CN110237230A - 一种卡贝缩宫素药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制药技术领域，具体而言，涉及一种卡贝缩宫素药物组合物及其制备方法。一种卡贝缩宫素药物组合物，其为包括卡贝缩宫素、盐酸半胱氨酸和琥珀酸的溶液体系；所述卡贝缩宫素药物组合物的pH为5.2‑5.6；所述卡贝缩宫素药物组合物的工作浓度在以下范围内；所述卡贝缩宫素的浓度为0.01‑0.5mg/mL，所述卡贝缩宫素和盐酸半胱氨酸的重量比为1:8‑12；所述琥珀酸的浓度为1‑1.4mg/mL。通过卡贝缩宫素、盐酸半胱氨酸和琥珀酸的配合作用，可获得性能更加稳定的卡贝缩宫素药物组合物，可以在室温或环境温度下保存，减少药物生产风险及运输贮存成本，提高临床用药的安全性。

Description

一种卡贝缩宫素药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体而言，涉及一种卡贝缩宫素药物组合物及其制备方法。
背景技术
卡贝缩宫素是一种合成的具有激动剂性质的长效催产素九肽类似物。与天然产生的催产素类似，卡贝缩宫素与子宫平滑肌的催产素受体结合，引起子宫的节律性收缩，在原有的收缩基础上，增加其频率和增加子宫张力。在非妊娠状态下，子宫的催产素受体含量很低，在妊娠期间增加，分娩时达高峰。因此卡贝缩宫素对非妊娠的子宫没有作用，但是对妊娠的子宫和刚生产的子宫具有有效的子宫收缩作用。硬膜外或腰麻下剖腹产术后可以立即单剂量静脉给药，以预防子宫张力不足和产后出血。
现有技术中的卡贝缩宫素制剂的保存方法一般是在2-8℃的条件下进行冷藏保存，而在环境温度或者高温条件下稳定性较差，杂质含量增多，在临床使用中会有一定的风险。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明涉及一种卡贝缩宫素药物组合物，其为包括卡贝缩宫素、盐酸半胱氨酸和琥珀酸的溶液体系；
所述卡贝缩宫素药物组合物的pH为5.2-5.6；
所述卡贝缩宫素药物组合物的工作浓度在以下范围内：
所述卡贝缩宫素的浓度为0.01-0.5mg/mL，所述卡贝缩宫素和盐酸半胱氨酸的重量比为1:8-12，所述琥珀酸的浓度为1-1.4mg/mL。
本发明的卡贝缩宫素药物组合物通过加入琥珀酸作为缓冲剂，可更好的控制药物组合物的pH为5.2-5.6，加入盐酸半胱氨酸作为抗氧化剂，通过卡贝缩宫素、盐酸半胱氨酸和琥珀酸的配合作用，可获得性能更加稳定的卡贝缩宫素药物组合物，可以在室温或环境温度下保存，减少药物生产风险及运输贮存成本，提高临床用药的安全性。
根据本发明的另一个方面，本发明还涉及一种如上所述的卡贝缩宫素药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
将各成分混合。
本发明卡贝缩宫素药物组合物的制备方法简单，有利于产业化生产，得到的卡贝缩宫素药物组合物在室温及高温环境下杂质含量少，pH稳定，具有优异的稳定性。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明的卡贝缩宫素药物组合物加入盐酸半胱氨酸作为抗氧化剂，起到更好的抗氧化效果；加入琥珀酸作为缓冲剂，可更好的稳定药物组合物的pH为5.2-5.6；通过卡贝缩宫素、盐酸半胱氨酸和琥珀酸的配合作用及适宜的pH，可获得性能更加稳定的卡贝缩宫素药物组合物，可以在室温或环境温度下保存，减少药物生产风险及运输贮存成本，提高临床用药的安全性。
(2)本发明的卡贝缩宫素药物组合物的制备方法简单，有利于产业化生产，得到的卡贝缩宫素药物组合物在室温及高温环境下pH稳定，有关物质降解杂质少，具有优异的稳定性能。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明涉及一种卡贝缩宫素药物组合物，其为包括卡贝缩宫素、盐酸半胱氨酸和琥珀酸的溶液体系；
所述卡贝缩宫素药物组合物的pH为5.2-5.6；
所述卡贝缩宫素药物组合物的工作浓度在以下范围内：
所述卡贝缩宫素的浓度为0.01-0.5mg/mL，所述卡贝缩宫素和盐酸半胱氨酸的重量比为1:8-12；所述琥珀酸的浓度为1-1.4mg/mL。
卡贝缩宫素药物组合物的稳定性受药液pH及自身结构的影响。如果pH过高或者过低均会对卡贝缩宫素产生破坏作用。并且卡贝缩宫素自身结构不稳定，容易被氧化。
本发明采用琥珀酸作为缓冲剂，缓冲剂是指能够使酸或者碱溶液达到某pH状态，并且防止从该状态的改变。相比于其他的缓冲剂，琥珀酸具有盐浓度低的特点，不会导致卡贝缩宫素发生盐析现象，在室温或者高温的条件下可将卡贝缩宫素药物组合物的pH稳定在5.2-5.6，并且还具有减少注射部位的疼痛的功效。
盐酸半胱氨酸具有抗辐射和治疗放射病的作用，医药上多用于肝炎病、肝性中毒、放射性药物中毒、锑剂中毒和过敏性病等，也用于生物化学和营养学研究。本发明通过加入盐酸半胱氨酸作为抗氧化剂，其相对于甲硫氨酸较稳定，自身相对不易被氧化，并且可更好地防止卡贝缩宫素被氧化，进而提高卡贝缩宫素药物组合物的稳定性。而EDTA等抗氧化剂相对过于稳定，不能很好地防止卡贝缩宫素被氧化，得到的贝缩宫素药物组合物的稳定性较差。
本发明在卡贝缩宫素、盐酸半胱氨酸和琥珀酸的协调配合作用下，获得在室温及高温条件下性能更加稳定的卡贝缩宫素药物组合物，提高临床用药的安全性。
在一种实施方式中，所述溶液体系的溶剂为水，例如反渗水(Reverse osmosisWater)、蒸馏水(Distilled Water)、去离子水(Deionized Water)。
在一种实施方式中，所述卡贝缩宫素药物组合物的pH为5.2-5.6，还可可选择5.3或5.4。
在一种实施方式中，所述卡贝缩宫素的浓度为0.01-0.5mg/mL，还可以选择0.05mg/mL、0.1mg/mL、0.15mg/mL、0.2mg/mL、0.25mg/mL、0.3mg/mL、0.35mg/mL、0.4mg/mL或0.45mg/mL。
在一种实施方式中，所述卡贝缩宫素和盐酸半胱氨酸的重量比为1:8-12，还可以选择1:8.5、1:9、1:9.5、1:10、1:10.5、1:11或1:11.5。
在一种实施方式中，所述琥珀酸的浓度为1-1.4mg/mL，还可以选择1.1mg/mL、1.2mg/mL或1.3mg/mL。
优选地，所述卡贝缩宫素和盐酸半胱氨酸的重量比为1:9-11。
通过进一步优选卡贝缩宫素和盐酸半胱氨酸的重量比可更好的提高卡贝缩宫素药物组合物的稳定性。
优选地，所述卡贝缩宫素药物组合物的pH为5.3-5.4。
当卡贝缩宫素药物组合物的pH为5.3-5.4时，其稳定性更好。
优选地，所述卡贝缩宫素药物组合物还包括等渗调节剂。
通过加入等渗调节剂可更好地调节卡贝缩宫素药物组合物的渗透压与人体渗透压等渗。
优选地，所述等渗调节剂包括蔗糖、氯化钠、甘露醇和枸橼酸盐中的至少一种；
本发明采用蔗糖、氯化钠、甘露醇和枸橼酸盐中的至少一种作为等渗调节剂，可更好地调节卡贝缩宫素药物组合物的渗透压。
优选地，所述等渗调节剂为甘露醇。
优选地，在所述卡贝缩宫素药物组合物中，等渗调节剂的浓度为40-50mg/mL。
通过控制卡贝缩宫素药物组合物中等渗调节剂的浓度为40-50mg/mL，可以保持渗透压与人体等渗。
在一种实施方式中，在所述卡贝缩宫素药物组合物中，等渗调节剂的浓度为45-50mg/mL，还可以选择46mg/mL、47mg/mL、48mg/mL或49mg/mL。
本发明所请求保护的卡贝缩宫素药物组合物，只要满足其工作浓度在上述范围内即可，即，本领域技术人员能够根据本发明记载的方案所得的上述浓度的所述卡贝缩宫素药物组合物，在不付出创造性劳动下所得的浓缩液(母液)或稀释液，也在本申请的保护范围内，例如经过2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍或更高浓缩倍数的浓缩液，或经过2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍或更高稀释倍数的稀释液。
如上所述的卡贝缩宫素药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
将各成分混合。
本发明将各组分混合得到卡贝缩宫素药物组合物，该方法操作简单，通过该方法制得的卡贝缩宫素药物组合物在室温及高温条件下具有较好的稳定性。
优选地，还包括对卡贝缩宫素药物组合物进行除菌的操作；
优选地，所述除菌采用滤孔为0.22μm的滤膜。
本发明采用滤孔为0.22μm的滤膜进行过滤除菌，可减少卡贝缩宫素药物组合物的杂菌量，提高其安全性。所述过滤采用聚四氟乙烯滤芯、聚偏氟乙滤芯、聚醚砜滤芯和聚丙烯滤芯中的至少一种。
在一种优选的实施方式中，卡贝缩宫素药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)量取注射用水至配液罐中，称取盐酸半胱氨酸、琥珀酸、甘露醇，加入配液罐中，开启搅拌至完全溶解；
量取注射用水至配液桶中，备用，称取卡贝缩宫素，加入配液桶中，搅拌至溶解；
配制1mol/L氢氧化钠，并用其调节溶液pH，使其pH为5.2-5.4；
将卡贝宫缩素药液转移配液罐中，用注射用水荡洗配液桶，洗液一并收集入配液罐中，最后使用注射用水补足至足量，并调节pH为5.2-5.6；
所述卡贝缩宫素药物组合物的工作浓度在以下范围内：
所述卡贝缩宫素的浓度为0.01-0.5mg/mL，所述卡贝缩宫素和盐酸半胱氨酸的重量比为1:8-12；所述琥珀酸的浓度为1-1.4mg/mL；所述等渗调节剂的浓度为40-50mg/mL；
(b)采用滤孔为0.22μm的滤膜对步骤(a)得到的卡贝宫缩素药液进行过滤除菌；
(c)分装轧盖：对药液进行分装轧盖；
(d)灯检包装：进行灯检，贴签、装盒、装箱。
下面将结合具体的实施例和对比例对本发明作进一步的解释说明。
实施例1
一种卡贝缩宫素药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)量取40L注射用水至配液罐中，称取50g盐酸半胱氨酸、60g琥珀酸、2400g甘露醇，加入配液罐中，开启搅拌至完全溶解；
(b)量取3L注射用水至配液桶中，备用，称取卡贝缩宫素5g，加入配液桶中，搅拌至溶解；
(c)配制1mol/L氢氧化钠，并用其调节溶液pH，使其pH为5.4；
(d)将卡贝宫缩素药液转移配液罐中，用2L注射用水荡洗配液桶，洗液一并收集入配液罐中，最后使用注射用水补足至50L，并1mol/L氢氧化钠调节pH为5.4；
(e)采用滤孔为0.22μm的聚醚砜滤芯对得到的卡贝宫缩素药液进行过滤除菌；
(f)分装轧盖：对药液进行分装轧盖；
(g)灯检包装：进行灯检，贴签、装盒、装箱。
实施例2
一种卡贝缩宫素药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)量取40L注射用水至配液罐中，称取40g盐酸半胱氨酸、50g琥珀酸、2400g甘露醇，加入配液罐中，开启搅拌至完全溶解；
(b)量取3L注射用水至配液桶中，备用，称取卡贝缩宫素5g，加入配液桶中，搅拌至溶解；
(c)配制1mol/L氢氧化钠，并用其调节溶液pH，使其pH为5.3；
(d)将卡贝宫缩素药液转移配液罐中，用2L注射用水荡洗配液桶，洗液一并收集入配液罐中，最后使用注射用水补足至50L，并调节pH为5.3；
(e)采用滤孔为0.22μm的聚醚砜滤芯对得到的卡贝宫缩素药液进行过滤除菌；
(f)分装轧盖：对药液进行分装轧盖；
(g)灯检包装：进行灯检，贴签、装盒、装箱。
实施例3
一种卡贝缩宫素药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)量取40L注射用水至配液罐中，称取45g盐酸半胱氨酸、70g琥珀酸、2400g甘露醇，加入配液罐中，开启搅拌至完全溶解；
(b)量取3L注射用水至配液桶中，备用，称取卡贝缩宫素5g，加入配液桶中，搅拌至溶解；
(c)配制1mol/L氢氧化钠，并用其调节溶液pH，使其pH为5.5；
(d)将卡贝宫缩素药液转移配液罐中，用2L注射用水荡洗配液桶，洗液一并收集入配液罐中，最后使用注射用水补足至50L，并用1mol/L氢氧化钠调节pH为5.5；
(e)采用滤孔为0.22μm的聚醚砜滤芯对得到的卡贝宫缩素药液进行过滤除菌；
(f)分装轧盖：对药液进行分装轧盖；
(g)灯检包装：进行灯检，贴签、装盒、装箱。
实施例4
一种卡贝缩宫素药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)量取40L注射用水至配液罐中，称取100g盐酸半胱氨酸、60g琥珀酸、2250g甘露醇，加入配液罐中，开启搅拌至完全溶解；
(b)量取3L注射用水至配液桶中，备用，称取卡贝缩宫素10g，加入配液桶中，搅拌至溶解；
(c)配制1mol/L氢氧化钠，并用其调节溶液pH，使其pH为5.4；
(d)将卡贝宫缩素药液转移配液罐中，用2L注射用水荡洗配液桶，洗液一并收集入配液罐中，最后使用注射用水补足至50L，并用1mol/L氢氧化钠调节pH为5.4；
(e)采用滤孔为0.22μm的聚醚砜滤芯对得到的卡贝宫缩素药液进行过滤除菌；
(f)分装轧盖：对药液进行分装轧盖；
(g)灯检包装：进行灯检，贴签、装盒、装箱。
实施例5
一种卡贝缩宫素药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)量取40L注射用水至配液罐中，称取250g盐酸半胱氨酸、60g琥珀酸、2500g甘露醇，加入配液罐中，开启搅拌至完全溶解；
(b)量取3L注射用水至配液桶中，备用，称取卡贝缩宫素25g，加入配液桶中，搅拌至溶解；
(c)配制1mol/L氢氧化钠，并用其调节溶液pH，使其pH为5.4；
(d)将卡贝宫缩素药液转移配液罐中，用2L注射用水荡洗配液桶，洗液一并收集入配液罐中，最后使用注射用水补足至50L，并1mol/L氢氧化钠调节pH为5.4；
(e)采用滤孔为0.22μm的聚醚砜滤芯对得到的卡贝宫缩素药液进行过滤除菌；
(f)分装轧盖：对药液进行分装轧盖；
(g)灯检包装：进行灯检，贴签、装盒、装箱。
对比例1
一种卡贝缩宫素药物组合物，商品名为巧特欣，制造公司为辉凌制药(中国)有限公司。
对比例2
一种卡贝缩宫素药物组合物的制备方法，除用EDTA代替盐酸半胱氨酸以外，其他操作步骤同实施例1。
对比例3
一种卡贝缩宫素药物组合物的制备方法，除用甲硫氨酸代替盐酸半胱氨酸以外，其他操作步骤同实施例1。
对比例4
一种卡贝缩宫素药物组合物的制备方法，除步骤(a)量取40L注射用水至配液罐中，称取50g盐酸半胱氨酸、1000g柠檬酸钠、320g柠檬酸、2400g甘露醇，加入配液罐中，开启搅拌至完全溶解；步骤(c)配制0.1mol/L柠檬酸溶液，并用其调节溶液pH，使其pH为5.4以外，其他操作步骤同
实施例1。
实验例1
将本发明实施例1-5制备得到的卡贝缩宫素药物组合物与对比例1-4的药物分别放置在高温60℃、光照(25℃，5000Lx)及加速条件(40℃，75％RH)下进行稳定性对比考察，结果如表1所示：
表1卡贝缩宫素药物组合物稳定性试验各项检测指标结果
由表1可以看出，本发明实施例1通过特定的制备方法得到的卡贝缩宫素药物组合物本身最大单杂量及总杂量较低，在高温、光照及加速条件下进行实验，其pH恒定为5.4，并且最大单杂量及总杂量增长不多，具有优异的稳定性。而对比例1中的制剂本身最大单杂量及总杂量较高，在高温、光照及加速条件下试验，pH发生变化，并且最大单杂量及总杂量增长很多，稳定性较差。
本发明实施例2(pH5.2)、实施例3(pH5.6)在如上所述的高温、光照及加速条件下进行实验，结果表明：实施例2、实施例3制备得到的卡贝缩宫素药物组合物经过高温、光照及加速条件下pH恒定，稳定性均优于对比例1，但实施例2在加速6月后杂质增长较多。由上述结果，pH范围优选5.2～5.6。
本发明实施例4、实施例5在如上所述的高温、光照及加速条件下进行实验，结果表明，甘露醇使用浓度范围在45mg/ml～50mg/ml，本发明的方法制备得到的制剂样品在高温、光照及加速条件下试验具有优异的稳定性。
本发明中对比例2、对比例3在如上所述的高温、光照及加速条件下进行实验，与实施例1相比较，结果表明，本申请添加盐酸半胱氨酸对卡贝缩宫素药物组合物在高温条件下的稳定性具有很明显的改善作用，优于添加EDTA及甲硫氨酸得到的制剂的稳定性。
本发明对比例4中的卡贝缩宫素药物组合物在加速条件6月时，发现部分样品存在白色絮状或块状析出物。与实施例1相比，琥珀酸缓冲盐体系对于改善卡贝缩宫素组合物在常温及高温条件下的稳定性更为优异。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种卡贝缩宫素药物组合物，其特征在于，其为包括卡贝缩宫素、盐酸半胱氨酸和琥珀酸的溶液体系；
所述卡贝缩宫素药物组合物的pH为5.2-5.6；
所述卡贝缩宫素药物组合物的工作浓度在以下范围内：
所述卡贝缩宫素的浓度为0.01-0.5mg/mL，所述卡贝缩宫素和盐酸半胱氨酸的重量比为1:8-12，所述琥珀酸的浓度为1-1.4mg/mL。
2.根据权利要求1所述的卡贝缩宫素药物组合物，其特征在于，所述卡贝缩宫素和盐酸半胱氨酸的重量比为1:9-11。
3.根据权利要求1所述的卡贝缩宫素药物组合物，其特征在于，所述卡贝缩宫素药物组合物的pH为5.3-5.4。
4.根据权利要求1所述的卡贝缩宫素药物组合物，其特征在于，所述卡贝缩宫素药物组合物还包括等渗调节剂。
5.根据权利要求4所述的卡贝缩宫素药物组合物，其特征在于，所述等渗调节剂包括蔗糖、氯化钠、甘露醇和枸橼酸盐中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的卡贝缩宫素药物组合物，其特征在于，所述等渗调节剂为甘露醇。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的卡贝缩宫素药物组合物，其特征在于，在所述卡贝缩宫素药物组合物中，等渗调节剂的浓度为45-50mg/mL。
8.如权利要求1-7中任一项所述的卡贝缩宫素药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将各成分混合。
9.根据权利要求8所述的卡贝缩宫素药物组合物的制备方法，其特征在于，还包括对卡贝缩宫素药物组合物进行除菌的操作。
10.根据权利要求9所述的卡贝缩宫素药物组合物的制备方法，其特征在于，所述除菌采用滤孔为0.22μm的滤膜。
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