0℃，保持2小时，温度再升至10℃，保温1小时，升温至20℃，保温1小时，升至30℃，保温1小时，升温至40度，保温2小时，真空稳定后做压力升高测试，每分钟压力升高≤3pa，冻干结束。

（4）通入流速0.12~0.15L/s的干燥除菌氮气，时间为20min，恢复至常压，出箱轧盖，目视包装，即得注射用洛铂成品。

成品有关物质2.5%，水分2.0%，含量97.5%。

实施例1

处方

洛铂	5g
		乳糖	15g
注射用水	定容至300ml

制备工艺：

1、称取乳糖15g，加入室温注射用水240ml，搅拌至完全溶解；

2、称取洛铂三水合物5g，加入乳糖溶液中，搅拌至完全溶解；

3、向溶液中加入0.15g活性炭，40℃条件下脱碳半小时，过滤脱碳；补充注射用水至全量，混合均匀；

4、将药液灌装于单位西林瓶中，送入冻干箱进行冻干；

5、制品进箱后，降温至约-45℃预冻，保持2.5小时；开冷阱，开真空；升温至35℃，然后保持20小时；充氮压塞，出箱得成品。

成品有关物质1.7%，水分0.9%，含量98.5%。

实施例2

处方

洛铂	10g
		甘露醇	1g
注射用水	定容至100ml

制备工艺：

1、称取甘露醇1g，加入室温注射用水70ml，搅拌至完全溶解；

2、称取洛铂10g，加入甘露醇溶液中，搅拌至完全溶解；

3、向溶液中加入0.1g活性炭，30℃条件下脱碳半小时，过滤脱碳；补充注射用水至全量，混合均匀；

4、将药液灌装于单位西林瓶中，送入冻干箱进行冻干；

5、制品进箱后，降温至约-45℃预冻，保持2.5小时；开冷阱，开真空；升温至35℃，然后保持18小时；充氮压塞，出箱得成品。

成品有关物质1.4%，水分0.8%，含量99.2%。

实施例3

处方

洛铂	10g
		葡萄糖	50g
注射用水	定容至200ml

制备工艺：

1、称取葡萄糖50g，加入室温注射用水140ml，搅拌至完全溶解；

2、称取洛铂10g，加入葡萄糖溶液中，搅拌至完全溶解；

3、向溶液中加入0.06g活性炭，50℃条件下脱碳半小时，过滤脱碳；补充注射用水至全量，混合均匀；

4、将药液灌装于单位西林瓶中，送入冻干箱进行冻干；

5、制品进箱后，降温至约-45℃预冻，保持2.5小时；开冷阱，开真空；升温至5℃，然后保持10小时；升温至38℃，保温15小时；充氮压塞，出箱得成品。

成品有关物质1.5%，水分0.9%，含量99.0%。

实施例4

处方

洛铂	5g
		右旋糖酐	5g
注射用水	定容至300ml

制备工艺：

1、称取右旋糖酐5g，加入室温注射用水270ml，搅拌至完全溶解；

2、称取洛铂5g，加入右旋糖酐溶液中，搅拌至完全溶解；

3、向溶液中加入0.15g活性炭，40℃条件下脱碳半小时，过滤脱碳；补充注射用水至全量，混合均匀；

4、将药液灌装于单位西林瓶中，送入冻干箱进行冻干；

5、制品进箱后，降温至约-45℃预冻，保持2.5小时；开冷阱，开真空；升温至5℃，然后保持10小时；升温至38℃，保温15小时；充氮压塞，出箱得成品。

成品有关物质0.4%，水分0.5%，含量99.3%。

实施例5

处方

洛铂	5g
		右旋糖酐	15g
注射用水	定容至300ml

制备工艺：

1、称取右旋糖酐15g，加入室温注射用水270ml，搅拌至完全溶解；

2、称取洛铂5g，加入右旋糖酐溶液中，搅拌至完全溶解；

3、向溶液中加入0.15g活性炭，40℃条件下脱碳半小时，过滤脱碳；补充注射用水至全量，混合均匀；

4、将药液灌装于单位西林瓶中，送入冻干箱进行冻干；

5、制品进箱后，降温至约-45℃预冻，保持3小时；开冷阱，开真空；升温至5℃，然后保持10小时；升温至38℃，保温12小时；充氮压塞，出箱得成品。

成品有关物质0.4%，水分0.4%，含量99.5%。

实施例6产品质量考察

将对照例和实施例1～5制备的样品在40℃条件下进行加速稳定性考察，具体结果如表1所示：

表1各组样品加速条件下稳定性考察

根据表1中结果可以得知，在40℃加速放样条件下，本发明各实施例制备的样品各项指标与0天检测结果相比，6个月内没有明显变化，产品稳定性良好。各实施例制备的样品在40℃加速条件下稳定性明显优于对照例，其中实施例4和5的样品质量更是优于对照例及其他实施例样品。

Claims (5)

1.一种注射用洛铂药物组合物，其特征在于，其含有洛铂和赋形剂，洛铂与赋形剂的质量比为1：0.1～5；所述赋形剂选自：乳糖、葡萄糖、右旋糖酐、甘露醇中的一种或几种；

所述洛铂药物组合物的制备方法如下：

1）称取处方量的赋形剂，加入70～90%处方量的注射用水，搅拌至完全溶解；

2）将洛铂加入赋形剂溶液中，搅拌溶解，加入0.03～0.1%活性炭，在30～50℃条件下搅拌脱碳；

3）补注射用水至全量搅拌均匀，制得制剂溶液，灌装压塞，冻干得最终制品；

其中注射用水的用量为洛铂质量的10～60倍；

其中冻干过程如下：

1）预冻阶段，保持制品在-40℃以下2小时以上，升华干燥启动时，真空压力保持20Pa以下；

2）升华干燥阶段，通过一次升温或者两次升温使制品进行升华干燥过程，升华干燥结束时，制品温度保持在30～40℃；

3）保温阶段，保持制品在35～40℃温度时不低于12个小时。

2.根据权利要求1所述的洛铂药物组合物，其特征在于，所述赋形剂为右旋糖酐。

3.根据权利要求1所述的洛铂药物组合物，其特征在于，洛铂与赋形剂的质量比为1：1～3。

4.根据权利要求1所述的洛铂药物组合物，其特征在于，每单位制剂洛铂的含量为1～100mg。

5.根据权利要求1所述的洛铂药物组合物，其特征在于，产品灌装于硼硅玻璃西林瓶中冻干，冻干后的最终制品上腔保持真空或接近真空状态。