CN102293756A - 一种尿促性素冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种尿促性素冻干粉针剂及其制备方法，每1毫克冻干粉针剂中：活性成分以卵泡刺激素效价计为60-200单位，辅料由L-精氨酸、甘露醇和磷酸缓冲盐按照重量比为4-8∶20-40∶2.0-6.0组成。本发明的配方使得制备工艺避免了尿促性素长时间存在于水溶液状态，且减少了冻干时间，增加了尿促性素冻干粉针的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及尿促性素的冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
尿促性素(Menotropins)，为绝经期妇女尿中提取精制的糖蛋白促性腺激素，由卵泡刺激素(FSH，分子量为32000)与黄体生成素(LH，分子量约为3万)按照1∶1的效价比组成，卵泡刺激素可以刺激卵泡生长与成熟，黄体生成素可引起排卵与刺激黄体发育，但尿促性素中所含的黄体生成素量不足以使黄体发育，故其主要作用是促卵泡发育，为排卵而准备成熟卵泡，常常同时给绒促性素以刺激排卵。本品也刺激男性产生生精作用。
用法用量：肌内注射，溶于1-2ml灭菌注射用水或生理盐水。
①女性：起始(或周期第五天起)1次75-150u，一日1次。七日后根据患者雌激素水平和卵泡发育情况调整剂量，增加至每日150-225u。卵泡成熟后肌内注射绒促性素(HCG)10,000u，诱导排卵。对注射三周后卵巢无反应者，则停止用药。
②男性：起始肌内注射绒促性素(HCG)2000u，每周2-3次，以诱导适当的男性化(自然的男性化)。如对HCG治疗反应仅仅是自然的男性化，应用本品1次75u，每周3次和绒促性素(HCG)2000u，每周2次，最少使用4个月。如果4个月后并无生精功能提高的征象，应增加至1次75-150u，每周3次和绒促性素(HCG)2000u，每周2次。
制剂与规格：尿促性素冻干制剂为尿促性素加适宜的赋形剂经冷冻干燥的无菌制品。为白色或类白色的冻干块状或粉状物。
注射用尿促性素工艺技术现状：
处方组成：尿促性素(以卵泡刺激素效价计)75000单位或150000单位；右旋糖酐20g；甘露醇10g；注射用水加至1000ml；
尿促性素冻干制剂的生产流程为：药液配制，灌装半加塞，冷冻干燥，压塞，轧盖，目检，包装。
现有的生产工艺有：
溶液配制：称取处方量甘露醇、右旋糖酐溶解于总配制量50％的注射用水中，用pH调节剂调节pH值6.0-8.0(pH调节剂为：5％的NaOH溶液或5％的HCl溶液)。加处方量尿促性素搅拌溶解，加配制量0.1％的活性炭室温搅拌30分钟，过滤至澄明，用除菌滤器过滤后备用。
冷冻干燥：取上述精滤液，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，预冻2小时至-40℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5℃，保温7小时，升温至0℃继续保温4小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温5小时以上，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装。
但是上述制备过程还有无法克服的缺点：
1、尿促性素为生化药物，在水溶液中稳定性较差，由于尿促性素冻干制剂在生产过程中，先要配制成水溶液，再经过灌装到冷冻干燥结束前，尿促性素处于非干燥状态，产品质量不稳定；
2、在药液配制过程中，活性炭在原料、辅料全部溶解后的药液中加入，在过滤脱炭的同时，尿促性素也有部分被吸附，从而使含量降低；
3、采用5％HCl溶液或5％NaOH溶液为pH调节剂，药液pH值与产品冻干后再复溶的pH值差别较大。且在强酸强碱HCl或NaOH溶液中，多肽生化药物稳定性受影响，易引起效价降低易引起含量降低；
4、在冷冻干燥过程中，冻干时间过少，不能达到冻干完全，因此，冻干时间必须超过22小时。但是冻干时间越长，尿促性素处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定，能耗越大，生产成本越高。改进冻干工艺、缩短冻干时间有利于提高产品质量和节能降耗。
为了克服上述缺点，需要提供一种避免使用强酸、强碱，缩短冻干时间，能增加尿促性素的稳定性的冻干粉针。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定的尿促性素冻干粉针剂。
本发明还提供了一种制备上述尿促性素冻干粉针剂的方法。
本发明提供的一种尿促性素的冻干粉针剂，每1毫克冻干粉针剂中：活性成分以卵泡刺激素效价计为60-200单位，辅料由L-精氨酸、甘露醇和磷酸缓冲盐按照重量比为4-8∶20-40∶2.0-6.0组成。
优选地，本发明提供的每1毫克尿促性素冻干粉针剂中的辅料是由L-精氨酸份、甘露醇和磷酸缓冲盐按照重量比为4∶30∶3组成。
组方中：
所述磷酸缓冲盐为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠按照重量比为1-2∶1组成。
本发明还提供了一种制备尿促性素冻干粉针剂的方法，包含如下步骤：
1)将甘露醇用其重量7.5-25倍的注射用水溶解，加活性炭搅拌，煮沸，过滤脱炭，得到溶液A；
2)在溶液A中加入L-精氨酸，搅拌溶解，冷却，得到溶液B；
3)将磷酸缓冲盐用其重量30-70倍的注射用水溶解，再加入尿促性素原粉，得溶液C；
4)将溶液B和溶液C混合，调节pH值，过滤，冷冻干燥，即得尿促性素冻干粉针剂。
上述方法中，其中：
所述步骤4)中pH调节为6.5-7.5。
所述pH调节剂为5.0％(5.0g/100ml)磷酸溶液或5.0％(5.0g/100ml)磷酸钠溶液。
所述步骤4)中的过滤是经0.22μm孔径的除菌滤器过滤，或经0.22μm的滤膜过滤。
所述冷冻干燥的操作如下：
预冻：首先将冷凝器温度预降至-50℃以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-35℃以下，保持低温状态2小时；
一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-20Pa，1小时升温至3-5℃，保温3-4小时，进行一次干燥；
二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至12-15℃保温2小时，再升温1小时至35-38℃，保温3-4小时；冻干时间合计为14-16小时。
所述轧盖是将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖；
所述目检是逐瓶检查拣出不良品另放入盘中，并统计数量；
本发明提供的尿促性素冻干粉针剂具有以下优点：
1)本发明在处方中选用L-精氨酸，对尿促性素起到稳定和保护作用，使得尿促性素经过生产过程，含量降低较少，含量减少不超过8.0％；甘露醇作为冻干赋形剂，主要使产品冻干成型，以保证产品的质量；磷酸缓冲盐使产品在冻干前后pH值变化小，确保尿促性素处于pH6.0-8.0的环境中。
2)在甘露醇溶液经活性炭处理后再加入尿促性素，避免了尿促性素因活性炭吸附而引起的含量降低。
3)辅料采用磷酸缓冲盐，同时pH调节剂选用5.0％磷酸或5.0％的磷酸钠溶液，可使药液pH值与产品冻干后再复溶的药液pH值保持一致，从而使产品质量更稳定。
4)在配制药液的过程中，采用2-10℃的冷注射用水溶解尿促性素，并使含有尿促性素药液始终保持在2-10℃的低温状态，也有利于尿促性素的稳定。
5)本发明配方，避免了在制备过程中，尿促性素长时间存在于水溶液状态，使得冻干时间由22小时以上缩短至14-16小时，提高预冻速度、快速将中间产品冻结至共晶点以下、缩短冻干时间，缩短冻干时间可使尿促性素尽快脱离非干燥状态，从而使尿促性素的稳定性进一步得到保证。
6)由于缩短冻干时间，降低能耗达25％，同时在不增加硬件投入的情况下，可提高了生产产能25％左右，显著降低了生产成本。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：尿促性素冻干粉针剂
1、处方：6.0万单位尿促性素，4gL-精氨酸，30g甘露醇，3.0g磷酸缓冲盐(由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠按照1∶1的重量比组成)。
2、生产工艺：
1)配制
称取30g甘露醇，放入不锈钢桶中，加入500ml的注射用水溶解，加1.0g活性炭，煮沸，保温15分钟，然后过滤脱炭，得溶液A；
在溶液A中加入4g L-精氨酸，搅拌溶解，冷却至6℃，得溶液B；
取3.0g磷酸缓冲盐，加5℃的冷注射用水200ml溶解，再加入6.0万单位尿促性素，溶解得溶液C；
将溶液B、溶液C缓慢倒入配料罐中，再用5℃的冷注射用水补足体积至总量1000ml，用5％的磷酸溶液调节pH值至7.2，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥；
2)冷冻干燥工艺：
①预冻：首先将冷凝器温度预降至-50℃，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-36℃，保持低温状态2小时；
②一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-20Pa，1小时升温至5℃，保温3小时，进行一次干燥；
③二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至13℃保温2小时，再升温1小时将温度升至37℃，保温3小时，冻干时间合计为14小时；
④冻干结束后，进行液压加塞。
3)轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
4)目检：逐瓶检查，如有不良品则另放，并统计数量。
5)包装：产量1000瓶，10瓶/盒，10盒/件。
3、批号：090926。
4、检测：
对实施例1提供的尿促性素冻干粉针进行检测，各项指标参考2005年版国家药品标准要求，结果见表1：
表1：批号090926全项检测结果
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| [性状] | 本品为白色或类白色冻干品 | 白色冻干品 |
| [鉴别] | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量 | 应为标示量的76-135％ | 97.61％ |
| 酸碱度 | pH 6.0～8.0 | pH 7.2 |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 不溶性微粒 | 符合规定 | 符合规定 |
| 细菌内毒素 | 符合规定 | 符合规定 |
| 异常毒性 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
结果显示：实施例1制备的尿促性素冻干粉针剂符合2005年版国家药典要求。
实施例2：尿促性素冻干粉针剂
1、处方：20.0万单位尿促性素，8g L-精氨酸，20g甘露醇，6.0g磷酸缓冲盐(由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠按照重量比为2∶1组成)。
2、生产工艺：
1)配制：
称取20g甘露醇，放入不锈钢桶中，加入400ml的注射用水溶解，加0.8g活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液A；
在溶液A中加入8g L-精氨酸，搅拌溶解、冷却至6℃，得溶液B；
称取6.0g磷酸缓冲盐，加8℃的冷注射用水300ml溶解，再加入20.0万单位尿促性素，溶解得溶液C；
将溶液B、溶液C缓慢倒入配料罐中，再用8℃的冷注射用水补足体积至总量1000ml，用5％磷酸钠溶液调节pH值至7.0，经0.22μm孔径滤膜过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
2)冷冻干燥工艺：
①预冻：首先将冷凝器温度预降至-52℃，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-38℃，保持低温状态2小时；
②一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-20Pa，1小时升温至3℃，保温4小时，进行一次干燥；
③二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至12℃保温2小时，再升温1小时至36℃，保温4小时，冻干时间合计为16小时；④冻干结束后，进行液压加塞；
3)轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖；
4)目检：逐瓶检查，如有不良品则另放，并统计数量；
5)包装：产量1000瓶，10瓶/盒，10盒/件。
3、批号：090928。
4、检验：
对实施例2制备的产品进行检验，各项指标参考2005年版国家药典要求，结果见表2：
表2：批号090928全项检测结果
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| [性状] | 本品为白色或类白色冻干品 | 白色冻干品 |
| [鉴别] | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量 | 应为标示量的76-135％ | 96.83％ |
| 酸碱度 | pH6.0～8.0 | pH7.0 |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 不溶性微粒 | 符合规定 | 符合规定 |
| 细菌内毒素 | 符合规定 | 符合规定 |
| 异常毒性 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
结果显示：实施例2制备的尿促性素冻干粉针剂符合2005年版国家药典要求。
实施例3：尿促性素冻干粉针剂
1、处方：10.0万单位尿促性素；6g L-精氨酸；35g甘露醇；4.0g磷酸缓冲盐(由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠按照1∶1的重量比组成)。
2、生产工艺：
1)配制工艺操作过程：
称取35g甘露醇，放入不锈钢桶中，加入400ml的注射用水溶解，加0.8g活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液A；
在溶液A中加入6gL-精氨酸，搅拌溶解、冷却至6℃，得溶液B；
称取4.0g磷酸缓冲盐，加10℃的冷注射用水200毫升溶解，再加入10.0万单位的尿促性素原粉，溶解得溶液C；
将溶液B、溶液C缓慢倒入配料罐中，再用10℃的冷注射用水补足体积至总量1000ml，用5％磷酸溶液调节pH值至7.1，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥；
(2)冷冻干燥工艺：
①预冻：首先将冷凝器温度预降至-50℃，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-36℃，保持低温状态2小时；
②一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-20Pa，1小时升温至5℃，保温3小时，进行一次干燥；
③二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至13℃保温2小时，再升温1小时至37℃，保温4小时；冻干时间合计为15小时；
④冻干结束后，进行液压加塞。
3)轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
4)目检：逐瓶检查，如有不良品则另放，并统计数量。
5)包装：产量1000瓶，10瓶/盒，20盒/件。
3、批号：090930。
4、检测：
对实施例3的尿促性素冻干粉针进行检测，检测指标参考2005版国家药品标准要求，结果见表3。
表3：批号090930全项检测结果
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| [性状] | 本品为白色或类白色冻干品 | 白色冻干品 |
| [鉴别] | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量 | 应为标示量的76-135％ | 96.62％ |
| 酸碱度 | pH6.0～8.0 | pH7.1 |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 不溶性微粒 | 符合规定 | 符合规定 |
| 细菌内毒素 | 符合规定 | 符合规定 |
| 异常毒性 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
结果显示：实施例3制备的尿促性素冻干粉针剂符合2005年版国家药典要求。
实施例4：稳定性试验
1、实验药物：
实施例1-3的尿促性素冻干粉针(批号分别为090926、090928、090930)；
对比例为现有上市品种(批号为090920)，处方及制备方法参考背景技术相关内容，具体为：
1)处方组成：尿促性素75000单位或150000单位；右旋糖酐20g；甘露醇10g；注射用水加至1000ml；
2)尿促性素冻干制剂的生产流程为：
溶液配制：称取处方量甘露醇、右旋糖酐溶解于总配制量50％的注射用水中，用pH调节剂调节pH值6.0-8.0(pH调节剂为：5％的NaOH溶液或5％的HCl溶液)。加处方量尿促性素搅拌溶解，加配制量0.1％的活性炭室温搅拌30分钟，过滤至澄明，用除菌滤器过滤后备用。
冷冻干燥：取上述精滤液，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，预冻2小时至-40℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5℃，保温7小时，升温至0℃继续保温4小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温5小时以上，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装。
2、试验方法：
稳定性加速实验：采用加速试验，在温度40±2℃，湿度75±5％的条件下，考察6个月，分别于0、1、3、6月取样。检测项目包括性状、酸碱度、可见异物、含量测定，具体检测方法参考2005年版中国药典二部。
3、实验结果：
1)稳定性加速试验(结果见表4)：
表4：6个月稳定性加速试验结果
由表1可知：
对比例1：3个月加速实验时，就出现沉淀，6个月时，出现大块的沉淀物析出，同时含量在3个月是就降低了19.42％；
实施例1-3制备的尿促性素冻干粉针6个月加速试验后，性状、酸碱度、可见异物等指标无明显变化，均符合注射用尿促性素的国家药品标准中的规定；六个月稳定性加速试验后检测留样样品，各项指标均符合国家药品标准，第6个月末样品的含量变化分别为2.73％、2.80％、2.92％，平均为(2.82±0.09)％，RSD＝3.19。进一步验证了生产工艺条件的可靠性。
结论：采用新的生产工艺注射用尿促性素稳定性较好。
3)六个月稳定性加速试验后检测留样样品，结果见表5-8。
表5：批号090920全项检测结果(6月)(对比例结果)
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| [性状] | 本品为白色或类白色冻干品 | 白色冻干品 |
| [鉴别] | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量 | 应为标示量的76-135％ | 73.86％ |
| 酸碱度 | pH6.0～8.0 | pH7.2 |
| 可见异物 | 符合规定 | 有 |
| 不溶性微粒 | 符合规定 | 有 |
| 细菌内毒素 | 符合规定 | 符合规定 |
| 异常毒性 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
表6：批号090926全项检测结果(6月)
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| [性状] | 本品为白色或类白色冻干品 | 白色冻干品 |
| [鉴别] | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量 | 应为标示量的76-135％ | 94.39％ |
| 酸碱度 | pH6.0～8.0 | pH7.2 |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 不溶性微粒 | 符合规定 | 符合规定 |
| 细菌内毒素 | 符合规定 | 符合规定 |
| 异常毒性 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
表7：批号090928全项检测结果(6月)
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| [性状] | 本品为白色或类白色冻干品 | 白色冻干品 |
| [鉴别] | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量 | 应为标示量的76-135％ | 93.76％ |
| 酸碱度 | pH6.0～8.0 | pH7.0 |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 不溶性微粒 | 符合规定 | 符合规定 |
| 细菌内毒素 | 符合规定 | 符合规定 |
| 异常毒性 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
表8：批号090930全项检测结果(6月)
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| [性状] | 本品为白色或类白色冻干品 | 白色冻干品 |
| [鉴别] | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量 | 应为标示量的76-135％ | 93.86％ |
| 酸碱度 | pH6.0～8.0 | pH7.3 |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 不溶性微粒 | 符合规定 | 符合规定 |
| 细菌内毒素 | 符合规定 | 符合规定 |
| 异常毒性 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
结果显示：对比例制备的尿促性素冻干粉针6个月加速试验后，含量、可见异物、不溶性微粒不合格；
实施例1-3制备的尿促性素冻干粉针6个月加速试验后，各项指标依然符合国家药典要求。
结论：本发明制备的尿促性素冻干粉针稳定性好。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种尿促性素的冻干粉针剂，其特征在于，每1毫克冻干粉针剂中：活性成分以卵泡刺激素效价计为60-200单位，辅料由L-精氨酸、甘露醇和磷酸缓冲盐按照重量比为4-8∶20-40∶2.0-6.0组成。
2.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述辅料是由L-精氨酸份、甘露醇和磷酸缓冲盐按照重量比为4∶30∶3.0组成。
3.根据权利要求1或2所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述磷酸缓冲盐成分为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，其重量比为1-2∶1。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述的冻干粉针剂的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1)将甘露醇用其重量为7.5-25倍量的注射用水溶解，加活性炭搅拌，煮沸，过滤脱炭，得到溶液A；
2)在溶液A中加入L-精氨酸，搅拌溶解，冷却，得到溶液B；
3)将磷酸缓冲盐用其重量为30-70倍量的注射用水溶解，再加入尿促性素原粉，得溶液C；
4)将溶液B和溶液C混合，调节pH值，过滤，冷冻干燥，即得尿促性素冻干粉针剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤4)中pH调节为6.5-7.5。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述pH调节剂为5.0％的磷酸溶液或5.0％的磷酸钠溶液。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤4)中的过滤是经0.22μm孔径的除菌滤器或0.22μm孔径的滤膜过滤。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述冷冻干燥的操作如下：
预冻：首先将冷凝器温度预降至-50℃以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-35℃以下，保持低温状态2小时；
一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-20Pa，1小时升温至3-5℃，保温3-4小时，进行一次干燥；
二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至12-15℃保温2小时，再升温1小时至35-38℃，保温3-4小时；
冻干时间合计为14-16小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011102444107A CN102293756A (zh) | 2011-08-24 | 2011-08-24 | 一种尿促性素冻干粉针剂及其制备方法 |
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2011
- 2011-08-24 CN CN2011102444107A patent/CN102293756A/zh active Pending
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