CN103735498A

CN103735498A - 一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法

Info

Publication number: CN103735498A
Application number: CN201310730552.3A
Authority: CN
Inventors: 石井岗; 王静; 杜艺伟
Original assignee: CISEN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: CISEN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2013-12-26
Filing date: 2013-12-26
Publication date: 2014-04-23
Anticipated expiration: 2033-12-26
Also published as: CN103735498B

Abstract

本发明公开了一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法。其具体步骤为：1）注射用水降温至40℃以下备用；2）称取pH值调节剂，加注射用水搅拌溶解；3）量取处方量20-80wt%的注射用水，水中充氮气，称取处方量的果糖二磷酸钠，加入搅拌溶解，用pH值调节剂溶液调节pH值为3-4，加入辅料，配得药液；4）在药液中加入活性炭，搅拌吸附10-40分钟，过滤脱炭，加注射用水至处方量并同时用pH值调节剂溶液调至步骤3）调至的pH值；5）取样检测，合格后再以0.22微米的微孔滤膜过滤，灌装到经高温烘干灭菌的玻璃瓶中，加塞，灭菌，轧盖，包装得成品。与现有技术相比，本发明所述方法制备得到的果糖二磷酸钠注射液工艺简单、安全可靠、稳定性好、便于临床使用。

Description

一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法

技术领域

本发明属于医药制备技术领域，具体来说，涉及到一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法。

背景技术

果糖二磷酸（FDP）是机体中葡萄糖酵解过程中重要的中间代谢物，它存在于人体和其他一切高等动植物细胞内，具有调节糖代谢中若干酶的活性，恢复和改善细胞代谢的分子水平。外源性的二磷酸果糖可作用于细胞膜，通过激活细胞膜上的磷酸果糖激酶，增加细胞内高能磷酸键和三磷酸腺苷的浓度，从而促进钾离子内流，恢复细胞静息状态，增加红细胞内二磷酸甘油酸的含量，抑制氧自由基和组织胺释放，有益于休克、缺血、缺氧、组织损伤、体外循环、输血等状态下的细胞能量代谢和对葡萄糖的利用，起到促进修复、改善细胞功能的作用。市场上多采用其钠盐——果糖二磷酸钠。中国专利（CN200410098432.7）就提供一种果糖二磷酸钠颗粒剂及其制备方法，该颗粒剂含有果糖二磷酸钠、稀释剂、助悬剂，其中含有果糖二磷酸钠2.5-10%，稀释剂85-97.4%，助悬剂0.1-5%，制备时，将果糖二磷酸钠、助悬剂和稀释剂分别过80目筛后，混合均匀，加入75%的乙醇溶液制软材，20目筛制粒，60℃干燥，18目筛整粒，即得。果糖二磷酸钠为白色或类白色结晶性粉末，微有特臭，味微成，在水中易溶，在乙醚、乙醇或丙酮中几乎不溶。由于果糖二磷酸钠的水溶较好，而且常作为急性治疗药物，临床上较宜采用注射剂型。

目前，果糖二磷酸钠注射液已经上市，适用于改善冠心病的心绞痛、急性心肌梗死和心律失常以及心力衰竭的心肌缺血。但是，果糖二磷酸钠稳定性比较差，容易水解使得含量降低，需在低温下才能长期储存。影响果糖二磷酸钠水解最大的两个因素为温度和pH值，我们在控制果糖二磷酸钠注射液制备和贮藏过程中温度的同时，选择合适的pH值调节剂，严格控制本品的pH值，从而保证本品的稳定性。中国专利（CN200710032254.1）就公开了一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，该方法将药液通过阳离子交换树脂处理，起到降低酸度，去除金属阳离子、吸附有色杂质和热原、增加药液澄明度作用，避免了用酸调节酸度而引入的酸根离子造成产品纯度下降、渗透压增高和影响用药安全方面的缺点，提供了一种高纯度的稳定的果糖二磷酸钠注射液。但这种方法仍只是去除了杂质对果糖二磷酸钠稳定性的影响，其自身稳定性的问题仍没有得到解决。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种工艺简单、安全可靠、稳定性好、便于临床使用的果糖二磷酸钠注射液的制备方法。

本发明所述的果糖二磷酸钠注射液的制备方法，所述方法的具体步骤为：1）注射用水降温至40℃以下备用；2）称取pH值调节剂，加注射用水搅拌溶解；3）量取处方量20-80wt%的注射用水，水中充氮气，称取处方量的果糖二磷酸钠，加入搅拌溶解，用pH值调节剂溶液调节pH值为3-4，加入辅料，配得药液；4）在药液中加入活性炭，搅拌吸附10-40分钟，过滤脱炭，加注射用水至处方量并同时用pH值调节剂溶液调至步骤3）调至的pH值；5）取样检测，合格后再以0.22微米的微孔滤膜过滤，灌装到经高温烘干灭菌的玻璃瓶中，加塞，灭菌，轧盖，包装得成品。

所述的最终制备得到的果糖二磷酸钠注射液中果糖二磷酸钠的浓度为0.05-0.5g/mL。

所述pH值调节剂选自枸橼酸、酒石酸、苹果酸中的一种或几种，优选枸橼酸。

所述步骤3）配制的pH值调节剂溶液的浓度为0.01-0.1g/mL。

所述辅料为20(S)-3-甲氧基-人参二醇，辅料的添加量为0.001-0.01g/mL。

所述步骤3）中，用pH值调节剂溶液调节pH值为3.3-3.5。

所述方法的步骤4）中，灭菌温度控制在115℃30分钟或者121℃灭菌15分钟。

与现有技术相比，本发明所述方法制备得到的果糖二磷酸钠注射液工艺简单、安全可靠、稳定性好、便于临床使用。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明所述的制备方法做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。

实施例1：果糖二磷酸钠注射液（10g:50ml）。

制备：1）注射用水降温至40℃以下备用；2）配制0.05g/mL的枸橼酸溶液；3）量取放凉的注射用水30L，水中充氮气，称取10kg的果糖二磷酸钠，加入搅拌溶解，用枸橼酸溶液调节pH值至3.3，加入20(S)-3-甲氧基-人参二醇0.2kg，配得药液；4）在药液中加入活性炭3kg，搅拌吸附20分钟，过滤脱炭，加注射用水至50L并同时用枸橼酸溶液调至步骤3）调至的pH值；5）取样检测，合格后再以0.22微米的微孔滤膜过滤，分别灌装到经高温烘干灭菌的玻璃瓶中，加塞，灭菌，轧盖，包装得成品。

实施例2：果糖二磷酸钠注射液（10g:100ml）。

制备：1）注射用水降温至40℃以下备用；2）配制0.05g/mL的枸橼酸溶液；3）量取放凉的注射用水30L，水中充氮气，称取10kg的果糖二磷酸钠，加入搅拌溶解，用枸橼酸溶液调节pH值至3.5，加入20(S)-3-甲氧基-人参二醇0.2kg，配得药液；4）在药液中加入活性炭4kg，搅拌吸附30分钟，过滤脱炭，加注射用水至100L并同时用枸橼酸溶液调至步骤3）调至的pH值；5）取样检测，合格后再以0.22微米的微孔滤膜过滤，分别灌装到经高温烘干灭菌的玻璃瓶中，加塞，灭菌，轧盖，包装得成品。

实施例3：果糖二磷酸钠注射液（10g:50ml）。

制备：1）注射用水降温至40℃以下备用；2）配制0.05g/mL的枸橼酸溶液；3）量取放凉的注射用水30L，水中充氮气，称取10kg的果糖二磷酸钠，加入搅拌溶解，用枸橼酸溶液调节pH值至3.4，加入20(S)-3-甲氧基-人参二醇0.2kg，配得药液；4）在药液中加入活性炭3kg，搅拌吸附20分钟，过滤脱炭，加注射用水至50L并同时用枸橼酸溶液调至步骤3）调至的pH值；5）取样检测，合格后再以0.22微米的微孔滤膜过滤，分别灌装到经高温烘干灭菌的玻璃瓶中，加塞，灭菌，轧盖，包装得成品。

实施例4：果糖二磷酸钠注射液（10g:50ml）。

制备：1）注射用水降温至40℃以下备用；2）配制0.05g/mL的枸橼酸溶液；3）量取放凉的注射用水30L，水中充氮气，称取10kg的果糖二磷酸钠，加入搅拌溶解，用枸橼酸溶液调节pH值至3.4，加入20(S)-3-甲氧基-人参二醇0.21kg，配得药液；4）在药液中加入活性炭3kg，搅拌吸附20分钟，过滤脱炭，加注射用水至50L并同时用枸橼酸溶液调至步骤3）调至的pH值；5）取样检测，合格后再以0.22微米的微孔滤膜过滤，分别灌装到经高温烘干灭菌的玻璃瓶中，加塞，灭菌，轧盖，包装得成品。

实施例5：果糖二磷酸钠注射液（10g:50ml）。

制备：1）注射用水降温至40℃以下备用；2）配制0.05g/mL的枸橼酸溶液；3）量取放凉的注射用水30L，水中充氮气，称取10kg的果糖二磷酸钠，加入搅拌溶解，用枸橼酸溶液调节pH值至3.4，加入20(S)-3-甲氧基-人参二醇0.19kg，配得药液；4）在药液中加入活性炭3kg，搅拌吸附20分钟，过滤脱炭，加注射用水至50L并同时用枸橼酸溶液调至步骤3）调至的pH值；5）取样检测，合格后再以0.22微米的微孔滤膜过滤，分别灌装到经高温烘干灭菌的玻璃瓶中，加塞，灭菌，轧盖，包装得成品。

实施例6：果糖二磷酸钠注射液（10g:50ml）。

制备：1）注射用水降温至40℃以下备用；2）配制0.05g/mL的酒石酸溶液；3）量取放凉的注射用水30L，水中充氮气，称取10kg的果糖二磷酸钠，加入搅拌溶解，用酒石酸溶液调节pH值至3.4，加入20(S)-3-甲氧基-人参二醇0.2kg，配得药液；4）在药液中加入活性炭3kg，搅拌吸附20分钟，过滤脱炭，加注射用水至50L并同时用酒石酸溶液调至步骤3）调至的pH值；5）取样检测，合格后再以0.22微米的微孔滤膜过滤，分别灌装到经高温烘干灭菌的玻璃瓶中，加塞，灭菌，轧盖，包装得成品。

实施例7：果糖二磷酸钠注射液（10g:50ml）。

制备：1）注射用水降温至40℃以下备用；2）配制0.05g/mL的盐酸溶液；3）量取放凉的注射用水30L，水中充氮气，称取10kg的果糖二磷酸钠，加入搅拌溶解，用盐酸溶液调节pH值至3.4，配得药液；4）在药液中加入活性炭3kg，搅拌吸附20分钟，过滤脱炭，加注射用水至50L并同时用盐酸溶液调至步骤3）调至的pH值；5）取样检测，合格后再以0.22微米的微孔滤膜过滤，分别灌装到经高温烘干灭菌的玻璃瓶中，加塞，灭菌，轧盖，包装得成品。

稳定性试验：对实施例1-7进行加速实验，方法为：温度在40±2℃、湿度75±5%的条件下，对实施例1-7进行考察，时间为6个月，分别于0、1、3、6月取样，检测指标为性状、pH值、游离磷酸盐、可见异物、果糖二磷酸钠含量。结果见表1。

表1：实施例1-7稳定性实验结果。

结果表明：按照实施例1-6制得的成品，经过6个月的考察，制剂的性状、pH值、有关物质、可见异物和含量的测定结果与实验前分析结果基本一致，产品各项指标无明显变化，产品质量稳定，说明了本发明制剂的稳定性良好。实施例7用盐酸作为pH调节剂，对果糖二磷酸钠稳定性有影响，所得样品检测不合格。与实施例1、2、4、5、6相比，实施例3的有关物质要相对少，这可能与加入适量的20(S)-3-甲氧基-人参二醇有关，但同条件下改变溶液pH值或20(S)-3-甲氧基-人参二醇量，其效果也会相差很远，这可能存在一个稳定性的突跃点。

Claims

1.一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，所述方法的具体步骤为：1）注射用水降温至40℃以下备用；2）称取pH值调节剂，加注射用水搅拌溶解；3）量取处方量20-80wt%的注射用水，水中充氮气，称取处方量的果糖二磷酸钠，加入搅拌溶解，用pH值调节剂溶液调节pH值为3-4，加入辅料，配得药液；4）在药液中加入活性炭，搅拌吸附10-40分钟，过滤脱炭，加注射用水至处方量并同时用pH值调节剂溶液调至步骤3）调至的pH值；5）取样检测，合格后再以0.22微米的微孔滤膜过滤，灌装到经高温烘干灭菌的玻璃瓶中，加塞，灭菌，轧盖，包装得成品。

2.如权利要求1所述的一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，所述的最终制备得到的果糖二磷酸钠注射液中果糖二磷酸钠的浓度为0.05-0.5g/mL。

3.如权利要求1所述的一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，所述pH值调节剂选自枸橼酸、酒石酸、苹果酸中的一种或几种，优选枸橼酸。

4.如权利要求1所述的一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤3）配制的pH值调节剂溶液的浓度为0.01-0.1g/mL。

5.如权利要求1所述的一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，所述辅料为20(S)-3-甲氧基-人参二醇，辅料的添加量为0.001-0.01g/mL。

6.如权利要求1所述的一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中，用pH值调节剂溶液调节pH值为3.3-3.5。

7.如权利要求1所述的一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤4）中，灭菌温度控制在115℃30分钟或者121℃灭菌15分钟。