CN102342920B - 含醋酸丙氨瑞林药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含醋酸丙氨瑞林的药物组合物及其制备方法。该组合物由以下重量份的成分组成：0.2-2份醋酸丙氨瑞林、200-800份聚乙二醇200、0.6-1.2份的醋酸、0.4-0.8份的醋酸钠。本发明提供的含醋酸丙氨瑞林的药物组合物选用聚乙二醇作为辅料，一方面聚乙二醇对醋酸丙氨瑞林形成氢键保护，另一方面聚乙二醇又可作冻干赋形剂使冻干成形，从而提高了产品稳定性、保证了产品的质量。本发明提供的制备方法中加入了醋酸-醋酸钠缓冲溶液，使药液pH值与产品冻干后再复溶的药液pH值保持一致，从而使产品质量更稳定，并且采用5％醋酸-醋酸钠溶液作为pH值调节剂，提高了产品的稳定性，并且缩短了冻干时间，显著降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种醋酸丙氨瑞林冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
醋酸丙氨瑞林属于国家一类新药，英文名称为Alarelin Acetate，其化学名称为5-氧代脯氨酰-组氨酰-色氨酰-丝氨酰-酪氨酰-D-丙氨酰-亮氨酰-精氨酰-脯氨酰-乙胺的醋酸盐；丙氨瑞林的分子式为C56H78N16O12，分子量为1167.32。
醋酸丙氨瑞林为人工合成的促性腺激素释放激素(GnRH)的九肽类似物，用药初期可刺激垂体释放促黄体生成素(LH)和促卵泡素(FSH)，引起卵巢源性甾体激素短暂升高；重复用药可抑制垂体释放LH和FSH，使血中的雌二醇水平下降，达到药物去卵巢的作用，这种抑制作用可用于治疗子宫内膜异位症等激素依赖性疾病。
醋酸丙氨瑞林可以通过皮下或肌内注射，在月经来潮的第1-2天开始治疗，一次用量为150μg，每天一次，制剂在临用前用2ml灭菌生理盐水溶解3-6月为一个疗程。
醋酸丙氨瑞林冻干粉针剂为醋酸丙氨瑞林加适宜冻干保护剂的无菌冻干品，为白色或类白色的冻干块状或粉状物。
现有技术制备醋酸丙氨瑞林冻干粉针剂的工艺流程为：药液配制-灌装半加塞-冷冻干燥、压塞-轧盖-目检-包装。
现有醋酸丙氨瑞林冻干粉针剂处方组成及配制方法如下：
1)处方组成：醋酸丙氨瑞林2.5份；右旋糖酐1000份；甘露醇1000份；注射用水100000份。
2)溶液配制：称取处方量甘露醇、右旋糖酐溶解于总配制量50％的注射用水中，用pH调节剂调节pH值4.5-7.0，(pH调节剂为：5％NaOH溶液或5％的HCl溶液)。加处方量醋酸丙氨瑞林搅拌溶解，加配制量0.05％的活性炭室温搅拌30分钟，过滤至澄明，用除菌滤器过滤后备用。
3)冷冻干燥：取上述精滤液，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，预冻2小时至-40℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5℃，保温8小时，升温至0℃继续保温3小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温5小时以上，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装。
但现有的这种制备醋酸丙氨瑞林冻干粉针剂的工艺存在下列间题：
1)醋酸丙氨瑞林为多肽生化药物，在水溶液中稳定性较差，由于醋酸丙氨瑞林冻干制剂在生产过程中，先要配制成水溶液，再经过灌装到冷冻干燥结束前，醋酸丙氨瑞林处于非干燥状态，产品质量不稳定。
2)在药液配制过程中，活性炭在原料、辅料全部溶解后的药液中加入，在过滤脱炭的同时，醋酸丙氨瑞林也有部分被吸附，从而使含量降低。
3)采用5％HCl溶液或5％NaOH溶液为pH调节剂，药液pH值与产品冻干后再复溶的pH值差别较大。且在强酸强碱HCl或NaOH溶液中，多肽生化药物稳定性受影响，易引起含量降低。
4)同时在冷冻干燥过程中冻干时间超过22小时，冻干时间越长，醋酸丙氨瑞林处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定，能耗越大，生产成本越高。改进冻干工艺、缩短冻干时间有利于提高产品质量和节能降耗。
发明内容
本发明的目的在于提供一种质量更加稳定，可以长期保存的含醋酸丙氨瑞林药物组合物。
本发明提供的含醋酸丙氨瑞林的药物组合物由以下重量份的成分组成：0.2-2份醋酸丙氨瑞林、200-800份聚乙二醇200、0.6-1.2份的醋酸、0.4-0.8份的醋酸钠。
优选地，该组合物由以下重量份的成分组成：0.6-1.8份醋酸丙氨瑞林、300-700份聚乙二醇200、0.8-1.0份的醋酸、0.5-0.7份的醋酸钠。
更优选地，该组合物由以下重量份的成分组成：1.5份醋酸丙氨瑞林、600份聚乙二醇200、0.8份的醋酸、0.6份的醋酸钠。
本发明提供的药物组合物为注射用冻干粉针。
本发明还提供了含醋酸丙氨瑞林药物组合物的冻干粉针的制备方法。
该方法包括以下步骤：
1)在上述处方量的聚乙二醇200于不锈钢桶中，加入适量注射用水溶解，加入配制体积的2‰活性炭，煮沸，保温15分钟后，经过滤脱碳处理后，得溶液A；
2)预先配制醋酸-醋酸钠缓冲溶液，醋酸-醋酸钠pH值调节剂，所述醋酸-醋酸钠缓冲溶液为取处方量中的0.3-0.6份醋酸和0.3-0.6份的醋酸钠，按照重量比为1∶1加适量水配制成重量浓度为0.6-1.2％的醋酸-醋酸钠缓冲溶液；取处方量中的0.3-0.6份醋酸和0.1-0.2份的醋酸钠，按照重量比为3∶1加适量水配制成重量浓度为4％的醋酸-醋酸钠pH值调节剂；然后在溶液A中加入配制好的所述醋酸-醋酸钠缓冲溶液，得溶液B。
3)精密称取处方量的醋酸丙氨瑞林原粉，加适量注射用水溶解得溶液C；
4)将溶液B和溶液C缓慢倒入配料罐中，用注射用水补足使其每1ml液体中含醋酸丙氨瑞林20-200μg，用所述pH值调节剂调pH值4.5-7.0。
本发明的方法还可以进一步包括步骤：
5)将步骤4)获得的药液按照每瓶1ml分装于2ml管制瓶中；
6)管制瓶置冷冻干燥机制品室板层冷冻干燥，液压加塞。
所述步骤3)中加入的注射用水为10-25℃。
所述步骤4)中的除菌滤器孔径为0.22μm。
所述步骤6)所述的冷冻干燥分为下列3个步骤：
1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-40℃以下，管制瓶进箱后在1小时内将板层温度快速降至-35℃以下，保持-35℃至-40℃状态2小时；
2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至1-5℃，保温3-4小时，进行一次干燥；
3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至10-15℃，真空度控制在10-20Pa保温2小时，再升温1小时至36-38℃，保温3-4小时。
注射剂生产工艺中，除有效成分外，辅料选用越少越好。本发明提供的含醋酸丙氨瑞林药物组合物选用聚乙二醇作为辅料，一方面聚乙二醇对醋酸丙氨瑞林形成氢键保护，另一方面聚乙二醇又可作冻干赋形剂使冻干成形，从而提高了产品稳定性、保证了产品的质量。
本发明提供的含醋酸丙氨瑞林药物组合物的冻干粉针的制备方法具有如下优点：
1)在辅料溶液经活性炭处理后再加入醋酸丙氨瑞林，避免了醋酸丙氨瑞林因活性炭吸附而引起的含量降低问题。
2)加入作为醋酸钠缓冲盐的醋酸-醋酸钠缓冲溶液使药液pH值与产品冻干后再复溶的药液pH值保持一致，从而使产品质量更稳定。
3)pH调节剂选用5％醋酸-醋酸钠溶液，与醋酸钠缓冲盐对应，可提高醋酸丙氨瑞林的稳定性。
4)缩短冻干时间可使醋酸丙氨瑞林尽快脱离非干燥状态，本发明采用的冻干工艺，将冻干时间由20小时以上缩短至14-16小时，从而使醋酸丙氨瑞林的稳定性进一步得到保证。
5)由于缩短冻干时间，降低能耗达25％，同时在不增加硬件投入的情况下，可提高了生产产能25％左右，显著降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
实施例1含醋酸丙氨瑞林冻干粉针剂的制备
批号081216；产量10000瓶。
1、配方：醋酸丙氨瑞林1.5g；聚乙二醇200600g；醋酸1.2g；醋酸钠0.8g
2、制备方法：
1)将处方量的聚乙二醇于不锈钢桶中，加入5000ml的注射用水溶解，加2‰活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液A。
2)配制醋酸-醋酸钠缓冲溶液：取处方量中的0.6g醋酸和0.6g的醋酸钠，加100ml水配制成重量浓度为1.2％的醋酸-醋酸钠缓冲溶液；
配制醋酸-醋酸钠pH值调节剂：取处方量中的0.6g醋酸和0.2g的醋酸钠，加20ml水配制成重量浓度为4％的醋酸-醋酸钠pH值调节剂；然后在溶液A中加入配制好的醋酸-醋酸钠缓冲溶液，得溶液B。
3)精密称取处方量的醋酸丙氨瑞林原粉，加15℃的冷注射用水1000ml溶解得溶液C。
4)将溶液B和溶液C缓慢倒入配料罐中，用注射用水补足体积至10000ml(使每ml中含有150μg的醋酸丙氨瑞林)，用pH值调节剂调pH值5.4，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，待灌装。
5)按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
6)冷冻干燥。冷冻干燥分为预冻、一次干燥、二次干燥等步骤，具体步骤如下：
1)首先将冷凝器温度预降至-42℃，产品进箱后在1小时内将板层温度降至-37℃，在-37℃状态下保持2小时。
2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度16Pa，1小时升温至4℃，保温3小时，进行一次干燥。
3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至12℃，真空度控制在12Pa保温2小时，再升温1小时至38℃，保温4小时，共计总冻干时间为15小时。
(7)在上述冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞、轧盖、目检、包装。
包装为10瓶/盒×30盒/件。
批号081216全项检测结果如下表1所示。
表1：批号081216全项检测结果(0月)
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| 性状 | 本品为白色或类白色冻干品 | 符合规定 |
| 鉴别 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 含量 | 应为标示量的90.0-110.0％ | 98.21％ |
| pH值 | pH4.5-7.0 | pH5.4 |
| 可见异物 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 不溶性微粒 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 无菌 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 含量均匀度 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
实施例2含醋酸丙氨瑞林冻干粉针剂的制备
批号081218；产量10000瓶。
1、配方：醋酸丙氨瑞林2.0g；聚乙二醇800g；醋酸1.2g；醋酸钠0.8g
2、制备方法：
1)将处方量的聚乙二醇于不锈钢桶中，加入5000ml的注射用水溶解，加2‰活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液A。
2)配制醋酸-醋酸钠缓冲溶液：取处方量中的0.6g醋酸和0.6g的醋酸钠，加100ml水配制成重量浓度为1.2％的醋酸-醋酸钠缓冲溶液；
配制醋酸-醋酸钠pH值调节剂：取处方量中的0.6g醋酸和0.2g的醋酸钠，加20ml水配制成重量浓度为4％的醋酸-醋酸钠pH值调节剂；然后在溶液A中加入配制好的醋酸-醋酸钠缓冲溶液，得溶液B。
3)精密称取处方量的醋酸丙氨瑞林原粉，加25℃的冷注射用水1000ml溶解得溶液C。
4)将溶液B和溶液C缓慢倒入配料罐中，用注射用水补足体积至10000ml(使每ml中含有200μg的醋酸丙氨瑞林)，用pH值调节剂调pH值5.6，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，待灌装。
5)按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
6)冷冻干燥。冷冻干燥分为预冻、一次干燥、二次干燥等步骤，具体步骤如下：
1)首先将冷凝器温度预降至-43℃产品进箱后在1小时内将板层温度降至-37℃，在-37℃状态下保持2小时。。
2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度16Pa，1小时升温至4℃，保温4小时，进行一次干燥。
3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至14℃，真空度控制在13Pa保温2小时，再升温1小时至38℃，保温4小时，共计总冻干时间为16小时。
(7)在上述冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞、轧盖、目检、包装。
包装为10瓶/盒×30盒/件。
批号081218全项检测结果如下表2所示。
表2：批号081218全项检测结果(0月)
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| 性状 | 本品为白色或类白色冻干品 | 符合规定 |
| 鉴别 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 含量 | 应为标示量的90.0-110.0％ | 98.78％ |
| pH值 | pH4.5-7.0 | pH5.6 |
| 可见异物 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 不溶性微粒 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 无菌 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 含量均匀度 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
实施例3含醋酸丙氨瑞林冻干粉针剂的制备
批号081222；产量10000瓶。
1、配方：醋酸丙氨瑞林0.2g；聚乙二醇200g；醋酸0.6g；醋酸钠0.4g，。
2、制备方法：
1)将处方量的聚乙二醇于不锈钢桶中，加入5000ml的注射用水溶解，加2‰活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液A。
配制醋酸-醋酸钠缓冲溶液：取处方量中的0.3g醋酸和0.3g的醋酸钠，加100ml水配制成重量浓度为0.6％的醋酸-醋酸钠缓冲溶液；
配制醋酸-醋酸钠pH值调节剂：取处方量中的0.3g醋酸和0.1g的醋酸钠，加10ml水配制成重量浓度为4％的醋酸-醋酸钠pH值调节剂；然后在溶液A中加入配制好的醋酸-醋酸钠缓冲溶液，得溶液B。
3)精密称取处方量的醋酸丙氨瑞林原粉，加10℃的冷注射用水1000ml溶解得溶液C。
4)将溶液B和溶液C缓慢倒入配料罐中，用注射用水补足体积至10000ml(使每ml中含有200μg的醋酸丙氨瑞林)，用pH值调节剂调pH值5.8，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，待灌装。
5)按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
6)冷冻干燥。冷冻干燥分为预冻、一次干燥、二次干燥等步骤，具体步骤如下：
1)首先将冷凝器温度预降至-41℃产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-36℃，在-36℃状态下保持2小时。。
2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度17Pa，1小时升温至5℃，保温3小时，进行一次干燥。
3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至15℃，真空度控制在14Pa保温1.5小时，再升温1小时至37℃，保温3.5小时，共计总冻干时间为14小时。
(7)在上述冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞、轧盖、目检、包装。
包装为10瓶/盒×30盒/件。
号081218全项检测结果如下表2所示。
表3：批号081222全项检测结果(0月)
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| 性状 | 本品为白色或类白色冻干品 | 符合规定 |
| 鉴别 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 含量 | 应为标示量的90.0-110.0％ | 98.89％ |
| pH值 | pH4.5-7.0 | pH5.8 |
| 可见异物 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 不溶性微粒 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 无菌 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 含量均匀度 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
实施例4含醋酸丙氨瑞林冻干粉针剂的制备
批号080312；产量10000瓶。
1、配方：醋酸丙氨瑞林1.5g；聚乙二醇500g；醋酸0.8g；醋酸钠0.4g，。
2、制备方法：
1)将处方量的聚乙二醇于不锈钢桶中，加入5000ml的注射用水溶解，加2‰活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液A。
配制醋酸-醋酸钠缓冲溶液：取处方量中的0.2g醋酸和0.2g的醋酸钠，加100ml水配制成重量浓度为0.4％的醋酸-醋酸钠缓冲溶液；
配制醋酸-醋酸钠pH值调节剂：取处方量中的0.6g份醋酸和0.2g的醋酸钠，加20ml水配制成重量浓度为4％的醋酸-醋酸钠pH值调节剂；然后在溶液A中加入配制好的醋酸-醋酸钠缓冲溶液，得溶液B。
3)精密称取处方量的醋酸丙氨瑞林原粉，加15℃的冷注射用水1000ml溶解得溶液C。
4)将溶液B和溶液C缓慢倒入配料罐中，用注射用水补足体积至10000ml(使每ml中含有150μg的醋酸丙氨瑞林)，用pH值调节剂调pH值5.3，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，待灌装。
5)按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
6)冷冻干燥。冷冻干燥分为预冻、一次干燥、二次干燥等步骤，具体步骤如下：
1)首先将冷凝器温度预降至-43℃，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-37℃，在-37℃状态下保持2小时。。
2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度17Pa，1小时升温至4℃，保温3小时，进行一次干燥。
3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至12℃，真空度控制在11Pa保温2小时，再升温1小时至38℃，保温4小时，共计总冻干时间为15小时。
(7)在上述冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞、轧盖、目检、包装。
包装为10瓶/盒×30盒/件。
批号081216全项检测结果如下表5所示。
表4：批号080312全项检测结果(0月)
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| 性状 | 本品为白色或类白色冻干品 | 符合规定 |
| 鉴别 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 含量 | 应为标示量的90.0-110.0％ | 98.98％ |
| pH值 | pH4.5-7.0 | pH5.3 |
| 可见异物 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 不溶性微粒 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 无菌 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 含量均匀度 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
实施例5含醋酸丙氨瑞林冻干粉针剂的制备
批号080315；产量10000瓶。
1、配方：醋酸丙氨瑞林2.0g；聚乙二醇600g；醋酸1.2g；醋酸钠0.8g，。
2、制备方法：
1)将处方量的聚乙二醇于不锈钢桶中，加入5000ml的注射用水溶解，加2‰活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液A。
配制醋酸-醋酸钠缓冲溶液：取处方量中的0.6g醋酸和0.6g的醋酸钠，加100ml水配制成重量浓度为1.2％的醋酸-醋酸钠缓冲溶液；
配制醋酸-醋酸钠pH值调节剂：取处方量中的0.6g醋酸和0.2g的醋酸钠，加20ml水配制成重量浓度为4％的醋酸-醋酸钠pH值调节剂；然后在溶液A中加入配制好的醋酸-醋酸钠缓冲溶液，得溶液B。
3)精密称取处方量的醋酸丙氨瑞林原粉，加25℃的冷注射用水1000ml溶解得溶液C。
4)将溶液B和溶液C缓慢倒入配料罐中，用注射用水补足体积至10000ml(使每ml中含有200μg的醋酸丙氨瑞林)，用pH值调节剂调pH值5.3，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，待灌装。
5)按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
6)冷冻干燥。冷冻干燥分为预冻、一次干燥、二次干燥等步骤，具体步骤如下：
1)首先将冷凝器温度预降至-42℃产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-36℃，在-36℃状态下保持2小时。。
2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度16Pa，1小时升温至4℃，保温4小时，进行一次干燥。
3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至14℃，真空度控制在12Pa保温2小时，再升温1小时至38℃，保温4小时，共计总冻干时间为16小时。
(7)在上述冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞、轧盖、目检、包装。
包装为10瓶/盒×30盒/件。
批号081218全项检测结果如下表6所示。
表5：批号080315全项检测结果(0月)
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| 性状 | 本品为白色或类白色冻干品 | 符合规定 |
| 鉴别 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 含量 | 应为标示量的90.0-110.0％ | 99.16％ |
| pH值 | pH4.5-7.0 | pH5.3 |
| 可见异物 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 不溶性微粒 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 无菌 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 含量均匀度 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
实施例6含醋酸丙氨瑞林冻干粉针剂的制备
批号080317；产量10000瓶。
1、配方：醋酸丙氨瑞林0.2g；聚乙二醇200g；醋酸0.7g；醋酸钠0.5g，。
2、制备方法：
1)将处方量的聚乙二醇于不锈钢桶中，加入5000ml的注射用水溶解，加2‰活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液A。
配制醋酸-醋酸钠缓冲溶液：取处方量中的0.4g醋酸和0.4的醋酸钠，加100ml水配制成重量浓度为0.8％的醋酸-醋酸钠缓冲溶液；
配制醋酸-醋酸钠pH值调节剂：取处方量中的0.3g醋酸和0.1g的醋酸钠，加10ml水配制成重量浓度为4％的醋酸-醋酸钠pH值调节剂；然后在溶液A中加入配制好的醋酸-醋酸钠缓冲溶液，得溶液B。
3)精密称取处方量的醋酸丙氨瑞林原粉，加10℃的冷注射用水1000ml溶解得溶液C。
4)将溶液B和溶液C缓慢倒入配料罐中，用注射用水补足体积至10000ml(使每ml中含有20μg的醋酸丙氨瑞林)，用pH值调节剂调pH值5.3，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，待灌装。
5)按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
6)冷冻干燥。冷冻干燥分为预冻、一次干燥、二次干燥等步骤，具体步骤如下：
1)首先将冷凝器温度预降至-43℃，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-36℃，在-36℃状态下保持2小时。。
2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度15Pa，1小时升温至5℃，保温3小时，进行一次干燥。
3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至15℃，真空度控制在12Pa，保温1.5小时，再升温1小时至37℃，保温3.5小时，共计总冻干时间为14小时。
(7)在上述冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞、轧盖、目检、包装。
包装为10瓶/盒×30盒/件。
批号081218全项检测结果如下表7所示。
表6：批号080317全项检测结果(0月)
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| 性状 | 本品为白色或类白色冻干品 | 符合规定 |
| 鉴别 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 含量 | 应为标示量的90.0-110.0％ | 98.66％ |
| pH值 | pH4.5-7.0 | pH5.3 |
| 可见异物 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 不溶性微粒 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 无菌 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 含量均匀度 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
比较例含醋酸丙氨瑞林冻干粉针剂的制备
采用现有技术制备醋酸丙氨瑞林冻干粉针剂。pH调节剂采用5％NaOH溶液和5％的HCl溶液。
1、配方：醋酸丙氨瑞林0.25g；右旋糖酐100g；甘露醇100g。、制备方法：
1)溶液配制：称取处方量甘露醇、右旋糖酐溶解于5000ml的注射用水中，用pH调节剂调节pH值5.3。加处方量醋酸丙氨瑞林搅拌溶解，加配制量0.05％的活性炭室温搅拌30分钟，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，待灌装。
3)冷冻干燥：取上述精滤液，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，预冻2小时至-40℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5℃，保温8小时，升温至0℃继续保温3小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温5小时以上，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装。
比较例的全项检测结果如下表7所示。
表7：比较例全项检测结果(0月)
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| 性状 | 本品为白色或类白色冻干品 | 符合规定 |
| 鉴别 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 含量 | 应为标示量的90.0-110.0％ | 97.65％ |
| pH值 | pH4.5-7.0 | pH6.3 |
| 可见异物 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 不溶性微粒 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 无菌 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
| 含量均匀度 | 2005版药典标准 | 符合规定 |
由上述表1-表7中数据结果可知，本发明提供的制备方法中加入了醋酸-醋酸钠缓冲溶液，使药液pH值与产品冻干后再复溶的药液pH值保持一致，从而使产品质量更稳定。
实验例1、稳定性加速试验
分别将批号为080312、080315、080317、081216、081218、081222、比较例的产品在温度(40±2)℃、相对湿度(75±5)％时放置6个月，其稳定性加速试验结果如下表8所示。
表8：稳定性加速试验结果
2、含量稳定性分析
结果显示：比较例制备的冻干粉针剂在0月复溶时pH值升高、含量偏低，在第6个月时，性状发生了改变，且含量降低达5.45％。
本发明制备的实施例六个月稳定性加速试验后检测留样样品，各项指标均符合国家药品标准，第6个月末样品的含量变化分别为1.34％、1.44％、1.43％、1.42％、1.30％、1.25％，平均为(1.36±0.08)％，RSD＝5.88。进一步验证了生产工艺条件的可靠性。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及实验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (5)
1.一种含醋酸丙氨瑞林的药物组合物，其特征在于，该组合物由以下重量份的成分组成：0.2-2份醋酸丙氨瑞林、200-800份聚乙二醇200、0.6-1.2份的醋酸、0.4-0.8份的醋酸钠；该药物组合物为注射用冻干粉针；该注射用冻干粉针采用如下方法制备而成：
1）在上述处方量的聚乙二醇200中，加入适量注射用水溶解，加入配制体积的2‰活性炭，煮沸，保温15分钟后，经过滤脱碳处理后，得溶液A；
2）预先配制醋酸-醋酸钠缓冲溶液，醋酸-醋酸钠pH值调节剂，所述醋酸-醋酸钠缓冲溶液为取处方量中的0.3-0.6份醋酸和0.3-0.6份的醋酸钠，按照重量比为1：1加适量水配制成重量浓度为0.6-1.2%的醋酸-醋酸钠缓冲溶液；取处方量中的0.3-0.6份醋酸和0.1-0.2份的醋酸钠，按照重量比为3：1加适量水配制成重量浓度为4%的醋酸-醋酸钠pH值调节剂；
在溶液A中加入配制好的醋酸-醋酸钠缓冲溶液，得溶液B；
3）精密称取处方量的醋酸丙氨瑞林原粉，加适量注射用水溶解得溶液C；
4）将溶液B和溶液C缓慢倒入配料罐中，用注射用水补足使其每1ml液体中含醋酸丙氨瑞林20-200μg，用所述pH值调节剂调pH值4.5-7.0。
5）将步骤4）获得的药液分装于管制瓶中；
6）管制瓶置冷冻干燥机制品室板层冷冻干燥，液压加塞；
所述步骤6）的冷冻干燥为：
1）预冻：首先将冷凝器温度预降至-40℃以下，管制瓶进箱后在1小时内将板层温度降至-35℃以下，保持-35℃至-40℃状态2小时；
2）一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至1-5℃，保温3-4小时，进行一次干燥；
3）二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至10-15℃，真空度控制在10-20Pa保温2小时，再升温1小时至36-38℃，保温3-4小时。
2.根据权利要求1所述的醋酸丙氨瑞林药物组合物，其特征在于，该组合物由以下重量份的成分组成：0.6-1.8份醋酸丙氨瑞林、300-700份聚乙二醇200、0.8-1.0份的醋酸、0.5-0.7份的醋酸钠。
3.根据权利要求1所述的醋酸丙氨瑞林药物组合物，其特征在于，该组合物由以下重量份的成分组成：1.5份醋酸丙氨瑞林、600份聚乙二醇200、0.8份的醋酸、0.6份的醋酸钠。
4.一种制备权利要求1-3中任一项所述的醋酸丙氨瑞林药物组合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1）在上述处方量的聚乙二醇200中，加入适量注射用水溶解，加入配制体积的2‰活性炭，煮沸，保温15分钟后，经过滤脱碳处理后，得溶液A；
2）预先配制醋酸-醋酸钠缓冲溶液，醋酸-醋酸钠pH值调节剂，所述醋酸-醋酸钠缓冲溶液为取处方量中的0.3-0.6份醋酸和0.3-0.6份的醋酸钠，按照重量比为1：1加适量水配制成重量浓度为0.6-1.2%的醋酸-醋酸钠缓冲溶液；取处方量中的0.3-0.6份醋酸和0.1-0.2份的醋酸钠，按照重量比为3：1加适量水配制成重量浓度为4%的醋酸-醋酸钠pH值调节剂；
在溶液A中加入配制好的醋酸-醋酸钠缓冲溶液，得溶液B；
3）精密称取处方量的醋酸丙氨瑞林原粉，加适量注射用水溶解得溶液C；
4）将溶液B和溶液C缓慢倒入配料罐中，用注射用水补足使其每1ml液体中含醋酸丙氨瑞林20-200μg，用所述pH值调节剂调pH值4.5-7.0；
5）将步骤4）获得的药液分装于管制瓶中；
6）管制瓶置冷冻干燥机制品室板层冷冻干燥，液压加塞；
所述步骤6）的冷冻干燥为：
1）预冻：首先将冷凝器温度预降至-40℃以下，管制瓶进箱后在1小时内将板层温度降至-35℃以下，保持-35℃至-40℃状态2小时；
2）一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至1-5℃，保温3-4小时，进行一次干燥；
3）二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至10-15℃，真空度控制在10-20Pa保温2小时，再升温1小时至36-38℃，保温3-4小时。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中加入的注射用水为10-25℃以下的冷注射用水。
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