CN101244071A - 一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，属医药技术领域。果糖二磷酸钠注射液的制备方法在于：制备方法中药液通过阳离子交换树脂处理，能起到降低酸度，去除金属阳离子、吸附有色杂质和热原、增加药液澄明度作用，避免了用酸调节酸度而引入的酸根离子造成产品纯度下降、渗透压增高和影响用药安全方面的缺点，提供了一种高纯度的稳定的果糖二磷酸钠注射液。该药在临床上用于静脉注射或静脉滴注，适用于低磷酸血症。该制备方法简单可控，制备的产品质量稳定，临床使用安全。
Description
(一)技术领域
本发明涉及果糖二磷酸钠注射液的制备方法，属医药领域。
(二)背景技术
果糖二磷酸钠注射液为已上市产品，临床用量较大。临床上用于低磷酸血症。低磷酸血症可在急性情况，如输血，在体外循环下进行手术、胃肠外营养时出现，也与一些慢性疾病，如慢性酒精中毒、长期营养不良、慢性呼吸衰竭中碳酸的耗竭有关。果糖二磷酸钠注射液制备过程需调节pH值，用常用的酸调节pH值时带入了相应的酸根离子，影响了药品纯度，增加了药液的渗透压，增强了临床用药时对患者的刺激性及局部疼痛感。降低了产品质量，增加了不良反应发生的机率，影响用药安全。
(三)发明依据
1.工艺路线制定依据
1.1果糖二磷酸钠注射液为已经上市品种。主要生产工艺路线按配制-灌装-轧盖-包装。
1.2为提高果糖二磷酸钠注射液纯度，优选一条工艺路线，因果糖二磷酸钠溶液在pH值5.0以上稳定性较差，欲制成溶液并长时间贮存，pH宜在3.0～4.5之间。而果糖二磷酸钠原料溶解后pH在6.0左右，必须用pH调节剂或其他方法将pH降至3.0～4.5之间，同时确保果糖二磷酸钠注射液稳定，渗透压在注射时人体可承受并且尽量不引入杂质，并达到果糖二磷酸钠注射液的国家药品质量标准。通过合适的果糖二磷酸钠配制工艺保证果糖二磷酸钠在溶液环境中的稳定性。
2.工艺路线
本产品工艺路线的关键是调低pH值的试剂或方法选择，降低pH值的常用方法是加入一定量的酸但是都要引入相应杂质，影响了产品的纯度，也影响了产品的渗透压。本发明设计了多个工艺路线制备产品，并将产品进行质量对比分析，附图是设计的工艺路线示意图，质量对比结果见表2-1。我们选用阳离子树脂来降低果糖二磷酸钠溶液的pH值，用阳离子树脂上的氢离子(H+)来置换果糖二磷酸钠药液里的钠离子(Na+)，使得药液的pH降低，最后用适量NaOH溶液统一回调至pH值至4.0左右。
2-1按附图工艺路线生产的产品质量优劣比较
由上述结果可见，工艺路线1-3分别用10％盐酸溶液，10％H3PO4溶液，10％H2SO4溶液调节果糖二磷酸钠注射液pH值均带入相应酸根阴离子。果糖二磷酸钠注射液本身是个高浓度高渗透压溶液，不宜再大量增加离子浓度再增加渗透压。增强注射时患者的刺激性、局部疼痛感。用工艺路线4阳树脂置换后不增加阴阳离子数，所以不增加渗透压，置换后相应的重金属离子比其他几个工艺路线都低，达到3PPM以下，而前3个工艺路线仅能保证10PPM以下，因金属离子减少最大程度免除了金属离子对药物的催化氧化，从而提高药物制剂的稳定性。优选工艺路线4作为果糖二磷酸钠注射液的制备工艺。
3、影响因素试验
根据药物稳定性试验指导原则中有关制剂稳定性考察的规定，按工艺路线4制备的果糖二磷酸钠注射液，于高温60℃、40℃、强光(4500lx±500lx)、低温(4℃)条件下放置，在试验期间于第5天、10天取样，从外观色泽、含量、游离磷酸盐、pH值、可见异物等方面对果糖二磷酸钠注射液进行了影响因素试验。
3.1高温试验(60℃)
将果糖二磷酸钠注射液置于PYX-DHS型隔水式电热恒温培养箱中，在60℃条件下放置，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。结果见表3-1
表3-1：果糖二磷酸钠注射液(按工艺路线4生产的产品)高温(60℃)试验结果
3.2高温试验(40℃)
将果糖二磷酸钠注射液置于PYX-DHS型隔水式电热恒温培养箱中，在40℃条件下放置，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。结果见表3-2
表3-2：果糖二磷酸钠注射液(按工艺路线4生产的产品)高温(40℃)试验结果
3.3强光照射试验
将按工艺路线6生产的产品果糖二磷酸钠注射液置于YB-2型可见异物检测仪下，于照度为4500Lx±500Lx的条件下放置，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
结果见表3-3。
表3-3：果糖二磷酸钠注射液(按工艺路线4生产的产品)强光试验结果
3.4低温试验
将按工艺路线6生产的产品果糖二磷酸钠注射液置于冰箱冷藏箱中(4℃)，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。结果见表3-4。
表3-4：果糖二磷酸钠注射液(按工艺路线4生产的产品)低温试验结果
根据影响因素试验结果分析：按工艺路线4生产的产品在60℃、40℃高温条件下放置时含量和游离磷酸盐有轻微改变，pH、可见异物及外观色泽几乎无变化，在强光和低温条件下条件放置时含量、pH、游离磷酸盐、可见异物及外观色泽几乎无变化，证明产品质量稳定，四个条件的试验均符合药物稳定性试验指导原则的要求。
(四)发明内容：
本发明避免了用酸调节酸度而引入的酸根离子，降低了产品纯度，增加了渗透压，影响安全用药的缺点，同时也除去了原料和生产过程中引入的杂质，提供了一种高纯度的稳定的果糖二磷酸钠注射液。
本发明为一种果糖二磷酸钠注射液的制备工艺，其特征是制备工艺中药液通过阳离子交换树脂处理。
上述的阳离子交换树脂为所有的阳离子交换树脂，优选的是732阳离子交换树脂。
上述的果糖二磷酸钠注射液系提供注射人体内用的无菌溶液型注射液，可用于静脉注射、静脉滴注等。
本发明的优势点如下：
1)通过树脂置换，在不引入其它离子的情况下调节了药液的酸度，不增加产品的渗透压，减少了临床用药时的刺激性及局部疼痛感。
2)通过树脂置换，置换了原料中可能存在的钡、钙、铁等金属阳离子，减少了对本品氧化的催化作用提高了药液的稳定性。
3)吸附了有色杂质，使药液更澄清，并有一定除热原效果。
4)加入亚硫酸氢钠起到抗氧剂的作用，进一步提高了药品稳定性。
4)工艺简单，适用于产业化生产。
(五)具体实施方案
实例I：处方组成：以1000瓶计
果糖二磷酸钠 5kg(折干折纯)
亚硫酸氢钠 1/10000(W/V)
50％NaOH溶液 调pH值3.9-4.2
注射用水加至 5万ml
制备工艺：果糖二磷酸钠加入注射用水溶解后，药液通过732#阳离子交换树脂降低pH值至3.9以下，加注射用水至处方体积，搅拌均匀，再用氢氧化钠溶液回调节至3.9-4.2，加入亚硫酸氢钠，加入活性炭吸附，脱炭除菌过滤，药液的含量、pH值、可见异物检查合格后分装至无菌瓶，加塞后轧盖即得。
实例II：处方：以1000瓶计
果糖二磷酸钠 10kg(折干折纯)
亚硫酸氢钠 1/10000(W/V)
50％NaOH溶液 调pH值3.9-4.2
注射用水加至 10万ml
制备工艺：果糖二磷酸钠加入注射用水溶解后，药液通过732#阳离子交换树脂降低pH值至3.9以下，加注射用水至处方体积，搅拌均匀，再用氢氧化钠溶液回调节至3.9-4.2，加入亚硫酸氢钠，加入活性炭吸附，脱炭除菌过滤，药液的含量、pH值、可见异物检查合格后分装至无菌瓶，加塞后轧盖即得。
Claims (4)
1. 本发明为一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其特征是：制备方法中药液通过阳离子交换树脂处理。
2. 此权利要求1所述的一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法其特征是，所述的阳离子交换树脂包括所有型号的阳离子交换树脂。
3. 权利要求1所述的一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法其特征是，所述的阳离子交换树脂优选732阳离子交换树脂。
4. 此权利要求1所述的一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法其特征是，所述的一种果糖二磷酸钠注射液，系提供注射人体内用的无菌溶液型注射液，可用于静脉注射、静脉滴注等。
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| CNA2007100322541A CN101244071A (zh) | 2007-12-07 | 2007-12-07 | 一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法 |
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