CN107412152B - 一种盐酸右美托咪定注射液组合物 - Google Patents

一种盐酸右美托咪定注射液组合物 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种盐酸右美托咪定注射液组合物。所述盐酸右美托咪定注射液组合物包括盐酸右美托咪定、还原型谷胱甘肽、氯化钠和注射用水。所述注射液组合物中盐酸右美托咪定和还原型谷胱甘肽的质量比为0.6:1～4:1。与现有技术相比，本发明所述的盐酸右美托咪定注射液组合物对光稳定性好、不易产生可见异物，便于长期贮存且临床使用安全，疗效好，产生的副作用小。此外，本发明所述的盐酸右美托咪定注射液组合物的制备工艺简单、成本较低、便于工业化生产。

Description

一种盐酸右美托咪定注射液组合物
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种盐酸右美托咪定注射液组合物。
背景技术
盐酸右美托咪定是一种高效、高选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，其化学名为：(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐，通过作用于两种肾上腺素能受体而具有抗交感、镇痛和镇静作用，是一种容易唤醒的镇静剂，能提供镇静又能随时唤醒，几乎不存在呼吸抑制，另外也具有一定的神经保护作用。盐酸右美托咪定为α2-肾上腺素受体激动剂美托咪定的右旋异构体，与美托咪定相比，对中枢α2-肾上腺素受体激动的选择性更强，且半衰期短，用量很小，临床上适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静。
托咪定最早是由Orion Pharma(芬兰)公司和Abott(美国)公司合作研制开发的α2-肾上腺素受体激动剂，于2000年3月在美国首次上市，2004年1月在日本上市。该药上市的剂型为注射液，规格为2mL:200μg,其主要适用于手术和术后的镇静,尤其是重症患者。该药自国外上市以来临床应用状况良好,疗效佳且副作用小,与其他镇静药物相比具有独特优势,其用于术后及重症患者的作用时间适中(<24h),镇静、抗焦虑效果明显且稳定,觉醒稳定,同时具有减少麻醉药剂量、止痛和改善手术期间的血流动力学稳定等作用。
盐酸右美托咪定疗效显著，需求和销量很大，目前国内也已开始生产，但市场空缺较大，主要是因为盐酸右美托咪注射液光稳定性差，需避光保存，易受金属离子影响，易出现可见异物增多等问题。目前有关改善盐酸右美托咪注射液光稳定性的文献资料较少。申请号为CN201310215938.0的中国专利公开了一种预充式盐酸右美托咪定注射液的制备方法，没有涉及其稳定性问题。申请号为CN201510618411.1的中国专利公开了一种盐酸右美托咪定注射液及其制备工艺。注射液包括盐酸右美托咪定、金属离子络合剂和氯化钠。利用金属离子络合剂提高注射液稳定性，但此方法仅能对应金属离子引起的稳定性问题。因此，目前本领域急切需要解决光稳定性和产生可见异物的问题。
有鉴于此特提出本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，第一目的在于提供一种盐酸右美托咪定注射液组合物，该注射液对光稳定性好、不易产生可见异物，便于长期贮存且临床使用安全，产生的副作用小。
为解决上述技术问题，本发明采用技术方案的基本构思是：
本发明提供了一种盐酸右美托咪定注射液组合物，所述盐酸右美托咪定注射液组合物包括盐酸右美托咪定、还原型谷胱甘肽、氯化钠和注射用水。传统的盐酸右美托咪定注射液组合物，对光稳定性差，易降解，产生可见异物，无法长期保存。
本发明中，在对盐酸右美托咪定注射液组合物光的稳定性研究过程中，发现用注射用水溶解一定量氯化钠和盐酸右美托咪定后，再加入一定量的还原型谷胱甘肽，可以有效提高该制剂对光的稳定性，也不易降解，不易产生可见异物。经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了对光稳定性差的问题，而且使产品澄明度好，产品质量稳定。
还原型谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸结合，含有巯基的三肽，具有抗氧化作用和整合解毒作用。半胱氨酸上的巯基为谷胱甘肽活性基团，易与某些毒素(如自由基、碘乙酸、芥子气，铅、汞、砷等重金属)等结合，而具有整合解毒作用。故谷胱甘肽能参与生物转化作用，从而把机体内有害的毒物转化为无害的物质，尤其是肝脏有害物质，排泄出体外。因此，还原型谷胱甘肽除了可增强盐酸右美托咪定的稳定性，还能够修复肝脏，降低盐酸右美托咪定对肝脏的副作用。经过多次药效试验，本发明还意外地发现，加入一定量的还原型谷胱甘肽后，盐酸右美托咪定和还原型谷胱甘肽起协同作用，注射液药物疗效有了一定提高。
所述注射液组合物中盐酸右美托咪定和还原型谷胱甘肽的质量比为0.6:1～4:1。
所述注射液组合物按重量份包括：
Figure BDA0000998519350000021
优选地，所述注射液组合物按重量份包括：
Figure BDA0000998519350000022
更优选地，所述注射液组合物按重量份包括：
Figure BDA0000998519350000031
本发明人经过大量的试验研究发现，当盐酸右美托咪定注射液组合物成分配比为上述更优选配方时，所述的注射液的质量最佳，稳定性最好。
本发明第二目的在于提供一种盐酸右美托咪定注射液组合物的制备方法，该方法工艺简单、成本较低、便于工业化生产。
本发明盐酸右美托咪定注射液组合物的制备方法包括如下步骤：
(1)取处方量80-90％的注射用水，脱气；
(2)加入处方量的盐酸右美托咪定、还原型谷胱甘肽和氯化钠混合溶解；
(3)加活性炭吸附，过滤除炭，检测半成品；
(4)合格后过滤灌装，通氮气，熔封，灭菌，灯检，包装成品。
优选方案，盐酸右美托咪定注射液组合物的制备方法包括如下步骤：
(1)取处方量80％的注射用水，脱气30min；
(2)加入处方量的氯化钠、盐酸右美托咪定、还原型谷胱甘肽，搅拌使其溶解，混合均匀；
(3)加入针用活性炭，搅拌吸附30min；
(4)补加注射用水至全量，继续搅拌下循环15min，用0.5μm钛棒过滤除炭，90min脱气，通入氮气20min，再通过0.45μm微孔过滤器精滤，取样进行中间体检测；
(5)检测合格后，经两级0.22μm微孔过滤器，灌装，向灌装注射液的无色透明安瓿瓶充入高纯氮气，熔封，121℃灭菌15min，灯检，包装得成品。
其中，步骤(1)中所述注射用水温度为30-40℃。
其中，步骤(2)中所述加入处方量的氯化钠和盐酸右美托咪定，搅拌10min溶解，再加入处方量的还原型谷胱甘肽搅拌溶解。
其中，步骤(3)中所述针用活性炭质量浓度为0.06％。
经过三次过滤，充分去除杂质和异物；注射用水脱气和充入氮气避免还原型谷胱甘肽被氧化，有利于盐酸右美托咪定和还原型谷胱甘肽的协同作用发挥药效，提高注射液稳定性。
采用上述技术方案后，本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
(1)本发明将盐酸右美托咪定、还原型谷胱甘肽、氯化钠和注射用水相配置，有效解决了盐酸右美托咪定光稳定性差，易产生可见异物的问题，便于长期贮存。
(2)本发明盐酸右美托咪定注射液组合物临床使用安全，疗效更佳，产生的副作用小。
(3)本发明的盐酸右美托咪定注射液组合物的制备方法工艺简单、成本较低、便于工业化生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
Figure BDA0000998519350000041
制备方法：
(1)取处方量80％的注射用水，温度为30-40℃，脱气30min；
(2)加入处方量的氯化钠和盐酸右美托咪定，搅拌10min溶解，再加入处方量的还原型谷胱甘肽搅拌溶解。
(3)加入0.06％(W/V)的针用活性炭，搅拌吸附30min；
(4)补加注射用水至全量，继续搅拌下循环15min，用0.5μm钛棒过滤除炭，90min脱气，通入氮气20min，再通过0.45μm微孔过滤器精滤，取样进行中间体检测；
(5)检测合格后，经两级0.22μm微孔过滤器，灌装，向灌装注射液的无色透明安瓿瓶充入高纯氮气，熔封，121℃灭菌15min，灯检，包装得成品。
实施例2-8
Figure BDA0000998519350000042
Figure BDA0000998519350000051
制备方法：均同实施例1
对比例1
市售盐酸右美托咪定注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司)
对比例2
盐酸右美托咪定 0.2g
氯化钠 18g
注射用水 加至2000ml
制备方法：同实施例1
对比例3
Figure BDA0000998519350000052
制备方法：
(1)取处方量80％的注射用水，温度为55-65℃；
(2)加入处方量的盐酸半胱氨酸，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸右美托咪定，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的氯化钠，搅拌至溶解完全；
(3)加入0.06％(W/V)的针用活性炭，搅拌吸附30min；
(4)补加注射用水至全量，继续搅拌下循环15min，用0.5μm钛棒过滤除炭，90min脱气，通入氮气20min，再通过0.45μm微孔过滤器精滤，取样进行中间体检测；
(5)检测合格后，经两级0.22μm微孔过滤器，灌装，向灌装注射液的无色透明安瓿瓶充入高纯氮气，熔封，121℃灭菌15min，灯检，包装得成品。
对比例4
Figure BDA0000998519350000053
制备方法：
(1)取处方量80％的注射用水，煮沸后将温度降至70℃；
(2)加入处方量氯化钠，搅拌5分钟使其溶解；加入盐酸右美托咪定，搅拌10分钟使其完全溶解并混合均匀；
(3)再降温至50℃，加入处方量的依地酸钙钠，搅拌使其全溶，加入3％(w/w)的活性炭搅拌吸附15分钟；
(4)补加注射用水至全量，继续搅拌下循环15分钟，用0.5μm钛棒及0.45μm微孔过滤器过滤后，于取样口取样检测药液含量及pH值，待药液温度保持在30℃后，停止搅拌并关闭降温水阀门；
(5)检测合格后，经两级0.22μm微孔过滤器，灌装、熔封，于121℃灭菌15分钟；
(6)灯检、包装，得成品。
对比例5
Figure BDA0000998519350000061
制备方法：
(1)取处方量80％的注射用水，温度为30℃，脱气30min；
(2)加入处方量的氯化钠、盐酸右美托咪定、维生素C，搅拌使其溶解，混合均匀；
(3)加入0.06％(W/V)的针用活性炭，搅拌吸附30min；
(4)补加注射用水至全量，继续搅拌下循环15min，用0.5μm钛棒过滤除炭，90min脱气，通入氮气20min，再通过0.45μm微孔过滤器精滤，取样进行中间体检测；
(5)检测合格后，经两级0.22μm微孔过滤器，灌装，向灌装注射液的无色透明安瓿瓶充入高纯氮气，熔封，121℃灭菌15min，灯检，包装得成品。
上述各实施例和试验例样品进行稳定性考察：
1、强光照射试验
条件：温度25℃，照度4500lx±500lx，放置10天，结果详见表1
表1实施例和对比例光照试验结果
Figure BDA0000998519350000062
Figure BDA0000998519350000071
从表1中的光照试验结果可知，强光条件(4500lx±500lx)下放置10天，与0天相比，溶液颜色未发生明显变化，有关杂质质稍有增加，说明本发明得到的产品光稳定良好；也说明本品在遮光条件下保存会更安全。
2、加速试验
取实验例的样品，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％，采用市售包装遮光条件下放置6个月，分别于放样后第3月和第6月取样进行检测，结果详见表2。
表2实施例和对比例加速试验结果
Figure BDA0000998519350000072
Figure BDA0000998519350000081
3.长期稳定性考察
温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％，采用市售包装遮光条件下放置24个月，分别于放样后第12月和第24月取样进行检测，结果详见表3。
表3实施例和对比例长期稳定性试验结果
Figure BDA0000998519350000091
Figure BDA0000998519350000101
通过表2和表3的结果可知，本发明实施例样品采用相同市售包装遮光在加速试验条件下放置6个月，在长期试验条件下放置24个月后，各项指标均没有发生明显变化，说明在市售包装遮光条件下本发明实施例产品的稳定性均较好。市售的产品虽然还能合格，但是有关物质有所增加。本发明注射液采用的无色透明的安瓿瓶利于性状和可见异物的观察。现有技术得到的产品可见异物长期放置时都不合格，而本发明实施例均能合格，说明加入还原型谷胱甘肽有效地增加了盐酸右美托咪定的稳定性，且药物长期放置时不易产生可见异物。
试验例1
1、临床资料
1.1病例选择
88例行全麻神经外科手术患者作为研究对象，其中，男性48例，女性40例。经术前胸片与心电图检查，患者没有出现异常。排除标准：精神错乱者、高血压者、高血糖者、短期服用镇静药物者。随机分配试验组、对照组A、对照组B和对照组C。治疗组与对照组在性别、年龄等一般资料上面差异不显著，无统计学意义(P<0.05)，具有可比性。
1.2试验方法与分组
四组使用同样的麻醉诱导药物，主要为：丙泊酚2mg/kg、舒芬太尼0.5g/kg，罗库溴铵0.9mg/kg，气管插管后靶控输注丙泊酚1～3μg/ml，然后吸入1.5％～2.0％七氟烷，手术时间长于20min者间断给予罗库溴铵0.3mg/kg。试验组用药之前先用微量泵静注浓度为4μg/ml的试验组药品，2ml：200μg与48ml氯化钠溶液(0.9％)的混合液约0.9ug/kg，静注时间15min以内。维持剂量以0.3～0.6μg(kg·h)的输注速度持续静脉注射。对照组比照实验组静脉输注对照组药品。如果在手术中发现患者SBP<90mmHg，则静脉推注黄碱5mg/次，如果术中患者HR<50次/min，则静脉推注阿托品0.5mg/次。手术结束，停止用药，拔管，面罩给氧，送入麻醉恢复室。
试验组：本发明实施例6的盐酸右美托咪定注射液；
对照组1：本发明对比例1的市售盐酸右美托咪定注射液；
对照组2：本发明对比例2的不添加还原型谷胱甘肽的盐酸右美托咪定注射液；
对照组3：本发明对比例4的现有技术盐酸右美托咪定注射液；
1.3观察方法
1.3.1记录4个时间点：进入手术室时(T1)、麻醉诱导后10min(T2)、气管导管拔出时(T3)、气管导管拔出后10min时(T4)，四组患者的心率(HR)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血氧饱和度(SPO2)，并进行分析比较。
1.3.2观察各组患者用药前和用药后30min、60min、90min镇静评分结果。镇静效果评分采用Ramsay镇静评分标准：1分：患者烦躁不安；2分：患者安静；3分：患者嗜睡；4分：患者睡眠；5分：呼叫时反应迟钝；6分：深度睡眠。
1.4统计学处理。本试验数据均使用SPSS 16.0数据处理软件进行处理，P<0.05，差异显著具有统计学意义。
2、结果
表4不同时间点的心率(HR)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血氧饱和度(SPO2)比较
Figure BDA0000998519350000111
表5Ramsay评分比较
Figure BDA0000998519350000112
Figure BDA0000998519350000121
由表4可知，相对于对照组1-3，试验组在麻醉10min后和气管导管拔出时，患者的心率(HR)和收缩压(SBP)显著低于对照组1-3，具有统计学意义(P＜0.05)。由表5可知实验组和对照组在麻醉前的Ramsay评分无明显差异，但试验组在麻醉后各时间点Ramsay评分均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。因此，添加还原型谷胱甘肽对盐酸右美托咪定药效有一定的增强作用。
对本发明其它实施例制备的盐酸右美托咪定注射液也进行了上述试验例，其获得的结果相似。

Claims (4)

1.一种盐酸右美托咪定注射液组合物，其特征在于，注射液组合物由以下重量份的成分组成：
Figure FDA0002560176540000011
盐酸右美托咪定注射液组合物的制备方法包括：
(1)取处方量80％的注射用水，温度为30-40℃，脱气30min；
(2)加入处方量的氯化钠和盐酸右美托咪定，搅拌10min溶解，再加入处方量的还原型谷胱甘肽，搅拌使其溶解，混合均匀；
(3)加入质量浓度为0.06％的针用活性炭，搅拌吸附30min；
(4)补加注射用水至全量，继续搅拌下循环15min，用0.5μm钛棒过滤除炭，90min脱气，通入氮气20min，再通过0.45μm微孔过滤器精滤，取样进行中间体检测；
(5)检测合格后，经两级0.22μm微孔过滤器，灌装，向灌装注射液的无色透明安瓿瓶充入高纯氮气，熔封，121℃灭菌15min，灯检，包装得成品。
2.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定注射液组合物，其特征在于，注射液组合物由以下重量份的成分组成：
Figure FDA0002560176540000012
3.根据权利要求2所述的盐酸右美托咪定注射液组合物，其特征在于，注射液组合物由以下重量份的成分组成：
Figure FDA0002560176540000013
4.一种根据权利要求1-3任意一项所述盐酸右美托咪定注射液组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法步骤如下：
(1)取处方量80％的注射用水，温度为30-40℃，脱气30min；
(2)加入处方量的氯化钠和盐酸右美托咪定，搅拌10min溶解，再加入处方量的还原型谷胱甘肽，搅拌使其溶解，混合均匀；
(3)加入质量浓度为0.06％的针用活性炭，搅拌吸附30min；
(4)补加注射用水至全量，继续搅拌下循环15min，用0.5μm钛棒过滤除炭，90min脱气，通入氮气20min，再通过0.45μm微孔过滤器精滤，取样进行中间体检测；
(5)检测合格后，经两级0.22μm微孔过滤器，灌装，向灌装注射液的无色透明安瓿瓶充入高纯氮气，熔封，121℃灭菌15min，灯检，包装得成品。
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