CN114191388A - 一种卡贝缩宫素制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种卡贝缩宫素制剂的制备方法，包括以下步骤：将琥珀酸与氢氧化钠混合形成缓冲溶液，加入卡贝缩宫素，得到卡贝缩宫素混合液；将等渗剂与注射用水混合，加入抗氧化剂和抑菌剂，再加入卡贝缩宫素混合液中，调节pH至5.1‑5.8，补水至全量，其中，注射用水水温为2‑8℃、15‑30℃或40‑60℃；灌装，除菌，得到卡贝缩宫素制剂，其中，除菌步骤包括：在10‑15分钟内升温至50‑100℃，在101‑110℃下保温5‑10分钟，在120‑125℃下灭菌10‑15分钟，在15‑25分钟内降温至110‑60℃。本发明的制备方法灭菌效果好，工艺简单，得到的产品稳定性高，杂质含量少，安全性高。

Description

一种卡贝缩宫素制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种卡贝缩宫素制剂的制备方法。
背景技术
剖宫产时出血超过1000ml称为产后出血，80％发生在产后2小时内，其出血量大、速度快，病情凶险。产后出血是我国孕产妇死亡的首位原因，主要原因包括宫缩乏力、产道损伤、胎盘因素、凝血功能障碍等，其中最常见的是宫缩乏力导致子宫肌纤维收缩无力，无法提供对血管的压迫作用。因此，加强子宫收缩是防治产后出血十分关键的一步。
卡贝缩宫素作为缩宫素类药物，是一种合成的具有激动剂性质的长效催产素8肽类似物，其临床和药理特性与天然产生的催产素类似。像催产素一样，卡贝缩宫素与子宫平滑肌的催产素受体结合，引起子宫的节律性收缩，在原有的收缩基础上，增加其频率和增加子宫张力，压迫子宫肌层内的血管而止血。在非妊娠状态下，子宫的催产素受体含量很低，在妊娠期间增加，分娩时达高峰。对妊娠的子宫和刚生产的子宫具有有效的子宫收缩作用。不论是静脉注射还是肌肉注射卡贝缩宫素后，子宫迅速收缩，可在2分钟内达到一个明确强度。中国专利CN201910703543.2公开了一种卡贝缩宫素药物组合物，其包括卡贝缩宫素、盐酸半胱氨酸和琥珀酸的溶液体系，pH为5.2-5.6，通过三种物质的配合，获得了性能更加稳定的卡贝缩宫素药物组合物，且可以在室温或环境温度下保存；中国专利CN201010526006.4公开了一种更加稳定的醋酸卡贝缩宫素静脉注射及肌肉注射给药制剂，由卡贝缩宫素及等渗调节剂、pH调节剂、抗氧化剂、局部止痛剂和溶剂组成，其中，局部止痛剂为苯甲醇、三氯叔丁醇或盐酸普鲁卡因；中国专利CN201911226538.3公开了一种可以常温储存的含卡贝缩宫素及稳定剂的注射液，该注射液包含卡贝缩宫素、稳定剂、pH调节剂和注射用水。但以上制备的卡贝缩宫素药物，普遍存在稳定性差、灭菌效果差的问题，其稳定性还需进一步提高。因此，仍需要寻找一种新的针对卡贝缩宫素制剂的制备方法。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种卡贝缩宫素制剂的制备方法，选用合适温度的注射用水，匹配优化的灭菌工艺，通过缓冲对与其他组分的配合，药物制剂的有效成分可在室温或环境温度下长期稳定存在，实现了高稳定性和有效灭菌，降低了储存过程以及临床使用上的风险。
本发明的一种卡贝缩宫素制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将琥珀酸与氢氧化钠混合形成缓冲溶液，加入卡贝缩宫素，得到卡贝缩宫素混合液；
(2)将等渗剂与注射用水混合，加入抗氧化剂和抑菌剂，搅拌溶解，加入至步骤(1)得到的卡贝缩宫素混合液中，调节pH至5.1-5.8，补注射用水至全量；其中，注射用水水温为2-8℃、15-30℃或40-60℃；
(3)将步骤(2)得到的制剂进行灌装，除菌，得到上述卡贝缩宫素制剂；所述的除菌包括四个阶段：
第一阶段：在10-15分钟内由环境温度升温至80-100℃；
第二阶段：继续升温至101-110℃，在101-110℃下保温5-10分钟；
第三阶段：继续升温至120-125℃，在120-125℃下灭菌10-15分钟；
第四阶段：在15-25分钟内降温至110-60℃。
进一步地，卡贝缩宫素制剂中，卡贝缩宫素的浓度为80-120ug/ml。
进一步地，卡贝缩宫素制剂中，琥珀酸的浓度为1.0-1.2mg/ml，氢氧化钠的浓度为1.0-1.2mg/ml。本发明中，发明人针对缓冲溶液进行了大量实验，最终确定琥珀酸和氢氧化钠为最优缓冲对。现有技术中，弱酸及其共轭碱或弱碱及其共轭酸形成的缓冲溶液非常常见，如常用的缓冲对包括乳酸和碳酸氢钠形成的缓冲对、乳酸和碳酸钠形成的缓冲对、琥珀酸和琥珀酸盐形成的缓冲对、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠形成的缓冲对、磷酸氢二钠和柠檬酸形成的缓冲对等。一般情况下，本领域技术人员可以根据需要选择合适的缓冲溶液，且缓冲溶液的选择对实验结果并不会产生明显的影响。但本发明中，在卡贝缩宫素、琥珀酸与抗氧化剂(尤其甲硫氨酸)的共同配合下，获得了在室温环境下(20-30℃)质量更高、稳定性更好的卡贝缩宫素制剂，且对灭菌工艺产生了极为重要的影响。首先，相对于其他缓冲剂，琥珀酸具有盐浓度低的特点，不会使卡贝缩宫素发生盐析现象；其次，琥珀酸与氢氧化钠会中和形成琥珀酸二钠，在溶液中具有缓冲作用，且对热具有稳定性，因此可以保证产品在室温环境下储存及保证在灭菌高温条件下质量稳定；再次，通过甲硫氨酸本身作为抗氧化剂及对热具有稳定性的特性，可以进一步保证产品在室温环境下及灭菌高温条件下质量稳定。可见，琥珀酸与氢氧化钠形成的缓冲作用及甲硫氨酸作为抗氧化剂，正是由于该多重作用的互相配合和平衡，实现了制备卡贝缩宫素制剂的最优途径。
进一步地，卡贝缩宫素制剂中，抗氧化剂的浓度为0.8-1.1mg/ml，抗氧化剂可以选择甲硫氨酸、焦亚硫酸盐(如焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾)、维生素C、维生素E等，优选为甲硫氨酸。卡贝缩宫素自身结构不稳定，容易受氧化影响，本发明通过加入抗氧化剂防止卡贝缩宫素被氧化，进而提高卡贝缩宫素制剂的稳定性，同时，正如上文提及的，甲硫氨酸不仅起到抗氧化的作用，还与缓冲溶液发生协同作用，进一步提高卡贝缩宫素的稳定性。
进一步地，卡贝缩宫素制剂中，等渗剂的浓度为40-50mg/ml，等渗剂包括但不限于甘露醇、氯化钠、山梨醇、蔗糖等。优选地，等渗剂为山梨醇或甘露醇。如果等渗剂为甘露醇，则其可以以浓度45-50mg/ml的量存在，更优选为46.5-48mg/ml，例如47mg/ml；如果等渗剂为氯化钠，则其可以以浓度40-48mg/ml的量存在，更优选为43-46mg/ml；如果等渗剂为山梨醇，其可以以浓度42-50mg/ml的量存在，更优选为45-50mg/ml，例如47mg/ml。山梨醇兼具稳定剂的效果，在本发明的制备方法中，可能与其他物质发生了某种协同作用或者由于环境因素，在不影响发挥等渗剂作用的基础上，作为稳定剂的效果尤为显著，大大提高了卡贝缩宫素制剂的稳定性，在长时间内均可以保持有效成分稳定存在。除此之外，山梨醇或甘露醇还可以带来额外的效果，如可以减少临床使用时注射部位的疼痛感。
进一步地，本发明的制备方法全程在氮气环境中进行，有两方面的原因，第一，为隔绝氧气等因素的影响，本领域技术人员可以选择保护气体在保护气氛下进行操作；第二，优选为氮气，在氮气环境下的产品效果明显优于二氧化碳等保护气体。
进一步地，在步骤(2)中，pH调节剂包括氢氧化钠、碳酸氢钠和碳酸钠中的至少一种，优选为氢氧化钠。
进一步地，卡贝缩宫素制剂中，抑菌剂的浓度为0.1-0.2mg/ml，抑菌剂包括但不限于苯酚、苯甲醇、三氯叔丁醇、羟苯甲酯等。优选苯酚类抑菌剂，可使蛋白质凝固沉淀而发挥抗菌作用，对组织穿透力强，在酸性条件和水溶液条件下效果较好，本发明的卡贝缩宫素制剂为注射液，pH为5.1-5.8，苯酚在此条件下能充分发挥作用，有效抑制细菌增长，从而保障临床使用的安全性。
进一步地，在步骤(3)中，灌装时充入保护气体，保护气体可选择二氧化碳、氮气、氦气等，优选为氮气。
进一步地，注射用水的水温可为2-8℃、15-30℃或40-60℃。本领域技术人员公知，配置过程中的加温溶解极易造成成品有关物质的波动，严重影响制剂的质量稳定性和均一性，本发明中发明人通过对有效成分及相关物质的溶解温度对成品的影响进行研究，确定了三个温度范围，且40-60℃为最优选，该温度下所需的溶解时间最短。
进一步地，除菌方式分为四个阶段，第一为升温阶段：由室温升至60-80℃，≤15分钟；第二为保温阶段：101℃-110℃，≤10分钟；第三灭菌阶段：优选121℃，12分钟(120-125℃时保证最终F0大于8，保证灭菌效果)；第四降温阶段：110-60℃，20分钟。由于本发明制备的卡贝缩宫素制剂经过封装，因此温度对灭菌效果起到决定性作用。传统方法中，处方组成为卡贝缩宫素、氯化钠、醋酸、注射用水，氯化钠作为等渗剂，醋酸作为pH调节剂，没有对活性成分卡贝缩宫素在高温下起保护作用，且醋酸在高温条件下易挥发，会影响灭菌前后产品的pH值，而现处方组合进行了调整，灭菌前后质量稳定。在此之前，未见有对卡贝缩宫素进行终端灭菌的报道。该灭菌工艺是本发明创造性的一大体现。
在此基础上，对温度和时间进行了优化。从温度方面，通过调整灭菌各阶段温度，尤其是保温阶段的温度设定，可以保证灌封好的产品处于灭菌阶段时在灭菌柜中最冷点位置也能达到121℃，从而保证产品达到无菌要求，保障临床使用的安全性；从时间方面，灭菌时间明显缩短，有利于节省成本，适用于工业生产。
进一步地，上述制备方法还包括在灌装前对制剂进行过滤除菌的步骤。具体的，采用0.45-0.22μm的滤膜对制剂进行绝对过滤。
进一步地，滤膜过滤时选用的材质包括但不限于聚醚砜(PES)、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚四氟乙烯(PTFE)等，更优选为聚醚砜，减少对活性成分吸附且与卡贝缩宫素药物组合物相容性好，不会带入其他杂质。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明通过优化缓冲对、注射用水温度以及灭菌工艺，解决了现有技术中卡贝缩宫素稳定性差、灭菌效果差的问题，且现有技术中卡贝缩宫素制剂的储存温度为2-8℃冷藏保存，高于此温度条件下稳定性差，杂质含量增多，本发明制备的制剂可在常温下稳定保存，大大降低了临床使用的风险。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例说明如后。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
下述步骤在氮气环境下操作：
(1)量取800ml注射用水(水温为40℃)，加入1g琥珀酸，搅拌溶解，再用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至5.4左右，搅拌30分钟使其均匀，形成缓冲溶液，随后立即加入卡贝缩宫素0.1g，搅拌溶解，得到卡贝缩宫素混合液。
(2)量取100ml注射用水(水温为40℃)，称取山梨醇47g，搅拌溶解，加入甲硫氨酸1.1g和苯酚0.1g，搅拌溶解。
(3)将步骤(2)得到的混合溶液加入到步骤(1)得到的卡贝缩宫素混合液中，再用2mol/L氢氧化钠溶液微调pH至5.5，最后用注射用水补水至1000ml，搅拌均匀。
(4)使用0.22μm过滤器进行过滤除菌，滤膜为PES；
(5)将过滤后的药液以装量为1ml灌装至中硼硅管制注射剂瓶内，充氮气后进行全压塞并轧盖；
(6)将灌封好的卡贝缩宫素制剂放入灭菌柜中，灭菌操作为在15分钟内升温至100℃，继续升温，在105℃下保温5分钟，保温结束后继续升温至121℃，灭菌12分钟，20分钟降温至60℃；灭菌操作结束后进行检漏。
(7)进行灯检，贴签，装盒，得到样品a。
实施例2
下述步骤在氮气环境下操作：
(1)量取800ml注射用水(水温为60℃)，加入1.2g琥珀酸，搅拌溶解，再用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至5.5左右，搅拌30分钟使其均匀，形成缓冲溶液，随后立即加入卡贝缩宫素0.12g，搅拌溶解，得到卡贝缩宫素混合液。
(2)量取100ml注射用水(水温为60℃)，称取山梨醇48g，搅拌溶解，加入甲硫氨酸0.8g和苯酚0.2g，搅拌溶解。
(3)将步骤(2)得到的混合溶液加入到步骤(1)得到的卡贝缩宫素混合液中，再用2mol/L氢氧化钠溶液微调pH至5.2，最后用注射用水补水至1000ml，搅拌均匀。
(4)使用0.22μm过滤器进行过滤除菌，滤膜为PES；
(5)将过滤后的药液以装量为1ml灌装至中硼硅安瓿瓶内，充氮气后进行全压塞并轧盖；
(6)将灌封好的卡贝缩宫素制剂放入灭菌柜中，灭菌操作为在10分钟内升温至100℃，继续升温，在110℃下保温10分钟，保温结束后继续升温至124℃，灭菌10分钟，15分钟降温至90℃；灭菌操作结束后进行检漏。
(7)进行灯检，贴签，装盒，得到样品b。
实施例3
下述步骤在氮气环境下操作：
(1)量取800ml注射用水(水温为40℃)，加入1g琥珀酸，搅拌溶解，再用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至5.4左右，搅拌30分钟使其均匀，形成缓冲溶液，随后立即加入卡贝缩宫素0.1g，搅拌溶解，得到卡贝缩宫素混合液。
(2)量取100ml注射用水(水温为40℃)，称取山梨醇47g，搅拌溶解，加入焦亚硫酸钠1.1g和苯酚0.1g，搅拌溶解。
(3)将步骤(2)得到的混合溶液加入到步骤(1)得到的卡贝缩宫素混合液中，再用2mol/L氢氧化钠溶液微调pH至5.5，最后用注射用水补水至1000ml，搅拌均匀。
(4)使用0.22μm过滤器进行过滤除菌，滤膜为PES；
(5)将过滤后的药液以装量为1ml灌装至中硼硅管制注射剂瓶内，充氮气后进行全压塞并轧盖；
(6)将灌封好的卡贝缩宫素制剂放入灭菌柜中，灭菌操作为在15分钟内升温至100℃，继续升温，在105℃下保温5分钟，保温结束后继续升温至121℃，灭菌12分钟，20分钟降温至60℃；灭菌操作结束后进行检漏。
(7)进行灯检，贴签，装盒，得到样品c。
实施例4
下述步骤在氮气环境下操作：
(1)量取800ml注射用水(水温为40℃)，加入1g琥珀酸，搅拌溶解，再用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至5.4左右，搅拌30分钟使其均匀，形成缓冲溶液，随后立即加入卡贝缩宫素0.1g，搅拌溶解，得到卡贝缩宫素混合液。
(2)量取100ml注射用水(水温为40℃)，称取甘露醇47g，搅拌溶解，加入甲硫氨酸1.1g和苯酚0.1g，搅拌溶解。
(3)将步骤(2)得到的混合溶液加入到步骤(1)得到的卡贝缩宫素混合液中，再用2mol/L氢氧化钠溶液微调pH至5.5，最后用注射用水补水至1000ml，搅拌均匀。
(4)使用0.22μm过滤器进行过滤除菌，滤膜为PES；
(5)将过滤后的药液以装量为1ml灌装至中硼硅管制注射剂瓶内，充氮气后进行全压塞并轧盖；
(6)将灌封好的卡贝缩宫素制剂放入灭菌柜中，灭菌操作为在15分钟内升温至100℃，继续升温，在105℃下保温5分钟，保温结束后继续升温至121℃，灭菌12分钟，20分钟降温至60℃；灭菌操作结束后进行检漏。
(7)进行灯检，贴签，装盒，得到样品d。
实施例5
下述步骤在氮气环境下操作：
(1)量取800ml注射用水(水温为40℃)，加入1g琥珀酸，搅拌溶解，再用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至5.4左右，搅拌30分钟使其均匀，形成缓冲溶液，随后立即加入卡贝缩宫素0.1g，搅拌溶解，得到卡贝缩宫素混合液。
(2)量取100ml注射用水(水温为40℃)，称取山梨醇47g，搅拌溶解，加入甲硫氨酸1.1g和苯酚0.1g，搅拌溶解。
(3)将步骤(2)得到的混合溶液加入到步骤(1)得到的卡贝缩宫素混合液中，再用2mol/L氢氧化钠溶液微调pH至5.5，最后用注射用水补水至1000ml，搅拌均匀。
(4)使用0.22μm过滤器进行过滤除菌，滤膜为PVDF；
(5)将过滤后的药液以装量为1ml灌装至中硼硅管制注射剂瓶内，充氮气后进行全压塞并轧盖；
(6)将灌封好的卡贝缩宫素制剂放入灭菌柜中，灭菌操作为在15分钟内升温至100℃，继续升温，在105℃下保温5分钟，保温结束后继续升温至121℃，灭菌12分钟，20分钟降温至60℃；灭菌操作结束后进行检漏。
(7)进行灯检，贴签，装盒，得到样品e。
实施例6
下述步骤在氮气环境下操作：
(1)量取800ml注射用水(水温为6℃)，加入1g琥珀酸，搅拌溶解，再用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至5.4左右，搅拌30分钟使其均匀，形成缓冲溶液，随后立即加入卡贝缩宫素0.1g，搅拌溶解，得到卡贝缩宫素混合液。
(2)量取100ml注射用水(水温为6℃)，称取山梨醇47g，搅拌溶解，加入甲硫氨酸1.1g和苯酚0.1g，搅拌溶解。
(3)将步骤(2)得到的混合溶液加入到步骤(1)得到的卡贝缩宫素混合液中，再用2mol/L氢氧化钠溶液微调pH至5.5，最后用注射用水补水至1000ml，搅拌均匀。
(4)使用0.22μm过滤器进行过滤除菌，滤膜为PES；
(5)将过滤后的药液以装量为1ml灌装至中硼硅管制注射剂瓶内，充氮气后进行全压塞并轧盖；
(6)将灌封好的卡贝缩宫素制剂放入灭菌柜中，灭菌操作为在15分钟内升温至100℃，继续升温，在105℃下保温5分钟，保温结束后继续升温至121℃，灭菌12分钟，20分钟降温至60℃；灭菌操作结束后进行检漏。
(7)进行灯检，贴签，装盒，得到样品f。
实施例7
下述步骤在氮气环境下操作：
(1)量取800ml注射用水(水温为20℃)，加入1g琥珀酸，搅拌溶解，再用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至5.4左右，搅拌30分钟使其均匀，形成缓冲溶液，随后立即加入卡贝缩宫素0.1g，搅拌溶解，得到卡贝缩宫素混合液。
(2)量取100ml注射用水(水温为20℃)，称取山梨醇47g，搅拌溶解，加入甲硫氨酸1.1g和苯酚0.1g，搅拌溶解。
(3)将步骤(2)得到的混合溶液加入到步骤(1)得到的卡贝缩宫素混合液中，再用2mol/L氢氧化钠溶液微调pH至5.5，最后用注射用水补水至1000ml，搅拌均匀。
(4)使用0.22μm过滤器进行过滤除菌，滤膜为PES；
(5)将过滤后的药液以装量为1ml灌装至中硼硅管制注射剂瓶内，充氮气后进行全压塞并轧盖；
(6)将灌封好的卡贝缩宫素制剂放入灭菌柜中，灭菌操作为在15分钟内升温至100℃，继续升温，在105℃下保温5分钟，保温结束后继续升温至121℃，灭菌12分钟，20分钟降温至60℃；灭菌操作结束后进行检漏。
(7)进行灯检，贴签，装盒，得到样品g。
对比例1
全程采用12℃的注射用水，其余操作同实施例1，得到样品h。
对比例2
全程采用35℃的注射用水，其余操作同实施例1，得到样品i。
对比例3
全程采用80℃的注射用水，其余操作同实施例1，得到样品j。
对比例4
将琥珀酸和氢氧化钠替换为乳酸和碳酸氢钠，其余操作同实施例1，得到样品k。
对比例5
将琥珀酸和氢氧化钠替换为琥珀酸盐/磷酸盐缓冲液，其余操作同实施例1，得到样品l。
对比例6
将甲硫氨酸替换为半胱氨酸，其余操作同实施例1，得到样品m。
对比例7
不进行终端灭菌，只0.22μm滤膜除菌，其余操作同实施例1，得到样品n。
对比例8
全程不充保护气体，只在灌装时充入氮气，其余操作同实施例1，得到样品o。
将本发明实例1-7以及对比例1-8制备得到的卡贝缩宫素制剂a-o分别放置高温60℃、光照(5000Lx)及加速(40℃±2℃，75％±5％RH)条件下进行稳定性对比考察，结果如表1所示。
表1稳定性测试结果
Figure BDA0003437378260000121
Figure BDA0003437378260000131
Figure BDA0003437378260000141
Figure BDA0003437378260000151
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种卡贝缩宫素制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将琥珀酸与氢氧化钠混合形成缓冲溶液，加入卡贝缩宫素，得到卡贝缩宫素混合液；
(2)将等渗剂与注射用水混合，加入抗氧化剂和抑菌剂，搅拌溶解，加入步骤(1)得到的卡贝缩宫素混合液中，调节pH至5.1-5.8，补注射用水至全量；其中，注射用水水温为2-8℃、15-30℃或40-60℃；
(3)将步骤(2)得到的制剂进行灌装，除菌，得到所述卡贝缩宫素制剂；所述的除菌包括四个阶段：
第一阶段：在10-15分钟内由环境温度升温至80-100℃；
第二阶段：继续升温至101-110℃，在101-110℃下保温5-10分钟；
第三阶段：继续升温至120-125℃，在120-125℃下灭菌10-15分钟；
第四阶段：在15-25分钟内降温至110-60℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的卡贝缩宫素制剂中，卡贝缩宫素的浓度为80-120ug/ml，琥珀酸的浓度为1.0-1.2mg/ml，氢氧化钠的浓度为1.0-1.2mg/ml。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的抗氧化剂选自甲硫氨酸、焦亚硫酸盐、维生素C和维生素E中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的等渗剂为山梨醇或甘露醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的抑菌剂选自苯酚、苯甲醇、三氯叔丁醇和羟苯甲酯中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法在氮气环境中进行。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法还包括在灌装前进行过滤除菌的步骤，所述的过滤除菌采用的滤膜材质为聚醚砜、聚偏氟乙烯或聚四氟乙烯。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，用氢氧化钠、碳酸氢钠和碳酸钠中的至少一种调节pH。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤(3)中，灌装时充入保护气体，所述的保护气体为氮气。
10.权利要求1-9任一项所述的制备方法制备的卡贝缩宫素制剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115804751A (zh) * 2022-12-30 2023-03-17 辰欣药业股份有限公司 一种卡贝缩宫素注射液及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130210746A1 (en) * 2010-09-30 2013-08-15 Ferring B.V. Pharmaceutical composition
CN107823128A (zh) * 2017-11-21 2018-03-23 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种依达拉奉注射液的制备方法
CN108567971A (zh) * 2018-06-13 2018-09-25 宁波三生生物科技有限公司 一种卡贝缩宫素注射液
CN110237230A (zh) * 2019-07-31 2019-09-17 南京康舟医药科技有限公司 一种卡贝缩宫素药物组合物及其制备方法
CN110279658A (zh) * 2019-08-06 2019-09-27 苏州素仕生物科技有限公司 一种缩宫素注射液及其制备方法
CN110898208A (zh) * 2019-12-03 2020-03-24 杭州和泽医药科技有限公司 一种卡贝缩宫素注射液的制备方法
CN111012739A (zh) * 2019-12-04 2020-04-17 长春圣金诺生物制药有限公司 一种可以常温储存的含卡贝缩宫素及稳定剂的注射液

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130210746A1 (en) * 2010-09-30 2013-08-15 Ferring B.V. Pharmaceutical composition
CN107823128A (zh) * 2017-11-21 2018-03-23 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种依达拉奉注射液的制备方法
CN108567971A (zh) * 2018-06-13 2018-09-25 宁波三生生物科技有限公司 一种卡贝缩宫素注射液
CN110237230A (zh) * 2019-07-31 2019-09-17 南京康舟医药科技有限公司 一种卡贝缩宫素药物组合物及其制备方法
CN110279658A (zh) * 2019-08-06 2019-09-27 苏州素仕生物科技有限公司 一种缩宫素注射液及其制备方法
CN110898208A (zh) * 2019-12-03 2020-03-24 杭州和泽医药科技有限公司 一种卡贝缩宫素注射液的制备方法
CN111012739A (zh) * 2019-12-04 2020-04-17 长春圣金诺生物制药有限公司 一种可以常温储存的含卡贝缩宫素及稳定剂的注射液

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MATTIAS MALM 等: "Development and stability of a heat-stable formulation of carbetocin for the prevention of postpartum haemorrhage for use in low and middle-income countries", JOURNAL OF PEPTID SCIENCE, vol. 24, pages 3082 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115804751A (zh) * 2022-12-30 2023-03-17 辰欣药业股份有限公司 一种卡贝缩宫素注射液及其制备方法

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