CN111643521A - 一种含10种微量元素的注射液及制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含多种微量元素注射液及其制备工艺。该微量元素注射液含有葡萄糖酸亚铁、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰、葡萄糖酸锌、氟化钠、葡萄糖酸钴II、碘化钠、亚硒酸钠、钼酸铵、氯化铬和葡萄糖酸‑δ‑内酯；制备工艺包括注射液的配制、pH调节和检测灭菌等过程。本发明的多种微量元素注射液处方及工艺简单，易于生产，成本低，且注射液稳定性高，用药顺应性和安全性高。
Description
技术领域
本发明属药物制剂领域，涉及一种注射液制剂及其制备方法，具体涉及一种含10种微量元素的注射液制剂及其制备方法。
背景技术
微量元素是维持代谢平衡所必需的。通常情况下，微量元素来自均衡饮食。但是在供应不足或异常损失、高代谢状态(手术，重大创伤，烧伤)情况下，或在吸收不良的情况下，可使酶的活性降低或完全丧失，激素，蛋白质，维生素等的合成和代谢就会发生障碍，引起机体代谢失调，严重者可危及生命，如短肠综合征或克罗恩病时，微量元素的需要量增加。在进行肠外营养期间，必须提供微量元素，因缺乏其中任何一种均可能出现重要的代谢障碍和临床症状。
微量元素是指占生物体总质量0.01％以下，且为生物体所必需的一些元素，据科学研究，到目前为止，已被确认与人体健康和生命有关的必需微量元素有18种，即有铁、铜、钴、锰、铬、硒、碘、镍、氟、钼、钒、锡、硅、锶、硼、铷、砷等，每种微量元素都有其特殊的生理功能，尽管它们在人体内含量极小，一旦缺少了这些必需的微量元素，人体就会出现疾病，如缺锌可引起口、眼、肛门、或外阴部发红、丘疹、温疹，缺铁可引起缺铁性贫血，国外报道机体内含铁、铜、锌减少，均可减弱免疫机制，降低抗病能力，助长细菌感染。
目前国内市场上的多种微量元素注射液大部分为无机酸根，均存在稳定性差、澄清度不合格、颜色变深等问题，主要原因在于无机盐作为微量元素添加剂，其生物效价一般都较低，因为大部分无机盐在pH值4以下易溶解，pH值在4以上时，则其易与PO4 3-、CO3 2-、OH-等结合形成发生氧化还原反应而变色或生成沉淀，降低吸收利用率，这种不溶性化合物会引起腹泻、便秘。
CN 103340895A专利用有机酸代替了无机酸，但葡萄糖酸锌三水合物的制备过程工艺复杂，且用到了异丙醇和丙酮等有机溶剂，容易导致成品中残留溶剂超标。葡萄糖酸钴、碘化钠、钼酸铵、氯化铬在处方中用量低，专利中采用活性炭吸附，会导致含量降低，还有引入新的杂质的风险。
综上所述，考虑到多数微量元素处方量较小，使用活性炭吸附可能会降低含量，且多种微量元素对光照不稳定，葡萄糖酸亚铁直接溶于水中不稳定，如何使多种微量元素注射液保持较好的稳定性，从而提高微量元素的效价，满足注射剂的无菌要求，成为必须要解决的关键问题，也是本篇需要解决的关键问题。
发明内容：
本发明的目的是提供一种含10种微量元素的注射液及其制备方法，用于满足人体对微量元素的需求。
该含10种微量元素的注射液每1000ml体积中由以下各成分的量组成：葡萄糖酸亚铁100-300mg、葡萄糖酸铜50-150mg、葡萄糖酸锰20-60mg、葡萄糖酸锌1300-2100mg、氟化钠50-120mg、葡萄糖酸钴II 0.15-0.40mg、碘化钠0.02-0.06mg、亚硒酸钠2.5-5.0mg、钼酸铵0.5-2.0mg、氯化铬0.40-2.5mg，葡萄糖酸-δ-内酯5-30mg，pH调节剂调节pH值至3.0-5.5；
优选地，pH调节剂为葡萄糖酸-δ-内酯、葡萄糖酸、乳酸盐中的一种或它们的混合物；
本发明还提供该多种微量元素注射液的制备工艺，包括以下步骤：
(1)向浓配罐中加入总配液体积60％的80℃的注射用水，待注射用水降温至40℃-80℃时，加入处方量的葡萄糖酸-δ-内酯，搅拌溶解；
(2)向步骤(1)中加入处方量的葡萄糖酸亚铁，搅拌溶解。
(3)向步骤(2)溶液中加入处方量的葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰、葡萄糖酸锌、氟化钠、葡萄糖酸钴II、碘化钠、亚硒酸钠、钼酸铵、氯化铬，搅拌15-30分钟，使其全部溶解；
(4)调节步骤(3)中药液pH值至3.0-5.5，将其打入稀配罐，定容至最终体积；
(5)将稀配罐中的药液搅拌15-30分钟，待其混合均匀，经过滤后，取样检测中间体溶液pH、各微量元素含量；
(6)灌装、加塞、轧盖、121℃15min灭菌。
全程避光操作。
优选的，该10种微量元素注射液每1000ml体积中由以下各成分的量组成：葡萄糖酸亚铁200mg、葡萄糖酸铜80mg、葡萄糖酸锰45mg、葡萄糖酸锌1500mg、氟化钠70mg、葡萄糖酸钴II 0.28mg、碘化钠0.04mg、亚硒酸钠3.5mg、钼酸铵1.0mg、氯化铬1.0mg，葡萄糖酸-δ-内酯15mg，pH调节剂为葡糖糖酸内酯，调节pH至4.5。
本专利所使用的微量元素为有机酸根(葡萄糖酸)，有机酸配合微量元素是指以微量元素离子为中心，通过配位键、共价键或离子键同有机酸键合，一般电荷呈中性，与其他有机物结合，大大削弱了某些微量元素的毒性，这类有机盐溶解性好，较易吸收，稳定性也较无机盐好，生物效价较高。大部分无机盐在pH值4以下易溶解,pH值在4以上时,则其易与PO4 3-、CO3 2-、OH-等结合形成不溶性化合物而降低吸收利用率,这种不溶性化合物会引起动物腹泻、便秘，本专利中使用有机酸有效避免了上述问题。
国内上市的多种微量元素注射液多使用盐酸调整pH，本专利使用葡萄糖酸或者葡萄糖酸-δ-内酯调节pH，能提高产品稳定性并降低了注射刺激性；且本专利中投料顺序上采用先加入葡萄糖酸-δ-内酯，使得溶液呈酸性环境，葡萄糖酸亚铁在酸性溶液中稳定，然后加入葡萄糖酸亚铁，保证了葡萄糖酸亚铁在水溶液中的稳定性，然后顺序加入其他原料药。
本发明中不加入活性炭吸附，不仅能避免活性炭吸附原料药，还使工艺简单易操作，另外，还可以避免使用活性炭引入新的杂质的风险。
本发明产生的有益效果：
1)本发明专利的工艺不使用助溶剂，通过提高配液温度来促进各组分的溶解，使得处方更加简单，辅料种类减少，不仅降低了生产成本，还可以降低助溶剂可能带来的临床副作用，增加了临床用药的安全性。
2)本发明专利的葡萄糖酸钴、碘化钠、钼酸铵、氯化铬用量较少，工艺中如用活性炭，可能导致原料药被活性炭吸附，从而含量降低。本专利不加入活性炭，不仅能避免活性炭吸附原料药，还使工艺简单易操作，同时避免了使用活性炭引入新的杂质的风险。
3)多种微量元素注射液在配制过程中pH范围为3.0-5.5，pH范围更宽，使用时适用范围更广泛，且pH调节剂为葡萄糖酸或者葡萄糖酸-δ-内酯，使得注射液组成更简单，减少复杂成分使得杂质增多的风险，能提高产品稳定性，降低注射刺激性，提高顺应性。
4)本发明专利采用先加入葡萄糖酸-δ-内酯，然后加入葡萄糖酸亚铁，溶解完全后顺序加入其他原料药的投料顺序，保证了葡萄糖酸亚铁在水溶液中的稳定性，进而保证注射液的稳定性。
5)本发明的多种微量元素注射液制备过程中采用避光操作，有效避免了微量元素在光照条件下降解而影响含量。本发明专利的微量元素注射液在静置6个月后稳定性考察中含量基本无明显变化，注射液稳定性较好。
具体实施方式：
以下结合具体实施方式对本发明作进一步描述，下述说明仅是为了解释本发明，本发明的保护范围并不限于这些实施例，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
处方：
多种微量元素注射液每1000ml含：葡萄糖酸亚铁300mg、葡萄糖酸铜150mg、葡萄糖酸锰60mg、葡萄糖酸锌1300mg、氟化钠120mg、葡萄糖酸钴II0.4mg、碘化钠0.02mg、亚硒酸钠5.0mg、钼酸铵0.5mg、氯化铬2.5mg，葡萄糖酸-δ-内酯5mg，以pH调节剂葡萄糖酸-δ-内酯调节pH值至5.5。
制备方法：
全程避光操作
(1)向浓配罐中加入总配液体积60％的50℃的注射用水，加入葡萄糖酸-δ-内酯5mg，开启搅拌，搅拌转速220rpm，搅拌溶解；
(2)向步骤(1)中加入处方量的葡萄糖酸亚铁，搅拌溶解；
(3)向步骤(2)溶液中加入处方量的葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰、葡萄糖酸锌、氟化钠、葡萄糖酸钴II、碘化钠、亚硒酸钠、钼酸铵、氯化铬，搅拌30分钟，使其全部溶解；
(4)加入葡萄糖酸-δ-内酯调节上述药液pH值至5.5，将其打入稀配罐，定容至最终体积；
(5)将稀配罐中的药液搅拌15-30分钟，待其混合均匀，配制好的料液经0.45um、0.22μmPES微孔滤膜过滤，得中间体溶液，取样检测中间体溶液pH、各微量元素含量；
(6)中间品检验合格后以40ml/瓶进行灌装、加塞、轧盖。121℃热压灭菌15分钟。
实施例2
处方：
多种微量元素注射液每1000ml含：葡萄糖酸亚铁200mg、葡萄糖酸铜80mg、葡萄糖酸锰45mg、葡萄糖酸锌1500mg、氟化钠70mg、葡萄糖酸钴II 0.28mg、碘化钠0.04mg、亚硒酸钠3.5mg、钼酸铵1.0mg、氯化铬1.0mg，葡萄糖酸-δ-内酯15mg，以pH调节剂葡萄糖酸-δ-内酯调节pH值至4.0。
制备方法：
全程避光操作
(1)向浓配罐中加入总配液体积60％的80℃的注射用水，加入葡萄糖酸-δ-内酯15mg，开启搅拌，搅拌转速220rpm，搅拌溶解；
(2)向步骤(1)中加入处方量的葡萄糖酸亚铁，搅拌溶解；
(3)向步骤(2)溶液中加入处方量的葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰、葡萄糖酸锌、氟化钠、葡萄糖酸钴II、碘化钠、亚硒酸钠、钼酸铵、氯化铬，搅拌20分钟，使其全部溶解；
(4)加入葡萄糖酸-δ-内酯调节上述药液pH值至4.0，将其打入稀配罐，定容至最终体积；
(5)将稀配罐中的药液搅拌15-30分钟，待其混合均匀，配制好的料液经0.45um、0.22μmPES微孔滤膜过滤，得中间体溶液，取样检测中间体溶液pH、各微量元素含量；
(6)中间品检验合格后以40ml/瓶进行灌装、加塞、轧盖。121℃热压灭菌15分钟。
实施例3
处方：
多种微量元素注射液每1000ml含：葡萄糖酸亚铁180mg、葡萄糖酸铜120mg、葡萄糖酸锰90mg、葡萄糖酸锌1700mg、氟化钠90mg、葡萄糖酸钴II0.25mg、碘化钠0.05mg、亚硒酸钠4.0mg、钼酸铵1.5mg、氯化铬1.5mg，葡萄糖酸-δ-内酯30mg，pH调节剂(乳酸钠)调节pH值至3.0。
制备方法：
全程避光操作
(1)向浓配罐中加入总配液体积60％的60℃的注射用水，加入葡萄糖酸-δ-内酯30mg，开启搅拌，搅拌转速220rpm，搅拌溶解；
(2)向步骤(1)中加入处方量的葡萄糖酸亚铁，搅拌溶解；
(3)向步骤(2)溶液中加入处方量的葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰、葡萄糖酸锌、氟化钠、葡萄糖酸钴II、碘化钠、亚硒酸钠、钼酸铵、氯化铬，搅拌25分钟，使其全部溶解；
(4)加入乳酸钠调节上述药液pH值至5.5，将其打入稀配罐，定容至最终体积；
(5)将稀配罐中的药液搅拌15-30分钟，待其混合均匀，配制好的料液经0.45um、0.22μmPES微孔滤膜过滤，得中间体溶液，取样检测中间体溶液pH、各微量元素含量；
(6)中间品检验合格后以40ml/瓶进行灌装、加塞、轧盖。121℃热压灭菌15分钟。
实施例4
处方：
多种微量元素注射液每1000ml含：葡萄糖酸亚铁100mg、葡萄糖酸铜50mg、葡萄糖酸锰20mg、葡萄糖酸锌2100mg、氟化钠50mg、葡萄糖酸钴II 0.15mg、碘化钠0.06mg、亚硒酸钠2.5mg、钼酸铵2.0mg、氯化铬0.4mg，葡萄糖酸-δ-内酯20mg，pH调节剂(葡萄糖酸)调节pH值至4.5。
制备方法：
全程避光操作
(1)向浓配罐中加入总配液体积60％的40℃的注射用水，加入葡萄糖酸-δ-内酯20mg，开启搅拌，搅拌转速220rpm，搅拌溶解；
(2)向步骤(1)中加入处方量的葡萄糖酸亚铁，搅拌溶解；
(3)向步骤(2)溶液中加入处方量的葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰、葡萄糖酸锌、氟化钠、葡萄糖酸钴II、碘化钠、亚硒酸钠、钼酸铵、氯化铬，搅拌15分钟，使其全部溶解；
(4)加入葡萄糖酸-δ-内酯调节上述药液pH值至4.5，将其打入稀配罐，定容至最终体积；
(5)将稀配罐中的药液搅拌15-30分钟，待其混合均匀，配制好的料液经0.45um、0.22μmPES微孔滤膜过滤，得中间体溶液，取样检测中间体溶液pH、各微量元素含量；
(6)中间品检验合格后以40ml/瓶进行灌装、加塞、轧盖。121℃热压灭菌15分钟。
对比例1
处方：
多种微量元素注射液每1000ml含：葡萄糖酸亚铁200mg、葡萄糖酸铜80mg、葡萄糖酸锰45mg、葡萄糖酸锌1500mg、氟化钠70mg、葡萄糖酸钴II 0.28mg、碘化钠0.04mg、亚硒酸钠3.5mg、钼酸铵1.0mg、氯化铬1.0mg，葡萄糖酸-δ-内酯15mg，以pH调节剂葡萄糖酸-δ-内酯调节pH值至4.0。
制备方法：
全程避光操作
(1)向浓配罐中加入总配液体积60％的80℃的注射用水，加入葡萄糖酸-δ-内酯15mg，开启搅拌，搅拌转速220rpm，搅拌溶解；
(2)向步骤(1)中加入处方量的葡萄糖酸亚铁，搅拌溶解；
(3)向步骤(2)溶液中加入处方量的葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰、葡萄糖酸锌、氟化钠、葡萄糖酸钴II、碘化钠、亚硒酸钠、钼酸铵、氯化铬，搅拌20分钟，使其全部溶解；
(4)加入0.03％活性炭，吸附30min过滤；
(5)加入葡萄糖酸-δ-内酯调节上述药液pH值至4.0，将其打入稀配罐，定容至最终体积；
(6)将稀配罐中的药液搅拌15-30分钟，待其混合均匀，配制好的料液经0.45um、0.22μmPES微孔滤膜过滤，得中间体溶液，取样检测中间体溶液pH、各微量元素含量；
(7)中间品检验合格后以40ml/瓶进行灌装、加塞、轧盖。121℃热压灭菌15分钟。
对比例2
处方：
多种微量元素注射液每1000ml含：葡萄糖酸亚铁200mg、葡萄糖酸铜80mg、葡萄糖酸锰45mg、葡萄糖酸锌1500mg、氟化钠70mg、葡萄糖酸钴II 0.28mg、碘化钠0.04mg、亚硒酸钠3.5mg、钼酸铵1.0mg、氯化铬1.0mg，葡萄糖酸-δ-内酯15mg，以pH调节剂葡萄糖酸-δ-内酯调节pH值至4.0。
制备方法：
全程避光操作
(1)向浓配罐中加入总配液体积60％的80℃的注射用水，开启搅拌，搅拌转速220rpm，搅拌溶解；
(2)向步骤(1)溶液中加入处方量的葡萄糖酸亚铁、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰、葡萄糖酸锌、氟化钠、葡萄糖酸钴II、碘化钠、亚硒酸钠、钼酸铵、氯化铬，搅拌20分钟，使其全部溶解；
(3)加入葡萄糖酸-δ-内酯15mg，并调节上述药液pH值至4.0，将其打入稀配罐，定容至最终体积；
(4)将稀配罐中的药液搅拌15-30分钟，待其混合均匀，配制好的料液经0.45um、0.22μm PES微孔滤膜过滤，得中间体溶液，取样检测中间体溶液pH、各微量元素含量；
(5)中间品检验合格后以40ml/瓶进行灌装、加塞、轧盖。121℃热压灭菌15分钟。
对比例3
处方：
多种微量元素注射液每1000ml含：葡萄糖酸亚铁200mg、葡萄糖酸铜80mg、葡萄糖酸锰45mg、葡萄糖酸锌1500mg、氟化钠70mg、葡萄糖酸钴II 0.28mg、碘化钠0.04mg、亚硒酸钠3.5mg、钼酸铵1.0mg、氯化铬1.0mg，葡萄糖酸-δ-内酯15mg，以pH调节剂葡萄糖酸-δ-内酯调节pH值至4.0。
制备方法：
全程避光操作
(1)向浓配罐中加入总配液体积60％的25℃的注射用水，加入葡萄糖酸-δ-内酯15mg，开启搅拌，搅拌转速220rpm，搅拌溶解；
(2)向步骤(1)中加入处方量的葡萄糖酸亚铁，搅拌溶解；
(3)向步骤(2)溶液中加入处方量的葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰、葡萄糖酸锌、氟化钠、葡萄糖酸钴II、碘化钠、亚硒酸钠、钼酸铵、氯化铬，搅拌20分钟，观察有原料药粉末未完全溶解，继续搅拌20分钟，观察仍有部分原料药粉末未完全溶解，加入助溶剂，继续搅拌30min，观察原料药溶解完全，溶液澄清；
(4)加入葡萄糖酸-δ-内酯调节上述药液pH值至4.0，将其打入稀配罐，定容至最终体积；
(5)将稀配罐中的药液搅拌15-30分钟，待其混合均匀，配制好的料液经0.45um、0.22μmPES微孔滤膜过滤，得中间体溶液，取样检测中间体溶液pH、各微量元素含量；
(6)中间品检验合格后以40ml/瓶进行灌装、加塞、轧盖。121℃热压灭菌15分钟。
为检验本发明的多种微量元素注射液具有的特性和实际效果，我们对该制剂做了长期稳定性考察。将对比例1、2和实施例1-4中含多种微量元素注射液样品(带包装)置25±2℃，60％±10％RH条件下放置6个月，分别于3月、6月取样测定相关考察指标，数据如下表所示：
表1对比例1、2和实施例1-4含多种微量元素注射液0天样品对比结果
表2对比例1、2和实施例1-4多种微量元素注射液长期3月样品稳定性实验结果
表3对比例1、2和实施例1-4多种微量元素注射液长期6月样品稳定性实验结果
结论：
1、由以上数据可以看出，对比例1中采用加入活性炭，注射液中各微量元素含量均有降低，特别是葡萄糖酸钴、碘化钠、钼酸铵、氯化铬含量明显低于实施例，实施例1-4中，各组分随时间的变化变化不大，活性炭是影响含量的关键因素。
2、对比例2中对投料顺序进行了调整，先顺序加入各原料药，再加入葡萄糖酸δ-内酯，注射液中葡萄糖酸亚铁含量明显低于实施例，由此可见，注射液制备工艺中，葡萄糖酸亚铁的加入时机对注射液的质量有关键影响。
3、对比例3中，将各微量元素在温度低时溶解，发现溶解速度慢，即使延长溶解时间也不能全部溶解，加入助溶剂后溶解速度有所提高；而实施例中温度高时溶解速度快，得到的注射液澄清透明，符合要求，因此，本专利中通过提高配液温度来加快微量元素溶解，使得处方更加简单，临床用药更加安全。
4、本发明的多种微量元素注射液不含助溶剂，处方简单，通过控制工艺过程，提高注射液的稳定性。由以上0天和稳定性3月、6月数据可以看出，注射液中各微量元素高，且随时间变化小，稳定性高。
Claims (5)
1.一种制备含10种微量元素注射液的工艺，其特征是，包括以下步骤：
(1)向浓配罐中加入总配液体积60％的80℃的注射用水，待注射用水降温至40℃-80℃时，加入处方量的葡萄糖酸-δ-内酯，搅拌溶解；
(2)向步骤(1)中加入处方量的葡萄糖酸亚铁，搅拌溶解；
(3)向步骤(2)溶液中加入处方量的葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰、葡萄糖酸锌、氟化钠、葡萄糖酸钴II、碘化钠、亚硒酸钠、钼酸铵、氯化铬，搅拌15-30分钟，使其全部溶解；
(4)用pH调节剂调节步骤(3)中药液pH值至3.0-5.5，将其打入稀配罐，定容至最终体积；
(5)将稀配罐中的药液搅拌15-30分钟，待其混合均匀，经过滤后，取样检测中间体溶液pH、各微量元素含量；
(6)灌装、加塞、轧盖、121℃15min灭菌；
全程避光操作。
2.根据权利要求1所述的制备含10种微量元素注射液的工艺，其特征是，所述pH调节剂为葡萄糖酸-δ-内酯、葡萄糖酸、乳酸盐中的一种或它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的制备含10种微量元素注射液的工艺，其特征是，所述含10种微量元素的注射液每1000ml体积中由以下处方量的成分组成：葡萄糖酸亚铁100-300mg、葡萄糖酸铜50-150mg、葡萄糖酸锰20-60mg、葡萄糖酸锌1300-2100mg、氟化钠50-120mg、葡萄糖酸钴II 0.15-0.40mg、碘化钠0.02-0.06mg、亚硒酸钠2.5-5.0mg、钼酸铵0.5-2.0mg、氯化铬0.40-2.5mg，葡萄糖酸-δ-内酯5-30mg，pH值为3.0-5.5。
4.根据权利要求1所述的制备含10种微量元素注射液的工艺，其特征是，所述含10种微量元素注射液每1000ml体积中由以下处方量的成分组成：葡萄糖酸亚铁200mg、葡萄糖酸铜80mg、葡萄糖酸锰45mg、葡萄糖酸锌1500mg、氟化钠70mg、葡萄糖酸钴II 0.28mg、碘化钠0.04mg、亚硒酸钠3.5mg、钼酸铵1.0mg、氯化铬1.0mg，葡萄糖酸-δ-内酯15mg，pH值为4.5。
5.根据权利要求2所述的制备含10种微量元素注射液的工艺，其特征是，所述pH调节剂为葡萄糖酸-δ-内酯。
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| CN202010527967.0A CN111643521A (zh) | 2020-06-11 | 2020-06-11 | 一种含10种微量元素的注射液及制备工艺 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115919896A (zh) * | 2023-01-03 | 2023-04-07 | 北京藏卫信康医药研发有限公司 | 一种微量元素组合物、其制备方法和用途 |
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- 2020-06-11 CN CN202010527967.0A patent/CN111643521A/zh active Pending
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