CN115887364A - 一种盐酸林可霉素注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸林可霉素注射液及其制备方法，将盐酸林可霉素和注射用水在充氮环境下进行配液，配液完成后进行灌封，终端灭菌，即得。本发明具有的优点是所得盐酸林可霉素注射液质量稳定，杂质含量较小，且不含防腐剂，通过终端灭菌工艺，增加了无菌保障水平，大大降低了临床使用风险，经过加速条件下6个月检测盐酸林可霉素注射液质量稳定。
Description
技术领域
本发明涉及医药配制品领域，尤其涉及一种盐酸林可霉素注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸林可霉素注射液为盐酸林可霉素的灭菌水溶液，是临床上常用的一种抗生素药物，临床上主要用于治疗敏感葡萄球菌属、链球菌属、肺炎链球菌及厌氧菌所致的呼吸道感染、皮肤软组织感染、女性生殖道感染和盆腔感染及腹腔感染等。盐酸林可霉素肌注后吸收迅速,体内分布广泛,穿透细胞组织力强,血药峰浓度高。
但是，现有的处方工艺制备生产的盐酸林可霉素注射液，杂质含量高且处方中存在防腐剂及抗氧剂等功能性辅料，根据相关文献可知，凡是含有超过9.45mg/ml苯甲醇(防腐剂)的盐酸林可霉素注射液在加入到2％普通级家兔血红细胞混悬液中后，均可在2.5小时～3小时内，至少会引起血红细胞变性，4小时后则会出现溶血。即苯甲醇含量超过9.45mg/ml时会有溶血的风险，还存在其他不良反应症状，例如头晕、恶心、皮疹、瘙痒、心慌、口渴等反应。由于苯甲醇的代谢及降解产物是苯甲醛，它对中枢神经存在着毒性，欧盟规定禁止用于2岁以下儿童。
如中国专利申请201510121120.1中公开了一种盐酸林可霉素注射液的制备方法。制备是先取处方量55％注射用水，水温30-40℃，加入盐酸林可霉素，搅拌溶解均匀，再加入苯甲醇并搅拌均匀，用适量pH调节剂调节溶液pH为5.0-5.5，加注射用水至总量，过滤，灌封，灭菌(116，30min)。但是该申请制备的盐酸林可霉素注射液，采用116℃灭菌30min后，总杂明显增加，且处方中添加防腐剂苯甲醇。
再如中国专利申请201811546929.9中公开了一种盐酸林可霉素注射液。制备时先取适量注射用水(30-40℃)，加入处方量依地酸二钠溶解后、加入处方量盐酸林可霉素使其溶解，用2.5mol/l的氢氧化钠调节pH调节剂调节药液pH至4.5～5.0之间，加入药用炭静置20min，再经过0.45μm及0.22μm滤芯过滤，灌封，灭菌(100℃，30min)；该申请制备的注射液中含有金属螯合剂，并且得到的注射液同样杂质水平较高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种盐酸林可霉素注射液及其制备方法，所制得盐酸林可霉素注射液具有不含防腐剂等辅料且耐受终端灭菌、质量稳定的优点，能够提升盐酸林可霉素注射液的质量及无菌水平，保证其临床用药安全性。
本发明是通过以下技术方案实现的：一种盐酸林可霉素注射液的制备方法，每1mL所述盐酸林可霉素注射液由盐酸林可霉素300mg和余量注射用水组成；具体制备步骤如下：
a.取用处方量60％～70％的注射用水，加热至60℃以下并充入氮气；
b.向步骤a中所述注射用水内加入处方量的盐酸林可霉素，搅拌溶解，得混合溶液A；
c.向步骤b中混合溶液A中补加注射用水至总量，得到混合溶液B；
d.将步骤c中混合溶液B经0.45μm+0.2μm+0.2μm滤芯过滤后灌封于安瓿中，并于115℃-121℃灭菌8min-30min(F0值≥8)进行终端灭菌，得到盐酸林可霉素注射液；
上述步骤a-步骤c的整个配制过程需在全程充氮气保护的条件下进行。
优选地，所述盐酸林可霉素注射液的配方为盐酸林可霉素6kg，注射用水加至20000mL；具体制备步骤如下：
a.取用处方量60％的注射用水，加热至60℃以下并充入氮气；
b.向步骤a中所述注射用水内加入处方量的盐酸林可霉素，搅拌溶解，得混合溶液A；
c.向步骤b中混合溶液A中补加注射用水至总量，得到混合溶液B；
d.将步骤c中混合溶液B经0.45μm+0.2μm+0.2μm滤芯过滤后灌封于2mL无色中硼硅安瓿中，控制药液上部残氧量进行熔封，并于121℃灭菌8min(F0值≥8)进行终端灭菌，得到盐酸林可霉素注射液；
上述步骤a-步骤c的整个配制过程需在全程充氮气保护的条件下进行。
进一步地，在步骤a中，所述注射用水的溶氧量≤0.5ppm。
进一步地，在步骤d中，所述灌封前后需分别进行充氮操作，并保持充氮后，所述安瓿内药液上部残氧量≤2.0％。
进一步地，在步骤d中，所述滤芯采用的是聚醚砜滤芯。
本发明还提供了一种根据上述制备方法制得的盐酸林可霉素注射液。
本发明的有益效果在于：本发明配方中未使用防腐剂，在制备及灌封过程中采用充氮气保护的方式，降低了盐酸林可霉素注射液在湿热灭菌过程中药液被降解的风险，从而提高了盐酸林可霉素注射液在稳定性期间产品质量的稳定性，提升了临床用药的安全性。
另外，本发明通过去掉防腐剂苯甲醇，对配方及制备工艺进行改进后不仅提升了盐酸林可霉素注射液的产品质量，使盐酸林可霉素注射液通过终端灭菌工艺，通过验证，确保盐酸林可霉素注射液的无菌保障水平，进而提高了盐酸林可霉素注射液在效期内的产品质量的稳定性及临床安全性。
具体实施方式
除非本文另有定义，连同本发明使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。术语的含义和范围应当清晰，然而，在任何潜在不明确性的情况下，本文提供的定义优先于任何字典或外来定义。在本申请中，除非另有说明，“或”的使用意味着“和/或”，此外，术语“包括”及其他形式的使用是非限制性的。
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
实施例1
一种盐酸林可霉素注射液的制备方法，其原料包括以下组分：
物料名称 用量
盐酸林可霉素 6kg
注射用水 加至20L
具体制备步骤如下：
a.取用处方量60％的注射用水置于配液罐中，控制注射用水的加热温度至60℃以下，并充入氮气；在线监测注射用水溶氧量，注射用水的溶氧量≤0.5ppm。
b.向步骤a中注射用水内加入处方量的盐酸林可霉素，搅拌10min至完全溶解，得混合溶液A；
c.向步骤b中混合溶液A中补加注射用水至总量，得到混合溶液B；
d.将步骤c中混合溶液B经0.45μm+0.2μm+0.2μm聚醚砜滤芯过滤后，采用灌封前后分别进行充氮的方式灌封于2mL无色中硼硅安瓿中，并控制安瓿内药液上部残氧量≤2.0％，进行熔封，再采用121℃灭菌8min(F0值≥8)进行终端灭菌，得到盐酸林可霉素注射液。
其中，上述步骤a-步骤c的整个配制过程需在全程充氮气保护的条件下进行。
效果检测：
参照《中国药典》2020版盐酸林可霉素注射液标准检测样品质量，检测搅拌结束后的中间体药液、过滤后中间体药液含量及样品质量，并将样品进行留样稳定性考察样品置于高温60℃条件下10天、30天及加速条件40℃±2℃/75％±5％RH 1月、2月、3月、6月进行检测，检测结果见下表1和表2。
表1
表2
根据上表1及表2的检测数据可以看出，本实施例制备的盐酸林可霉素注射液过程中原辅料投料搅拌10分钟后，中间体药液完全溶解，含量符合要求，经过聚醚砜滤芯过滤后药液含量与过滤前一致，聚醚砜滤芯对药液无吸附，本实施例制备的盐酸林可霉素注射液样品可耐受F0≥8终端灭菌，且在高温及加速6月条件下质量稳定。
对比例1
参照中国专利申请201510121120.1中公开了一种盐酸林可霉素注射液的制备方法进行样品的制备；
样品处方为：
具体制备步骤如下：
先取处方量55％注射用水，水温30-40℃，加入盐酸林可霉素，搅拌溶解均匀，再加入苯甲醇并搅拌均匀，用适量pH调节剂调节溶液pH为5.0-5.5，加注射用水至总量，加入活性炭静置20min，过滤，灌封，灭菌(116，30min)，即得到盐酸林可霉素注射液样品。
效果检测：
参照中国药典2020版盐酸林可霉素注射液项下检测样品质量，并将样品进行留样稳定性考察样品置于高温60℃条件下10天、30天，检测结果见下表2。
表2
根据上表2的检测结果可以看出该样品不耐受终端灭菌，该处方样品采用115℃灭菌30min后总杂增加，在高温条件下存放，溶液颜色发生显著变化稳定性较差。
对比例2
一种盐酸林可霉素注射液的制备方法，其原料包括以下组分：
物料名称 用量
盐酸林可霉素 6kg
注射用水 加至20L
具体制备步骤如下：
a.取用处方量60％的注射用水置于配液罐中，控制注射用水的加热温度至60℃以下，并充入氮气；在线监测注射用水溶氧量，注射用水的溶氧量≤0.5ppm。
b.向步骤a中注射用水内加入处方量的盐酸林可霉素，搅拌10min至完全溶解，得混合溶液A；
c.向步骤b中混合溶液A中补加注射用水至总量，得到混合溶液B；
d.将步骤c中混合溶液B经0.45μm+0.2μm+0.2μm聚醚砜滤芯过滤后，采用灌封前后分别进行充氮的方式灌封于2mL无色中硼硅安瓿中，并控制安瓿内药液上部残氧量≤2.0％，进行熔封，得到盐酸林可霉素注射液。
其中，上述步骤a-步骤c的整个配制过程需在全程充氮气保护的条件下进行；同步将上述样品参考《化学药品注射剂灭菌/灭菌工艺研究及验证指导原则》及欧盟灭菌方法选择决策树要求，分别进行湿热灭菌考察。
效果检测：
参照《中国药典》2020版盐酸林可霉素注射液标准检测样品质量，并将制备的样品及对照品进行进行检测，检测结果见下表4。
表4
根据上表4的检测数据可以看出，本实施例制备的盐酸林可霉素注射液样品不同灭菌参数下，可耐受F0≥8的终端灭菌。
对比例3
经查询目前国内盐酸林可霉素注射液上市品处方多数为盐酸林可霉素、依地酸二钠、苯甲醇及无水亚硫酸钠。针对上述处方的国内上市品(上市品1遂城制药有限公司生产的盐酸林可霉素注射液)上市品2遂城制药有限公司生产的盐酸林可霉素注射液)与实施例1制备的样品，参照中国药典2020版盐酸林可霉素注射液项下检测样品质量，具体检测数据见下表5。
表5
根据上表5的检测结果可以看出，上市品1和上市品2与本发明实施例2制备的盐酸林可霉素注射液样品相比，0天总杂高于实施例1制备的样品，总杂含量明显增加，质量水平明显低于实施例1。
对比例4
一种盐酸林可霉素注射液的制备方法，其原料包括以下组分：
物料名称 用量
盐酸林可霉素 6kg
注射用水 加至20L
具体制备步骤如下：
a.取用处方量60％的注射用水置于配液罐中，控制注射用水的加热温度至60℃以下，并在罐底部充入氮气，在线监测注射用水溶氧量，注射用水的溶氧量≤0.5ppm。
b.向步骤a中注射用水内加入处方量的盐酸林可霉素，搅拌10min至完全溶解，得混合溶液A；
c.向步骤b中混合溶液A中补加注射用水至总量，得到混合溶液B；
d.分别取用部分步骤c中混合溶液B经0.45μm+0.22μm+0.22μm聚四氟乙烯材质滤芯过滤、0.45μm+0.22μm+0.22μm尼龙材质滤芯过滤。参照中国药典2020版盐酸林可霉素注射液项下检测未过滤药液及经不同材质滤芯过滤后药液含量，具体检测数据见表6
表6
根据上表的检测数据可以看出，选择聚四氟乙烯、尼龙材质滤芯进行过滤，药液过滤前后含量较过滤前偏低，聚四氟乙烯及尼龙材质滤芯对中间体药液有吸附。
综上所述，本发明通过处方不含防腐剂，对制剂处方工艺进行改进后不仅提升了盐酸林可霉素注射液的产品质量，进而提高了盐酸林可霉素注射液临床安全性，还使得盐酸林可霉素注射液可耐受F0≥8终端灭菌，提升了盐酸林可霉素注射液的无菌保障水平，进而提高了盐酸林可霉素注射液在效期内的产品质量的稳定性。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种盐酸林可霉素注射液的制备方法，其特征在于，每1mL所述盐酸林可霉素注射液由盐酸林可霉素300mg和余量注射用水组成；
具体制备步骤如下：
a.取用处方量60％～70％的注射用水，加热至60℃以下并充入氮气；
b.向步骤a中所述注射用水内加入处方量的盐酸林可霉素，搅拌溶解，得混合溶液A；
c.向步骤b中混合溶液A中补加注射用水至总量，得到混合溶液B；
d.将步骤c中混合溶液B经0.45μm+0.2μm+0.2μm滤芯过滤后灌封于安瓿中，并于115℃-121℃灭菌8min-30min(F0值≥8)进行终端灭菌，得到盐酸林可霉素注射液；
上述步骤a-步骤c的整个配制过程需在全程充氮气保护的条件下进行。
2.根据权利要求1所述的盐酸林可霉素注射液的制备方法，其特征在于，所述盐酸林可霉素注射液的配方为盐酸林可霉素6kg，注射用水加至20000mL；具体制备步骤如下：
a.取用处方量60％的注射用水，加热至60℃以下并充入氮气；
b.向步骤a中所述注射用水内加入处方量的盐酸林可霉素，搅拌溶解，得混合溶液A；
c.向步骤b中混合溶液A中补加注射用水至总量，得到混合溶液B；
d.将步骤c中混合溶液B经0.45μm+0.2μm+0.2μm滤芯过滤后灌封于2mL无色中硼硅安瓿中，控制药液上部残氧量进行熔封，并于121℃灭菌8min(F0值≥8)进行终端灭菌，得到盐酸林可霉素注射液；
上述步骤a-步骤c的整个配制过程需在全程充氮气保护的条件下进行。
3.根据权利要求1所述的盐酸林可霉素注射液的制备方法，其特征在于，在步骤a中，所述注射用水的溶氧量≤0.5ppm。
4.根据权利要求1所述的盐酸林可霉素注射液的制备方法，其特征在于，在步骤d中，所述灌封前后需分别进行充氮操作，并保持充氮后，所述安瓿内药液上部残氧量≤2.0％。
5.根据权利要求1所述的盐酸林可霉素注射液的制备方法，其特征在于，在步骤d中，所述滤芯采用的是聚醚砜滤芯。
6.一种根据权利要求1-5中任意一项所述的制备方法制得的盐酸林可霉素注射液。
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