CN101167717A - 一种新型单硝酸异山梨酯注射液 - Google Patents

一种新型单硝酸异山梨酯注射液 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种新型的含有1，2－丙二醇和磷酸盐缓冲液的单硝酸异山梨酯注射液组合物及其制备方法。其中磷酸盐缓冲液用来调节注射液的pH至6.8～7.9。应用本发明制备的注射液提高了药物有效成分的纯度，降低了有关物质的含量，同时减小了毒性。

Description

一种新型单硝酸异山梨酯注射液
所属技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种含有磷酸盐缓冲液的单硝酸异山梨酯注射液组合物及其制备方法。
背景技术
单硝酸异山梨酯是一种治疗冠心病和心绞痛的常用药物，首先由德国Behringer Mannheim Gmb.h公司研制，并于1981年上市，经多年临床使用，疗效确切。其主要作用机理为扩张静脉容量血管和外周阻力血管，使心脏前后负荷下降，而减少心肌耗氧量。该药具有生物利用度高，个体差异小，半衰期长，疗效显著的特点，对冠心病和心绞痛的预防优于消心痛和硝酸甘油。
近年的研究表明，单硝酸异山梨酯的扩冠作用在抗心绞痛，特别是抗心肌梗塞方面具有重要作用。这是因为该类药物的扩冠作用主要发生在粗大冠脉，正常情况下，粗大冠脉对血流的阻力仅占总冠阻力的5％，其变化对冠脉流量无明显影响。但当冠状动脉硬化致器质性高度狭窄和痉挛时，其阻力占冠脉阻力的比例明显增加，是导致急性心肌梗塞得重要原因。故此时粗大冠脉的扩张是防止心肌梗塞的重要途径。
目前，单硝酸异山梨酯的剂型有片剂、胶囊、注射液。其中口服制剂经口服后，血药浓度迅速上升至400ng/ml，大大超过最低有效作用剂量(100ng/ml)，造成病人出现较重的头痛、恶心、呕吐、循环型虚脱等副作用，发生率达14％左右，而且在长期服用时，常出现耐受性，降低疗效。
另外，市场上现有的注射液产品处方中，所用的PH调节剂均采用单一的酸或碱，无法长期维持PH在一个较为恒定的范围，存在不稳定的缺点。
《中国新药杂志》2000年第9卷第8期《5-单硝酸异山梨酯注射液的研制》公开了单硝酸异山梨酯注射液的制备方法，然而该技术工艺没有给出优选的PH调节剂，仅仅提及以最常用的0.5mol/LNaOH和0.5mol/L HCl调节PH至6.0～8.0，且给出的注射液PH范围也不是最优的选择。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗心绞痛的注射液，它从各有效组分入手，较全面研究了制剂中各组分及含量范围和比例，有效成分含量高，杂质和无效成份含量低，用药安全、稳定，疗效可靠。
本发明提供了一种新型的含有1，2-丙二醇和磷酸盐缓冲液的单硝酸异山梨酯注射液组合物及其制备方法。具体地，1，2-丙二醇的介电常数小，可以作为稳定剂，维持单硝酸异山梨酯注射液长时间放置且质量稳定，其含量为20％(V/V)。磷酸盐缓冲液是NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液，其PH在5.0～7.0的范围内，可以通过一定量的NaH2PO4和一定量的Na2HPO4加注射用水混合而配制。磷酸盐缓冲液的作用是维持注射液的PH恒定在一个特定的范围。
我们通过大量试验发现，注射液的PH过大或过小都会影响主药在溶液中的稳定性，而当注射液的PH维持在6.8～7.9时，主药稳定性最高。另外，我们通过大量的筛选，发现众多的PH调节剂中，NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液最适合作为单硝酸异山梨酯注射液的PH调节剂。
本发明所提供的单硝酸异山梨酯注射液具有以下优点：
(1)本发明制备的注射液提高了药物有效成分的纯度，降低了有关物质的含量，同时减小了毒性。
(2)应用本发明提供的技术工艺所制备的注射液，其PH能维持在一个恒定适宜的范围，从而减少药液对肌体的不良反应、增加注射液的稳定性、加速药物的吸收。
(3)本发明的优点是制备工艺简单，临床使用方便，不需要稀释，治疗效果和患者耐受性都很好。
(4)本发明提供的注射液优于传统的口服制剂。口服制剂的缺点是生物利用度低，对于不便吞咽的患者更不利于使用。本发明在应用中克服了以上缺点，剂量准确，使用方便，既可直接作为小针注射，又可用于静脉滴注，为单硝酸异山梨酯增加了一个新剂型，扩大了单硝酸异山梨酯的应用。
具体实施方式
实施例1水针制备工艺
单硝酸异山梨酯                     15g
1，2-丙二醇                        1000ml
NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液(PH5.0)       适量
注射用水                           加至5000ml
NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液(pH5.0)配制方法：取0.2mol/L NaH2PO4溶液一定量，用氢氧化钠试液调节pH值至5.0，即得。
将处方量的单硝酸异山梨酯溶解于70％的全量注射用水，随后将处方量的1，2-丙二醇、适量的NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液及上述单硝酸异山梨酯溶液混合，补加注射用水至适量，混合均匀，加入0.1％的针用活性炭，搅拌吸附10～20分钟，脱碳过滤。补加注射用水至全量，混合均匀，循环过滤，控制PH在6.8～7.9范围内。药液经0.45μm的微孔滤膜过滤，灌封1000支。115℃灭菌30分钟。灯检、包装即得。
实施例2水针制备工艺
单硝酸异山梨酯                  15g
1，2-丙二醇                     1000ml
NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液(PH5.6)    适量
注射用水                        加至5000ml
NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液(PH5.6)配置方法：精密度称取在115℃±5℃干燥2～3小时的无水NaH2PO43.8g与Na2HPO40.5g，加水使溶解并稀释至100ml。
制备工艺同实施例1。
实施例3水针制备工艺
单硝酸异山梨酯                   15g
1，2-丙二醇                      1000ml
NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液(PH5.7)     适量
注射用水                         加至5000ml
NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液(PH5.7)配置方法：6.5ml的0.2mol/L Na2HPO4与93.5ml的0.2mol/L NaH2PO4混匀即可。
制备工艺同实施例1。
实施例4水针制备工艺
单硝酸异山梨酯                      20g
1，2-丙二醇                         1000ml
NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液(PH7.0)        适量
注射用水                            加至5000ml
NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液(PH7.0)配置方法：61.0ml的0.2mol/LNa2HPO4与39.0ml的0.2mol/L NaH2PO4混匀即可。
制备工艺同实施例1。
实施例5水针制备工艺
单硝酸异山梨酯                           25g
1，2-丙二醇                              1000ml
NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液(PH6.0)             适量
注射用水                                 加至5000ml
NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液(PH6.0)配置方法：12.3ml的0.2mol/L Na2HPO4与87.7ml的0.2mol/L NaH2PO4混匀即可。
制备工艺同实施例1。
实施例6水针制备工艺
单硝酸异山梨酯                    30g
1，2-丙二醇                       1000ml
NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液(PH6.8)      适量
注射用水                          加至5000ml
NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液(PH6.8)配置方法：49.0ml的0.2mol/L Na2HPO4与51.0ml的0.2mol/L NaH2PO4混匀即可。
制备工艺同实施例1。
实施例7输液制备工艺
单硝酸异山梨酯                   15g
1，2-丙二醇                      10L
NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液(PH6.7)    适量
注射用水                        加至50L
NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液(PH6.7)配置方法：43.5ml的0.2mol/LNa2HPO4与56.5ml的0.2mol/L NaH2PO4混匀即可。
将处方量的单硝酸异山梨酯溶解于60％的全量注射用水中，随后将处方量的1，2-丙二醇、适量的NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液及上述单硝酸异山梨酯溶液混合，补加注射用水至适量，混合均匀，加入0.05％的针用活性炭，加热煮沸15分钟后硅藻土滤棒脱碳过滤。补加注射用水至全量，混合均匀，循环过滤，控制PH在6.8～7.9范围内。将药液用G4垂熔玻璃滤球和聚四氟乙烯微孔滤膜精滤至澄明度合格，罐装500瓶、加塞、轧盖。105℃灭菌30分钟。灯检、包装即得。
实施例8输液制备工艺
单硝酸异山梨酯                    20g
1，2-丙二醇                       10L
NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液(PH6.9)      适量
注射用水                          加至50L
NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液(PH6.9)配置方法：55.0ml的0.2mol/L Na2HPO4与45.0ml的0.2mol/L NaH2PO4混匀即可。
制备工艺同实施例7。
实施例9输液制备工艺
单硝酸异山梨酯                   25g
1，2-丙二醇                     1000ml
NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液(PH6.2)    适量
注射用水                        加至5000ml
NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液(PH6.2)配置方法：18.5ml的0.2mol/L Na2HPO4与81.5ml的0.2mol/L NaH2PO4混匀即可。
制备工艺同实施例7。
实施例10输液制备工艺
单硝酸异山梨酯                     30g
1，2-丙二醇                        10L
NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液(PH6.5)       适量
注射用水                           加至50L
NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液(PH6.5)配置方法：31.5ml的0.2mol/L Na2HPO4与68.5ml的0.2mol/L NaH2PO4混匀即可。
制备工艺同实施例7。
实施例11单硝酸异山梨酯注射液的稳定性试验研究
1.样品与对照品
1.1样品来源：鲁南贝特制药股份有限公司(按照本发明工艺制备，PH调至7.0。)
规格：25g
批号：050415
1.2对照品来源：鲁南贝特制药股份有限公司(按照《中国新药杂志》2000年第9卷第8期《5-单硝酸异山梨酯注射液的研制》提供的工艺制备，PH调至7.0。
规格：25g
批号：050418
2.考察项目
2.1光照试验
将样品除去外包装，于4500Lx照度下放置10天，于第5天和10天分别取样测定。结果见表1、表2。
                   表1对照品光照试验结果
批号 日期     考察项目
  澄明度 含量(％) 有关物质(％)
  050418   05.05.23   符合规定 98.44 0.43
  05.05.28   符合规定 98.12 0.52
  05.06.03   符合规定 98.05 0.60
试验结果表明，本品在光照条件下，各项指标均无明显变化，有关物质有轻微的增加。
                    表2样品光照试验结果
批号 日期   考察项目
  澄明度 含量(％)   有关物质(％)
  050415   05.05.23   符合规定 99.86     0.30
  05.05.28   符合规定 99.75     0.33
  05.06.03   符合规定 99.68     0.35
试验结果表明，本品在光照条件下，各项指标均无明显变化，有关物质增加的幅度要小于对照品有关物质的增加。
2.2温度试验
取对照品120支，以40支为一单位，分别在40℃、60℃、80℃下放置10天，于第5天和10天各取样一次进行测定，结果见表3、表4。
                         表3对照品温度试验结果
批号 温度 日期     考察项目
    PH     含量(％) 有关物质(％)
  050418     40℃     05.05.23     7.0     98.37     0.45
    05.05.28     6.9     98.08     0.48
    05.06.03     6.8     97.94     0.52
    60℃     05.05.23     7.0     98.37     0.45
    05.05.28     6.9     99.49     0.50
    05.06.03     6.7     99.75     0.56
    80℃     05.05.23     7.0     98.37     0.45
    05.05.28     6.8     99.56     0.61
    05.06.03     6.7     99.76     0.70
                       表4样品温度试验结果
批号 温度 日期   考察项目
  PH     含量(％)     有关物质(％)
  050415   40℃     05.05.23   7.0     99.76     0.38
    05.05.28   7.0     99.59     0.39
    05.06.03   7.0     99.64     0.41
    60℃     05.05.23   7.0     99.76     0.38
    05.05.28   7.0     99.98     0.40
    05.06.03   7.0     99.87     0.43
    80℃     05.05.23   7.0     99.76     0.38
    05.05.28   7.0     99.75     0.43
    05.06.03   7.0     99.92     0.45
试验结果表明，本品在高温条件下PH恒定于7.0，有关物质含量要显著低于对照品，且稳定性高于对照品。
2.3加速试验
将本品置于40℃±2℃/RH75％±5％的恒温恒湿箱内储存六个月，于第1，2，3，6月末各取样一次检查。结果见表5、表6。
                        表5对照品加速试验结果
批号 日期     考察项目
    PH     含量(％)     有关物质(％)
  050418     05.05.25     7.0     98.42     0.42
    05.06.25     6.8     98.21     0.46
    05.07.25     6.7     98.10     0.47
    05.08.25     6.5     98.12     0.48
    05.11.25     6.1     97.86     0.53
                             表6样品加速试验结果
批号 日期     考察项目
    PH     含量(％)   有关物质(％)
    050415 05.05.25 7.0 99.82 0.31
    05.06.25     7.0     99.75     0.34
    05.07.25     7.0     99.65     0.35
    05.08.25     7.0     99.76     0.32
    05.11.25     6.9     99.70     0.34
经过6个月的加速试验后，试验结果表明，本品的PH基本上恒定于7.0，有关物质含量要显著低于对照品，且稳定性高于对照品。
2.4长期试验
将本品置于室温放置12个月，于第0，3，6，9，12月末各取样一次检查。结果见表7、表8。
                  表7对照品长期试验结果
批号 日期     考察项目
    PH     含量(％)     有关物质(％)
    050418     05.05.28     7.0     98.38     0.40
    05.08.28     6.8     98.35     0.46
    05.11.28     6.7     98.10     0.49
    06.02.28     6.4     97.94     0.53
    06.05.28     6.0     97.67     0.64
                       表8样品长期试验结果
批号 日期     考察项目
    PH     含量(％)    有关物质(％)
    050415     05.05.28     7.0     99.76     0.34
    05.08.28     7.0     99.75     0.33
    05.11.28     7.0     99.70     0.35
    06.02.28     7.0     99.67     0.37
    06.05.28     7.0     99.69     0.38
经过12个月的长期试验后，试验结果表明，样品的PH恒定于7.0，有关物质含量要显著低于对照品，稳定性高于对照品。
3.试验结论
以上影响因素试验结果表明，单硝酸异山梨酯磷酸盐注射液在光照、高温、高湿、长期放置的条件下，其PH恒定于7.0，主药含量高，有关物质含量低，表现出的稳定性均比对照品高。

Claims (4)

1.一种单硝酸异山梨酯注射液，其特征在于注射液的PH是6.8～7.9。
2.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯注射液，其特征在于PH调节剂是磷酸盐缓冲液。
3.如权利要求2所述的单硝酸异山梨酯注射液，其特征在于所述的磷酸盐缓冲液是NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液。
4.如权利要求2所述的单硝酸异山梨酯注射液，其特征在于所述的磷酸盐缓冲液的PH是PH5.0～7.0。
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Assignor: Lunan Pharmaceutical Group Co., Ltd.

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Denomination of invention: Novel isosorbide mononitrate injection

Granted publication date: 20100721

License type: Exclusive License

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