CN111265475A - 一种异烟肼注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种异烟肼注射液的制备方法及异烟肼注射液，涉及药物制剂领域，异烟肼注射液的制备方法，包括配制步骤，所述配制步骤包括：向20℃‑50℃注射用水中充入氮气，加入异烟肼，待溶解后，调节pH值至5.2‑6.2，备用。本发明提供的异烟肼注射液的制备方法，通过对条件的精确控制，不需要改变异烟肼注射液的参比制剂处方，不仅能提高异烟肼注射液的无菌保证水平，还能有效控制有关物质以及基因毒性杂质游离肼的含量，长期6个月基因毒性杂质游离肼的含量可控制在1000ppm以下，使基因毒性杂质游离肼明显低于参比制剂，其它各关键指标控制水平不低于参比制剂，同时产品在有效期内色泽不深于参比制剂。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种异烟肼注射液的制备方法及异烟肼注射液。
背景技术
结核病，是由结核杆菌感染引起的一种慢性传染病，结核杆菌可以侵害人体的各种器官，以肺结核多见，是严重危害人民群众身体健康的重大传染病之一。目前我国仍是全球30个结核病高负担国家之一，每年新发结核病患者约90万例，位居全球第3位。目前我国结核病发病人数仍然较多，中西部地区、农村地区结核病防治形势严峻，同时，国家提出到2020年肺结核患者成功治疗率达90%以上，为实现这一目标，结核病防治刻不容缓。
在众多结核病治疗药物中，异烟肼注射液于1960年在日本上市，上市50多年来具有治疗结核病疗效显著，不良反应少的特点。异烟肼，化学名：4-吡啶甲酰肼，结构式如下所示：
目前，针对异烟肼制剂展开了多方面的研究，例如开发新剂型，如冻干制剂或者优化处方，主要体现为在参比制剂的处方基础上进行优化调整，如加入金属螯合剂依地酸二钠，抗氧剂亚硫酸钠等，以及直接改变处方的组成种类。然而，大多新制剂的制备工艺均较为复杂，大生产难度较大，且临床使用不便。并且，更改处方可能会使自研处方与参比制剂不一致，而带来其它不可控的不良反应。
在所用剂型中异烟肼注射液对于不能口服给药的严重结核患者具有起效快、迅速稳定病情的特点。目前在欧美、日本等发达国家仍在沿用，在我国和广大发展中国家仍是临床一线用药，临床治疗成本低、疗效确切，具有不可取代性。然而，由于异烟肼在水中易于游离出基因毒性杂质游离肼，现有的制备方法制备得到的异烟肼注射液的稳定性不佳。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提出一种异烟肼注射液的制备方法及异烟肼注射液，以期至少部分地解决上述技术问题的至少之一。
为了完成本发明，采用的技术方案为：
作为本发明的第一个方面，本发明提供了一种异烟肼注射液的制备方法，包括配制步骤，所述配制步骤包括：向20℃-50℃注射用水中充入氮气，加入异烟肼，待溶解后，调节pH值至5.2-6.2，备用。
本发明在配制步骤中采用安装有充氮和降温设备的配液罐进行配制。采用低温和充入氮气，其目的是减少进入配制体系内的氧气，避免异烟肼氧化，提高异胭肼注射液的稳定性。
本发明在配制步骤中采用一步稀配法配制，由于一步稀配法直接在配液罐中稀释，避免了由于浓配过滤时部分浓溶液残留而不能全部过滤至稀配罐中，因此一步稀配法减少了异烟肼的损失。稀配法是指先采用注射用水处方量的一部分将活性物质以及辅料完全溶解，然后再调节pH值，补加注射用水至处方量。
进一步的，所述配制步骤中，充入氮气方法为：在盛有注射用水的配液罐通入氮气。
进一步的，所述配制步骤中，所述充入氮气的注射用水占注射用水总体积的50%-95%，剩余的注射用水用于定容。
进一步的，所述配制步骤中，充入氮气的压力为0.03Mpa-0.30Mpa。
需要说明的是，本发明在配制步骤中充入氮气的压力为配液罐中氮气压力。
进一步的，所述配制步骤中，加入异烟肼的同时还加入渗透压调节剂。
进一步的，所述配制步骤中，所述注射用水的溶解氧≤5.0mg/L后，加入异烟肼和渗透压调节剂。
进一步的，所述配制步骤中，待异烟肼和渗透压调节剂溶解后，采用盐酸调节pH值。
进一步的，所述配制步骤中，所述盐酸的摩尔浓度为0.1mol/L-5.0mol/L。
进一步的，所述配制步骤中，所述渗透压调节剂选自氯化钠。
进一步的，所述配制步骤中，所述渗透压调节剂的浓度为0.80%-0.95%。
进一步的，在配制步骤之后设置灌封步骤：充入氮气，充入氮气的压力为0.10Mpa-0.25Mpa。
需要说明的是，本发明在灌封步骤中充入氮气的压力为压力表上显示的压力。
本发明在灌封步骤中充入氮气，可显著减少安瓿中的残存氧，防止异烟肼氧化杂质的产生。
进一步的，所述灌封步骤中，采用2mL中硼硅玻璃安瓿。
进一步的，在灌封步骤之后设置灭菌步骤：灭菌温度为121℃-124℃，灭菌时间为8min。
进一步的，在灌封步骤之后设置检漏步骤：检漏真空度为-75±5kPa，出柜温度为40℃-60℃。
本发明通过对灭菌条件和出柜温度的选择，可保证产品F0＞8，同时基因毒性杂质游离肼不大于1000ppm。
进一步的，在配制和灌封之间设置过滤步骤：采用0.45μm聚醚砜滤芯、0.22μm聚醚砜滤芯过滤。
本发明通过过滤步骤，可显著减少溶液不溶性微粒和可见异物，提高药液的澄明度。
进一步的，在灭菌步骤之后设置灯检和烫瓶步骤。
进一步的，所述烫瓶步骤中，烫瓶温度为40℃-70℃，烫瓶时间为3min。
本发明通过对烫瓶温度和时间的选择，在保证印字的同时，可控制基因毒性杂质游离肼不会增加。
具体的，包括如下步骤：
（a）配制：在稀配罐中加入20℃-50℃注射用水，充入氮气，氮气的压力为0.03Mpa-0.30Mpa，要求溶解氧控制在5.0mg/L以下，加入渗透压调节剂和异烟肼，待溶解后，用0.1mol/L-5.0mol/L盐酸调pH值至5.2-6.2，定容。
（b）过滤：用0.45μm聚醚砜滤芯、0.22μm聚醚砜滤芯过滤。
（c）灌封：充入氮气，氮气的压力为0.10Mpa-0.25Mpa，灌封于2mL中硼硅玻璃安瓿。
（d）灭菌、检漏：121℃-124℃灭菌8min，检漏后出柜。
（e）灯检、烫瓶、印字包装。
本发明在配制步骤中对溶解氧、配制水温以及pH值的精确控制，有效避免了异烟肼在溶解过程中的氧化，显著降低了异烟肼游离出基因毒性杂质游离肼，从而显著降低了异烟肼注射液中基因毒性杂质游离肼的含量，提升了制剂的品质。
作为本发明的第二个方面，本发明提供了一种上述制备方法制备得到的异烟肼注射液。
进一步的，所述异烟肼注射液的处方量为：异烟肼100mg、氯化钠16mg-19mg、注射用水2mL以及盐酸适量。
进一步的，所述异烟肼注射液的处方量为：异烟肼100mg、氯化钠18.2mg、注射用水2mL以及盐酸适量。
本发明的技术方案所能达到的技术效果至少在于：
本发明提供的异烟肼注射液的制备方法，在不添加其它添加剂（例如金属螯合剂、抗氧剂等）或者改变处方组成的基础上进一步改善了异烟肼注射液的稳定性，并且其它处方的异烟肼注射液均可采用本发明的制备方法进行制备。
本发明提供的异烟肼注射液的制备方法，通过对条件的精确控制，不需要改变异烟肼注射液的参比制剂处方，不仅能提高异烟肼注射液的无菌保证水平，还能有效控制有关物质以及基因毒性杂质游离肼的含量，长期6个月基因毒性杂质游离肼的含量可控制在1000ppm以下，使基因毒性杂质游离肼明显低于参比制剂，其它各关键指标控制水平不低于参比制剂，同时产品在有效期内色泽不深于参比制剂。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
异烟肼注射液的参比制剂处方中各原料的处方量见表1：
表1
| 成分 | 用量/支 | 浓度 | 各实施例投料量 |
| 异烟肼 | 100mg | 50mg/mL | 10kg |
| 氯化钠 | 18.2mg | 9.1mg/mL | 1.82kg |
| 盐酸 | 适量 | / | / |
| 注射用水 | 加至2mL | / | 200L |
实施例1
按照表1中的异烟肼注射液的参比制剂处方制备异烟肼注射液。制备方法为：
（a）配制：在稀配罐中加入70%注射用水，降温到24℃，充入氮气，氮气的压力为0.20Mpa，溶解氧为4.6mg/L，加入氯化钠和异烟肼，搅拌至溶解，用3.0mol/L盐酸调pH值至6.0，用剩余注射注射用水定容，搅拌。
（b）过滤：用0.45μm聚醚砜滤芯、0.22μm聚醚砜滤芯过滤。
（c）灌封：充入氮气，灌封于2mL中硼硅玻璃安瓿，装量控制在2.1-2.2mL/支，灌装时前后充入氮气保护，氮气的压力为0.20Mpa。
（d）灭菌、检漏：将灌封好的安瓿装盘传送到灭菌工序，灭菌条件：121℃灭菌8min，最终灭菌F0>8，检漏后50℃出柜。
（e）灯检、烫瓶、印字包装。
按照本发明实施例1的方法制备得到的三批异烟肼注射液，模拟上市包装。
1.1 加速条件试验
在(40±2)℃、RH(75±5)％加速试验条件下放置6个月，分别于第0、1月、2月、3月、6月的月末取样考察。结果见表2-4所示。
表2
表3
表4
1.2 长期试验：在(25±2)℃、RH(60±5)％长期试验条件下放置6个月，分别于第0、3、6个月末取样考察。结果见表5-7所示。
表5
表6
表7
实施例2
按照表1中的异烟肼注射液的参比制剂处方制备异烟肼注射液。制备方法为：
（a）配液：在稀配罐中加入50%注射用水，降温到20℃，充入氮气，氮气的压力为0.30Mpa，溶解氧为5.0mg/L，加入氯化钠和异烟肼，搅拌至溶解，用5.0mol/L盐酸调pH值至6.2，用剩余注射注射用水定容，搅拌。
（b）过滤：用0.45μm聚醚砜滤芯、0.22μm聚醚砜滤芯过滤。
（c）灌封：充入氮气，灌封于2mL中硼硅玻璃安瓿，装量控制在2.1-2.2mL/支，灌装时前后充入氮气保护，氮气的压力为0.25Mpa。
（d）灭菌、检漏：将灌封好的安瓿装盘传送到灭菌工序，灭菌条件：122℃灭菌8min，最终灭菌F0>8，检漏后40℃出柜。
（e）灯检、烫瓶、印字包装。
按照本发明实施例2的方法制备得到的三批异烟肼注射液，模拟上市包装。其中一批的试验结果如下。
2.1 加速条件试验
在(40±2)℃、RH(75±5)％加速试验条件下放置6个月，分别于第0、1月、2月、3月、6月的月末取样考察。结果见表8所示。
表8
2.2 长期试验：在(25±2)℃、RH(60±5)％长期试验条件下放置6个月，分别于第0、3、6个月末取样考察。结果见表9所示。
表9
实施例3
按照表1中的异烟肼注射液的参比制剂处方制备异烟肼注射液。制备方法为：
（a）配液：在稀配罐中加入95%注射用水，降温到50℃，充入氮气，氮气的压力为0.03Mpa，溶解氧为4.5mg/L，加入氯化钠和异烟肼，搅拌至溶解，用0.1mol/L盐酸调pH值至5.2，用剩余注射注射用水定容，搅拌。
（b）过滤：用0.45μm聚醚砜滤芯、0.22μm聚醚砜滤芯过滤。
（c）灌封：充入氮气，灌封于2mL中硼硅玻璃安瓿，装量控制在2.1-2.2mL/支，灌装时前后充入氮气保护，氮气的压力为0.10Mpa。
（d）灭菌、检漏：将灌封好的安瓿装盘传送到灭菌工序，灭菌条件：124℃灭菌8min，最终灭菌F0>8，检漏后60℃出柜。
（e）灯检、烫瓶、印字包装。
按照本发明实施例3的方法制备得到的三批异烟肼注射液，模拟上市包装。其中一批的试验结果如下。
3.1 加速条件试验
在(40±2)℃、RH(75±5)％加速试验条件下放置6个月，分别于第0、1月、2月、3月、6月的月末取样考察。结果见表10所示。
表10
3.2 长期试验
在(25±2)℃、RH(60±5)％长期试验条件下放置6个月，分别于第0、3、6个月末取样考察。结果见11所示。
表11
实施例4
按照表1中的异烟肼注射液的参比制剂处方制备异烟肼注射液。制备方法为：
（a）配液：在稀配罐中加入60%注射用水，降温到30℃，充入氮气，氮气的压力为0.10Mpa，溶解氧为4.7mg/L，加入氯化钠和异烟肼，搅拌至溶解，用0.5mol/L盐酸调pH值至5.5，用剩余注射注射用水定容，搅拌。
（b）过滤：用0.45μm聚醚砜滤芯、0.22μm聚醚砜滤芯过滤。
（c）灌封：充入氮气，灌封于2mL中硼硅玻璃安瓿，装量控制在2.1-2.2mL/支，灌装时前后充入氮气保护，氮气的压力为0.15Mpa。
（d）灭菌、检漏：将灌封好的安瓿装盘传送到灭菌工序，灭菌条件：123℃灭菌8min，最终灭菌F0>8，检漏后45℃出柜。
（e）灯检、烫瓶、印字包装。
按照本发明实施例4的方法制备得到的三批异烟肼注射液，模拟上市包装。其中一批的试验结果如下。
4.1 加速条件试验
在(40±2)℃、RH(75±5)％加速试验条件下放置6个月，分别于第0、1月、2月、3月、6月的月末取样考察。结果见表12所示。
表12
4.2 长期试验
在(25±2)℃、RH(60±5)％长期试验条件下放置6个月，分别于第0、3、6个月末取样考察。结果见表13所示。
表13
实施例5
按照表1中的异烟肼注射液的参比制剂处方制备异烟肼注射液。制备方法为：
（a）配液：在稀配罐中加入80%注射用水，降温到40℃，充入氮气，氮气的压力为0.25Mpa，溶解氧为4.8mg/L，加入氯化钠和异烟肼，搅拌至溶解，用2.0mol/L盐酸调pH值至5.7，用剩余注射注射用水定容，搅拌。
（b）过滤：用0.45μm聚醚砜滤芯、0.22μm聚醚砜滤芯过滤。
（c）灌封：充入氮气，灌封于2mL中硼硅玻璃安瓿，装量控制在2.1-2.2mL/支，灌装时前后充入氮气保护，氮气的压力为0.22Mpa。
（d）灭菌、检漏：将灌封好的安瓿装盘传送到灭菌工序，灭菌条件：121℃灭菌8min，最终灭菌F0>8，检漏后55℃出柜。
（e）灯检、烫瓶、印字包装。
按照本发明实施例5的方法制备得到的三批异烟肼注射液，模拟上市包装。其中一批的试验结果如下。
5.1 加速条件试验
在(40±2)℃、RH(75±5)％加速试验条件下放置6个月，分别于第0、1月、2月、3月、6月的月末取样考察。结果见表14所示。
表14
5.2 长期试验
在(25±2)℃、RH(60±5)％长期试验条件下放置6个月，分别于第0、3、6个月末取样考察。结果见表15所示。
表15
对照实施例1
本对照实施例与实施例1的区别在于，在配制步骤中不充入氮气。
按照对照实施例1的方法制备得到的三批异烟肼注射液，模拟上市包装。其中一批的试验结果如下。
D1.1 加速条件试验
在(40±2)℃、RH(75±5)％加速试验条件下放置6个月，分别于第0、1月、2月、3月、6月的月末取样考察。结果见表16所示。
表16
D1.2 长期试验
在(25±2)℃、RH(60±5)％长期试验条件下放置6个月，分别于第0、3、6个月末取样考察。结果见表17所示。
表17
对照实施例2
本对照实施例与实施例1的区别在于，在配制步骤中：注射用水的温度为10℃，溶解氧为5.5mg/L。
按照对照实施例2的方法制备得到的三批异烟肼注射液，模拟上市包装。其中一批的试验结果如下。
D2.1 加速条件试验
在(40±2)℃、RH(75±5)％加速试验条件下放置6个月，分别于第0、1月、2月、3月、6月的月末取样考察。结果见表18所示。
表18
D2.2 长期试验
在(25±2)℃、RH(60±5)％长期试验条件下放置6个月，分别于第0、3、6个月末取样考察。结果见表19所示。
表19
对照实施例3
本对照实施例与实施例1的区别在于，在配制步骤中：注射用水的温度为60℃，溶解氧为4.3mg/L。
按照对照实施例3的方法制备得到的三批异烟肼注射液，模拟上市包装。其中一批的试验结果如下。
D3.1 加速条件试验
在(40±2)℃、RH(75±5)％加速试验条件下放置6个月，分别于第0、1月、2月、3月、6月的月末取样考察。结果见表20所示。
表20
D3.2 长期试验
在(25±2)℃、RH(60±5)％长期试验条件下放置6个月，分别于第0、3、6个月末取样考察。结果见表21所示。
表21
对照实施例4
本对照实施例与实施例1的区别在于，在配制步骤中：用3.0mol/L盐酸调pH值至5.0。
按照对照实施例4的方法制备得到的三批异烟肼注射液，模拟上市包装。其中一批的试验结果如下。
D4.1 加速条件试验
在(40±2)℃、RH(75±5)％加速试验条件下放置6个月，分别于第0、1月、2月、3月、6月的月末取样考察。结果见表22所示。
表22
D4.2 长期试验
在(25±2)℃、RH(60±5)％长期试验条件下放置6个月，分别于第0、3、6个月末取样考察。结果见表23所示。
表23
对照实施例5
本对照实施例与实施例1的区别在于，在配制步骤中：用3.0mol/L氢氧化钠溶液调pH值至7.5。
按照对照实施例5的方法制备得到的三批异烟肼注射液，模拟上市包装。其中一批的试验结果如下。
D5.1 加速条件试验
在(40±2)℃、RH(75±5)％加速试验条件下放置6个月，分别于第0、1月、2月、3月、6月的月末取样考察。结果见表24所示。
表24
D5.2 长期试验：在(25±2)℃、RH(60±5)％长期试验条件下放置6个月，分别于第0、3、6个月末取样考察。结果见表25所示。
表25
对照实施例6
日本市售参比制剂，规格：100mg/2mL。
D6.1 加速条件试验：在(40±2)℃、RH(75±5)％加速试验条件下放置6个月，分别于第3月、6月的月末取样考察，结果见表26所示。
表26
D6.2 长期试验：”在(25±2)℃、RH(60±5)％长期试验条件下放置6个月（出厂6个月），于6个月末取样考察。结果见表27所示。
表27
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种异烟肼注射液的制备方法，包括配制步骤，其特征在于，所述配制步骤包括：向20℃-50℃注射用水中充入氮气，加入异烟肼，待溶解后，调节pH值至5.2-6.2，备用。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述配制步骤中，充入氮气的压力为0.03Mpa-0.30Mpa。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述配制步骤中，加入异烟肼的同时还加入渗透压调节剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述配制步骤中，所述注射用水的溶解氧≤5.0mg/L后，加入异烟肼和渗透压调节剂。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述配制步骤中，待异烟肼和渗透压调节剂溶解后，采用盐酸调节pH值。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述配制步骤中，所述盐酸的摩尔浓度为0.1mol/L-5.0mol/L。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述配制步骤中，所述渗透压调节剂选自氯化钠。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在配制步骤之后设置灌封步骤：充入氮气，充入氮气的压力为0.10Mpa-0.25Mpa。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在灌封步骤之后设置灭菌步骤：灭菌温度为121℃-124℃，灭菌时间为8min。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法制备得到的异烟肼注射液。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115944609A (zh) * | 2022-09-23 | 2023-04-11 | 遂成药业股份有限公司 | 一种异烟肼吸入溶液剂及其制备方法和应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1187820A1 (ru) * | 1983-04-07 | 1985-10-30 | Пятигорский фармацевтический институт | Способ получени инъекционного раствора изониазида |
| RU2203664C1 (ru) * | 2002-02-21 | 2003-05-10 | Пятигорская государственная фармацевтическая академия | Способ получения инъекционного раствора изониазида 10% |
| WO2014017999A1 (ru) * | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Gumeniuk Mykola Ivanovych | Способ изготовления средства для лечения туберкулеза |
| CN107238672A (zh) * | 2017-08-10 | 2017-10-10 | 沈阳红旗制药有限公司 | 一种异烟肼或其药物组合物中杂质的含量测定方法 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1187820A1 (ru) * | 1983-04-07 | 1985-10-30 | Пятигорский фармацевтический институт | Способ получени инъекционного раствора изониазида |
| RU2203664C1 (ru) * | 2002-02-21 | 2003-05-10 | Пятигорская государственная фармацевтическая академия | Способ получения инъекционного раствора изониазида 10% |
| WO2014017999A1 (ru) * | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Gumeniuk Mykola Ivanovych | Способ изготовления средства для лечения туберкулеза |
| CN107238672A (zh) * | 2017-08-10 | 2017-10-10 | 沈阳红旗制药有限公司 | 一种异烟肼或其药物组合物中杂质的含量测定方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 李滋等: "柱前衍生化HPLC法测定异烟肼注射液中游离肼的含量", 《药物分析杂志》, vol. 37, no. 2, pages 316 - 319 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115944609A (zh) * | 2022-09-23 | 2023-04-11 | 遂成药业股份有限公司 | 一种异烟肼吸入溶液剂及其制备方法和应用 |
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