CN104490795A - 一种含缩宫素药物组合物的注射剂及其制备方法 - Google Patents
一种含缩宫素药物组合物的注射剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种含缩宫素药物组合物的注射剂及其制备方法，所述注射剂的原料含有以下成分：缩宫素、半胱氨酸盐酸盐和注射用水。注射剂生产工艺中，除有效成分外，辅料选用越少越好，本发明在药液配制过程选用半胱氨酸盐酸盐既是冻干赋形剂可使冻干成形，又是抗氧剂对缩宫素起到保护作用，从而提高了产品稳定性、保证了产品的质量。
Description
技术领域
本发明涉及缩宫素的制剂，具体涉及一种含缩宫素药物组合物的注射剂及其制备方法。
背景技术
缩宫素，又称催产素、醋酸催产素、催产素酒石酸盐、合成催产素、3-异亮氨酸-8-亮氨酸，其活性成份为猪或牛的脑垂体后叶中提取或化学合成的九肽。化学结构式为含有二硫键的9个氨基酸组成的肽链，H-Cys-Tyr-Ile-Glu(NH2)-Asp(NH2)-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2。
缩宫素为子宫收缩药。可以刺激子宫平滑肌收缩，模拟正常分娩的子宫收缩作用，导致子宫颈扩张，子宫对缩宫素的反应在妊娠过程中逐渐增加，足月时达高峰；刺激乳腺的平滑肌收缩，有助于乳汁自乳房排出，但并不增加乳腺的乳汁分泌量。主要用于引产、催产、产后及流产后因宫缩无力或缩复不良而引起的子宫出血。
目前，缩宫素的常用制剂为冻干粉针或注射剂，其中：
缩宫素注射液
(1)处方组成：缩宫素溶液、三氯叔丁醇、冰醋酸、注射用水。
(2)生产工艺：取缩宫素溶液于总量80％注射用水中，加入处方量三氯叔丁醇，溶解，用冰醋酸溶液调pH至3.5～4.0，加注射用水至足量，依次用0.45μm，0.22μm微孔滤膜过滤，取样测定pH值及含量，合格后，灌封，于100℃、30min辅助灭菌，灯检、包装、检验合格后即得。
(3)存在的问题：缩宫素为多肽生化药物，在水溶液中稳定性较差，刚生产的产品质量较好，但在经历发运(尤其是北方、南方地区有交叉时)、储存等过程，在整个有效期内，含量有时波动较大，甚至降低8-10％；缩宫素为多肽生化药物，在水溶液中易产生聚合等异常情况，同时缩宫素注射液偏酸性，易出现可见异物不合格现象。
注射用缩宫素：
(1)处方组成：缩宫素；三氯叔丁醇；右旋糖酐；冰醋酸；注射用水。
(2)溶液配制：称取处方量三氯叔丁醇、右旋糖酐溶解于总配制量50％的注射用水中，加处方量缩宫素溶液搅拌，用pH调节剂冰醋酸溶液调节pH值3.0～4.5，经除菌滤器过滤后备用；
(3)冷冻干燥：取上述精滤液，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，预冻、保温、开启真空泵，梯度逐渐升高板层温度，当升高板层温度至30℃，保温6小时以上，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装。(冻干总时间约22-24小时)。
(4)存在的问题：
①缩宫素为多肽生化药物，在水溶液中稳定性较差，由于缩宫素冻干制剂在生产过程中，先要配制成水溶液，再经过灌装到冷冻干燥结束前，缩宫素处于非干燥状态，冻干时间过长，缩宫素处于非干燥状态时间长，产品质量不稳定，引起含量降低问题，同时冻干时间长，能耗也越大，生产成本越高；
②采用冰醋酸溶液为pH调节剂，药液pH值与产品冻干后再复溶的pH值差别较大。在药液配制过程中，药液pH值控制在3.0-4.5范围内，但药液冻干后再复溶的pH值往往高于4.5，这可能是因为pH调节剂冰醋酸在冻干过程中易挥发而使得药液冻干后再复溶的pH值大幅升高，以致超出标准范围；
③缩宫素注射液在经历发运(尤其是北方、南方地区有交叉时)、储存等过程，含量有时波动较大(有时超过8％)和易出现可见异物不合格现象的问题。
目前药品市场只有缩宫素注射液(CN201210111807.3)，通过购买样品进行可见异物检查，也存在可见异物问题；缩宫素冻干粉针剂虽有药品文号，但无目前国内市场无销售，据了解可能是因为产品质量不能完全符合国家药品标准。
因此，需要提供一种性质稳定的含缩宫素的冻干粉针。
发明内容
本发明的目的是提供一种性质稳定的、复溶效果好的含缩宫素药物组合物的注射剂。
本发明提供的一种含缩宫素药物组合物的注射剂，其原料含有以下成分：缩宫素、半胱氨酸盐酸盐和注射用水。
具体的，其原料含有以下成分：按效价折算缩宫素100-500mg；半胱氨酸盐酸盐100-500mg，注射用水加至10000ml，pH值调节至3.5-4.0。
优选地，其原料含有以下成分：按效价折算缩宫素250-500mg；半胱氨酸盐酸盐250-500mg，注射用水加至10000ml，pH值调节至3.5-4.0。
上述冻干粉针中：
所述pH调节剂为5％半胱氨酸盐酸盐溶液。
所述注射剂为冻干粉针。
本发明还提供了上述注射剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)将处方量的半胱氨酸盐酸盐用5000ml的注射用水溶解，加2‰活性炭，搅拌15分钟后，过滤脱炭，冷却至25℃以下得溶液①；
2)在溶液①中加入处方量的缩宫素溶液，搅拌15分钟后得溶液②；
3)将溶液②用冷注射用水补足体积至总量，调pH值3.5-4.0，经0.22μm孔径除菌滤器过滤，按1ml分装，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，冷冻干燥，即得。
上述方法中：
所述冷冻干燥包括以下步骤：(1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-45℃以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-36℃以下，保持低温状态1.5小时；
(2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度15Pa以下，1小时升温至零下1-5℃，保温3-4小时，进行一次干燥；
(3)二次干燥：制品一次干燥后，在1小时内将板层升温至5-10℃，真空度控制在10-12Pa，保温1-2小时，再升温1小时至24-26℃，保温3.5小时，冻干总时间13-15小时。
本发明提供含缩宫素药物组合物的注射剂具有以下优点：
1、处方：
注射剂生产工艺中，除有效成分外，辅料选用越少越好，本发明在药液配制过程选用半胱氨酸盐酸盐既是冻干赋形剂可使冻干成形，又是抗氧剂对缩宫素起到保护作用，从而提高了产品稳定性、保证了产品的质量。
同时，选用半胱氨酸盐酸盐作为pH调节剂可使药液pH值与产品冻干后再复溶的药液pH值保持一致，从而使产品质量更稳定。
2、制备工艺：
①提高预冻速度、快速将中间产品冻结至共晶点以下、缩短冻干时间，将冻干时间由22-24小时缩短至13-15小时，使缩宫素尽快脱离非干燥状态，从而使缩宫素的稳定性进一步得到保证。
②由于缩短冻干时间，降低能耗达30％，同时在不增加硬件投入的情况下，可提高了生产产能30％左右，显著降低了生产成本。
3、采用本发明的配方及生产工艺注射用缩宫素稳定性较好。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：含缩宫素药物组合物的注射剂(批号111218；产量10000瓶)
1、原料组成：按效价折算相当于缩宫素100mg，半胱氨酸盐酸盐100mg，注射用水加至10000ml。
2、制备方法：
1)配制工艺操作过程：
将处方量的半胱氨酸盐酸盐于不锈钢桶中，加入5000ml的注射用水溶解，加2‰活性炭，搅拌15分钟后，过滤脱炭，冷却至25℃以下得溶液①。
在溶液①中加入处方量缩宫素溶液，搅拌15分钟后得溶液②。
将溶液②用冷注射用水补足体积至总量，调pH值3.5(pH调节剂为5％半胱氨酸盐酸盐溶液)，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
2)冷冻干燥工艺:
①预冻：首先将冷凝器温度预降至-45℃以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-36℃以下，保持低温状态1.5小时。
②一次干燥：开启真空泵，保持真空度15Pa以下，1小时升温至零下1℃，保温3小时，进行一次干燥。
③二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至5℃(真空度控制在10Pa)保温1小时，再升温1小时至24℃，保温3.5小时(冻干总时间13小时)。
④冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
⑤轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
3)目检：逐瓶检查，装量差异大、松盖、翘塞、药中有异物等，拣出另放入盘中，并统计数量。
4)包装：10瓶/盒×50盒/件。
实施例2：含缩宫素药物组合物的注射剂(批号111220；产量10000瓶)
1、原料组成：缩宫素：250mg；半胱氨酸盐酸盐：250mg；注射用水加至10000ml。
2、制备方法：
1)配制工艺操作过程：
将处方量的半胱氨酸盐酸盐于不锈钢桶中，加入5000ml的注射用水溶解，加2‰活性炭，搅拌15分钟后，过滤脱炭，冷却至25℃以下得溶液①。
在溶液①中加入处方量缩宫素溶液，搅拌15分钟后得溶液②。
将溶液②用冷注射用水补足体积至总量，调pH值3.8(pH调节剂为5％半胱氨酸盐酸盐溶液)，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
2)冷冻干燥工艺:
①预冻：首先将冷凝器温度预降至-45℃以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-36℃以下，保持低温状态1.5小时。
②一次干燥：开启真空泵，保持真空度15Pa以下，1小时升温至零下3℃，保温3小时，进行一次干燥。
③二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至8℃(真空度控制在11Pa)保温2小时，再升温1小时至25℃，保温3.5小时。
④冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
⑤轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
3)目检：逐瓶检查，装量差异大、松盖、翘塞、药中有异物等，拣出另放入盘中，并统计数量。
4)包装：10瓶/盒×50盒/件。
实施例3：含缩宫素药物组合物的注射剂(批号111222；产量10000瓶)
1、原料组成：缩宫素：500mg；半胱氨酸盐酸盐500mg；注射用水加至10000ml。
2、制备方法：
1)配制工艺操作过程：
将处方量的半胱氨酸盐酸盐于不锈钢桶中，加入5000ml的注射用水溶解，加2‰活性炭，搅拌15分钟后，过滤脱炭，冷却至25℃以下得溶液①。
在溶液①中加入处方量缩宫素溶液，搅拌15分钟后得溶液②。
将溶液②用冷注射用水补足体积至总量，调pH值4.0(pH调节剂为5％半胱氨酸盐酸盐溶液)，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
2)冷冻干燥工艺：
①预冻：首先将冷凝器温度预降至-45℃以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-36℃以下，保持低温状态1.5小时；
②一次干燥：开启真空泵，保持真空度15Pa以下，1小时升温至零下5℃，保温4小时，进行一次干燥；
③二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至10℃(真空度控制在12Pa)保温2小时，再升温1小时至26℃，保温3.5小时；
④冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
⑤轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
3)目检：逐瓶检查，装量差异大、松盖、翘塞、药中有异物等，拣出另放入盘中，并统计数量。
4)包装：10瓶/盒×50盒/件。
实验例1：冻干粉针的全项检测
1、检测内容：
2、检测方法：
对实施例1-3提供的冻干粉进行全项检测，具体检测方法为：
2、检测结果：见表1-1、1-2、1-3
表1-1 批号111218全项检测结果
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| [性状] | 本品为白色或类白色冻干品 | 符合规定 |
| [鉴别] | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量 | 应为标示量的91-116％ | 99％ |
| 酸度 | pH3.0～4.5 | pH3.6 |
| 干燥失重 | 不超过5.0％ | 2.5％ |
| 有关物质(单杂) | 不超过2.0％ | 1.22％ |
| 有关物质(总杂) | 不超过5.0％ | 2.57％ |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 细菌内毒素 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
| 澄清度 | 符合规定 | 符合规定 |
| 其他 | 符合规定 | 符合规定 |
表1-2 批号111220全项检测结果
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| 性状 | 本品为白色或类白色冻干品 | 符合规定 |
| 鉴别 | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量 | 应为标示量的91-116％ | 102％ |
| 酸度 | pH3.0～4.5 | pH3.7 |
| 干燥失重 | 不超过5.0％ | 2.3％ |
| 有关物质(单杂) | 不超过2.0％ | 1.16％ |
| 有关物质(总杂) | 不超过5.0％ | 2.42％ |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 细菌内毒素 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
| 澄清度 | 符合规定 | 符合规定 |
| 其他 | 符合规定 | 符合规定 |
表1-3 批号111222全项检测结果
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| 性状 | 本品为白色或类白色冻干品 | 符合规定 |
| 鉴别 | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量 | 应为标示量的91-116％ | 99％ |
| 酸度 | pH3.0～4.5 | pH3.8 |
| 干燥失重 | 不超过5.0％ | 2.1％ |
| 有关物质(单杂) | 不超过2.0％ | 1.12％ |
| 有关物质(总杂) | 不超过5.0％ | 2.36％ |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 细菌内毒素 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
| 澄清度 | 符合规定 | 符合规定 |
| 其他 | 符合规定 | 符合规定 |
表1-1、1-2、1-3的结果显示：三批产品各项指标均符合注射用缩宫素的国家药品标准要求，说明产品的制备工艺稳定、合理。
实验例2：稳定性考察-加速试验
1、加速实验方法：在温度25±2℃，湿度75±5％的条件下，进行时间为6个月稳定性考察，分别于0、1、3、6月取样、检测，具体检测方法同实验例1。
2、实验结果
2.1加速实验，六项结果见表2
表2 稳定性加速试验结果
由表2可知，六个月稳定性加速试验后检测留样样品，各项指标均符合国家药品标准，第6个月末样品的有关物质(单杂％)变化分别为0.26％、0.22％、0.26％，平均为(0.25±0.01)％，RSD＝4；有关物质(总杂％)变化分别为0.37％、0.38％、0.32％，平均为(0.38±0.02)％，RSD＝5.26；说明有关物质稳定性控制较好。含量变化分别为3％、2％、3％，由于含量测定采用生物测定法，生物测定方法本身有一定误差，三批样品含量变化最大的为3％。
2.2六个月全项检测，结果见表3-1、3-2、3-3
表3-1 批号111218全项检测结果(6个月)
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| 性状 | 本品为白色或类白色冻干品 | 符合规定 |
| 鉴别 | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量 | 应为标示量的91-116％ | 98％ |
| 酸度 | pH3.0～4.5 | pH4.0 |
| 干燥失重 | 不超过5.0％ | 2.3％ |
| 有关物质(单杂) | 不超过2.0％ | 1.48％ |
| 有关物质(总杂) | 不超过5.0％ | 2.98％ |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 细菌内毒素 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
| 澄清度 | 符合规定 | 符合规定 |
| 其他 | 符合规定 | 符合规定 |
表3-2 批号111220全项检测结果(6个月)
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| 性状 | 本品为白色或类白色冻干品 | 符合规定 |
| 鉴别 | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量 | 应为标示量的91-116％ | 96％ |
| 酸度 | pH3.0～4.5 | pH3.9 |
| 干燥失重 | 不超过5.0％ | 2.1％ |
| 有关物质(单杂) | 不超过2.0％ | 1.43％ |
| 有关物质(总杂) | 不超过5.0％ | 2.80％ |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 细菌内毒素 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
| 澄清度 | 符合规定 | 符合规定 |
| 其他 | 符合规定 | 符合规定 |
表3-3 批号111222全项检测结果(6个月)
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| 性状 | 本品为白色或类白色冻干品 | 符合规定 |
| 鉴别 | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量 | 应为标示量的91-116％ | 96％ |
| 酸度 | pH3.0～4.5 | pH3.8 |
| 干燥失重 | 不超过5.0％ | 2.0％ |
| 有关物质(单杂) | 不超过2.0％ | 1.47％ |
| 有关物质(总杂) | 不超过5.0％ | 2.63％ |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 细菌内毒素 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
| 澄清度 | 符合规定 | 符合规定 |
| 其他 | 符合规定 | 符合规定 |
由表3-1、表3-2、表3-3可知，6个月加速试验后，pH值、有关物质(单杂％)、有关物质(总杂％)、含量等质量指标无明虽有所变化，但都在合理范围内，各项质量指标均符合注射用缩宫素的国家药品标准中的规定。
结果表明：采用本发明的配方及生产工艺注射用缩宫素稳定性较好。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (6)
1.一种含缩宫素药物组合物的注射剂，其原料含有以下成分：缩宫素、半胱氨酸盐酸盐和注射用水。
2.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于，其原料含有以下成分：按效价折算缩宫素100-500mg；半胱氨酸盐酸盐100-500mg，注射用水加至10000ml，pH值调节至3.5-4.0。
3.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于，其原料含有以下成分：按效价折算缩宫素250-500mg；半胱氨酸盐酸盐250-500mg，注射用水加至10000ml，pH值调节至3.5-4.0。
4.根据权利要求1-4任一项所述的注射剂，其特征在于，所述pH调节剂为5％半胱氨酸盐酸盐溶液。
5.权利要求1-4任一项所述的注射剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)将处方量的半胱氨酸盐酸盐用5000ml的注射用水溶解，加2‰活性炭，搅拌15分钟后，过滤脱炭，冷却至25℃以下得溶液①；
2)在溶液①中加入处方量的缩宫素溶液，搅拌15分钟后得溶液②；
3)将溶液②用冷注射用水补足体积至总量，调pH值3.5-4.0，经0.22μm孔径除菌滤器过滤，按1ml分装，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，冷冻干燥，即得。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述冷冻干燥包括以下步骤：(1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-45℃以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-36℃以下，保持低温状态1.5小时；
(2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度15Pa以下，1小时升温至零下1-5℃，保温3-4小时，进行一次干燥；
(3)二次干燥：制品一次干燥后，在1小时内将板层升温至5-10℃，真空度控制在10-12Pa，保温1-2小时，再升温1小时至24-26℃，保温3.5小时，冻干总时间13-15小时。
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2014
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